FI64159B - Foerfarande foer framstaellning av oralt effektiva antiallergiska 11-oxo-11-h-pyrido(2,1-b)-kinazoliner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av oralt effektiva antiallergiska 11-oxo-11-h-pyrido(2,1-b)-kinazoliner Download PDFInfo
- Publication number
- FI64159B FI64159B FI763469A FI763469A FI64159B FI 64159 B FI64159 B FI 64159B FI 763469 A FI763469 A FI 763469A FI 763469 A FI763469 A FI 763469A FI 64159 B FI64159 B FI 64159B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- carboxyl
- group
- alkyl
- Prior art date
Links
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 title claims description 7
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 title 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 66
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- -1 cyano, tetrazol-5-yl Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 claims description 4
- FLABMTVDNODXQV-UHFFFAOYSA-N 2h-tetrazole-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1N=NNN=1 FLABMTVDNODXQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical group NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N Monoamide-Oxalic acid Natural products NC(=O)C(O)=O SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005055 alkyl alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HMZDSBSMNLBGIW-UHFFFAOYSA-N 11-oxopyrido[2,1-b]quinazoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CN2C(=O)C3=CC(C(=O)O)=CC=C3N=C21 HMZDSBSMNLBGIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 5
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- OKXPYKHKJCATPX-UHFFFAOYSA-N quinazoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=NC=C21 OKXPYKHKJCATPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UPGZAERNNNZSPM-UHFFFAOYSA-N quinazoline-8-carboxylic acid Chemical compound N1=CN=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 UPGZAERNNNZSPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CZZZABOKJQXEBO-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC=C(N)C(C)=C1 CZZZABOKJQXEBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DXJCDRJGWBPNNO-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-3H-pyrido[2,3-h]quinazoline-4-carboxylic acid Chemical compound N1C(N=C(C2=CC=C3C(=C12)C=CC=N3)C(=O)O)=O DXJCDRJGWBPNNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 3
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- ABVYZAMNSCVWJA-UHFFFAOYSA-N quinazoline-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)N)=NC=C21 ABVYZAMNSCVWJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC=N1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMZDXTBIBYDFHR-UHFFFAOYSA-N 2h-quinazoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CN(C(=O)O)CN=C21 RMZDXTBIBYDFHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAWMVMPAYRWUFX-UHFFFAOYSA-N 6-Chloronicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 UAWMVMPAYRWUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 2
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- TYQONKJAALXRAF-UHFFFAOYSA-N quinazoline-2-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=NC=C21 TYQONKJAALXRAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHMLFPOTZYRDKA-IRXDYDNUSA-N (2s)-2-[(s)-(2-iodophenoxy)-phenylmethyl]morpholine Chemical compound IC1=CC=CC=C1O[C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@H]1OCCNC1 BHMLFPOTZYRDKA-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILCIRAGSNQDBPD-UHFFFAOYSA-N 11-oxopyrido[2,1-b]quinazoline-6-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N3C=CC=C(C(=O)O)C3=NC2=C1 ILCIRAGSNQDBPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydroxy-6-[3,4,5-trihydroxy-6-[[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxyhexanal Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBUUUJWWOARGNW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(N)C(C(O)=O)=C1 NBUUUJWWOARGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXLYOURCUVQYLN-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=C(Cl)N=C1 VXLYOURCUVQYLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAZVFQBTJPBRTJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 BAZVFQBTJPBRTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JVSMPWHQUPKRNV-UHFFFAOYSA-N 2h-tetrazol-5-amine;hydrate Chemical compound O.NC=1N=NNN=1 JVSMPWHQUPKRNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHFKECPTBZZFBC-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=CC=C1N NHFKECPTBZZFBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDBLLWHZWCBDAR-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1C(O)=O BDBLLWHZWCBDAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- QEIQEORTEYHSJH-UHFFFAOYSA-N Armin Natural products C1=CC(=O)OC2=C(O)C(OCC(CCO)C)=CC=C21 QEIQEORTEYHSJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCCO KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- POJXEDATMPDTHT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-5-methoxybenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(OC)=CC=C1N POJXEDATMPDTHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- NXEZOZNBHYSIKO-UHFFFAOYSA-N n-hydroxyquinazoline-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)NO)=NC=C21 NXEZOZNBHYSIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229940070891 pyridium Drugs 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAAYTKRDXAOZTG-UHFFFAOYSA-N quinazoline-8-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CN=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 OAAYTKRDXAOZTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
fΓβ1 KUULUTUSJULKAISU . . „ _ Λ B 11 UTLAGG NINGSSKRI FT 6415 9 5¾¾¾ c (45) .1 c, lj l: 1933 ^ ^ (51) Kv.Ho/lnt.c? C 07 D 471/04 SUOMI —FINLAND (21) P»t*nttlh»k*mu* — PtunuiMÖknlng 763*469 (22) H»k*mltpllvi — AiMttknlngtd·! 02.12.76 (Fl) (23) Alkupllvl —Glltlghetsdag 02.12.76 (41) Tullut |ulklMlul — Bllvlt offuntllg 20.06.77
Patentti- ja rekisterihallitut (44) N4hrtytWp«on |t kuuLJulkaltun pvm. — . _
Patent- och registerstyrelsen Anaökan utlagd och utUkrlftan publicend 30.06. o 3 (32)(33)(31) Pyydetty wuoikeui-Begird prloritet 19.12.75
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2557^25.8 (71) C.H. Boehringer Sohn, Ingelheim am Rhein, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7?) Kurt Schroom, Ingelheim, Anton Mentrup, Mainz-Kastel, Ernst-Otto Renth, Ingelheim, Armin Fugner, Ingelheim, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7*0 Leitzinger Oy (5^) Menetelmä valmistaa oraalisesti tehokkaita antiallergisia 11-okso--ll-ll-pyrido/2,l-b_7-kinat.soliineja - Förfarande för framställning av oralt effektiva antiallergiska ll-oxo-ll-li-pyrido/2,l-b/-kinazo-1 iner
Keksinnön konteena on menetelmä valmistaa oraalisesti tehokkaita antiallergisia ll-okso-ll-H-pyridoC2,l-bl-kinatsoliineja, jolla on kaava 'X0Cr' jossa on a) vety, alempi alkyyli, amino tai asetamido tai b) karboksyyli R2 on a) vety, alempi alkyyli tai alempi alkoksi b) syano, tetrasol-5-yyli, karboksyyli, alkoksikarbonyyli, karboksiamidi, hydroksiaminokarbonyyli tai tetrasol-5-yylikarboksiamidi siten, että toinen ryhmistä R^ ja R2 kuulua sitä koskevaan ryhmään a) ja toinen sitä koskevaan ryhmään b), jolloin hiilivetyryhmät sisältävät 1-4 hiiliatomia, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja happojen tai mahdollisesti emästen kanssa.
