DE2932198A1 - Verfahren zur herstellung von o-(2,6-dichloranilino)-phenylessigsaeure und neue zwischenprodukte zur durchfuehrung des verfahrens - Google Patents

Description

und seine pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze werden in weitern Umfang unter der Bezeichnung "Diclofenac" als nicht-steroide schmerzstillende und entzündungshemmende Mittel verwendet. Verschiedene Verfahren zur Herstellung von o-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure sind bereits bekannt. Beispielsweise ist in der JA-OS 27 374/59, die der GB-PS 1 139 332 entspricht, ein Verfahren beschrieben, bei dem ein Nitril der Formel

mit einem Alkalimetallhydroxid in wäßriger Lösung unter Sieden zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

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hydrolysiert wird. In den vorstehenden Formeln bedeuten R

2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkylrest, R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkylrest oder eine Trifluormethylgruppe, R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkylrest mit der Maßgabe, daß nicht alle drei

Reste R ,
4

2 3
R und R Wasserstoffatome bedeuten können,

R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkylrest, R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest, R ein Wasserstoff atom und A ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest, insbesondere einen Alkanoylrest.

In der JA-OS 11295/70 ist ein Verfahren beschrieben, bei dem ein Ester der allgemeinen Formel

,5

mit einem Alkalimetallhydroxid, -carbonat oder -bicarbonat in Gegenwart eines basischen Ionenaustauschers zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

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_ "7 —·

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CH-COOH

hydrolysiert wird. In vorstehenden Formeln bedeuten R ein

2 Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkylrest, R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkylrest oder eine Trifluormethylgruppe, R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkyl- oder einen Alkoxyrest, mit der Maßgabe, daß

2 3

R und R Wasserstoffatome bedeu-

nicht alle drei Reste R ,

4 5

ten können, R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest, R einen Alkyl- oder Aralkylrest, insbesondere eine Benzylgruppe und A einen Acylrest, insbesondere einen Alkanoylrest.

In der JA-OS 71 439/77 ist ein Verfahren beschrieben, bei dem eine Verbindung der allgemeinen Formel

in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines Kupferkatalysators 3Q mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

CH₀COOH

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zu einer Verbindung der Formel

H₀COOH

umgesetzt wird. In den vorstehenden Formeln bedeuten Y ein Halogenatom oder eine Aminogruppe und X eine Äminogruppe oder ein Halogenatom. Die Ausbeute dieses Verfahrens beträgt 13 bis 18 %.

In der JA-OS 7 640/78 ist ein Verfahren beschrieben, bei dem eine Verbindung der Formel

in einem Lösungsmittel , in Gegenwart eines Kupferkatalysators mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

-COOR

zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

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CH-COOR,

umgesetzt wird. Die Ausbeute dieser- Umsetzung beträgt 40 bis 83 %. Gegebenenfalls wird die erhaltene Verbindung der vorstehenden allgemeinen Formel unter alkalischen Bedingungen zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

hydrolysiert. In den vorstehenden Formeln bedeuten R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R„ eine Methyl-, Propyl- oder tert.-Butylgruppe.

Alle diese bekannten Verfahren sind jedoch für die technische Durchführung unbefriedigend, da die Zahl der Umsetzungsstufen zur Herstellung von Diclofenac sehr groß und die Ausbeute in einer oder mehrerer dieser Stufen sehr gering ist.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein in technischem Maßstab mit befriedigendem Ergebnis durchführbares Verfahren zur Herstellung von o-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure und ihren pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen zu schaffen. Diese Aufgabe wird durch den überraschenden Befund gelöst, daß durch Hydrolyse eines N,N-Dialkyl-o-(2,6-dichloranilino)-phenylacetamids, eines Ν,Ν-Monoalkyl-monophenyl-o-(2,6-dichloranilino)-phenylacetamids, eines

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Ν,Ν-Monoalkyl-monobenzyl-o-(2,6-dichloranilino)-phenylacetamids oder eines Ν,Ν-Di-heterocyclo-o-(2,6-dichloranilino)-phenylacetamids mit einer Base, die o-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure und ihre Salze mit Basen in befriedigender Ausbeute erhalten werden können.

Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung von o-(2_f6-Dichloranilino)-phenyle5sigsäure und ihrer Salze mit Basen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Ν,Ν-disubstituiertes o-(2,6-Dichloranilino)-phenylacetamid der allgemeinen Formel II

(II)

in der R₁ und R_ gleich oder verschieden sind und niedere Alkylreste darstellen, oder einer der beiden Reste einen niederen Alkylrest und der andere eine Phenyl- oder Benzylgruppe bedeuten, oder beide Reste zusammen einen heterocyclischen, ein Stickstoff- und/oder ein Sauerstoffatom enthaltenden Ring bilden, mit einer Base hydrolysiert. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von o-(2,6-Dichloranilino) -phenylessigsäure und ihrer Salze mit Basen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Ν,Ν-disubstituiertes o-Halogenphenylacetamid der allgemeinen Formel I

CH₂-CON^

(I)

in der R₁ und R„ die vorstehend angegebene Bedeutung haben und X ein Jod- oder Bromatom darstellen, in Gegenwart eines

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' - ¹¹ - 2632198

Kupferkatalysators mit 2,6-Dichloranilin zu einem Ν,Ν-disubstituierten ο-(2,6-Dichloranilino)-phenylacetamid der allgemeinen Formel II umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Base hydrolysiert.

Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von o-{2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure und ihrer Salze mit Basen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I in Gegenwart eines Kupferkatalysators mit einer Verbindung umsetzt, die durch Umsetzung von 2,6-Dichloranilin mit einem Alkalimetallhydrid erhalten wird.

Dabei wird ein N,N-disubstituiertes o-(2,6-Dichloranilino)-phenylacetamid der allgemeinen Formel II erhalten, das mit

*⁵ einer Base, wie vorstehend beschrieben, zu o-(2,6-Dichloranilino) -phenylessigsäure oder ihren Salzen hydrolysiert wird.

Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel I sind neue Verbindungen. Die vorliegende Erfindung betrifft deshalb auch die als Ausgangsverbindungen zur Herstellung von Diclofenac geeigneten neuen Zwischenprodukte der allgemeinen Formel I.

Schließlich betrifft die Erfindung auch folgende Verfahren zur Herstellung der neuen Zwischenprodukte der allgemeinen Formel I:

A) Die Umsetzung von o-Jodphenylessigsäure oder o-Bromphenylessigsäure mit Thionylchlorid und die weitere Umsetzung des erhaltenen Säurechlorids entweder in dem Reaktionsgemisch oder nach seiner Abtrennung von nicht umgesetztem Thionylchlorid mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel V

(V)

^r

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^Γ -12- 2632198

in der R₁ und R_ die vorstehend angegebene Bedeutung haben.

B) Die Umsetzung eines Ν,Ν-disubstituierten Phenylacetamids der allgemeinen Formel IV

CH₀-COR

C*

in der R₁ und R_? die vorstehend angegebene Bedeutung haben,

mit einem Halogenatom, insbesondere einem Brom- oder Jodatom.

C) Die Reduzierung eines Ν,Ν-disubstituierten o-Nitrophenylacetamids der allgemeinen Formel VII

(VII)

CH-CON

in der R₁ und R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, zur entsprechenden Aminoverbindung, Diazotierung der erhaltenen Aminoverbindung mit salpetriger Säure und Umsetzung der diazotierten Verbindung mit Kaliumjodid oder Kaliumbromid.

Die vorliegende Erfindung betrifft somit ein neues Verfahren zur Herstellung von o-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure (Diclofenac) und ihrer Säuren mit Basen, sowie neue N_fN-disubstituierte o-Halogenphenylacetamide als Zwischenprodukte für vorstehendes Herstellungsverfahren sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zwischenprodukte.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgende Reaktionsformein wiedergegeben werden:

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2632198 -¹

Erste Stufe:

CH₂-CONtT * Reaktxon, ^R2

(I)

H₉-CON

^R2

(II)

Zweite Stufe:

(II)

CH₂COOH .

(III)

Die beiden Stufen werden nachstehend im einzelnen erläutert.

1) Erste Stufe:

In der ersten Stufe wird ein N,N-disubstituiertes o-Halogenphenylacetamid der allgemeinen Formel I mit 2,6-Dichloranilin umgesetzt. Dabei entsteht als Zwischenprodukt ein Ν,Ν-disubstituiertes o-(2,6-Dichloranilino)-phenylacetamid der allgemeinen Formel II als Zwischenprodukt.

Die Herstellung von Diphenylaminen nach der sogenannten üllmann-Reaktion ist bekannt. Die erste Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens kann somit im weiten Sinn als Her-

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^Γ - 14 - 2632198

Stellung eines geeigneten Zwischenproduktes nach der Ullmann-Reaktion bezeichnet werden. Die als einer der Umsetzungspartner verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind neu Sie können beispielsweise nach den nachstehend beschriebenen Verfahren A), B) und C) hergestellt werden.

