CH622267A5

CH622267A5 -

Info

Publication number: CH622267A5
Application number: CH980976A
Authority: CH
Inventors: Teiichi Kanazawa; Masamichi Shimizu; Susumu Shimoyama
Original assignee: Ihara Chemical Ind Co
Priority date: 1975-07-31
Filing date: 1976-07-29
Publication date: 1981-03-31
Also published as: GB1505627A; AU1638776A; SE7608591L; IT1064699B; JPS5735819B2; FR2319644B1; DE2633204B2; CA1078859A; AU498324B2; DE2633204C3; JPS5217440A; FR2319644A1; DE2633204A1; NL7608166A; US4084061A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls chloriertem Benzylnatrium und gegebenenfalls chlorierter Phenylessigsäure sowie von Salzen und Estern derselben, welche brauchbar sind als Precursoren für Penicillin G sowie für Riechstoffe, Farbstoffzwischenstufen, Arzneimittel, Agrochemikalien o. dgl. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Phenylessigsäure oder Salzen oder Estern derselben in hoher Ausbeute unter Verwendung von Chlortoluol als Ausgangsmaterial.

Es ist bereits bekannt, Phenylessigsäure dadurch herzustellen, dass man Chlorbenzol mit Natrium unterhalb 40°C umsetzt, wobei man Phenylnatrium erhält. Dieses wird sodann mit Toluol unter Bildung von Benzylnatrium umgesetzt und dieses wird schliesslich mit Kohlendioxid umgesetzt, wobei man Natriumphenylacetat erhält. Das erhaltene Natriumphenylacetat wird dann mit einer Mineralsäure zu der angestrebten Phenylessigsäure umgesetzt (Industriai and Engineering Chemistry, Band 46, S. 539, 1954).

Na + NaCi

O

CH^Na + CC>2

CH2COONa

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Es ist jedoch bei dem herkömmlichen Verfahren, bei dem Chlorbenzol als Ausgangsmaterial verwendet wird, schwierig, die Reaktionstemperatur auf der Stufe der Umsetzung von Chlorbenzol mit Natrium zu steuern, so dass die Bildung von Diphenyl als Nebenprodukt kaum verhindert werden kann.

Andererseits findet die Umsetzung von Chlorbenzol mit Natrium bei Temperaturen unterhalb 30°C nicht glatt statt. Bei Temperatur oberhalb 40°C läuft die Nebenreaktion des gebildeten Phenylnatriums mit Chlorbenzol unter Bildung von Diphenyl gemäss nachstehender Formel ab:

Na +

Es ist somit erforderlich, die Reaktionstemperatur im Bereich von 31°C bis 40°C zu halten, um die Bildung von Diphenyl zu verhindern. Die Reaktion von Chlorbenzol mit Natrium verläuft jedoch stark exotherm. Es ist daher schwierig, die Reaktionstemperatur zu steuern und die Bildung von Diphenyl zu verhindern. Darüber hinaus hat die Verwendung von Chlorbenzol als Ausgangsmaterial den Nachteil, dass grosse Mengen Benzol als Nebenprodukt gebildet werden. Bei dem Verfahren wird Phenylnatrium durch Reaktion von Chlorbenzol mit Natrium erhalten und dieses wird mit Toluol zu Benzylnatrium umgesetzt. Bei der Reaktion von Phenylnatrium mit Toluol wird ein Äquivalent Benzol gebildet. Daher ist die Bildung von Benzol unumgänglich.

Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls chloriertem Benzylnatrium sowie ein Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls chlorierter Phenylessigsäure, einem Salz oder einem Ester derselben zu schaffen, welche hohe Ausbeuten liefern.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäss dadurch gelöst, dass man Mono- oder Dichlortoluol mit Natrium umsetzt und das gebildete gegebenenfalls chlorierte Tolylnatrium zu gegebenenfalls chloriertem Benzylnatrium umlagert und dieses danach mit einem Carboxylierungsmittel wie Kohlendioxid

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oder ein Alkylchlorformiat umsetzt. Das erhaltene Natriumsalz der Phenylessigsäure bzw. der erhaltene Ester der Phenylessigsäure kann sodann durch Umsetzung mit Mineralsäure oder durch Hydrolyse in Phenylessigsäure umgewandelt werden. Wenn man Dichlortoluol einsetzt, so kann man Chlorphenyles-sigsäure erhalten oder ein Salz derselben oder einen Ester derselben.