64159 1 2
Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä vapaina yhdisteinä ja myös suoloina emäksisten tai happamien komponenttien kanssa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan keksinnön mukaan valmistaa seuraavilla menetelmillä: 1. Kaavan II mukainen yhdiste
RJ
XX * jossa R^ on vety, almepi alkyyli, amino tai asetamido ja X on halogeeni-atomi, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa R*
Alkyyli-02C—2 H2N—(III) jossa R2 on karboksyyli tai tetratsol-5-yyli tai, mikäli on kar-boksyyli, R'2 on vety, alempi alkyyli tai alempi alkoksi.
Reaktio voidaan suorittaa ilman liuotinta tai korkealla kiehuvassa liuottimessa, esimerkiksi dimetyyliformamidissa, sulfolaanissa. Tarkoituksenmukaisesti lisätään happoa sitovaa ainetta, esimerkiksi * ylimäärä yhdistettä III.
Lähtöaineet ovat tunnettuja tai ne voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä.
2. Kaavan (IV) mukainen yhdiste
Asyyli 3 641 59 jossa R'£ on vety ja R'-J on karboksyyli, tai mikäli r£ on karboksyyli, Rij on alempi alkoksi, hapetetaan korotetussa lämpötilassa ja tehdään sen jälkeen happameksi.
Hapettaminen voidaan suorittaa esimerkiksi kaliumpermanganaatilla vesipitoisella, magnesiumsulfaatilla puskuroidulla liuoksella. Happameksi tekemisessä voidaan käyttää mineraalihappoja, esimerkiksi suolahappoa, tai myös orgaanisia happoja, esimerkiksi etikkahappoa.
Kaavan I mukaisesta yhdisteestä voidaan haluttaessa valmistaa i) sellaista kaavan I mukaista yhdistettä, missä R2 on alkoksi-karbonyyli, esteröimällä sellainen kaavan I mukainen yhdiste, missä R2 on karboksyyli, ii) sellaista kaavan I mukaista yhdistettä, missä R2 on mahdollisesti substituoitu karboksiamidi, aminoidaan sellainen kaavan I mukainen yhdiste, missä R2 on karboksyyli, lii) sellaista kaavan I mukaista yhdistettä, missä R2 on syano, muutetaan ryhmä R2 sellaisessa kaavan I mukaisessa yhdisteessä, jossa R2 on karboksiamidi, syanoryhmäksi, iv) sellaista kaavan I mukaista yhdistettä, missä R2 on tetratso-lyyliryhmä, muutetaan kaavan I mukaisessa yhdisteessä R2 syanoryhmästä tetratsolyyliryhmäksi, v) sellaista kaavan I mukaista yhdistettä, missä R2 on karboksyyli, kaavan I mukainen yhdiste, missä R2 on alkoksikarbo-nyyli, hydrolysoidaan, vi) sellaista kaavan I mukaista yhdistettä, missä R·^ on amino, lohkaistaan asetyyliryhmä kaavan I mukaisesta yhdisteestä, missä R^ on asetamido, ja vii) sellaista kaavan I mukaista yhdistettä, missä R2 on hydroksi-aminokarbonyyli, kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on kar-boksyylihappokloridi, saatetaan reagoimaan hydroksyyliamiinin kanssa.
Saatu kaavan I mukainen yhdiste voidaan haluttaessa muuntaa happo-additiosuoloiksi tai, mikäli ne sisältävät karboksyyliryhmiä, myös suoloiksi epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa. Primäärisesti saostuvista suoloista vapautetaan haluttaessa kavan I mukaiset yhdisteet.
4 64159
Mikäli lähtöyhdisteitä ei saada jollakin muulla keksinnön mukaisella menetelmällä, ne voidaan syntetisoida sinänsä tunnetuilla menetelmillä.
Keksinnön mukaiset uudet yhdisteet ovat terapeuttisesti käyttökelpoisia tai ne ovat välituotteita valmistettaessa lääkeaineita.
Niiden antiallerginen vaikutus on maininnanarvoinen. Niitä voidaan käyttää hyödyksi allergeenisten sairauksien, kuten astman tai myös heinäkuumeen, sidekalvotulehdyksen, nokkosihottuman, ekseemoiden, paikallisen ihotulehduksen profylaksiassa ja hoidossa. Yhdisteillä on sitä paitsi lihaksia releksoiva (bronchodilatatoorinen) ja vaso-dilatatoorinen vaikutus. Tärkeimmällä käyttöalueella, astman profylaksiassa, on etuina mainittava pidempi vaikutusaika ja ennen kaikkea oraalinen tehokkuus verrattuna kaupalliseen kromoglysiinihappo-tuotteeseen.
Farmakologiset vertailukokeet
Keksinnön mukaan valmistettujen yhdisteiden sekä vertailuyhdisteiden farmakologisia ominaisuuksia on verrattu. Vertailukokeet käsittävät dekstaanireaktiokokeen ja PCA-kokeen (Passive cutane Anaphylaxie).
1. Anafylaktinen dekstraanireaktio
Koe-eläimissä voidaan dekstraanilla indusoida erilaisten välittäjäaineiden, kuten esimerkiksi histamiinin ja serotoniinin eritystä ja näin ollen aikaansaada erilaisia turvotus- ja ihottumamuodostuksia (Rowley et ai.) Reaktio ilmenee samallalailla kun anafylaksia (Morrison et ai., Voorhees et ai.).
Koe-eläiminä käytettiin koirasrottia (120 - 180 g) ja niille annettiin reaktion aikaansaamiseksi 100 pg dekstraania (MG 60.000; Macro-dex, Knoll AG) 0,1 ml:ssa fysikaalista NaCl-liuosta ruiskeena taka-käpälään. Turvotusaste määriteltiin Doepfner et ai. mukaan 1/100 mm tarkkuudella 30 minuuttia dekstraaniruiskeen antamisen jälkeen.
