CN108047072A - 一种双氯芬酸钠的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种双氯芬酸钠的合成方法，包括以下步骤：(1)将邻溴苯乙酸甲酯和2,6‑二氯苯胺两者在铜催化剂和碱性化合物的作用下于有机溶剂中进行缩合反应得到双氯芬酸甲酯，该缩合反应的温度为100～200℃，时间为20～50h；(2)将双氯芬酸甲酯与碱性化合物在溶剂中进行水解反应得到双氯芬酸钠；水解反应的温度为50～100℃，时间为2～30h。本发明通过对其关键合成方法的整体工艺流程、以及各个反应步骤的反应条件及参数改进，与现有技术相比能够有效解决双氯芬酸钠的合成方法原料毒性大、价格昂贵、反应条件苛刻、难以实现工业化等的问题。

Description

一种双氯芬酸钠的合成方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，更具体地，涉及一种非甾体消炎镇痛药双氯芬酸钠的合成方法。
背景技术
双氯芬酸钠，如式(I)所示，具有消炎、止痛及祛热的作用，其消炎、止痛及祛热作用比同类型消炎药强很多，尤其是在治疗风湿病和类风湿性关节炎方面效果尤为显著。双氯芬酸钠的治疗特点有药效强，见效快，口服剂量小，吸收迅速，长期反复使用无积蓄作用，对肝、肾及造血系统无明显副作用，适用的人群广泛。
双氯芬酸钠作为一种重要的药用试剂，国际上和国内其合成方式主要有：
英国专利1132128、美国专利3558690和费声钱等(医药工业，1979，10，14)描述了以邻氯苯甲酸为起始原料经Ullmann缩合和脱羧反应制得关键中间体2,6-二氯二苯胺，继而经酰化、关环、水解开环/成盐即得(I)。此法是我国最早用于生产(I)的合成路线，原料易得，但步骤冗长，由邻氯苯甲酸到2,6-二氯二苯胺脱羧温度高达280℃，反应条件苛刻，合成过程用到毒性较大及腐蚀性强的化合物，造成环境污染严重，且总收率仅为15％。
荷兰专利6604752和日本专利23418描述了用溴苯与2,6-二氯苯胺进行Ullmann缩合反应一步制得了2,6-二氯二苯胺，收率约50％，此法一度为瑞士、日本和国内所采用，但发现除生成主产物外，还尚有少量难以分离的N-苯基-2-氯-6-溴苯胺等副产物生成，后发现这些微量的芳香溴化物在(I)中的存在易引起胃溃疡等副作用，需色谱分离方可得高纯度(I)。
日本专利55108845叙述了以邻氯苯甲酸与2,6-二氯苯胺缩合得到2-(2,6-二氯苯胺基)苯甲酸，再用重氮甲烷或氰化钠等为碳源得到产物，由于使用的重氮甲烷或氰化钠为易爆及剧毒原料，存在操作危险及环境污染等问题，用于工业生产有较大风险。
德国专利1815802叙述了以草酰氯为酰化试剂，通过Stoll法以关键中间体2,6-二氯二苯胺来获取N-芳基吲哚-2,3-二酮，进而合成(I)，此法各步收率虽然均在90％以上，但由于步骤冗长，以至于总收率不高，且草酰氯价格昂贵，具有高毒性、强腐蚀性及对人体有强烈的刺激性，三废污染严重，劳动保护要求高。
美国专利4978773，秦丙昌等(应用化工，2008，3，275)和魏文珑等(太原理工大学学报，2004，6，710)叙述了以2,6-二氯二苯胺和氯乙酰氯为主要原料，经酰化、分子内傅-克烷基化，得到中间产物，再经碱性水解开环得到产物，此法仍然存在反应步骤多，总收率低，原料价格昂贵，且氯乙酰氯是高毒性、强腐蚀性、强刺激性化合物，傅-克反应用的三氯化铝在反应后产生大量腐蚀性废料，环境污染严重。