Zur Umsetzung in der ersten Stufe wird ein Kupferkatalysa— tor verwendet. Hierfür eignet sich-^beispielsweise ein pulverförmiges oder poröses Produkt, das durch chemische oder physikaiische Behandlung von Kupfer oder einer Kupfer enthaltenden Legierung oder eines Kupfersalzes, wie eines Kupferhalogenids, Kupferacetats, Kupferoxids oder Kupfersulfate, erhalten wird. Besonders bevorzugt sind Kupfer(I)-bromid, Kupfer(I)-jodid und Kupferpulver. Der Kupferkatalysator wird gewöhnlich in einer Menge von 5 bis 50 Gewichtsprozent bezogen auf die Masse des Amids der allgemeinen Formel I eingesetzt.

Wenn ein anorganisches Jodid, wie Natriumjodid oder Kaliumjodid, als Hilfsmittel oder Promotor in Verbindung mit dem Kupferkatalysator in der ersten Stufe verwendet wird, dann verläuft die Umsetzung sehr glatt. Außerdem wird die Umsetzung durch Verwendung eines säurebindenden Mittels, beispielsweise eines anorganischen Salzes, wie ein Alka1!metallcarbonat, beschleunigt. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von körnigem oder feinteiligem Kaliumcarbonat. Gewöhnlich werden gute Ergebnisse erzielt, wenn das säurebindende Mittel in ausreichender Menge eingesetzt wird, um die während der Umsetzung entstehende Säure zu neutralisieren. Natürlieh kann das säurebindende Mittel auch im Überschuß verwendet werden.

Bei der Umsetzung in der ersten Stufe wird das 2,6-Dichloranilin in einer Menge von 1 bis 5 Mole pro Mol des N,N-disubstituierten o-Halogenphenylacetamids der allgemeinen Formel I eingesetzt. Wenn das 2,6-Dichloranilin in molarem

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- Überschuß verwendet wird,kann nicht umgesetztes 2,6-Dichloranilin leicht zurückgewonnen werden.

Der andere Reaktionsteilnehmer der Umsetzung in der ersten Stufe, das 2,6-Dichloranilln, ist eine technisch hergestellte Verbindung und das käufliche Produkt kann als solches verwendet werden.

Nach einer anderen Ausführungsform der ersten Stufe des er-IQ findungsgemäßen Verfahrens wird das 2,6-Dichloranilin zunächst mit einem Alkalimetallhydrid umgesetzt. Dabei entsteht das Alkalimetallsalz von 2,6-Dichloranilin, das dann als Ausgangsverbindung verwendet und mit dem N,N-disubstituierten o-Halogenphenylacetamid der allgemeinen Formel I umgesetzt wird. Diese Ausführungsform hat den Vorteil, daß die Kondensationsreaktion in verhältnismäßig kurzer Zeit vollständig abläuft und ein säurebindendes Mittel nicht benötigt wird.

Bei der Umsetzung des Acetamids der allgemeinen Formel I mit 2,6-Dichloranilin nach der ersterwähnten Ausführungsform kann die Reaktion dadurch beschleunigt werden, daß die entstehende Säure durch ein säurebindendes Mittel neutralisiert wird. Deshalb entsteht durch diese Neutralisierung Wasser in äquimolarer Menge. Andererseits entsteht gemäß der zweiten Ausführungsform bei Verwendung eines Alkalimetallsalzes von 2,6-Dichloranilin als Ausgangsverbindung nur ein Alkalimetall jodid oder -bromid und kein Wasser. Die vorstehend erwähnten Vorteile können somit dadurch erreicht werden.

Bei der Umsetzung in der ersten Stufe ist die Verwendung eines Lösungsmittels nicht besonders kritisch. Jedoch kann zur Aufrechterhaltung einer konstanten Umsetzungstemperatür ein inertes organisches Lösungsmittel in geeigneter Menge, d.h. 10 bis 50 Mol pro Mol des Acetamids der allgemeinen Formel I, verwendet werden. Spezielle Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Chlorbenzol, Brombenzol, Dichlor-

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^Γ -₁₆- 2632198

benzol, Toluol, Xylol, Nitrobenzol und Dimethylformamid.

Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von mindestens etwa 8O⁰C durchgeführt. Besonders bevorzugt sind Temperaturen von etwa 100 bis 200⁰C. Die Umsetzungsdauer beträgt gewöhnlich etwa 1 bis 300 Stunden. Sie ist aber erfindungsgemäß nicht auf diesen Bereich begrenzt.

In der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens treten kaum Nebenreaktionen auf und die Verbindungen der allgemeinen Formel II können deshalb nahezu in quantitativer Ausbeute erhalten werden. Dagegen findet bei Verwendung einer entsprechenden o-Halogenphenylessigsäure anstelle des N,N-disubstituierten o-Halogenphenylacetamids der allgemeinen Formel I eine Kondensationsreaktion entsprechend der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens überhaupt nicht statt.

Das erfindungsgemäß verwendete o-Halogenphenylacetamid der allgemeinen Formel I weist die Seitenkette eines Säureamids eines sekundären Amins auf, ist also ein tertiäres Amid. Wenn die Seitenkette kein Säureamid eines sekundären Amins darstellt, beispielsweise, wenn eine Verbindung der allgemeinen Formel I eingesetzt wird, in der einer der Reste R₁ und R„ ein Wasserstoffatom und der andere der beiden Reste eine substituierte Phenylgruppe darstellen, tritt intramolekulare Cyclisierung auf.

Ebenso entsteht bei der Verwendung von o-Jodbenzylnitril oder o-Brombenzylnitril anstelle des N,N-disubstituierten o-Halogenphenylacetamids der allgemeinen Formel I bei der Umsetzung mit 2,6-Dichloranilin überhaupt nicht das entsprechende o-(2,6-Dichloranilin)-benzylnitril der nachstehenden Formel:

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JO Mit einem anderen Halogenatom als einem Brom- oder Jodatom, d.h. beispielsweise bei Verwendung von Ν,Ν-Dimethyl-o-chlorphenylacetamid anstelle eines Ν,Ν-disubstituierten o-Bromphenylacetamids oder Ν,Ν-disubstituierten o-Jodphenylacetamids, wird das erwünschte Kondensat nur in geringer Ausbeute erhalten.

Nach den vorstehenden Ausführungen ist die Umsetzung der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens eine Ullmann-Reaktion in breitem Sinn. Der Ablauf dieser Umsetzung kann jedoch aufgrund der Ausgangsverbindungen nicht erwartet werden, so daß die Umsetzung der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens als eigenartige Umsetzung anzusehen ist.

Nachstehend sollen nun verschiedene Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel I beschrieben werden:

Verfahren A

Die neuen Ν,Ν-disubstituierten o-Halogenphenylacetamide der allgemeinen Formel I, die im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden, können durch Umsetzung einer technisch hergestellten o-Halogenphenylessigsäure der allgemeinen Formel VI

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^r -ie- 2632198

(VI)

CH₂-COOH

in der X ein Jod- oder Bromatom bedeutet, mit Thionylchlorid zum entsprechenden Säurechlorid und anschließende Umsetzung des erhaltenen Säurechlorids, entweder im Reaktionsgemisch oder nach Entfernung von nicht-umgesetztem Thionylchlorid oder Destillation unter vermindertem Druck, mit einem sekundaren Amin der allgemeinen Formel V

>;nh (ν)

^R2

in der R₁ und R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, hergestellt werden.

Die erste Stufe des vorstehend genannten Herstellungsverfahrens wird in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels bei einer Temperatur von etwa 20 bis 80⁰C in einer Zeit von 30 Minuten bis 10 Stunden durchgeführt. Das Molverhältnis von o-Halogenphenylessigsäure und Thionylchlorid liegt im Bereich von etwa 1 : 1 bis etwa 1 : 10.

Die zweite Stufe dieser Umsetzung wird bei einer Temperatur von etwa -5 bis 50°C in einer Zeit von 10 Minuten bis 10 Stunden in einem organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Benzol, Toluol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrachloräthan oder Schwefelkohlenstoff, in 3 bis 10-facher Volumenmenge, bezogen auf die Umsetzungsteilnehmer, durchgeführt. Das molare Verhältnis von Säurechlorid zu Amid liegt im Bereich von etwa 1 : 1 bis etwa 1 : 10.

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Das zur Herstellung der Ausgangsverbindung im erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Amin der allgemeinen Formel V ist ein sekundäres Amin mit niederen Alkylresten als Substituenten oder ein heterocyclisches Amin, das mindestens zwei Stick stoffatome enthält (mindestens eines der Stickstoffatome kann durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein). Die Bezeichnung "niederer Alkylrest" bedeutet im Rahmen der vorliegenden Erfindung verzweigte oder unverzweigte Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Heterocyclische Amine enthalten vorzugsweise höchstens 6 Kohlenstoffatome.

Spezielle Beispiele für geeignete Amine der allgemeinen Formel V sind Dimethylamin, Diäthylamin, Di-n-propylamin, Diisopropylamin, Di-n-butylamin, Di-isobutylamin, Di-n-hexylamin, Di-isohexylamin, Methyläthylamin, Methylpropylamin, Äthyl-n-butylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin und Piperaζin.