Es wurde festgestellt, dass Phenylessigsäure in hoher Ausbeute ohne die oben erwähnten Nachteile erhalten werden kann, da Chlortoluol mit Natrium bei niedriger Temperatur glatt umsetzbar ist, wobei Tolylnatrium erhalten wird. Die Umlagerung des Tolylnatriums zu Benzylnatrium gelingt leicht. Somit besteht die erste Ausführungsform der Erfindung in einem Verfahren zur Herstellung von Phenylessigsäure durch Umsetzung von Chlortoluol mit Natrium und Umlagerung des erhaltenen Tolylnatriums zu Benzylnatrium und nachfolgende Reaktion von Kohlendioxid mit dem Benzylnatrium und Umsetzung des erhaltenen Produkts mit Mineralsäure. Die zweite Ausführungsform der Erfindung besteht in einem Verfahren zur Herstellung von Alkylphenylacetat durch Umsetzung von Chlortoluol mit Natrium und Umlagerung des erhaltenen Tolylnatriums zu Benzylnatrium und nachfolgende Reaktion desselben mit Alkylchlorformiat.

Erste Ausführungsform:

CSL

— CH3 + 2Na

->

ch3

Umlagerung

CH2Na + NaCi

CH2Na

+ co2

CH2COONa

</ y- CH2COONa

H

+

ch2cooh

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Zweite Ausführungsform:

Ci o-

CH3 + 2Na

Na

.O

CH-

Umlagerung

■* /V

CH2Na + NaC£

CH2Na + CiCOOR

CH2COOR + NaCi

In den Formeln bedeutet R eine niedere Alkylgruppe mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Wenn bei diesen Ausführungsformen Dichlortoluol als Chlortoluol verwendet wird, so wird Chlortolylnatrium gebildet und dieses Produkt wird zu Chlorbenzylnatrium umgesetzt. Dieses Produkt wird sodann zu Chlorphenylessigsäure oder einem Salz derselben oder einem Ester derselben umgesetzt, indem man dieses mit Kohlendioxid, Alkylchlorformiat o. dgl. umsetzt.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird Chlortoluol mit Natrium umgesetzt, welches in einem inerten organischen Lösungsmittel dispergiert ist, und zwar bei 0 bis 50°C und vorzugsweise 10 bis 40°C während 5 min bis 2 h und vorzugsweise während etwa 30 min bis 1 h. Danach wird die Reaktionsmischung auf 40 bis 150°C und vorzugsweise 50 bis 120°C während 1 h bis 10 h und vorzugsweise 3 h bis 7 h umgesetzt, um das durch die Reaktion von Chlortoluol mit Natrium gebildete Tolylnatrium zu Benzylnatrium umzulagern. Nach der Umlagerung unter Erhitzung wird Kohlendioxidgas bei Zimmertemperatur in die Reaktionsmischung eingeleitet oder festes Kohlendioxid wird bei Zimmertemperatur zu der Reaktionsmischung gegeben, wobei Natriumphenylacetat gebildet wird. Danach wird eine Mineralsäure hinzugegeben, wobei Phenylessigsäure gebildet wird (erste Ausführungsform). Alternativ kann man nach der unter Erhitzung stattfindenden Umlagerung Alkylchlorformiat zu der Reaktionsmischung geben und bei 0°C bis 50"C und vorzugsweise 10°C bis 30°C zu Alkylphenylacetat umsetzen (zweite Ausführungsform). Die bei dem erfindungsgemässen Verfahren eingesetzten Ausgangsmaterialien umfassen o-Chlortoluol, m-Chlorto-luol, p-Chlortoluol und Dichlortoluol sowie Mischungen derselben. Man kann z.B. als Ausgangsmaterial ohne vorherige Auftrennung eine Mischung von o-Chlortoluol, p-Chlortoluol und m-Chlortoluol einsetzen, welche durch Chlorierung von Toluol erhalten wird. Als inerte organische Lösungsmittel für die Dispersion von Natrium kommen Kohlenwasserstofflö40

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sungsmittel in Frage wie n-Hexan, Isohexan, Heptan, Cyclohe-xan, Petroläther, Ligroin, Benzol und Lösungsmittel vom Äthertyp, wie Isopropyläther, Butyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan o. dgl.. Das Verhältnis von Natrium zu Chlortoluol ist grösser als das stöchiometrische Verhältnis. Man kann einen grossen Überschuss Natrium einsetzen. Dies ist jedoch nicht wirtschaftlich. Gewöhnlich wählt man 1 bis 5 Mole Natrium auf 1 Mol Chlortoluol.