Koeyhdistettä annettiin välittömästi ennen reaktion aiheutusta natriumkloridiliuoksessa i.v. (0,5 ml/100 g) tai 10 minuuttia ennen li 1 %:ssa tylose 2000 per os (1 ml/100 g). Tarkkailueläimille ei koe- yhdistettä annettu.
5 641 59
Turvotuksen vaimennus laskettiin käsiteltyjen koe-eläimien keskiarvosta (T) verrattuna vertailuelämien keskiarvoon (K) seuraavasti: Vaimennus-% = 100 x (1 - T/K).
1. Keksinnön mukaiset yhdisteet Vaimennus, oraaliannos 100 mq/kq
Esim. 2 50 %
Esim. 7 57 %
Esim. 9 88 % 2. Passiivinen kutaani anafylaksia (PCA)
Paikallisen herkkyysreaktion aikaansaamiseksi iholle käytetään antigeenejä ja antiseerumia (Ogilvie ja Goose et ai.).
Koe-eläimille (90 - 130 g painavia rottia) annettiin 0,1 ml anti-seerumia ruiskeena. 24 tuntia tämän jälkeen annettiin sama määrä 1 %:sta Evans Blau (Merck) liuosta häntäsuoneen. 20 minuutin jälkeen eläimet tapettiin ja ihon sisäpuolella olevat väriläikät mitattiin. Koeyhdistettä annettiin 1 %:na Tylose 2000 liuoksena (1 ml / 100 g) 10 minuuttia ennen antigeenin antamista oraalisesti tai 0,9 %:na natriumkloridiliuoksena (0,5 ml / 100 g) ruiskeena 1 minuutti ennen antigeenin antamista. Koeyhdisteen aiheuttama vaimennus laskettiin prosentteina kaavan mukaan:
Vaimennus-% * 100 x (1 - T/K).
II. Vertailuyhdisteet ED50 (n»9A<J) oraaliannos
Kromoglysiinihapon Na-suola inaktiivinen 11-okso-ll-H-pyrido[2,1-bJ- kinatsoliini-6-karbonihappo inaktiivinen (NL-6 414 717)_
Esim. 3 2,7
Esim. 1 0,5
Esim. 12 (a) 2,0
Esim. 12 (b)_________2,2_______ 6 64159
Saaduista koetuloksista selviää, että keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet ovat huomattavasti tehokkaampia kuin vertailuyhdisteet, joilla muuten on antiallergeeninen vaikutus, joka kuitenkaan ei ole tehokas oraalisesti annosteltuna. H-oksopyridoCl,2-bJkinatsollini-yhdisteitä on myös kuvattu esim. US-patentissa 3 271 396 ja DE-AS 1 088 968. Nämä tunnetut yhdisteet, joiden rakenne ei vastaa kaavaa I, eivät kuitenkaan sovellu orgaaliseen käyttöön.
Kirjallisuus
Doepfner et ai.: Int. Arch. Allergy 3^2, 89 (1958)
Fenner: Naturwissenschaften JL9, 310 (1931)
Morrison et ai.: J. exp. Med. 103, 399 (1956)
Voorhees et al.: Proc. Soc. exp. Biol. Med. 76, 254 (1951)
Ogilvie (1967); Immunology ^2, 113 Goose et al. (1969); Immunology ^6, 749
Esimerkki 1 ll-okso-ll-H-2-metyyli-pyridot2,l-blkinatsoliini-8-karboksyylihappo
O
HOOC-— CH 3 4,37 g 6-kloorinikotiinihappoa ja 4,53 g 5-metyyliantraniilihappoa kuumennetaan yhdessä 150°C:een. Reaktiotuote jähmettyy muutaman minuutin kuluttua, minkä jälkeen se kiehautetaan 5-kertaisen määrän kanssa väkevää suolahappoa, jäähdytetään, erotetaan imulla ja pestään vedellä ja asetonitriilillä. Saatu hydrokloridi suspendoidaan veteen ja liuotetaan natriumsuolasta lasketulla määrällä natriumbikarbonaattia. Kun tämä liuos tehdään happameksi etikkahapolla, edellä mainittu happo saostuu.
Analyysi: C14H10N2°3 C % H % N %
Laskettu: 66,14 3,94 11,02
Saatu: 66,19 4,09 11,11 64159 7
Esimerkki 2 ll-okso-ll-H-2-nietoksi-pyr idoC2»l-b| kinat soi iin i-8-karboksyyT Ί· happr» 0 HOOC N —OCH3 1,58 g 6-kloorinikotiinihappoa ja 3,9 g 5-metoksiantraniilihappo-etyyliesteriä kuumennetaan 160°C:een ja jatkokäsitellään esimerkin 5 mukaisesti. Hydrokloridina eristetyn yhdisteen sulamispiste on yli 300°C.
Analyysi: C14H10N2O4 * HC1 C % H % H % ci%
Laskettu: 54,81 3,59 9,14 11,58
Saatu: 54,78 3,66 8,94 11,56
Esimerkkien 1 ja 2 mukaisesti voidaan saada seuraavat yhdisteet: 11-okso-ll-H-pyr ido|2,1-bJ k inatsoli ini-karboksyylihappo, 360 3,74
Xmax: 330; log€: 3,89 6-okso-6-H-pyrimido|2,l-blkinatsoliini-8-karboksyylihappo,
Na-suola Xmax: 3,20 log(: 3,49 11-okso-ll-H-pyrido|2,l-bJkinatsoliini-3-karboksyylihappo, 365 3,91
Xmax: 334; log£: 4,10
Esimerkki 3 ll-okso-ll-H-pyrido[2yl-blkinatsoliini-2-karboksyylihappo
O
— C00H
δ 64159
Kun kondensoidaan yhtä suuret moolimäärät 2,4-dimetyylianiliinia ja 2-bromipyridiiniä 160 - 180°C:ssa, syntyy 2,4-dimetyyli-N-pyridyyli- (2)-aniliinia, joka fumaraatin kautta puhdistamisen jälkeen sulaa 65 - 68°C:ssa. Kuumentamalla trätä asetanhydridin kanssa saadaan N-pyridyyli(2)-N-2,4-dimetyylifenyyli-asetamidia. 60 g asetamidia hapetetaan 40 - 90°C:ssa käyttämällä 218 g kaliumpermanganaattia ja 75,5 g magnesiumsulfaattia 2 litrassa vettä. Syntynyt mangaanidioksidi erotetaan imulla, emäliuos tehdään happameksi etikkahapolla ja hitaasti kiteytyvä yhdiste erotetaan imulla. Sekoitetaan yksi tunti 5-kertaisen määrän kanssa väkevää suolahappoa 60 - 70°C:ssa, minkä jälkeen laimennetaan 10-kertaisella vesimäärällä. 11-okso-ll-H-pyridot2,l-bJkinatsoli ini-2-karboksyylihappo saostuu vähitellen.