Bei Verwendung eines gasförmigen Amins, d.h. von Dimethylamin als Umsetzungsteilnehmer, wird dieses zur Umsetzung in einer Lösung des Säurechlorids eingeleitet. Wird ein flüssiges Amin als Umsetzungsteilnehmer verwendet, dann wird es zu der Lösung des Säurechlorids zugetropft.

Die erwähnte Umsetzung kann auch in wäßriger Lösung durchgeführt werden. Hierzu kann beispielsweise eine wäßrige Lösung von Dimethylamin mit einem Gehalt von 10 Gewichtsprozent Kaliumhydroxid unter starkem Rühren tropfenweise mit einer Lösung mit einem Gehalt von 10 bis 50 Gewichtsprozent Säurechlorid, beispielsweise eine Lösung in Benzol, versetzt werden.

Verfahren B:

Ein weiteres Herstellungsverfahren für die N,N-disubstituierten o-Halogenphenylacetamide der allgemeinen Formel I besteht in der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

L 030007/0916 -J

2632198 (IV)

in der R und R„ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Halogen, wie Brom oder Jod, in einem geeigneten Lösungsmittel.

Die Ν,Ν-disubstituierten Phenylacetamide der allgemeinen Formel IV sind bekannte, technisch hergestellte Verbindungen. Überdies können sie aus technisch leicht zugänglichem Phen-* acetylchlorid oder Phenylessigsäure nach der vorstehend im Rahmen des Verfahrens A zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I aus o-Halogenphenylessigsäure synthetisiert \ 5 werden.

Im Verfahren B wird die Halogenierung durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV mit Halogen in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel eignen sich hier beispielsweise Wasser, Wasser mit einem Gehalt von 5 bis 50 % Alkohol und Wasser mit einem Gehalt von 10 bis 50 % Essigsäure. Besonders bevorzugt als Lösungsmittel ist Wasser. Das Halogen wird in einer Menge von 1 bis 10 Mol, vorzugsweise von 2 bis 4 Mol/Mol der Verbindung der allgeraeinen Formel IV eingesetzt. Überschüssiges Halogen kann beispielsweise mit Natriumhydroxid oder Natriumbisulfit abgebaut werden. Die Umsetzung wird 2 bis 48 Stunden, vorzugsweise 6 bis 12 Stunden, bei einer Temperatur von -5 bis 50°C, vorzugsweise von 10 bis 30⁰C durchgeführt.

Bei der Verwendung von Brom enthält das Reaktionsgemisch als Hauptkomponente etwa 75 % der o-Bromverbindung (N,N-disubstituiertes o-Bromphenylacetamid) und etwa 15 % der p-Bromverbindung (Ν,Ν-disubstituiertes p-Bromphenylacetamid) sowie etwa 1O % nicht umgesetztes Ν,Ν-disubstituiertes Phenylacetamid. Die gewünschte o-Bromverbindung kann durch Destillation unter vermindertem Druck abgetrennt und gereinigt werden.

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^Γ __2Τ- 2632198

Es wurde festgestellt, daß die Reaktivität der o-Bromverbindung bei der Kondensation mit 2,6-Dichloranilin viel größer ist als diejenige der p-Bromverbindung. Dies bedeutet, daß auch bei Anwesenheit der p-Bromverbindung und der Ausgangsverbindung die Kondensation der o-Bromverbindung mit 2,6-Dichloranilin nicht wesentlich beeinflußt wird. Es braucht deshalb nicht immer die reine o-Bromverbindung eingesetzt zu werden. Da die o-Bromverbindung rasch-in der Kondensationsreaktion umgesetzt wird, werden die p-Bromverbindung und nicht umgesetzte Ausgangsverbindung im Reaktionsgemisch belassen.

Nach vollständiger Kondensation werden die anorganischen Stoffe abfiltriert und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wird das gewünschte Ν,Ν-disubstituierte o-(2,6-Dichloranilino)-phenylacetamid in kristalliner Form erhalten. Da die Kristalle gewöhnlich in hoher Reinheit anfallen, ist eine Reinigung durch Umkristallisieren normalerweise nicht nötig. Gewünschtenfalls kann aber das Produkt mit einem Lösungsmittel, wie Methanol, umkristallisiert werden.

Verfahren C:

Das Ν,Ν-disubstituierte o-Halogenphenylacetamid der allgemeinen Formel I kann ferner durch Umsetzung von o-Nitrophenylessigsäure mit Thionylchlorid zum entsprechenden Säurechlorid (Stufe i), Entfernung von nicht umgesetztem Thionylchlorid aus dem Reaktionsgemisch, Umsetzung des Säurechlorids mit einem Amin der allgemeinen Formel V zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VII

(VII) CH₀-CON C^

^R2

in der R^ und R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, (Stufe ii), Reduzieren der Nitrogruppe der Verbindung der

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allgemeinen Formel VII zur Aminoverbindung (Stufe iii) , Diazotieren der Aminoverbindung mit salpetriger Säure und Umsetzen der diazotierten Verbindung mit Kaliumjodid oder Kaliumbromid, hergestellt werden.

Die Umsetzung nach Stufe i wird unter den vorstehend für das Verfahren zur Herstellung des Säurechlorids genannten Bedingungen ausgeführt. Zur Verbesserung^ der Löslichkeit der Ausgangsyerbindung kann ein wasserfreies Lösungsmittel, wie Benzol, verwendet werden.

Die Umsetzung der Stufe ii kann unter milderen Bedingungen durchgeführt werden, da das hier verwendete Säurechlorid eine größere Reaktionsfähigkeit mit dem Amin aufweist als die in dem vorstehenden Verfahren eingesetzten Säurechloride. Die Umsetzung kann deshalb in einer Zeit von 10 Minuten bis 10 Stunden bei einer Temperatur von -5 bis 10°C in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Schwefelkohlenstoff, durch— geführt werden. Das Lösungsmittel wird in 5- bis 10-facher Volumenmenge, bezogen auf das Volumen der Reaktionsteilnehmer verwendet. Das molare Verhältnis von Säurechlorid zu Amin beträgt 1 : 1 bis 1 : 10. Das Lösungsmittel für das Säurechlorid soll in wasserfreiem Zustand verwendet werden.

Die Amine der allgemeinen Formel V können in wasserfreiem oder wäßrigem Zustand eingesetzt werden.

Die Reduktion in Stufe iii wird bei Raumtemperatur als katalytische Reduktion unter Verwendung eines Katalysators, beispielsweise Palladium auf Kohlenstoff, in einer Menge von 1/100 bis 1/50 Gewichtsprozent, bezogen auf die Nitroverbindung, durchgeführt. Die Umsetzung verläuft unter einem Druck von Atmosphärendruck bis 150 Atmosphären und in einer Zeit von 30 Minuten bis 24 Stunden. Als Lösungsmittel können Äthanol, Methanol oder Äthylacetat in 5 bis 20-facher Volumen-

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menge, bezogen auf das Volumen der ümsetzungsteilnehmer, verwendet werden.

Anstelle des erwähnten Verfahrens können auch andere bekannte Reduktionsverfahren angewendet werden.

Die erhaltene Aminoverbindung, d.h. das N,N-disubstituierte o-Aminophenylacetamid wird sodann nach einem üblichen Verfahren diazotiert. Zur Diazotierung kann beispielsweise die Amino-Verbindung in 20prozentiger Schwefelsäure bei einer Temperatur von O bis 5°Cinnerhalb von 1 bis 6 Stunden mit einer wäßrigen Lösung von salpetriger Säure mit einer Konzentration von etwa 25 % versetzt werden. Das Molverhältnis von salpetriger Säure zur Aminoverbindung liegt im Bereich von 1,1 : 1 bis 2,0 : 1.

Das gewünschte N,N-disubstituierte o-Halogenphenylacetamid kann durch Umsetzung der vorstehend erhaltenen diazotierten Verbindung mit Kaliumiodid oder Kaliumbromid hergestellt werden. Beispielsweise kann hierzu die diazotierte Verbindung innerhalb von 1 bis 10 Stunden bei einer Temperatur unter 5⁰C mit einer wäßrigen Lösung von Kaliumjodid oder Kaliumbromid versetzt werden. Die Menge an eingesetztem Kaliumjodid oder -bromid beträgt 1,1 bis 5,0 Mol/Mol der diazotierten Verbindung.

Jedes der vorstehenden Verfahren eignet sich zur Durchführung in technischem Maßstab, da die Ausgangsverbindungen billig, die Gesamtzahl der Stufen gering und die Ausbeuten jeder Stufe hoch sowie die Verfahrensbedingungen sehr einfach sind.

Die Säureamide der allgemeinen Formel II werden durch die vorstehend beschriebene Umsetzung gemäß Stufe 1 des erfindungsgemäßen Verfahrens erhalten. Die Säureamide der allgemeinen Formel II sind sehr stabile Verbindungen, die sich durch sehr gute Kristallisationsfähigkeit auszeichnen, so daß ihre Reinigung sehr einfach erreicht werden kann. Die Säureamide der all-

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gemeinen Formel II besitzen wesentlich höhere Schmelzpunkte

und bessere Kristallisationsfähigkeit als die entsprechenden organischen Säureester der allgemeinen Formel

-CH-COOR .... 2

und lassen sich deshalb sehr leicht reinigen. Diese Eigenschaften ergeben verschiedene Vorteile für die folgende zweite Stufe.