1979年，日本专利72152，87748，108844等叙述了邻氯苯乙酸与2,6-二氯苯胺在碘化亚铜的存在下进行Ullmann缩合反应制得(I)的方法。我国高学民等(江苏化工，1989，3，18)，朱水耕(中国医药工业杂志，1991，22，387)，黄起鹏等(广东化工，1992，3，36)，汪欧化等(徐州师范学院学报，1992，1，32)，傅建龙等(中国医药工业杂志，1995，26(3)，97；2000，31(7)，296)均改进了日本专利的方法，但收率普遍较低，低于40％，且邻氯苯乙酸的制备较困难，涉及到氯气、氰化钾等剧毒原料的使用，三废污染较严重，成本高。
欧洲专利0380712和世界专利022522叙述了以苯胺为起始原料，经酰化、醚化、Chapman重排三步一锅反应制备(I)的合成方法。陈芬儿等(中国医药工业杂志，1998，29，339)对此法进行了重大改进，一度成为国内生产(I)的通用方法，但此法步骤长，总收率不高，同时也用到了氯乙酰氯、三氯化铝等高毒性、强腐蚀性的化合物，三废污染严重，劳动保护要求高。
陈芬儿等(中国专利，CN 1242984C)叙述了以环己酮为起始原料，经氯化、羧化、氢化还原、缩合、芳构化、成盐反应等步骤得到(I)，此法虽然收率较高，但步骤冗长，所用氯气、氯乙酰氯、有机磷等毒性大、腐蚀性强、对人体有强烈刺激性，劳动保护要求高，环境污染较严重。
陈文明等(中国专利，CN 101701003 B)叙述了以N,N-二甲基邻溴苯乙酰胺和2,6-二氯苯胺先经缩合反应得到N,N-二甲基-2-(2,6-二氯苯胺基)苯乙酰胺，再经水解反应得到(I)。此法中的原料N,N-二甲基邻溴苯乙酰胺是一种中间体，没有商品化的产品可购买，自制或定制价格昂贵(例如，与其结构相似的邻溴苯乙酰胺价格为5980元/5g，2017年11月，N,N-二甲基邻溴苯乙酰胺价格会更高)，难以实现工业化，实用价值不高。
田兴涛等(中国专利，CN 103145574 A)叙述了以N-(2,6-二氯苯基)苯乙酰胺经氯化、酸催化成环，碱水解等步骤得到(I)，此法中的原料N-(2,6-二氯苯基)苯乙酰胺是一种中间体，没有商品化的产品，自制或定制价格昂贵，难以实现工业化，且氯化过程所用氯化试剂毒性大，腐蚀性强，环境污染较严重。
从上述这些现有技术不难看出，双氯芬酸钠的合成方法要么存在原料毒性大、反应条件苛刻、劳保环境要求高、收率不高的问题，要么存在中间体价格昂贵、难以实现工业化的缺陷，因此寻找高产率且绿色环保的双氯芬酸钠新合成方法对产业及环境保护意义重大。
发明内容
针对现有技术的以上缺陷或改进需求，本发明的目的在于提供一种双氯芬酸钠的合成方法，其中通过对其关键合成方法的整体工艺流程、以及各个反应步骤的反应条件及参数(如反应原料的具体种类及配比、反应的温度及时间等)改进，与现有技术相比能够有效解决双氯芬酸钠的合成方法原料毒性大、价格昂贵、反应条件苛刻、腐蚀性强、环境污染严重、人员劳动保护要求高的问题，本发明采用邻溴苯乙酸甲酯为原料，先将邻溴苯乙酸甲酯和2,6-二氯苯胺进行缩合反应得到双氯芬酸甲酯，再将双氯芬酸甲酯与碱水解反应得到双氯芬酸钠，原料毒性低、成本廉价，且由邻溴苯乙酸甲酯计算该合成方法的总收率可达80％左右，具有步骤少、收率高、成本低、环境友好的优点；并且由于本发明合成方法所采用的各种原料(包括所产生的各种中间产物)与双氯芬酸钠分离便捷，通过本发明制得的双氯芬酸钠分离提纯简单，仅需使用水重结晶即可对产物双氯芬酸钠进行提纯，工艺简单，且纯度高。
为实现上述目的，按照本发明，提供了一种双氯芬酸钠的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将邻溴苯乙酸甲酯和2,6-二氯苯胺两者在铜催化剂和碱性化合物的作用下于有机溶剂中进行缩合反应得到双氯芬酸甲酯，该缩合反应的反应温度为100～200℃，反应时间为20～50h；