Se pestään vedellä ja asetonitriilillä.
Analyysi: C % H % N %
Laskettu: 65,00 3,33 11,67
Saatu: 64,95 3,46 11,58 a) Natriumsuola
Natriumsuola saadaan saadusta pyrido-kinatsolonikarboksyylihaposta vedessä lisäämällä laskettu määrä natriumkarbonaattia ja sen jälkeen seostamalla etanolilla.
b) Etanoliamiinisuola 1,2 g saatua pyridokinatsolonikarboksyylihappoa lietetään 3 ml:aan vettä, lisätään 0,31 ml etanoliamiinia ja etanoliamiinisuola seostetaan asetonitriilillä.
Analyys i: C15H15N3°4 * H2° C % H % N «
Laskettu: 56,43 5,33 13,17
Saatu: 57,25 4,96 13,46 n 64159 9 c) Trietanoliamiinisuola
Edellä mainittu suola valmistetaan suspendoimalla 2,4 g pyridokinat-solonikarboksyylihappoa 20 ml:aan asetonitriiliä ja lisäämällä 3,6 g trietanoliamiinia (noin 85 %:sta) hajoamispiste > 200°C).
Analyysi: ci9H23N2°6 C % H % N %
Laskettu: 58,61 5,91 10,80
Saatu: 58,80 5,72 11,00
Esimerkki 4 8-asetamido-ll-H-ll-okso-pyridoI2,l-b1kinatsoliini-2-karboksyyli- happo
Saattamalla 23,8 g 2-kloori-5-nitropyridiiniä reagoimaan 19 g:n kanssa 2,4-dimetyylianiliiia 160°C:ssa, saadaan 2,4-dimetyyli-N-(5-nitropyridyyli(1)-aniliinia, joka pelkistetään 76 g:lla tina-(II)-kloridia ja asetyloidaan 210 ml:lla asetanhydridiä, jolloin saadaan N-(5-diasetyyliaminopyridyyli(2))-N-(2,4-dimetyylifenyyli)-asetamidia. 9,5 g tätä yhdistettä sekä 26,5 g kaliumpermanganaattia ja 3,5 g magnesiumsulfaattia sekoitetaan vesi-butanoliseoksessa (2:1) 4 tuntia 80 - 85°C:ssa. Imulla erottamisen ja haihduttamisen jälkeen jäännöstä kuumennetaan laimean etikkahapon kanssa 1 tunti, jolloin 8-asetamido-ll-H-ll-oksopyr ido[2,1-bJ kinatsoli ini-2-karbok-syylihappo kiteytyy hitaasti. Se erotetaan imulla ja pestään aseto-nitriilillä ja eetterillä.
Analyysi: ci5H2jH304 . h20 C % H % N % H20 %
Laskettu: 57,14 4,76 13,3 5,7
Saatu: 57,68 4,69 13,15 4,1
Esimerkki 5 11-okso-ll-H-pyr ido£2,1-blkinatsoli ini-2-karboksyylihappo-metyyliester i 64159 ίο o -COOCH3 6,2 g esimerkin 3 mukaisesti valmistettua 11-okso-ll-H-pyrido-[2,l-bJkinatsoliini-2-karboksyylihappo-hydrokloridia keitetään 1 tunti refluksoiden 10-kertaisen tionyylikloridimäärän kanssa. Liukenematon karboksyylihappokloridi erotetaan imulla ja sitä kuumennetaan refluksoiden 10 - 20-kertaisen metanolimäärän kanssa, kunnes liukeneminen on täydellistä. Jäähdyttämisen jälkeen kiteytyy 11-okso-ll-H-pyr idoJ2,l-bJkinatsoliini-2-karboksyylihappo-metyyliesteri-hyd-rokloridia, joka sisältää 1 moolin metanolia (hajoamispiste 254°C).
Analyysi: C14H10N2°3 · HC1 · CH30H
C% H % N % Cl%
Laskettu: 55,81 4,65 8,68 11,01
Saatu: 55,53 4,53 8,82 11,29
Esimerkki 6 ll-okso-ll-H-pyrido|2,l-bl-N-(l-H-tetratsol-5-vyli)-kinatsoliini- 2-karboksamidi
O
Il O .. N — N
-C - NH —-( H
I I * ' N — N
h 5,53 g esimerkin 11 mukaisesti valmistettua 11-okso-ll-H-pyrido-C2,l-bJ-kinatsoliini-2-karboksyylihappo-hydrokloridia lisätään 0 - 10°C:ssa liuokseen, joka sisältää 2,1 g aminotetratsoli-hydraat-tia, 6,1 g trietyyliamiinia ja 200 ml dimetyyliformamidia, ja sekoitetaan 3 tuntia. Sen jälkeen lisätään reaktioseokseen etikkahappoa, kunnes reaktio on hapan, ja erotetaan imulla (hajoamispiste 330°C).
Anlyysi: C14H9N702 C % H % N %
Laskettu: 54,72 2,93 31,92
Saatu: 54,93 3,17 31,63 641 59 11
Esimerkki 7 ll-ok8o-ll-H.Dyrido/2.l-b/kinatsolilni-2-karboksismidi 0 0 N II ^--- ~ NH2 10 g:sta ll-okso-ll-H-pyrido/2,l-b/kinat8oliini-2-karboksyyli-happohydrokloridia valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti karboksyy-lihappokloridia. Sitä sekoitetaan 5 tuntia huoneen lämpötilassa seoksessa, joka sisältää 200 ml dioksaania ja 50 ml väkevää ammoniakkia. Tämän jälkeen reaktioseos laimennetaan etikkshapolla, kunnes reaktio on hapan, ja kiteet erotetaan imulla.
Analyysi: C^H^Oj
C % H S NS
Laskettu: 65,27 3,77 17,57
Saatu: 65,00 3,65 17,38
Esimerkki 8 2-syano-ll-okso~ll-H-pvrido/2.1~b/kinat8oliini 0Λ0—o» 4,8 g ll-okso-ll-H-pyrido/2,l-b/kinatsoliini-2-karboksamidia (esimerkki 11) suspendoidaan 150 ml:aan dimetyyliformamidia ja tähän tiputetaan 50 - 60°C:asa 3,3 ml tionyylikloridia.