2) Zweite Stufe:

In der zweiten Stufe wird das Ν,Ν-disubstituierte o-(2,6-Dichloranilino)-phenylacetamid der allgemeinen Formel II mit einer Base zu der gewünschten o-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure (Diclofenac) bzw. deren Salz, hydrolysiert.

Bevorzugte Basen zur Hydrolyse sind Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide. Vom technischen Standpunkt sind Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid besonders bevorzugt.

Die Base wird in einer Menge von mindestens 1 Mol, gewöhnlich 3 bis 30 Mol/Mol des Ν,Ν-disubstituierten o-(2,6-Dichloranilino) -pheny lace tamids eingesetzt. Als Lösungsmittel für die Hydrolyse können Wasser und inerte organische Lösungsmittel verwendet werden, beispielsweise niedere Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol und Butanol, und Äther, wie Dioxan und Äthylenglykolmonomethyläther. Wäßrige Gemische mit einem Gehalt an solchen organischen Lösungsmitteln im günstigsten Verhältnis können ebenfalls verwendet werden. Besonders bevorzugt als Lösungsmittel ist ein Gemisch aus

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^Γ -25- 2632198

] Wasser und einem niederen Alkohol. Das Lösungsmittel wird in 5- bis 20-facher Volumenmenge, bezogen auf das Volumen der Umsetzungsteilnehmer eingesetzt.

Die Hydrolyse wird bei einer Temperatur von etwa 50 bis 200⁰C/ vorzugsweise 80 bis 120⁰C durchgeführt. Bei der Verwendung eines niedrigsiedenden Lösungsmittels wird die Hydrolyse vorzugsweise unter Rückfluß durchgeführt. Wenn ein hochsiedendes Lösungsmittel eingesetzt wird, wird die Hydrolyse vorzugsweise bei einer Umsetzungstemperatur von etwa 70 bis 150⁰C aus geführt. Die Hydrolyse ist in etwa 2 bis 50 Stunden vollendet. Die Beendigung der Umsetzung kann beispielsweise durch das Verschwinden des Flecks der Verbindung der allgemeinen Formel II im Dünnschichtchromatogramm bestätigt werden.

Das Natriumsalz von o-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure ist ein farbloser kristalliner Feststoff mit einer Zersetzungstemperatur von 280 bis 285⁰C. Es hat hervorragende schmerzstillende, entzündungshemmende, fiebersenkende Eigenschäften und kann deshalb in weitem Umfang zur Heilung verschiedener akuter und chronischer entzündlicher und schmerzhafter Erkrankungen, wie chronischer Gelenkrheumatismus, Arthritis und allgemeine Erkältungskrankheiten, eingesetzt werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1 N,N-Dimethyl-o-jodpheny!acetamid

72,Og (0,275 Mol) o-Jodphenylessigsäure werden in 100 ml Thionylchlorid gelöst und 1 Stunde unter Rühren bei einer inneren Temperatur von 50°C umgesetzt. Anschließend wird das Gemisch 30 Minuten unter Rückfluß gekocht und gerührt. Nach vollständiger Umsetzung wird das nicht umgesetzte Thionylchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert. Anschließend wird der Rückstand mit 30 ml wasserfreiem Benzol

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versetzt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei einer inneren Temperatur von 40°C abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird sodann in 200 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst. Mit der erhaltenen Lösung werden 54,5 ml einer 50prozentigen Lösung von Dimethylamin in Wasser innerhalb von 20 Minuten unter Rühren bei einer inneren Temperatur von 5 bis 10°C tropfenweise versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch zur Vervollständigung der umsetzung 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das flüssige Reaktionsgemisch mit 400 ml Wasser versetzt, heftig gerührt und danach stehengelassen, um die Phasen zu trennen. Die organische Phase wird zweimal mit je 100 ml lOprozentiger Salzsäure, lOprozentiger Natriumcarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und danach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Es werden 75,5 g eines gelben öligen Stoffes vom Kp. 140 bis 142°C/O,6 mm Hg erhalten, der sich beim Abkühlen verfestigt. Ausbeute: 95,O %. Elementaranalyse: CHN

ber.: 4,19 41,54 4,84 gef.: 4,31 41,42 4,62 Infrarotspektrum, v_m: 1640 cm

Beispiel 2

Ν,Ν-Diäthyl-o-jodphenylacetamid

Beispiel 1 wird mit der Änderung wiederholt, daß anstelle des Dimethylamine eine Lösung von 51,1 g Diäthylamin in 2OO ml wasserfreiem Dichlormethan verwendet wird. Es wird die Titelverbindung als gelber öliger Stoff vom Kp. 148 bis 149°C/ 1 mm Hg in einer Ausbeute von 96 % erhalten. Elementar analyse für C₁^H., ,,NOI: CHN

I Z ID

ber.: 45,21 5,27 4,61

gef.: 45,44 5,09 4,42

Infrarotspektrum, ν : 1640 cm" .

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^Γ -27- 2632198

Beispiel 3 N,N-Dimethyl-o-jodpheny!acetamid:

10 g (0,038 Mol) o-Jodphenylessigsäure werden mit 50 ml einer Lösung von 5,7 g (0,048 Mol) Thionylchlorid in wasserfreiem Benzol versetzt und das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht und gerührt. Danach werden das Lösungsmittel und nicht umgesetztes Thionylchlorid unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unter 40°C abdestilliert und der erhaltene Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Ausbeute: 9,6g (90 %) o-Jodphenylacetylchlorid als hellgelber öliger Stoff vom Kp. 153 bis 156°C/8 mm Hg.

Eine 50prozentige wäßrige Lösung von 5,6 g (0,062 Mol) Dimethylamin wird unter starkem Rühren bei einer Temperatur von 0 bis 5 C tropfenweise mit einer Lösung von 7 g (0,025 Mol) o-Jodphenylacetylchlorid in 25 ml wasserfreiem Benzol versetzt. Danach wird das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser, lOprozentiger Salzsäure und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet.

Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Ausbeute: 6,3 g (87,5 %) eines hellgelben öligen Stoffes vom Kp. 142 bis 145°C/O,6 mm Hg.

Das Infrarot-Absorptionsspektrum zeigt, daß das Produkt mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen N,N-Dimethyl-o-jodphenylacetamid identisch ist.

Beispiel 4

Gemäß Beispiel 1 wird das Ν,Ν-Di-n-propyl-o-jodphenylacetamid vom Kp. 153 bis 154°C/O,4 mm Hg in einer Ausbeute von 94 % hergestellt.

030007/0916

	2632	198
H	N
5,84	4,06
5,96	4,25.

1 Elementaranalyse für C₁₄H₂₀NOI: C

ber.: 48,71 gef.: 48,53 Infrarotspektrum, ν : 1640 cm" .

Beispiel 5

Gemäß Beispiel 1 wird das Ν,Ν-Di-n-butyl-o-jodphenylacetamid vom Kp. 176 bis 177°C/O,3 mm Hg in 97prozentiger Ausbeute hergestellt.
Elementaranalyse für C₁

NOI:	51	C	6	H	3	N
ber.:	51	,48	6	,48	3	,75
gef. :	,35	,67	,54

C	20H	32NOI:	55	C	7	H	3	N
		ber. :	55	,94	7	,51	3	,26
		gef.:		,78		,73		,27.
co	: 1	641 cm"1.

Infrarotspektrum, ν _CQ: 1640 cm

15 Beispielö

Gemäß Beispiel 1 wird das Ν,Ν-Di-n-hexyl-o-jodphenylacet-

amid vom Kp. 204 bis 2O5°C/O,25 mm Hg in einer Ausbeute von

90 % hergestellt.

Elementaranalyse : 20

, Infrarotspektrum,

B e i s ρ i e 1 7

25 a) N,N-Dimethyl-o-nitropheny!acetamid

In einer Lösung von 15 ml Thionylchlorid in 50 ml wasserfreiem Benzol werden 18,1 g (0,1 Mol) p-Nitrophenylessigsäure gelöst und das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht und gerührt. Nach vollständiger Umsetzung wird das Lösungsmittel und nicht umgesetztes Thionylchlorid unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unter 40°C abdestilliert. Sodann wird der Rückstand mit 50 ml wasserfreiem Benzol versetzt und die erhaltene Lösung unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unter 40 C destilliert. Sodann wird der erhaltene Rückstand mit 100 ml wasserfreiem Benzol versetzt und in iäie Lösung wird unter Rühren bei einer inneren Temperatur unter 5 C wasserfreies gasförmiges Dimethylamin in einer Menge von etwa 0,25 Mol eingeleitet. Sodann wird das

^L 0 3 0007/0916., _rt ^J

ORIGINAL IhTSPECTED

^Γ -29- 2632198

\ Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, hierauf mit 100 ml Wasser versetzt und weiter gerührt. Danach wird die organische Phase abgetrennt, mit lOprozentiger Salzsäure, lOprozentiger Natriumcarbonatlosung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Ausbeute: 17,1 5 (89 %) eines gelblich roten öligen Stoffes vom Kp. 150 bis 16O°C/O,4 mm Hg.