(2)将所述步骤(1)得到的所述双氯芬酸甲酯与碱性化合物在溶剂中进行水解反应得到双氯芬酸钠；所述水解反应的反应温度为50～100℃，反应时间为2～30h。
作为本发明的进一步优选，所述步骤(1)中，所述铜催化剂为铜粉、氯化亚铜、溴化亚铜、以及碘化亚铜中的至少一种；所述邻溴苯乙酸甲酯与所述铜催化剂两者的摩尔比为1:0.1～0.5；优选的，所述缩合反应的反应温度为100～150℃，反应时间为20～40h。
作为本发明的进一步优选，所述邻溴苯乙酸甲酯与所述铜催化剂两者的摩尔比为1:0.2～0.4。
作为本发明的进一步优选，所述步骤(1)中，所述邻溴苯乙酸甲酯与所述2,6-二氯苯胺两者的摩尔比为1:2～5。
作为本发明的进一步优选，所述邻溴苯乙酸甲酯与所述2,6-二氯苯胺两者的摩尔比为1:2～3。
作为本发明的进一步优选，所述步骤(1)中，所述碱性化合物为氢氧化钠、氢氧化钾、无水碳酸钠、无水碳酸钾、以及磷酸钾中的至少一种；所述邻溴苯乙酸甲酯与该碱性化合物两者的摩尔比为1:2～4。
作为本发明的进一步优选，所述步骤(1)中，所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、三甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、以及N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的一种或多种。
作为本发明的进一步优选，所述步骤(2)中，所述碱性化合物为氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、以及碳酸钠中的至少一种，所述双氯芬酸甲酯与该碱性化合物两者的摩尔比为1:2～20；优选的，所述水解反应的反应温度为50～70℃，反应时间为4～15h。
作为本发明的进一步优选，所述步骤(2)中，所述溶剂为水、甲醇、乙醇、丙醇、以及二氧六环中的一种或多种。
作为本发明的进一步优选，所述步骤(2)还包括对得到的所述双氯芬酸钠用水重结晶得到提纯后的双氯芬酸钠。
本发明是在铜催化剂的作用下，邻溴苯乙酸甲酯与2,6-二氯苯胺经缩合反应得到双氯芬酸甲酯(II)，双氯芬酸甲酯(II)再经碱水解得到双氯芬酸钠(I)。其合成路线如下：
本发明中所使用的邻溴苯乙酸甲酯常温下是液态，相较于其他常温下为固态的试剂(如邻氯苯乙酸等，反应活性较低、且在有机溶剂中的溶解性较小导致反应效果不佳)，该液态试剂易于操作，且易溶于常见的有机溶剂，不存在溶解度低的问题，反应效果好。
本发明采用邻溴苯乙酸甲酯为原料，原料邻溴苯乙酸甲酯成本低廉465元/25g(2017年11月)，远远低于现有发明所用的N,N-二甲基邻溴苯乙酰胺(>5980元/5g)的价格，具有极佳的实用性。并且，相较于邻碘苯乙酸甲酯，由于邻碘苯乙酸甲酯没有商品化的产品可购买，只能自制或者定制，原料成本高，因此本发明采用邻溴苯乙酸甲酯为原料，邻溴苯乙酸甲酯已有商品化的产品可购买，成本低廉(465元/25g，2017年11月)，利用本发明经过一步即可得到双氯芬酸甲酯，经过简单碱解即可得到目标产物双氯芬酸钠，且由于邻溴苯乙酸甲酯常温下为液体，易溶于大多数有机溶剂，反应效果好，反应的产率高，反应步骤少，能有效控制双氯芬酸钠的合成成本。