Lisäyksen jälkeen sekoitetaan 10 tuntia 90 - 110oC:ssa. Tämän jälkeen neutraloidaan laimealla natriumkarbonaattiliuoksella ja erotetaan imulla. Kiteyttämällä uudelleen dimetyyliformamidiete i 12 641 59 saadaan 2-syano-ll-okso-ll-H-pyrido/2,1-b/kinateoliinia (hajoamispiste: 2698 - 271°C).
Analyysi: C^^H^NjO
C % H % N %
Laskettu: 70,59 3,17 19,00
Saatu: 70,42 3,04 19,00
Esimerkki 9 11-okso-ll-H-pyrido/2.l-b/-2-(1H—tetratsol-5-yyli)-kinatsoliini
O
^ N ^ Nv/ H
5,2 g 2-syano-ll-okso-ll-H-pyrido/2,1-b/kinatsoliinia (esimerkki 10), 10,8 g natr iumatsidia ja 1,5 g ammoniumk lor idia kuumennetaan 60 ml:88a dimetyyliformamidia 10 tuntia 90 - 110°C:9sa. Seos tehdään happameksi laimealla et ikkahapol la ja tetratsolyyliki-natsoliini erotetaan imulla.
Analyysi: C^jHgNgO
C S H » N Ä
Laskettu: 59,09 3,03 31,82
Saatu: 58,88 3,26 31,96
Esimerkki 10 ll-ok8Q-ll-H-pyrido/2.l-b/kinat8oliini-2-hydroksaamihappo
° O
J j. I C - NK - OH
i: 13 64159 5,9 g esimerkissä 5 valmistettua ll-okso-ll-H-pyrido/2,1-b/-kinatsoliini-2-karboksyylihappokloridi-hydrokloridia lisät ään liuokseen, jossa on 2,08 g hydroksyyliamiini-hydrokloridia, 9,8 ml di-isopropyyliamiinia ja 100 ml dimetyyliformamidia, ja sekoitetaan 5 tuntia. Tämän jälkeen tehdään happameksi laimealla etikkahapo11a ja erotetaan imulla.
Analyysi: C^H^O * 1/2 H20 C % H % N %
Laskettu: 59,09 3,79 15,91
Saatu: 59,20 3,70 15,49
Esimerkkien 5-10 mukaisesti voidaan saada myös seuraavat yhdisteet: ll-okso-ll-H-2-metyyli-pyrido/2,l-b/kinatsoliini-8-karboksyyli-happo, Xmax: 335; loge: 3,82 ll-okso-ll-H-2-metoksi-pyrido/2,1-b/kinatsoli ini-8-karboksyyli-happo, sp. hydrokloridi ^>300°0 ll-okso-ll-H-pyrido/2,1-b/kinatsoliini-3-karboksyylihappo, 3,65 3,91
Xmax 334; loge: 4,10 6-okso-6-H-pyrimido/2,1-b/kinat soli ini-8-karboksyylihappo,
Na-suola; Xmax: 320, loge:3,49 5-okso-5-H-t iätsolo/2,3-b/kinateoliini-7-karboksyylihappo, sp.
148 - 155, kellertäviä neulasia 8-okäo-8-H-is ok ino/l,2-b/kinatsoliini-10-ka rboksyylihappo, sp. 205 - 210°C, keltaisia kiteitä ll-okso-ll-H-pyrido/2,l-b/kinatsoliini-2-karboksyylihappo, 360 3,89
Xmax: 330; loge: 3,89
Edellä mainitut yhdisteet voidaan eristää myös happojen, parhaiten vahvojen happojen suoloina. Mikäli ne sisältävät karboksyyliryhmiä, ne voidaan myös muuntaa emäksillä esimerkiksi alkalisuoloiksi tai alkyyliammoniumsuoloiksi.
Esimerkki 11 B-amino-ll-H-ll-oksopyrido/2.1-b/kinatso1iini-2-karboksyylihappo 14 64159 3,4 g esimerkin 4 mukaisesti valmistettua 8-asetamido-ll-H-ll-oksopyrido/2,l-b/-2-karboksyylihappoa ja 30 ml seosta, joka sisältää vettä ja väkevää suolahappoa (2:3), kuumennetaan 30 minuuttia kiehuvalla vesihauteella. Sen jälkeen laimennetaan vedellä, jäähdytetääi ja erotetaan imulla. Näin saatu 8-amino-ll-H-ll-oksopyr ido/2,l-b/kinatsoliini-2-karboksyylihappo puh distetaan liuottamalla soodaliuokseen ja seostamalla jääetikalla, erottamalla imulla ja pesemällä asetonitriilillä ja eetterillä.
Analyysi: * ^0 C%HÄ N % HO !55
Laskettu: 57,14 4,03 15,38 6,6
Saatu: 56,95 '4,09 '15,29 7,1
Esimerkki 12 11-okso-ll-H-8-metyyli-pvrido/2,1-b/kinatsoli ini-2-ka rbon ihappo
Seos, joka sisälsi 2-kloori-5-metyylipyridiiniä ja 4-amino-iso-ftaalihappoa, kuumennettiin hitaasti lämpötilaan 140°C ja pidettiin tässä lämpötilassa noin 8 tuntia. Reaktiotuote keitettiin väkevällä suolahapolla, erotettiin ja pestiin vedellä ja asetonitriilillä. Hydrokloridi saatettiin liuokseen käyttämällä natriumsuolana natriumbikarbonaatin teoreettista määrää. Liuoksesta seostettiin otsikkoyhdiste etikkahapol la. Tuotteen sulamispiste oli yli 300°C.
Vastaavasti saatiin (a) ll-okso-ll-H-8-isopropyyli-pyrido/2,1-b/ki-natsoliini-2-karbonihappoa, sp. 300°C, kuten (b) 11-okso-ll-H-8-(tetratsoli-5-yy li )pyrido/2,1-b/kinatsoli inia, sp . 290 - 295°C (hajoten).