b) Ν,Ν-Dimethyl-o-jodphenylacetamid

Ein 100 ml fassender Autoklav wird mit 5,0 g (0,026 Hol) Ν,Ν-Dimethyl-o-nitrophenylacetamid, 0,5 g lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff und 50 ml 95prozentigem Äthanol beschickt. Die katalytische Reduktion wird unter einem Anfangsdruck von 100 Atmosphären bei Raumtemperatur durchgeführt. Die berechnete Menge Wasserstoff wird innerhalb von etwa 3 Stunden verbraucht. Danach wird die Umsetzung beendet und der Katalysator abfiltriert. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird die Aminoverbindung quantitativ in Form von hellgelben Kristallen vom F. 68 bis 70°C erhalten (nach ümkristallisation aus Methanol). 4,1 g der erhaltenen rohen Aminoverbindung werden sodann zu 17 ml 20prozentiger Schwefelsäure gegeben und das Gemisch wird auf 0 bis 5 C abgekühlt. Bei der gleichen Temperatur wird sodann eine Lösung von 2,1 g (0,031 Mol) salpetriger Säure in 4 ml Wasser tropfenweise innerhalb von 30 Minuten zugesetzt. Danach wird eine Lösung von 5,2 g Kaliumjodid in 7 ml Wasser tropfenweise innerhalb von 30 Minuten bei einer Temperatur der Lösung unter 5°C zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird sodann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach vollständiger Umsetzung wird das ausgefallene ölige Produkt dreimal mit 50 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden mit lOprozentiger wäßriger Hypochloritlösung und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und danach über Magnesiumsulfat getrocknet. Sodann wird das Lösungsmittel unter-

030007/0916 -J

^Γ -30- 2632198 ^Π

\ vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Ausbeute; 4,5 g (62 %) eines hellgelben öligen Stoffes vom Kp. 140 bis 145°C/O,6 mm Hg. Infrarotspektrum und Gaschromatographie zeigen, daß das erhaltene ölige Produkt mit dem Ν,Ν-Dimethyl-o-jodphenylacetamid gemäß Beispiel 1 identisch ist.

Beispiel 8 . Ν,Ν-Dimethyl-o-bromphenylacetainid

ti) o-Bromphenylacetylchlorid

21 g (0,098 Mol) o-Bromphenylessigsäure werden 3 Stunden in 100 ml wasserfreiem Benzol und 23,5 g (0,198 Mol) Thionylchlorid unter Rückfluß gekocht. Nach vollständiger Umsetzung werden das Benzol und das nicht umgesetzte Thionylchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert, so daß das nicht umgesetzte Thionylchlorid so vollständig wie möglich entfernt wird. Der erhaltene Rückstand wird sodann unter vermindertem Druck destilliert. Ausbeute: 21 g (91,86 %) hellgelber öliger Stoff vom Kp. 98 bis 99°C/O,6 nuniHg.

tu) Ν,Ν-Dimethyl-o-bromphenylacetylamld 50 ml Benzol und eine 50prozentige Lösung von Dimethylamin in Wasser werden bei einer Temperatur von 5 bis 20⁰C unter heftigem Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 21 g (0,0897 Mol) durch Destillation gereinigtes o-Bromphenylacetylchlorid in 100 ml wasserfreiem Benzol versetzt. Nach vollständiger Umsetzung wird die organische Schicht abgetrennt und mit lOprozentiger Salzsäure, lOprozentiger Natronlauge und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Ausbeute: 21 g (86,7 %) eines hellgelben öligen Stoffes vom Kp. 132 bis 135°C/O,4 mm Hg, der sich beim Abkühlen verfestigt..

Elementaranalyse für C₁₀H₁₂NOBr: CHN

ber.: 49,61 4,96 5,78 gef.: 49,83 4,71 5,71

^L 030007/0916 ^J

copy

-31 - 2632198

(iii) Ν,Ν-Dimethyl-o-(2,6-dichloranilino)-phenylacetamid 8,5 g (0,0525 MoI) 2,6-Dichloranilin werden zusammen mit 5,2 g(o,O215 MoI) Ν,Ν-Dimethyl-o-bromphenylacetamid, 5,0g (0,0357 Mol) Kaliumcarbonat, 1,0g Kupferpulver, 1,0g Kupfer(I)-jodid und 2,0 g Natriumjodid in 80 ml Xylol

(Kp. 138 bis 141°C) 48 Stunden unter Rückfluß gekocht und gerührt, wobei das während der Umsetzung entstehende Wasser abgetrennt wird. Nach vollständiger Umsetzung wird das noch warme Reaktionsgemisch mit Aktivkohle behandelt, filtriert ■jQ und das Filtrat eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird mit Methanol vermischt. Beim Abkühlen fällt ein kristalliner Niederschlag aus, der abfiltriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet wird.

j5 Das Filtrat wird unter vermindertem Druck destilliert. Dabei wird 2,6-Dichloranilin vom Kp. 80 bis 82°C zurückgewonnen. Sodann wird der Rückstand mit Methanol versetzt, die beim Abkühlen ausgefallenen Kristalle abfiltriert und mit der vorstehend gewonnenen kristallinen Charge vereinigt.

Ausbeute: 5,7 g (82,1 %) hellrosa Kristalle. Durch Umkristallisation aus Benzol werden schwach rosa Prismen vom F. 158 bis 160°C erhalten. :

Infrarotspektrum, NMR-Spektrum und Gaschromatographie zeigen, daß die erhaltenen Kristalle die Titelverbindung darstellen.

Beispiel 9 ^: (i) N,N-Dimethylphenylacetamid
77,5 g (0,5 Mol) technisches Phenylaüetylchlorid werden in 204 ml wasserfreiem Benzol gelost und die erhaltene Lösung wird bei einer inneren Temperatur von 5 bis 25°C zu einer 50prozentigen Lösung von^: 18O g (2,0 Mol) Dimethylamin in Wasser, 5O g Eis und 100 ml Benzol zugeiröpft. Nach vollständiger Zugabe wird das Gemisch 1 Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach vollständiger Umsetzung wird die Benzolschicht abgetrennt und die wäßrige Schicht wird zwei-

^L 030007/0916

ORIGINAL INSPECTED

^Γ -32- 2632198 ^π

mal mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Ausbeute: 74,3 g (91 %) eines farblosen öligen Stoffs vom Kp. 110 bis 112°C/O,4 mm Hg, der sich beim Abkühlen verfestigt. J

(ii) Bromierung von Ν,Ν-Dimethylphenylacetamid 19 g (0,117 Mol) N,N-Dimethylphenylacetamid (das Amid ist wasserlöslich) werden in 190 ml Wasser gelöst und tropfenweise innerhalb von 10 Minuten bei einer Temperatur der Lösung von 15 bis 20°C mit 37,3 g (0,233 Mol) Brom versetzt.

Anschließend wird das Gemisch 12 Stunden gerührt. Danach wird das Gemisch bei der gleichen Temperatur innerhalb von 1O Minuten tropfenweise mit 18,7 g (0,117. Mol) Brom versetzt und weitere 6 Stunden gerührt. Nach vollständiger Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit Natriumbisulfit versetzt und gerührt, wobei sich die Farbe des ausgefallenen öligen Produktes in der unteren Schicht von rot nach hellgelb ändert. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Trichlormethan versetzt. Die Trichlormethanschicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht zweimal mit Trichlormethan extrahiert. Die vereinigten Trichlormethanextrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Sodann wird das Lösungsmittel abdestilliert und der erhaltene Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Ausbeute: 28,5 g gelbes öliges Produkt vom Kp. 190 bis 197°C/ 18 mm Hg.

Der Vergleich der gaschromatographischen Untersuchung des erhaltenen Produkts mit den Ergebnissen der Gaschromatographie der Standardverbindungen N,N-Dimethy1-o-brompheny!acetamid, N,N-Dimethy1-p-bromphenylacetamid und N,N-Dimethylphenylacetamid (Ausgangsverbindung) ergibt sich, daß das erhaltene Pro-

030007/0916
^L J

-33- 2632198

dukt ein Gemisch aus 69,83 % Ν,Ν-Dimethyl-o-bromphenylacetamid, 16,52 % Ν,Ν-Dimethyl-p-bromphenylacetamid und 13,64 % Ν,Ν-Dimethylphenylacetamid darstellt. Das Produkt enthält 19,88 g des gewünschten Ν,Ν-Dimethyl-o-bromphenylacetamids; die Ausbeute beträgt demnach 70,5 %.

iii) Ν,Ν-Dimethyl-o— (2,6-dichloranilin)-phenylacetamid 200 g gemäß Beispiel 9 ii) hergestelltes Ausgangsgemisch mit einem Gehalt von 69% N,N-Dimethyl-o-brompheny!acetamid, 30,2% N,N-Dimethyl-p-brompheny!acetamid und 0,1% Ν,Ν-Dimethylphenyiacetamid werden

zusammen mit 218 g (1,346 Mol) 2,6-Dichloranilin, 80 g (0,571 Mol) Kaliumcarbonat, 20 g Kupferpulver, 10 g Kupfer (I)-jodid und 10 g Natriumjodid in 1400 ml Xylol (Kp.