该合成方法原料易得、成本低、步骤少、环境友好，由邻溴苯乙酸甲酯计算，总收率约为80％。本发明步骤(1)由邻溴苯乙酸甲酯与2,6-二氯苯胺经缩合反应制备化合物双氯芬酸甲酯(II)，反应温度为100～200℃，反应时间为20～50h，邻溴苯乙酸甲酯与2,6-二氯苯胺的摩尔比为1:2～5(优选为1:2～3)。缩合反应所用的铜催化剂为铜粉、氯化亚铜、溴化亚酮或者碘化亚铜，优选为碘化亚铜和铜粉，邻溴苯乙酸甲酯与诸如碘化亚铜或者铜粉等铜催化剂之间的摩尔比为1:0.1～0.5(优选为1:0.2～0.4)。该反应所用溶剂为甲苯、二甲苯、三甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或者N-甲基吡咯烷酮(NMP)，优选为二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或者N-甲基吡咯烷酮(NMP)，既可以是单一溶剂，也可以是混合溶剂。反应所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、无水碳酸钠、无水碳酸钾和磷酸钾，优选的碱为无水碳酸钾，邻溴苯乙酸甲酯与碱的摩尔比为1:2～4(邻溴苯乙酸甲酯与无水碳酸钾的摩尔比优选为1:2～3)。此外，该反应的反应温度为100～150℃，反应时间为20～40h。
本发明步骤(2)由双氯芬酸甲酯与碱在溶剂中反应制备双氯芬酸钠(I)，所用碱为氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钠，优选的碱为氢氧化钠。双氯芬酸甲酯与碱的摩尔比为1:2～20，溶剂为水、甲醇、乙醇、丙醇、二氧六环，可以是单一溶剂，也可以是混合溶剂，反应温度为50～100℃，反应时间为2～30h。溶剂优选为甲醇，反应温度优选为50～70℃，反应时间优选为4～15h，此外，以碱为氢氧化钠为例，双氯芬酸甲酯与氢氧化钠的摩尔比为1:2～5。
本发明正是利用合成方法各个反应步骤(包括反应原料的具体种类及配比、反应的温度及时间)的整体配合，降低了其他中间副产物的生成量，提高了双氯芬酸钠的产率，并且，目标双氯芬酸钠产物从反应体系中分离简便，使用的邻溴苯乙酸甲酯原料毒性低、成本廉价，可见，该合成方法工艺简单、步骤少、收率高、成本低、环境友好，具有良好的工业化前景。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
本发明中双氯芬酸钠的合成方法，主要包括以下步骤：(1)由邻溴苯乙酸甲酯与2,6-二氯苯胺进行缩合反应制得双氯芬酸甲酯；(2)双氯芬酸甲酯经碱水解反应即可得到双氯芬酸钠。
实施例1
该实施例包括以下步骤：
(1)双氯芬酸甲酯的制备
将邻溴苯乙酸甲酯(4.6g,0.02mol)，2,6-二氯苯胺(8.2g,0.05mol)，碘化亚铜(0.77g,0.004mol)，无水碳酸钾(5.6g,0.04mol)和二甲苯(100ml)置于干燥的反应瓶中，在氮气保护下，130℃搅拌下回流反应40h，反应完毕后加入活性炭，趁热抽滤，滤液减压浓缩至干。残留物用甲醇溶解，于冰水浴中冷却结晶，抽滤，干燥得白色固体5.2g(双氯芬酸甲酯)，收率83.1％。熔点:101～102℃，HPLC测定含量大于98％。
(2)双氯芬酸钠的合成
将氢氧化钠(1.2g,0.03mol)，甲醇(40ml)置于反应瓶中，于搅拌下加入双氯芬酸甲酯(3.1g,0.01mol)，60℃反应10h，反应完毕后，减压蒸出溶剂，残留物用水(20ml)加热溶解，于冰水浴中冷却结晶，抽滤，干燥得粗品，粗品用去离子水重结晶，活性炭脱色，得白色结晶性粉末3.04g，熔点:283～285℃，收率95.5％。
上述反应的总收率以邻溴苯乙酸甲酯计算为79.4％。
实施例2
该实施例包括以下步骤：
(1)双氯芬酸甲酯的制备