Edellä kuvatuissa esimerkeissä valmistettujen yhdiäteiden UV-spektrit on mitattu. Tällöin on käytetty 10 - 20 mg yhdistettä liuotettuna 10 mlsaan dimetyylisulfoksidia ja laimennettu vastaavalla tilavuudella 0,01 N suolahappoa. Seuraavassa taulukossa on annettu yhdisteiden pitkäaaltoiset absorptiomaksimit Xmax /nm/ ja siihen liittyvä molaarinen logaritminen ekstinktiovakio logc.
li 15 641 59
Esim_Λ max CnmJ_log €_ 1 335 382 3 360 3/74 330 3/89 3 (b) 350 3,74 330 3,88 3 (c) 359 3,76 329 3,90 4 375 3,98 344 4,07 5 360 3,63 330 3,83 7 359 4,01 328 4,16 8 359 4,24 330 4,19 9 365 4,03 330 4,22 10 362 3,99 330 4,15 11 400 3,81 352 3,92
Esimerkki 13 ll-okso-ll-H-2-metoksi-pyridot2,l-bJ-kinatsoliini-8-karboksvvli-happo-hydrokloridi 50 g 4-metoksi-4-metyyli-N-[(3-karboksi)-pyrid-2-yyliJ-aniliinia asetyloidaan kuumentamalla asetanhydridillä.
37,5 g (0,125 mol) saatua N-|3-karboksipyrid-2-yyli)-N-(4-metoksi- 2-metyylifenyyli)-asetamidia sekoitettiin 1500 ml:ssa vettä johon oli lisätty 109 g kaliumpermanganaattia ja 38 g magnesiumsulfaattia 3 tuntia lämpötilassa 50 - 80<>c.
Saostunut mangaanidioksidi erotettiin ja pestiin vedellä ja yhdis- 16 64159 tetyt pesuvedet ja eroäliuos yhdistettiin ja tehtiin happamaksi jää-etikalla. Yön yli seistyä erotettiin erottunut tuote ja sekoitettiin tunnin ajan lämpötilassa 60°C viisinkertaisella määrällä väkevää suolahappoa. Jäähdytyksen jälkeen laimennettiin vedellä ja otsikko-yhdiste erotettiin imulla ja pestiin vedellä ja asetonitriilillä.
Saanto oli 21,4 g (56 % teoreettisesta); Sp. 305 - 310°C (hajoen).
Esimerkki 14 11-okso-ll-H-pyridoI2,l-bl-kinatsoliini-2-karboksyylihappo 27,0 g (0,1 mol) N-(pyrid-2-yyli)-N-(2-metyyli-4-karboksifenyyli)-asetamidia (Sp. 150 - 153°C; valmistettu kuumentamalla 2-bromipyri-diiniä ja 3-metyyli-4-aminobentsoehappoa) hapetettiin esimerkin 13 mukaisella tavalla kaliumpermanganaatilla vesiliuoksessa. Vesiliuos käsiteltiin esimerkin 1 mukaisesti. Saatu tuote on identtinen esimerkin 3 mukaisen tuotteen kanssa.
li
Claims (2)
- 64159 17 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa oraalisesti tehokkaita antiallergisia ll-okso-ll-H-pyridoC2,1-bJ-kinatsoliineja, jolla on kaava 0 (I> jossa R^ on a) vety, alempi alkyyli, amino tai asetamido tai b) karboksyyli R2 on a) vety, alempi alkyyli tai alempi alkoksi b) syano, tetrasol-5-yyli, karboksyyli, alkoksikarbonyyli, karboksiamidi, hydroksiaminokarbonyyli tai tetrasol-5-yylikarboksiamidi siten, että toinen ryhmistä R^ ja R2 kuuluu sitä koskevaan ryhmään a) ja toinen sitä koskevaan ryhmään b), jolloin hiilivetyryhmät sisältävät 1-4 hiiliatomia, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja happojen tai mahdollisesti emästen kanssa, tunnettu siitä, että a) kaavan II mukainen yhdiste XX, jossa on vety, almepi alkyyli, amino tai asetamido ja x on halogeeni-atomi, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa R1 Alkyyli-09C_—/'''ν' 2 H2N—im, 64159 18 jossa 1*2 on karboksyyli tai tetratsol-5-yyli tai, mikäli R^ on kar-boksyyli, Ri> on vety, alempi alkyyli tai alempi alkoksi, tai että b) kaavan (IV) mukainen yhdiste ’xör1 Asyvli jossa R';[ on vety ja R2 on karboksyyli, tai mikäli R*| on karboksyyli, R2 on alempi alkoksi, hapetetaan korotetussa lämpötilassa ja tehdään sen jälkeen happameksi, ja haluttaessa valmistetaan i) sellaista kaavan I mukaista yhdistettä, missä R2 on alkoksi-karbonyyli, esteröimällä sellainen kaavan I mukainen yhdiste, missä R2 on karboksyyli, ii) sellaista kaavan I mukaista yhdistettä, missä R2 on mahdollisesti substituoitu karboksiamidi, aminoidaan sellainen kaavan I mukainen yhdiste, missä R2 on karboksyyli, iii) sellaista kaavan I mukaista yhdistettä, missä R2 on syano, muutetaan ryhmä R2 sellaisessa kaavan I mukaisessa yhdisteessä, jossa R2 on karboksiamidi, syanoryhmäksi, iv) sellaista kaavan I mukaista yhdistettä, missä R2 on tetratso-lyyliryhmä, muutetaan kaavan I mukaisessa yhdisteessä R2 syanoryhmästä tetratsolyyliryhmäksi, v) sellaista kaavan I mukaista yhdistettä, missä R2 on karboksyyli, kaavan I mukainen yhdiste, missä R2 on alkoksikarbo-nyyli, hydrolysoidaan, vi) sellaista kaavan I mukaista yhdistettä, missä R^ on amino, lohkaistaan asetyyliryhmä kaavan I mukaisesta yhdisteestä, missä R^ on asetamido, ja vii) sellaista kaavan I mukaista yhdistettä, missä R2 on hydroksi-aminokarbonyyli, kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on karboksyylihappokloridi, saatetaan reagoimaan hydroksyyli-amiinin kanssa. li 19- 64159 Förfarande för framstHllning av oralt effektiva antiallergiska H-oxo-ll-H-pyrido|2,l-bJ-kina20liner med formeln (I) 0 Rl. yx Jl yv R2 (I) där är a) väte, lägre alkyl, amino eller axetamido eller b) karboxyl R2 är a) väte, lägre alkyl eller lägre alkoxi b) cyano, tetrazol-5-yl, karboxyl, alkoxikarbonyl, karboxiamid, hydroxiaminokarbonyl eller tetrazol-5-ylkarboxiamid sS, att den ena av grupperna och R2 avser den tillhörande gruppen a) och den andra den tillhörande gruppen b), varvid kolvätegrupperna innehHller 1-4 kolatomer, eller deras farma-ceutiskt acceptable slater med syror eller eventuellt baser, kännetecknat därav, att a) en förening med formeln II Ri yv XX. där R^ är väte, lägre alkyl, amino eller acetamido och X Hr en halogen-atom, omsätts med en förening med formeln III R1 M*yyU-0,C_yC>y 2