bis 141°C) 66 Stunden unter Rückfluß gerührt, wobei das bei der Umsetzung entstehende Wasser abgetrennt wird. Nach vollständiger Umsetzung wird das noch warme Reaktionsgemisch mit Aktivkohle behandelt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der ausgefallene kristalline Niederschlag wird abfiltriert und reichlich mit Xylol gewaschen. Ausbeute: 123,7 g (67,2 %) Ν,Ν-Dimethyl-o-(2,6-dichloranilino)-phenylacetamid (wie nach iii) in Beispiel 8) als schwach-rosa kristalliner Feststoff. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck destilliert. Es werden 124 g (85 %) 2,6-Dichloranilin vom Kp. 85 bis 87°C/O,6 mm Hg zurückgewonnen. Ferner werden 66,5 g eines leicht gefärbten öligen Produktes vom Kp. 140 bis 16O°C/O,6 mm Hg erhalten. Die gaschromatographische Untersuchung zeigt, daß dieses ölige Produkt aus einem Gemisch von 41,2 % Ν,Ν-Dimethyl-o-bromphenylacetamid, 55,2 % N,N-Dimethyl-p-bromphenylacetamid und 3,6 % Ν,Ν-Dimethylphenylacetamid besteht. Es wurden demnach 27,4 g (19,9 %) von insgesamt 138 g als Ausgangsverbindung eingesetztem Ν,Ν-Dimethyl-o-bromphenylacetamid aus diesem öligen Produkt wiedergewonnen. Unter Berücksichtigung der wiedergewonnenen Ausgangsverbindung beträgt die Ausbeute an Ν,Ν-Dimethyl-o-(2,6-dichloranilino)-phenylacetamid 83,9 %.

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~³⁴-

2632198

Beispiel 10

i) Ein Gemisch von 11g (0,0333 Mol) o-Jodphenylacetomorpholid vom F. 92 bis 93°C, 5,94 g (0,0367 Mol) 2,6-Dichloranilin, 5,14 g (0,0367 Mol) wasserfreies Kaliumcarbonat, 2,5 g Kupferpulver, 2,5 g Kupfer(I)-jodid und 16Ο ml Xylol (Kp. 138 bis 141°C) wird 48 Stunden unter Rückfluß gekocht und gerührt, wobei das bei der Umsetzung entstehende Wasser abgetrennt¹wird. Nach vollständiger^ Umsetzung werden die unlöslichen Bestandteile abfiltriert, während das Reaktionsgemisch noch heiß ist und das Filtrat mit Aktivkohle behandelt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit 5 ml Methanol versetzt und der ausgefallene kristalline Niederschlag wird abgesaugt. Das kristalline Produkt wird aus Methanol umkristallisiert.

Ausbeute: 11 g (90,4 %) o-(2,6-Dichloranilino)-phenylacetomorpholid in Form von farblosen Nadeln vom F. 75 bis 77⁰C nach dem Umkristallisieren aus Methanol. Elementaranalyse für C₁₈H₁₉N₂O₂Cl₂: HCN

ber.: 4,97 59,19 7,67 gef.: 4,72 59,02 7,78

-1 -1

Infrarotspektrum, ν : 3250 cm ; ^v _co ^: 1640 cm

(ii) 5,0 g der vorstehend nach i) erhaltenen Verbindung und 1,0g Natriumhydroxid werden in 50 ml n-Butanol 6 Stunden

unter Rückfluß gekocht und gerührt. Nach vollständiger Umsetzung wird der Großteil des Lösungsmittels unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit 50 ml Wasser vermischt und unter vermindertem Druck destilliert. Dieses Verfahren wird zweimal wiederholt, so daß das als Lö-

sungsmittel verwendete n-Butanol soweit als möglich entfernt wird. Sodann werden die erhaltenen Kristalle aus Wasser umkristallisiert und mit Aktivkohle behandelt. Ausbeute: 3,8 g (87,0 %) farblose Plättchen vom Zers. 283 bis 285°C.

Infrarotspektrum, NMR-Spektrum und Elementaranalyse zeigen,

daß das Produkt das Natrium-o-(2,6-dichloranilino)-phenylacetat darstellt.

030007/0916

^Γ _ 35 - 2632198

Beispiel 11

Ein Gemisch von 3,5 g (0,0123 Mol) o-Bromphenylacetomorpholid vom Kp. 180 bis 181°C/O,4 mm Hg und F. 82 bis 84°C, 4,0 g (0,0247 Mol) 2,6-Dichloranilin, 2,0 g (0,0143 Mol) wasserfreies Kaliumcarbonat, 0,5 g Kupferpulver, 0,5 g Kupfer (I)-bromid und 1,0g Natriumjodid wird 96 Stunden in 100 ml Xylol umgesetzt. Nach vollständiger Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in der in Beispiel 10 beschriebenen Weise aufgearbeitet. Ausbeute: 3,73 g (83 %) o-(2,6-Dichloranilino)-phenylacetomorpholid als kristalliner Niederschlag vom F. 75 bis 77⁰C nach dem Umkristallisieren aus Methanol (gleiche Verbindung wie in Beispiel 10).

Beispiel 12 i) Ein Gemisch von 4 g (0,0122 Mol) o-Jodphenylacetopiperidin vom Kp. 170 bis 171°C/O,3 mm Hg, 2,2 g (0,0136 Mol) 2,6-Dichloranilin, 1,85 g (0,0132 Mol) wasserfreies Kaliumcarbonat, 1,0g Kupferpulver und 1,0g Kupfer(I)-jodid werden 48 Stunden in 100 ml Xylol unter Rückfluß gekocht und gerührt, wobei das bei der Umsetzung entstehende Wasser entfernt wird. Nach vollständiger Umsetzung werden ungelöste Bestandteile abfiltriert, während das Reaktionsgemisch noch heiß ist, und das Filtrat mit Aktivkohle behandelt. Sodann wird das Lösungsmittel dreimal durch Destillation

unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel mit Benzol als Laufmittel gereinigt. Aus der ersten Fraktion wird nicht umgesetztes 2,6-Dichloranilin zurückgewonnen. Die zweite Fraktion enthält das gewünschte kristalline o-(2,6-Dichloranilino)-phenylacetopiperidin. Durch Umkristallisieren aus Methanol werden 4,21 g (95,1 %) farbloser Nadeln vom F. 119 bis 121°C (nach dem Umkristallisieren aus Benzol) erhalten. Elementaranalyse für C _gH_2oCl₂N₂O: HCN

ber.: 5,55 62,82 7,71 gef.: 5,47 62,97 7,66 Infrarotspektrum, v_NIJ: 3210 cm"¹; v_CQ: 1615 cm"¹.

30007/0916

^Γ -36- 2632198

nach ii) Ein Gemisch von 5,0 g der vorstehend/i) erhaltenen Verbindung, 2,0 g Natriumhydroxid und 50 ml n-Butanol wird 10 Stunden unter Rühren erhitzt. Bei der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches gemäß Beispiel 10 ii) wird das Natrium-o-(2,6-dichloranilino)-phenylacetat erhalten.

Beispiel 13

i) Ein Gemisch von 5,6g (0,0199 Mol) o-Bromphenylacetopiperidid vom Kp. 201 bis 2O2°C/1 mm Hg, 4,1 g (0,025 3 Mol) 2,6-Dichloranilin, 3,2 g (0,0229 Mol) wasserfreies Kaliumcarbonat, 1,5 g Kupferpulver, 1,5 g Kupfer(I)-bromid und 2,0 g Natriumiodid wird 94 Stunden in 85 ml Xylol umgesetzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch gemäß Beispiel 12 i) aufgearbei tet. Ausbeute: 4,1 g (56 %) o-(2,6-Dichloranilino)-phenylpiperidid.

ii) Ein Gemisch von 5,0 g der vorstehend nach i) erhaltenen Verbindung und 2,0 g Natriumhydroxid wird 10 Stunden in 50 ml n-Butanol erhitzt und gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch gemäß Beispiel 10 ii) aufgearbeitet. Es wird das Natrium-o-(2,6-dichloranilino)-phenylacetat erhalten.

Beispiel 14 i) Ein Gemisch aus 4,3 g (0,0137 Mol) o-Jodphenylacetopyrrolldid vom Kp. 170 bis 171°C/O,3 mm Hg, 4,5 g (O,O278 Mol) 2,6-Dichloranilin, 2,11 g (0,0151 Mol) wasserfreies Kaliumcarbonat, 1,0g Kupferpulver und 1,0g Kupfer(I)-jodid wird 22 Stunden in 100 ml Xylol unter Rückfluß gekocht und gerührt, wobei das während der Umsetzung entstehende Wasser abgetrennt wird. Danach wird das Reaktionsgemisch gemäß Beispiel 12 i) aufgearbeitet. Ausbeute 4,2 g (87,9 %) o-(2,6-Dichloranilino)-phenylacetopyrrolidid in Form von farblosen Nadeln vom F. 124 bis 125°C nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat.