Die Menge des inerten organischen Lösungsmittels sollte ausreichen, um das Natrium zu dispergieren. Man kann jedoch auch einen Überschuss des inerten organischen Lösungsmittels einsetzen. Die Menge des inerten organischen Lösungsmittels beträgt das 0,2- bis 50-fache und vorzugsweise das 0,5- bis 20-fache und insbesondere das 1- bis 7-fache des Chlortoluols.

Als Mineralsäure verwendet man bei dem erfindungsgemässen Verfahren vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure, Schwefeiso säure, Salpetersäure o. dgl.

Bei der zweiten Ausführungsform wird ein Alkylchlorformiat eingesetzt. Dabei kann es sich um Alkylester mit Alkyl-grappen in Form von verzweigten Ketten oder geraden Ketten mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen handeln, z.B. 55 Methylchlorformiat, Äthylchlorformiat, n-Propylchlorformiat, Isopropylchlorformiat, n-Butylchlorformiat, Isobutylchlorfor-miat o. dgl. Bei dem bekannten Verfahren tritt eine heftige exotherme Reaktion von Chlorbenzol mit Natrium auf. Bei dem erfindungsgemässen Verfahren führt die Reaktion des 60 Chlortoluols mit Natrium zu geringerer exothermer Wärmeentwicklung und kann daher leichter bei niedrigen Temperaturen durchgeführt werden, z.B. bei Temperaturen unterhalb 30°C, so dass die Steuerung der Reaktionstemperatur ohne weiteres möglich ist. Demzufolge kommt es nicht zur Bildung 65 von Ditolyl als Nebenprodukt durch eine Nebenreaktion von Tolylnatrium mit Chlortoluol. Bei dem erfindungsgemässen Verfahren kann man das durch Umsetzung von Chlortoluol mit Natrium erhaltene Tolylnatrium direkt in dem Reaktions

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gemisch zum Zwecke der Umlagerung zu Benzylnatrium ohne vorherige Abtrennung erhitzen. Es ist somit nicht erforderlich, das Produkt mit einer dritten Komponente, z.B. mit Toluol, umzusetzen, wie bei dem herkömmlichen Verfahren. Somit kommt es nicht zur Bildung von Nebenprodukten, z.B. von Benzol aufgrund der Verwendung einer dritten Komponente. Die Reaktionsstufen des erfindungsgemässen Verfahrens sind im Vergleich zum herkömmlichen Verfahren kurz, so dass man kontinuierlich Phenylessigsäure oder Salze derselben oder Alkylester derselben in hoher Ausbeute aus Chlortoluol erhalten kann, ohne dass man die in jeder Stufe gebildeten Zwischenverbindungen abtrennt und reinigt. Man kann auch eine Mischung von o-Chlortoluol und p-Chlortoluol als Ausgangsmaterial einsetzen, wobei alle Ausgangsmaterialien zu Phenylessigsäure oder Alkylphenylacetat umgesetzt werden. Somit kann man als Ausgangsmaterial rohes Chlortoluol verwenden, welches bei der Chlorierung von Toluol anfällt. Das erfin-dungsgemässe Verfahren eignet sich somit optimal für die industrielle Durchführung.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.

Beispiel 1

In einem mit einem Rührer, einem Thermometer, einem Rückflusskühler und einem Gaseinlassrohr ausgerüsteten Vierhalskolben gibt man 50 ml Benzol, und 5,4'g Natrium werden in dem Benzol dispergiert und dann tropft man während 30 min 12,7 g o-Chlortoluol in die Dispersion ein. Beim Eintropfen des o-Chlortoluols findet eine exotherme Reaktion statt, so dass die Reaktionstemperatur ansteigt. Die Reaktionstemperatur wird während des Eintropfens des o-Chlortoluols unter Kühlung mit Wasser auf 20 bis 30°C gehalten. Nach der Zugabe des o-Chlortoluols wird die Reaktion noch während 30 min unter Rühren bei 30°C fortgesetzt. Nach der Umsetzung des Natriums mit dem o-Chlortoluol wird die Reaktionsmischung allmählich erhitzt und dann während 5 h unter Rühren bei 80°C umgesetzt. Nach der unter Erhitzung stattfindenden Reaktion wird die Reaktionsmischung abgekühlt und Kohlendioxidgas wird bei einer Reaktionstemperatur von 25°C bis 28°C durch das Gaseinleitungsrohr mit einem Durchsatz von 0,8 bis 1,01/min während 3 h eingeleitet. Nach der Reaktion des Kohlendioxids werden 50 g Methanol unter Rühren zu der Reaktionsmischung gegeben, um das überschüssige Natrium zu beseitigen. Danach gibt man 50 ml Wasser allmählich hinzu, worauf die Reaktionsmischung in einen Scheidetrichter gegeben wird. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit 50 ml Wasser unter Schütteln gewaschen, worauf die Wasserphase abgetrennt wird. Die abgetrennte wässrige Phase wird wiederum in einen Scheidetrichter gegeben und mit 100 ml 1 N-HCl unter Schütteln gewaschen. Danach wird das Produkt dreimal mit je 50 ml Äther extrahiert. Der Extrakt wird zweimal mit Wasser gewaschen, worauf der Äther unter vermindertem Druck abdestilliert wird, um den Extrakt einzuengen. Die ausgeschiedenen farblosen plättchenförmigen Kristalle haben einen aromatischen Geruch. Sie werden durch Filtrieren abgetrennt. Man erhält 12,7 g Phenylessigsäure mit einem Schmelzpunkt von 75 bis 76°C (Ausbeute 93,4%).