- 2 V/ (III) 641 59 20 där 1*2 är karboxyl eller tetrazol-5-yl eller sävida R^ är karboxyl, R’2 är väte, lägre alkyl eller lägre alkoxi eller att b) en förening med formeln IV τCw5 Acyl där R-[ är väte och R2 är karboxyl, eller sävida R-[ är karboxyl RjJ är lägre alkoxigrupp, oxideras vid förhöjd temperatur och görs där-efter sur, och vid behov framställs i) en sädan förening med formeln I, där R2 är alkoxikarbonyl, genom förestring av en sädan förening med formeln I, där R2 är karboxyl, ii) en sädan förening med formeln I, där R2 är en eventuellt substituerad karboxiamid, amineras en sädan förening med formlen I, där R2 är karboxyl iii) en sädan förening med formeln I, där R2 är cyano, omvandlas gruppen R2 i en sädan förening med formeln I, där R2 är karboxiamid, tili en cyanogrupp, iv) en sädan förening med formeln I, där R2 är en tetrazolylgrupp, omvandlas i en förening med formlen I R2 frän en cyanogrupp tili en tetrazolylgrupp, v) en sädan förening med formeln I, där R2 är karboxyl, hydroly- seras en förening med formeln I, där R2 är alkoxikarbonyl, vi) en sädan förening med formeln I, där R^ är amino, avspjälks acetylgurppen frän en förening med formeln I, där R^ är acetamido, och vii) en sädan förening med formeln I, där R2 är hydroxylamino-karbonyl, pn förening med formeln I där R2 är en karboxyl-syraklorid, omsätts med hydroxylamin.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2557425 | 1975-12-19 | ||
| DE2557425A DE2557425C2 (de) | 1975-12-19 | 1975-12-19 | 11-Oxo-11-H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-2-carbonsäure und ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI763469A7 FI763469A7 (fi) | 1977-06-20 |
| FI64159B true FI64159B (fi) | 1983-06-30 |
| FI64159C FI64159C (fi) | 1983-10-10 |
Family
ID=5964943
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI763469A FI64159C (fi) | 1975-12-19 | 1976-12-02 | Foerfarande foer framstaellning av oralt effektiva antiallergiska 11-oxo-11-h-pyrido(2,1-b)-kinazoliner |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4083980A (fi) |
| JP (1) | JPS5831350B2 (fi) |
| AT (1) | AT352736B (fi) |
| AU (1) | AU513469B2 (fi) |
| BE (1) | BE849542A (fi) |
| BG (3) | BG25092A3 (fi) |
| CA (1) | CA1199914A (fi) |
| CH (4) | CH627754A5 (fi) |
| CS (1) | CS198222B2 (fi) |
| DD (1) | DD128812A5 (fi) |
| DE (1) | DE2557425C2 (fi) |
| DK (1) | DK149107C (fi) |
| ES (3) | ES454405A1 (fi) |
| FI (1) | FI64159C (fi) |
| FR (1) | FR2335229A1 (fi) |
| GB (1) | GB1572707A (fi) |
| GR (1) | GR62109B (fi) |
| HK (1) | HK12984A (fi) |
| HU (1) | HU172929B (fi) |
| IE (1) | IE45256B1 (fi) |
| IL (1) | IL51124A (fi) |
| LU (1) | LU76417A1 (fi) |
| MX (1) | MX4488E (fi) |
| MY (1) | MY8500078A (fi) |
| NL (1) | NL182535C (fi) |
| NO (1) | NO147450C (fi) |
| NZ (1) | NZ182915A (fi) |
| PH (1) | PH16310A (fi) |
| PL (5) | PL102308B1 (fi) |
| PT (1) | PT65981A (fi) |
| RO (3) | RO75248A (fi) |
| SE (1) | SE431456B (fi) |
| SG (1) | SG55483G (fi) |
| SU (4) | SU645571A3 (fi) |
| YU (2) | YU39048B (fi) |
| ZA (1) | ZA767490B (fi) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4337255A (en) * | 1977-07-29 | 1982-06-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyrazolo[1,5-c]quinazoline derivatives and related compounds |
| HU182009B (en) * | 1977-08-19 | 1983-12-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing substituted pirido-square bracket-1,2-a-square bracket closed-pyrimidines, pyrrolo-square bracket-1,2-a-square bracket closed-pyrimidines |
| DE2739020A1 (de) | 1977-08-26 | 1979-03-01 | Schering Ag | Pyrido eckige klammer auf 2,1-b eckige klammer zu -chinazolinon-derivate, ihre herstellung und verwendung |
| US4348396A (en) * | 1978-01-23 | 1982-09-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted 11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]quinazolines and method of inhibiting allergic reactions with them |
| US4168380A (en) | 1978-04-21 | 1979-09-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | 7-Methoxy-5-oxo-5H-thiazolo[2,3-b]quinazoline-2-carboxylic acid |
| US4491587A (en) * | 1978-05-05 | 1985-01-01 | Mead Johnson & Company | Tetrazole derivatives |
| US4223031A (en) * | 1978-05-05 | 1980-09-16 | Mead Johnson & Company | Azolopyrimidinones |
| US4209620A (en) * | 1978-06-19 | 1980-06-24 | Bristol-Myers Company | Substituted 3-(1H-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives having antiallergy activity |
| DE2845766A1 (de) * | 1978-10-18 | 1980-04-30 | Schering Ag | Pyrido eckige klammer auf 2,1-b eckige klammer zu -chinazolinon-derivate, ihre herstellung und verwendung |
| EP0015065B1 (en) * | 1979-01-24 | 1983-12-28 | Warner-Lambert Company | Pyrazolo (5,1-b) quinazolin-9(4h)-one derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4282360A (en) * | 1979-10-12 | 1981-08-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | 7-Methylthio or methylsulfinyl-5-oxo-5H-thiazolo[2,3-b]quinazoline-2-carboxylic acid |
| US4302585A (en) | 1980-12-22 | 1981-11-24 | American Home Products Corporation | 3-Hydroxy-3-substituted phenylthiazolo[2,3-b]quinazoline-2-alkanoic acids and their lactones |