Elementaranalyse für C₁₈H₁₈N₂OCl₂: CHN

ber.: 61,90 5,19 8,02 gef.: 61,64 5,08 8,01

030007/0916

Γ" ot"5iino '

2632198

Infrarotspektrum, v_NH: 3170 cm" ; v_co: 1620 cm .

ix) Ein Gemisch von 5,0 g der vorstehend nach i) erhaltenen Verbindung und 2,0 g Natriumhydroxid wird 10 Stunden in 50 ml n-Butanol erhitzt und gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch gemäß Beispiel 10 ii) aufgearbeitet. Es wird das Natrium-o-(2,6-dichloranilino)-phenylacetat erhalten.

Beispiel 15

^ i) Ein Gemisch von 5,4 g (0,02 Mol) o-Bromphenylaceto-

pyrrolidid vom Kp. 170 bis 171°C, 4,1 g (0,025 Mol) 2,6-Dichloranilin, 3,2 g (0,023 Mol) wasserfreies Kaliumcarbonat, 1,5 g Kupferpulver und 1,5g Kupfer(I)-bromid wird 92 Stunden in 85 ml Xylol umgesetzt. Ausbeute: 4,5 g (62 %)

o-(2,6-Dichloranilino)-phenylacetopyrrolidid.

ii) Ein Gemisch von 5,0 g der vorstehend nach i) erhaltenen Verbindung und 2,0 g Natriumhydroxid wird 10 Stunden in 50 ml n-Butanol erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch gemäß Beispiel 10 ii) aufgearbeitet. Es wird das
Natrium-o-(2,6-dichloranilino)-phenylacetat erhalten.

Beispiel 16

i) Ein Gemisch von 3,5 g (0,0095 Mol) Ν,Ν-Di-n-butyl-o-jodphenylacetamid, 1,70 g (0,0105 Mol) 2,6-Dichloranilin,
1,46 g (0,0104 Mol) wasserfreies Kaliumcarbonat, 1,Og
Kupferpulver und 1,0g Kupfer(I)-jodid wird 45 Stunden in
53 ml Xylol umgesetzt. Nach vollständiger Umsetzung wird das Reaktionsgemisch gemäß Beispiel 12 aufgearbeitet. Ausbeute: 3,14 g Ν,Ν-Di-n-butyl-o-(2,6-dichloranilino)-phenylacetamid in Form von farblosen Nadeln vom F. 66 bis 68°C nach dem Um-

kristallisieren	aus Methanol.	22H28N2	/09	:	'co	6	H	C	6	N
Elementaranalyse	für C			• •	6	6	,93	64,86	6	,88
			• •		:	,92	64,62		,79
						1630	cm
Infrarotspektrum	' VNH:	,OCl2	1
	0:	ber.
gef.
3270 cm"1;
30007

2632198

ii) Ein Gemisch von 5,0 g der vorstehend nach i) erhaltenen Verbindung und 2,0 g Natriumhydroxid wird 10 Stunden in 50 ml n-Butanol erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch gemäß Beispiel 10 ii) aufgearbeitet. Es wird das Natrium-o-(2,6-dichloranilino)-phenylacetat erhalten.

Beispiel 17

i) Ein Geraisch von 4,1 g (0,012 MoIJ Ν,Ν-Di-n-propyl-o-jodphenylacetamid, 4,0 g (0,024 Mol) 2,6-Dichloranilin, 1,85 g (0,0132 Mol) wasserfreies Kaliumcarbonat, 1,0g Kupferpulver und 1,0 g Kupfer(I)-jodid wird 28 Stunden in 100 ml Xylol umgesetzt. Nach vollständiger Umsetzung wird das Reaktionsgemisch gemäß Beispiel 12 aufgearbeitet. Ausbeute: 3,92 g (86,3 %) N,N-Di-n-propyl-o-(2,6-dichloranilino) -phenylacetamid in Form von farblosen Nadeln vom F. 84 bis 86°C nach

dem Umkristallisieren	für C	aus Methanol.	^2OCl2	:	6	C	H	7	N
Elementaranalyse		2OH241	ber.	• •	6	,38	63,33	7	,38
			gef.	• •	υ · CO	,35	63,06		,38.
	' VNH:		cm ;			1630	cm .
Infrarotspektrum,	3270

ii) Ein Gemisch von 5,0 g der vorstehend nach i) erhaltenen Verbindung und 2,0 g Natriumhydroxid wird 1O Stunden in 50 ml n-Butanol erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch gemäß Beispiel 10 ii) aufgearbeitet. Es wird das Natrium-o-(2,6-dichloranilino)-phenylacetat erhalten.

Beispiel 18
i) N,N-Dimethyl-o-(2,6-dichloranilino) -pheny!acetamid Ein Gemisch von 4,33 g (0,015 Mol) Ν,Ν-Diraethyl-o-jodphenylacetamid, 5,03 g (0,031 Mol) 2,6-Dichloranilin, 1,62 g (0,0157 Mol) wasserfreies Kaliumcarbonat, 0,5 g Kupferpulver und 0,2 g Kupfer (I)-jodid wird 118 Stunden in 6O ml Toluol unter Rückfluß gekocht und gerührt, wobei das bei der ümsetzung entstehende Wasser abgetrennt wird. Nach vollständiger Umsetzung werden ungelöste Bestandteile abfiltriert, während das Reaktionsgemisch noch heiß ist, und das Filtrat mit Ak-

030007/0916

2632198

tivkohle behandelt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der erhaltene Rückstand mit 10 ml Methanol versetzt und der ausgefallene kristalline Niederschlag abgesaugt. Durch Umkristallisieren aus Benzol werden 4,2 g (86,4 %) farblose Nadeln vom F. 156 bis 158°C

erhalten.	C	72	4	cm	H	8	N
Elementaranalyse:	: 59,	46	4			8	,76
ber.	59,	20	/99	1	,76
gef.	VNH: 31		' vco:		620 cm
Infrarotspektrum,

Die Methanollösung des Filtrats wird mit dem Filtrat der Umkristallisation vereinigt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird an Kieselgel mit Benzol als Lauf mittel chromatographisch gereinigt. Dabei wird als erste Fraktion nicht umgesetztes 2,6-Dichloranilin zurückgewonnen. Die zweite Fraktion enthält 0,45 g (9,3 %) N,N-Dimethyl-o-(2,6-dichloranilino)-phenylacetamid in Form von farblosen Kristallen vom F. 156

bis 158°C, und die dritte Fraktion 0,012 g (2,7 %) der Ausgangsverbindung N,N-Dimethyl-o-jodphenylacetamid.

Unter Berücksichtigung der 2,7 % zurückgewonnenen Ausgangsverbindung beträgt die Gesamtausbeute 98,4 %.

ü) Natrium-o-(2,6-dichloranilino)-phenylacetat Ein Gemisch von 1,0g N,N-Dimethyl-o-(2,6-dichloranilino)-phenylacetamid, 2,0 g Natriumhydroxid und 15 ml Äthanol wird 5 Stunden erhitzt und gerührt. Nach vollständiger Umsetzung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Danach wird der kristalline Rückstand mit 10 ml Wasser versetzt und die Kristalle werden durch Erhitzen des Gemisches gelöst. Sodann wird die Lösung auf 5 C abgekühlt und der ausgefallene kristalline Niederschlag abgesaugt. Hierauf wird der Niederschlag aus 15 ml Wasser unter Behandlung mit Aktivkohle umkristallisiert. Ausbeute: 0,94 g (95,7 %) farblose Blättchen vom Zersetzungspunkt 283 bis 285°C.

030007/0916

L _,

-40- 2632198

Die Gesamtausbeute an Natrium-o-[2,6-dichloranilino)-phenylacetat aus Ν,Ν-Dimethyl-o-jodphenylacetamid in den Stufen i) und ii) beträgt 94,2 %.

Beispiel 19

i) Ν,Ν.-Piraethyl-o- (2 ,6-dichloranilino) -phenylacetamid 0,96 g Natriumhydrid mit einem Gehalt von 50 % Mineralöl werden in 50 ml wasserfreiem Toluol- suspendiert und unter Rühren bei einer Temperatur unter 10 C mit 3,24 g 2,6-Dichloranilin versetzt. Anschließend wird das Gemisch auf 50⁰C erwärmt und 1 Stunde gerührt. Danach wird das Gemisch mit 2,88 g

und Ν,Ν-Dimethyl-o-jodphenylacetamid, 0,4 g Kupferpulver 0,2 g Kupfer(I)-jodid versetzt und 24 Stunden unter Rückfluß gekocht und gerührt. Nach vollständiger Umsetzung werden ungelöste Bestandteile abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird mit 5 ml Methanol versetzt und abgekühlt. Der ausgefallene kristalline Niederschlag wird abfiltriert. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol werden 1,8 g (55,7 %) farblose Prismen vom

F. 156 bis 158°C erhalten. Aufgrund des Infrarotspektrums und weiterer Prüfungen wird festgestellt, daß es sich um das N,N-Dimethyl-o-(2,6-dichloranilino)-phenylacetamid handelt.

ii) o-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure 40 ml einer 15prozentigen Lösung von Kaliumhydroxid in Äthanol werden mit 1,7 g N,N-Dimethyl-o-(2,6-dichloranilino)-phenylacetamid versetzt und das erhaltene Gemisch wird 4 Stunden unter Rückfluß gekocht und gerührt. Nach vollständiger Umsetzung wird das Lösungsmittel unter vermindertem ™ Druck abdestilliert. Sodann wird der Rückstand mit 30 ml Wasser versetzt und das erhaltene Gemisch mit Salzsäure bei einer Temperatur unter 5°C angesäuert. Der ausgefallene kristalline Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Diäthyläther und Petroläther werden 1,45 g (92,9 %) farblose Kristalle vom F. 158 bis 160°C erhalten.