将邻溴苯乙酸甲酯(4.6g,0.02mol)，2,6-二氯苯胺(9.8g,0.06mol)，碘化亚铜(0.96g,0.005mol)，无水碳酸钾(7.0g,0.05mol)和二甲苯(100ml)置于干燥的反应瓶中，在氮气保护下，140℃搅拌下回流反应40h，反应完毕后加入活性炭，趁热抽滤，滤液减压浓缩至干。残留物用甲醇溶解，于冰水浴中冷却结晶，抽滤，干燥得白色固体5.4g(双氯芬酸甲酯)，收率85.8％。熔点:101～102℃，HPLC测定含量大于98％。
(2)双氯芬酸钠的合成
将氢氧化钠(1.6g,0.04mol)，甲醇(40ml)置于反应瓶中，于搅拌下加入双氯芬酸甲酯(3.1g,0.01mol)，70℃反应10h，反应完毕后，减压蒸出溶剂，残留物用水(20ml)加热溶解，于冰水浴中冷却结晶，抽滤，干燥得粗品，粗品用去离子水重结晶，活性炭脱色，得白色结晶性粉末3.07g，熔点:283～285℃，收率96.5％。
上述反应的总收率以邻溴苯乙酸甲酯计算为82.8％。
实施例3
该实施例包括以下步骤：
(1)双氯芬酸甲酯的制备
将邻溴苯乙酸甲酯(4.6g,0.02mol)，2,6-二氯苯胺(8.2g,0.05mol)，铜粉(0.39g,0.006mol)，无水碳酸钾(8.4g,0.06mol)和N-甲基吡咯烷酮(100ml)置于干燥的反应瓶中，在氮气保护下，120℃搅拌下回流反应20h，反应完毕后加入活性炭，趁热抽滤，滤液减压浓缩至干。残留物用甲醇溶解，于冰水浴中冷却结晶，抽滤，干燥得白色固体5.1g(双氯芬酸甲酯)，收率81.5％。熔点:101～102℃，HPLC测定含量大于98％。
(2)双氯芬酸钠的合成
将氢氧化钠(2.0g,0.05mol)，甲醇(40ml)置于反应瓶中，于搅拌下加入双氯芬酸甲酯(3.1g,0.01mol)，70℃反应15h，反应完毕后，减压蒸出溶剂，残留物用水(20ml)加热溶解，于冰水浴中冷却结晶，抽滤，干燥得粗品，粗品用去离子水重结晶，活性炭脱色，得白色结晶性粉末3.10g，熔点:283～285℃，收率97.5％。
上述反应的总收率以邻溴苯乙酸甲酯计算为79.5％。
实施例4
该实施例包括以下步骤：
(1)双氯芬酸甲酯的制备
将邻溴苯乙酸甲酯(4.6g,0.02mol)，2,6-二氯苯胺(9.8g,0.06mol)，铜粉(0.51g,0.008mol)，无水碳酸钾(8.4g,0.06mol)和N-甲基吡咯烷酮(100ml)置于干燥的反应瓶中，在氮气保护下，130℃搅拌下回流反应25h，反应完毕后加入活性炭，趁热抽滤，滤液减压浓缩至干。残留物用甲醇溶解，于冰水浴中冷却结晶，抽滤，干燥得白色固体5.3g(双氯芬酸甲酯)，收率84.6％。熔点:101～102℃，HPLC测定含量大于98％。
(2)双氯芬酸钠的合成
将氢氧化钠(1.2g,0.03mol)，甲醇(40ml)置于反应瓶中，于搅拌下加入双氯芬酸甲酯(3.1g,0.01mol)，70℃反应10h，反应完毕后，减压蒸出溶剂，残留物用水(20ml)加热溶解，于冰水浴中冷却结晶，抽滤，干燥得粗品，粗品用去离子水重结晶，活性炭脱色，得白色结晶性粉末3.05g，熔点:283～285℃，收率96％。
上述反应的总收率以邻溴苯乙酸甲酯计算为81.2％。
实施例5
该实施例包括以下步骤：
(1)双氯芬酸甲酯的制备
将邻溴苯乙酸甲酯(4.6g,0.02mol)，2,6-二氯苯胺(6.5g,0.04mol)，碘化亚铜(0.38g,0.002mol)，无水碳酸钾(5.6g,0.04mol)和二甲苯(100ml)置于干燥的反应瓶中，在氮气保护下，100℃搅拌下回流反应20h，反应完毕后加入活性炭，趁热抽滤，滤液减压浓缩至干。残留物用甲醇溶解，于冰水浴中冷却结晶，抽滤，干燥得白色固体4.80g(双氯芬酸甲酯)，收率76.6％。熔点:101～102℃，HPLC测定含量大于98％。
(2)双氯芬酸钠的合成