Beispiel 2

Nach dem Verfahren des Beispiels 1 werden 12,7 g p-Chlor-toluol mit 5,4 g Natrium, welches in 50 ml Cyclohexan dispergiert wurde, bei 20°C bis 30°C umgesetzt und danach wird die

Reaktionsmischung während 5 h auf 80°C zur Umlagerung des erhaltenen Produkts erhitzt. Die Reaktionsmischung wird dann auf 20 bis 23°C abgekühlt und allmählich auf 10 g Trockeneis unter Rühren gegossen. Nach der Umsetzung mit dem Kohlendioxid wird eine Nachbehandlung gemäss dem Verfahren des Beispiels 1 durchgeführt, wobei man 12,8 g Phenylessigsäure erhält (Ausbeute 94,1%).

Beispiel 3

Nach dem Verfahren des Beispiels 1 setzt man 12,7 g Chlortoluol (Mischung von 67,03 % o-Chlortoluol und 32,97 % p-Chlortoluol) welches durch Umsetzung von Toluol mit Chlor in Tetrachlorkohlenstoff erhalten wurde, mit 5,4 g Natrium um, welches in 50 ml 1,4-Dioxan dispergiert wurde und danach wird die Reaktionsmischung während 3 h zum Zwecke der Umlagerung des Reaktionsprodukts auf 100°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird auf 25 bis 28°C abgekühlt und dann wird Kohlendioxidgas in die Reaktionsmischung eingeleitet. Nach der Reaktion erfolgt eine Nachbehandlung gemäss Beispiel 1, wobei man 13,1 g Phenylessigsäure erhält (Ausbeute 96,3%).

Beispiel 4

Nach dem Verfahren des Beispiels 1 setzt man 12,7 g p-Chlortoluol mit 5,4 g Natrium, welches in 50 ml Dibutyläther dispergiert wurde, um, und dann wird die Reaktionsmischung noch während 3 h zum Zwecke der Umlagerung des Reaktionsprodukts auf 110°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird sodann abgekühlt und 26 g Äthylchlorformiat werden tropfenweise bei 18 bis 20°C unter Rühren zur Reaktionsmischung gegeben. Nach der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch der Reihe nach mit Wasser, verdünnter Salzsäure, einer 2%igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxid und Wasser gewaschen und dann wird der Dibutyläther unter vermindertem Druck abdestilliert. Das erhaltene Produkt wird unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält 11,8 g Äthylphenylacetat mit einem Siedepunkt von 100,5°C/10 mmHg (Ausbeute 71,9%).

Beispiel 5

Nach dem Verfahren des Beispiels 1 setzt man 12,7 g Chlortoluol (Mischung aus 67,03% o-Chlortoluol und 32,97 % p-Chlortoluol), erhalten durch Umsetzung von Toluol mit Chlor in Tetrachlorkohlenstoff, mit 5,4 g Natrium, welches in 50 ml 1,4-Dioxan dispergiert wurde, um, und danach wird die Reaktionsmischung während 3 h zum Zwecke der Umlagerung auf 100°C erhitzt. Nach dem Verfahren des Beispiels 4 wird das Reaktionsgemisch danach abgekühlt, worauf man 26 g Äthylchlorformiat tropfenweise bei 18 bis 20°C unter Rühren zu dem Reaktionsgemisch gibt. Das Produkt wird danach einer Nachbehandlung unterzogen, wobei man 10,9 g Äthylphenylacetat erhält (Ausbeute 66,5 %).