03 0 007/0916

C18H2OCl2N2O:	C	55	630	H	7	N
ber.:	61,	81	5,78	8	,97
gef. :	61,	1	5,72		,03
: 3250 cm"1 ;	vco:		cm

- 41 - 2632198

Beispiel 20

i) Ν,Ν-Diäthyl-o-(2,6-dichloranilino)-phenylacetamid Ein Gemisch von 6,0 g(0,019 Mol) N,N-Diäthyl-(o-jodphenyl)-acetamid, 3,38 g (0,021 Mol) 2,6-Dichloranilin, 2,93 g (0,021 Mol) wasserfreies Kaliumcarbonat, 1,0g Kupferpulver und 1,0 g Kupfer(I)-jodid wird 24 Stunden in 85 ml Xylol umgesetzt. Ausbeute: 5,46 g (81,4 %) farblose Nadeln vom F. bis 101°C.
Elementaranalyse füi
10

Infrarotspektrum, v„

ix) Ein Gemisch von 5,0 g der vorstehend nach i) hergestellten Verbindung und 2,0 g Natriumhydroxid wird 10 Stunden in 50 ml n-Butanol erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch gemäß Beispiel 10 ii) aufgearbeitet. Es wird das Natrium-o-(2,6-dichloranilino·) -phenylacetat erhalten.

Beispiel 21 N-Methyl-N-[o-(2,6-dichloranilino)-phenylaceto]-piperidin Ein Gemisch von 5,94 g (O,O2 Mol) N-Methyl-N¹-(o-bromphenylaceto)-piperidin, 3,2 g (0,020 Mol) 2,6-Dichloranilin, 3,2 g (0,022 Mol) wasserfreies Kaliumcarbonat, 1,6 g Kupfer(I)-bromid und 1,6 g Kupferpulver wird 96 Stunden in 85 ml Xylol umgesetzt. Ausbeute: 2,5 g (33 %} farblose Nadeln vom F. 111 bis 112°C .
Elementaranalyse für C H N₃OCl₂: CHN

ber.: 60,33 5,60 11,1O gef.: 60,58 5,50 11,14 Infrarotspektrum υ : 3200 cm" ; ν : 1620 cm" .

Beispiel 22

N-Benzyl-N-methyl-o-(2,6-dichloranilino)-phenylacetamid Ein Gemisch von 1O,0 g (0,031 Mol) N-Benzyl-N-methyl-obromphenylacetamid νom Kp. 202 bis 2O3°C/O,5 mm Hg, 6,1 g

_L 030007/0 9 16

^Γ -42- 2632198

(0,037 Mol) 2,6-Dichloranilin, 5,2 g (O,037 Mol) wasserfreies Kaliumcarbonat, 2,6 g Kupfer(I)-bromid und 2,6 g Kupferpulver wird 72 Stunden in 150 ml Xylol umgesetzt. Ausbeute: 7,5 g (56,0 %) farblose Nadeln vom F. 85 bis 86°C.

	66	C	H	7	N
	66	,16	5,O1	6	,02
	co:	,21	5,18		,88
V	1625	cm

Elementaranalyse für C₂₂H₃₀N₂₂

ber.: gef.:

—1
InfrarotSpektrum, υ „: 3200 cm ;

Beispiel 23

N-Äthyl-N-phenyl-o-(2,6-dichloranilino)-phenylacetamid Ein Gemisch von 6,36 g (0,02 Mol) N-Äthyl -*I -phenyl- (o-broittphenyl)-acetamid vom Kp. 185 bis 19O°C/2 mm Hg, 6,48 g (0,04 Mol) 2,6-Dichloranilin, 3,0 g (0,02 Mol) wasserfreies Kaliumcarbonat, 2,0 g Kupferpulver und 2,Og Kupfer(I)-bromid wird gemäß Beispiel 22 in 100 ml Xylol umgesetzt. Aus beute: 6,1 g(77,4 %) farblose Prismen vom F. 121 bis 123°C. Elementaranalyse für C

2ON2OC12:	66	C	5	H	7	N
ber. :	66	,17	5	,01	6	,02
gef.:	,31	,24	,95

^ Infrarotspektrum, ν „ζ 3200 cm ; v„_n: 1640 cm

Beispiel 24

N-Methyl-N-phenyl-o-(2,6-dichloranilino) -phenylacetamid Ein Gemisch von 9,0 g (0,03 Mol) N-Methyl-N-phenyl-(obromphenyl)-acetamid vom Kp. 174 bis 18O°C/2 mm Hg, 9,7 g (0,06 Mol) 2,6-Dichloranilin, 4,1 g (0,029 Mol) wasserfreies Kaliumcarbonat, 2,0 g Kupferpulver und 2,0 g Kupfer (I)-bromid wird gemäß Beispiel 22 in 100 ml Xylol umgesetzt. Ausbeutet,2 g (72,1 %) farblose Prismen vom F. 168 bis 169°C,

^ou Elementaranalyse für ^C ₂1^H18^N2^OC12^:

ber.: gef. : Infrarotspektrum, v_NH: 3200 cm" ;

030 007/09 16

	C	H	7	N
65	,47	4,71	7	,27
65	,41	4,48		,39
vco*	164Ο	cm

Claims (8)

VOSSIUS · VOSSIUS · HILTL ■ TAUCHNER · HEUNEMANN PATKN1T ANWÄLTE SI E BE RTSTRASS E 4. . SOOO MÖNCHEN 86 . PHONE: (O89) 47 4O75 CABLE: BENZOLPATENT MÜNCHEN TELEX 5-29 45 3 VOPAT D 2632198 5 u.Z.: P 276 (Ra/kä) Case: OP 79055-04 IKEDA MOHANDO CO., LTD. Nakaniikawa, Japan 10 " Verfahren zur Herstellung von o-(2,6-Dichloranilino)-pheny!essigsäure und neue Zwischenprodukte zur Durchführung des Verfahrens " Priorität: 8. August 1978, Japan, Nr. 96 434/1978 Patentansprüche 20 \f λ

¹. 1. / Verfahren zur Herstellung von o-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure und ihrer Salze mit Basen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein N,N-disubstituiertes o-(2,6-Dichloranilino)-phenylacetamid der allgemeinen Formel II

H₂-CON

(II)

in der R₁ und R„ gleich oder verschieden sind und niedere Alkylreste darstellen, oder einer der beiden Reste einen niederen Alkylrest und der andere eine Phenyl- oder Benzyl-

030007/0916

^Γ -2- 2632198

gruppe bedeuten oder beide Reste zusammen einen heterocyclischen, ein Stickstoff- und/oder ein Sauerstoffatom enthaltenden Ring bilden, mit einer Base hydrolysiert.

2. Verfahren zur Herstellung von o-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure und ihrer Salze mit Basen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein N,N-disubstituiertes o-Halogenphenylacetamid der allgemeinen Formel I -*

(I)

CH-CON

in der R₁ und R_? die vorstehend angegebene Bedeutung haben und X ein Jod- oder Bromatom darstellt, mit 2,6-Dichloranilin in Gegenwart eines Kupferkatalysators zu einer Verbindung der allgemeinen Formel II umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Base hydrolysiert.

3. Verfahren zur Herstellung der N,N-disubstituierten o-(2,6-Dichloranilino)-phenylacetamide der allgemeinen Formel II, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Ν,Ν-disubstituiertes o-Halogenphenylacetamid der allgemeinen Formel I in Gegenwart eines Kupferkatalysators mit 2,6-Dichloranilin umsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel I in Gegenwart eines Kupferkatalysators mit einer Verbindung umsetzt, die durch umsetzung von 2,6-Dichloranilin mit einem Alkalimetallhydrid erhalten wird.

5. Ν,Ν-disubstituierte o-Halogenphenylacetamide der all-

gemeinen Formel I

030 007/0918

-³- 2632198

in der R₁, R₂ und X die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben.

6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man o-Jodphenylessigsäure oder o-Bromphenylessigsäure mit Thionylchlorid umsetzt und das· erhaltene Säurechlorid entweder im Reaktionsgemisch oder nach der Abtrennung von nicht umgesetztem Thionylchlorid mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel V
15

(V)

in der R₁ und R_ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, zur umsetzung bringt.

7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man ein N,N-disubstituiertes Phenylacetamid der allgemeinen Formel IV

in der R₁ und R_ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit Brom oder Jod umsetzt.

8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man ein N,N-disubstituiertes o-Nitropheny!acetamid der allgemeinen Formel VII

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4 -

^l2

2632198

■·* (VII)

in der R₁ und R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, reduziert, das erhaltene entsprechende Amin mit salpetriger Säure diazotiert und die diazotierte Verbindung schließlich mit Kaliumjodid oder Kaliumbromid umsetzt.

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