将氢氧化钠(8.0g,0.2mol)，甲醇(40ml)置于反应瓶中，于搅拌下加入双氯芬酸甲酯(3.1g,0.01mol)，70℃反应20h，反应完毕后，减压蒸出溶剂，残留物用水(20ml)加热溶解，于冰水浴中冷却结晶，抽滤，干燥得粗品，粗品用去离子水重结晶，活性炭脱色，得白色结晶性粉末3.13g，熔点:283～285℃，收率98.5％。
上述反应的总收率以邻溴苯乙酸甲酯计算为75.5％。
实施例6
该实施例包括以下步骤：
(1)双氯芬酸甲酯的制备
将邻溴苯乙酸甲酯(4.6g,0.02mol)，2,6-二氯苯胺(16.4g,0.1mol)，碘化亚铜(1.92g,0.01mol)，无水碳酸钾(11.2g,0.08mol)和二甲苯(100ml)置于干燥的反应瓶中，在氮气保护下，200℃搅拌下回流反应50h，反应完毕后加入活性炭，趁热抽滤，滤液减压浓缩至干。残留物用甲醇溶解，于冰水浴中冷却结晶，抽滤，干燥得白色固体5.50g(双氯芬酸甲酯)，收率87.8％。熔点:101～102℃，HPLC测定含量大于98％。
(2)双氯芬酸钠的合成
将氢氧化钠(0.8g,0.02mol)，甲醇(40ml)置于反应瓶中，于搅拌下加入双氯芬酸甲酯(3.1g,0.01mol)，50℃反应2h，反应完毕后，减压蒸出溶剂，残留物用水(20ml)加热溶解，于冰水浴中冷却结晶，抽滤，干燥得粗品，粗品用去离子水重结晶，活性炭脱色，得白色结晶性粉末2.89g，熔点:283～285℃，收率91％。
上述反应的总收率以邻溴苯乙酸甲酯计算为80.0％。
实施例7
该实施例包括以下步骤：
(1)双氯芬酸甲酯的制备
将邻溴苯乙酸甲酯(4.6g,0.02mol)，2,6-二氯苯胺(6.5g,0.04mol)，铜粉(0.13g,0.002mol)，无水碳酸钾(5.6g,0.04mol)和N-甲基吡咯烷酮(100ml)置于干燥的反应瓶中，在氮气保护下，100℃搅拌下回流反应20h，反应完毕后加入活性炭，趁热抽滤，滤液减压浓缩至干。残留物用甲醇溶解，于冰水浴中冷却结晶，抽滤，干燥得白色固体4.84g(双氯芬酸甲酯)，收率77.3％。熔点:101～102℃，HPLC测定含量大于98％。
(2)双氯芬酸钠的合成
将氢氧化钠(8.0g,0.2mol)，甲醇(40ml)置于反应瓶中，于搅拌下加入双氯芬酸甲酯(3.1g,0.01mol)，70℃反应5h，反应完毕后，减压蒸出溶剂，残留物用水(20ml)加热溶解，于冰水浴中冷却结晶，抽滤，干燥得粗品，粗品用去离子水重结晶，活性炭脱色，得白色结晶性粉末3.04g，熔点:283～285℃，收率95.5％。
上述反应的总收率以邻溴苯乙酸甲酯计算为73.8％。
实施例8
该实施例包括以下步骤：
(1)双氯芬酸甲酯的制备
将邻溴苯乙酸甲酯(4.6g,0.02mol)，2,6-二氯苯胺(16.4g,0.1mol)，铜粉(0.64g,0.01mol)，无水碳酸钾(11.2g,0.08mol)和N-甲基吡咯烷酮(100ml)置于干燥的反应瓶中，在氮气保护下，200℃搅拌下回流反应50h，反应完毕后加入活性炭，趁热抽滤，滤液减压浓缩至干。残留物用甲醇溶解，于冰水浴中冷却结晶，抽滤，干燥得白色固体5.48g(双氯芬酸甲酯)，收率87.5％。熔点:101～102℃，HPLC测定含量大于98％。
(2)双氯芬酸钠的合成
将氢氧化钠(0.8g,0.02mol)，甲醇(40ml)置于反应瓶中，于搅拌下加入双氯芬酸甲酯(3.1g,0.01mol)，50℃反应5h，反应完毕后，减压蒸出溶剂，残留物用水(20ml)加热溶解，于冰水浴中冷却结晶，抽滤，干燥得粗品，粗品用去离子水重结晶，活性炭脱色，得白色结晶性粉末2.96g，熔点:283～285℃，收率93％。