Beispiel 6 bis 8

Nach dem Verfahren des Beispiels 4 wird Chlortoluol mit Natrium, welches in einem inerten organischen Lösungsmittel dispergiert wurde, umgesetzt und die Reaktionsmischung wird erhitzt, um das Produkt umzulagern. Sodann setzt man mit dem erhaltenen Reaktionsprodukt eines der nachstehenden Alkylchlorformiate um, wobei man jeweils ein Alkylphenylacetat erhält. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengestellt.

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Tabelle 1

Beispiel

Chlortoluol

Lösungsmittel:

Reaktionstemperatur der Umlagerung

Alkyl-chlorformiat

Alkylphenylacetat

Ql ci~C3~CH3 Ö-cHs

Benzol

80°C (5 h)

CICOOCHs

COOCH, \ -

C H.

Methylphenylacetat Kp. 131—133°C/ 50 mmHg Ausbeute 69,8%

Ö-

Ci CH,

67,3%

67,03%

Ci

-<^>-CH3 a-Q- CH3

32,97%

1,4-Dioxan

100°C (3 h)

CICOOC3H7

32,97%

1,4-Dioxan

100°C (3 h)

ClCOOCH2CH(CH3)2

C00CH2CH('CH3)2

n-Propylphenylacetat Kp. 126°C/20 mmHg

Ausbeute 67,7 %

Isobutylphenylacetat Kp. 136°C/20 mmHg

Ausbeute 61,9%

B

Claims

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1. Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls chloriertem Benzylnatrium, dadurch gekennzeichnet, dass man Mono-oder Dichlortoluol mit Natrium umsetzt und das erhaltene gegebenenfalls chlorierte Tolylnatrium umlagert.

2. Verfahren nach Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels für die Dispersion des Natriums durchführt.

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PATENTANSPRÜCHE

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als inertes organisches Lösungsmittel n-Hexan, Isohexan, Heptan, Cyclohexan, Petroläther, Ligroin, Benzol, Isopropyläther, Butyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan einsetzt.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Dichlortoluol einsetzt und dass man das erhaltene Chlortolylnatrium zu Chlorbenzylnatrium umlagert.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion von Chlortoluol mit Natrium bei 0 bis 50°C durchführt und dass man die Umlage-rung bei einer erhöhten Temperatur im Bereich von 40°C bis 150°C ausführt.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion von Chlortoluol mit Natrium bei 10 bis 40°C durchführt und dass man die Umlage-rung bei 50 bis 120°C durchführt.

7. Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls chlorierter Phenylessigsäure, einem Salz oder einem Ester derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man Mono- oder Dichlortoluol mit Natrium umsetzt und das erhaltene gegebenenfalls chlorierte Tolylnatrium zu gegebenenfalls chloriertem Benzylnatrium umlagert und dieses danach mit einem Carboxylierungs-mittel umsetzt.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man das Benzylnatrium mit Kohlendioxid umsetzt, wobei Natriumphenylacetat gebildet wird, worauf man dieses mit einer Mineralsäure unter Bildung von Phenylessigsäure umsetzt.

9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man das Benzylnatrium mit Alkylchlorformiat unter Bildung von Alkylphenylacetat umsetzt.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man Dichlortoluol einsetzt und das erhal-

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y—Ci + 2Na tene Chlortolylnatrium zu Chlorbenzylnatrium umlagert und danach das Chlorbenzylnatrium in Chlorphenylessigsäure oder ein Salz derselben oder einen Ester derselben umwandelt.

11. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man Chlortoluol zu einer Dispersion von Natrium in einem inerten Lösungsmittel bei 0°C bis 50°C unter Bildung von Tolylnatrium gibt und danach die Reaktionsmischung zum Zwecke der Umlagerung des Tolylnatriums in Benzylnatrium auf 50 bis 120°C erhitzt.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Carboxylierungsmittel Kohlendioxidgas oder Trockeneis verwendet.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkylchlorformiat Methylchlor-formiat, Äthylchlorformiat, n-Propylchlorformiat, Isopropyl-chlorformiat, n-Butylchlorformiat oder Isobutylchlorformiat einsetzt.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass man ein durch Chlorierung von Toluol erhaltenes Chlortoluolgemisch als Ausgangsmaterial einsetzt.