上述反应的总收率以邻溴苯乙酸甲酯计算为81.4％。
上述实施例中，趁热抽滤可以是在低于具体反应温度不超过20℃的温度下进行。本发明所使用的冰水浴，即冰水混合物，温度为0℃。
本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种双氯芬酸钠的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将邻溴苯乙酸甲酯和2,6-二氯苯胺两者在铜催化剂和碱性化合物的作用下于有机溶剂中进行缩合反应得到双氯芬酸甲酯，该缩合反应的反应温度为100～200℃，反应时间为20～50h；
(2)将所述步骤(1)得到的所述双氯芬酸甲酯与碱性化合物在溶剂中进行水解反应得到双氯芬酸钠；所述水解反应的反应温度为50～100℃，反应时间为2～30h。
2.如权利要求1所述双氯芬酸钠的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述铜催化剂为铜粉、氯化亚铜、溴化亚铜、以及碘化亚铜中的至少一种；所述邻溴苯乙酸甲酯与所述铜催化剂两者的摩尔比为1:0.1～0.5；优选的，所述缩合反应的反应温度为100～150℃，反应时间为20～40h。
3.如权利要求2所述双氯芬酸钠的合成方法，其特征在于，所述邻溴苯乙酸甲酯与所述铜催化剂两者的摩尔比为1:0.2～0.4。
4.如权利要求1所述双氯芬酸钠的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述邻溴苯乙酸甲酯与所述2,6-二氯苯胺两者的摩尔比为1:2～5。
5.如权利要求4所述双氯芬酸钠的合成方法，其特征在于，所述邻溴苯乙酸甲酯与所述2,6-二氯苯胺两者的摩尔比为1:2～3。
6.如权利要求1所述双氯芬酸钠的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述碱性化合物为氢氧化钠、氢氧化钾、无水碳酸钠、无水碳酸钾、以及磷酸钾中的至少一种；所述邻溴苯乙酸甲酯与该碱性化合物两者的摩尔比为1:2～4。
7.如权利要求1所述双氯芬酸钠的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、三甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、以及N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的一种或多种。
8.如权利要求1所述双氯芬酸钠的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述碱性化合物为氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、以及碳酸钠中的至少一种，所述双氯芬酸甲酯与该碱性化合物两者的摩尔比为1：2～20；优选的，所述水解反应的反应温度为50～70℃，反应时间为4～15h。
9.如权利要求1所述双氯芬酸钠的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述溶剂为水、甲醇、乙醇、丙醇、以及二氧六环中的一种或多种。
10.如权利要求1所述双氯芬酸钠的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)还包括对得到的所述双氯芬酸钠用水重结晶得到提纯后的双氯芬酸钠。
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