| US4395549A (en) | 1981-10-02 | 1983-07-26 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | 6-Hydrazono-pyrido[2,1-b] quinazoline-11 ones |
| DE3142727A1 (de) * | 1981-10-28 | 1983-05-05 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Thiazolo (2,3-b)-chinazolone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur beeinflussung des pflanzenwachstums |
| DE3142728A1 (de) * | 1981-10-28 | 1983-05-05 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Herbizide, enthaltend thiazolo(2,3-b)-chinazolone als wirkstoffe, und ihre verwendung zur beeinflussung des pflanzenwachstums |
| ES8406476A1 (es) * | 1982-04-29 | 1984-07-01 | Erba Farmitalia | Procedimiento para preparar derivados cicloalifaticos condensados de pirido(1,2-a)pirimidinas sustituidas. |
| US4551460A (en) * | 1982-05-10 | 1985-11-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrido[2,1-b]quinazoline derivatives useful as agents for treatment of allergic conditions and vascular disorders involving thrombosis |
| US4455312A (en) * | 1982-08-19 | 1984-06-19 | Portnyagina Vera A | 2-(o-Carboxyphenylamino)-6H-pyrimido(2,1-b)-quinazolone-6 and derivatives thereof, and application as antiphlogistics |
| DE3300477A1 (de) * | 1983-01-08 | 1984-07-12 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und verwendung |
| GB8300728D0 (en) * | 1983-01-12 | 1983-02-16 | Erba Farmitalia | Substituted carboxy-thiazolo / 3 2 - a / pyrimidine derivatives |
| EP0142057A3 (en) * | 1983-11-04 | 1988-03-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Thiazoloquinazoline derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing same |
| US4738964A (en) * | 1984-05-30 | 1988-04-19 | Pennwalt Corporation | Method of suppressing the immune system comprising administering 5H-thiazolo[2,3-b]quinazoline-3(2H)-one |
| US4588812A (en) * | 1984-05-30 | 1986-05-13 | Pennwalt Corporation | Substituted 2,3-dihydro-5H-thiazolo[2,3,-b]quinazoline derivatives |
| DE3634532A1 (de) * | 1986-10-10 | 1988-04-14 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von thiazolo-(2,3-b)chinazolonen |
| DE3704203A1 (de) * | 1987-02-11 | 1988-08-25 | Boehringer Ingelheim Kg | Verwendung von oxochinazolinderivaten bei der behandlung der hyperurikaemie |
| US4904667A (en) * | 1989-02-24 | 1990-02-27 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 1H-1,2,4-thiadiazolo(3,4-b)quinazolin-5-one-2,2-dioxides, and a method for increasing the cardiac output of a mammal with them |
| US6800651B2 (en) | 2000-02-03 | 2004-10-05 | Eli Lilly And Company | Potentiators of glutamate receptors |
| US8946223B2 (en) | 2010-04-12 | 2015-02-03 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Substituted hydroxamic acids and uses thereof |
| US8765773B2 (en) | 2010-10-18 | 2014-07-01 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Substituted hydroxamic acids and uses thereof |
| US10183934B2 (en) | 2015-02-02 | 2019-01-22 | Forma Therapeutics, Inc. | Bicyclic [4,6,0] hydroxamic acids as HDAC inhibitors |
| US10239845B2 (en) | 2015-02-02 | 2019-03-26 | Forma Therapeutics, Inc. | 3-aryl-4-amido-bicyclic [4,5,0] hydroxamic acids as HDAC inhibitors |
| EP3472131B1 (en) | 2016-06-17 | 2020-02-19 | Forma Therapeutics, Inc. | 2-spiro-5- and 6-hydroxamic acid indanes as hdac inhibitors |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1242863A (en) * | 1968-05-10 | 1971-08-18 | Pharmacia As | 2,3-DIHYDRO-5H-THIAZOLO[2,3-b]QUINAZOLINES AND PROCESSES FOR THE PREPARATION THEREOF |
| US3598823A (en) * | 1969-05-28 | 1971-08-10 | Sandoz Ag | Tricyclic quinazolinones |
| US3833588A (en) * | 1972-04-25 | 1974-09-03 | Sandoz Ag | Unsaturated-substituted tricyclic quinazolinones |
| JPS5752352B2 (fi) * | 1974-02-28 | 1982-11-06 | ||
| US4012387A (en) * | 1975-09-18 | 1977-03-15 | Warner-Lambert Company | Benzo-[g]pyrido[2,1-b]quinazolinones |
| US4033961A (en) * | 1975-10-07 | 1977-07-05 | Warner-Lambert Company | Pyrido[2-1-b]quinazolin-ones and their methods of preparation |
| US4142049A (en) * | 1976-10-18 | 1979-02-27 | Warner-Lambert Company | Benzo[g]pyrido[2,1-b]quinazolinones |
| US4066767A (en) * | 1976-11-01 | 1978-01-03 | Warner-Lambert Company | 8-(1H-Tetrazol-5-yl)-11H-pyrido[2,1-b]quinazolin-11-ones and method of treating bronchial asthma using them |
| MC1186A1 (fr) | 1977-03-24 | 1978-12-22 | Hoffmann La Roche | Derives de quinazoline |
| DE2739020A1 (de) * | 1977-08-26 | 1979-03-01 | Schering Ag | Pyrido eckige klammer auf 2,1-b eckige klammer zu -chinazolinon-derivate, ihre herstellung und verwendung |
| US4168380A (en) * | 1978-04-21 | 1979-09-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | 7-Methoxy-5-oxo-5H-thiazolo[2,3-b]quinazoline-2-carboxylic acid |
-
1975
- 1975-12-19 DE DE2557425A patent/DE2557425C2/de not_active Expired
-
1976
- 1976-11-30 AT AT883976A patent/AT352736B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-12-02 FI FI763469A patent/FI64159C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-12-07 GR GR52342A patent/GR62109B/el unknown
- 1976-12-14 CS CS768172A patent/CS198222B2/cs unknown
- 1976-12-15 RO RO7695226A patent/RO75248A/ro unknown
- 1976-12-15 RO RO7695227A patent/RO75734A/ro unknown
- 1976-12-15 RO RO7688735A patent/RO69411A/ro unknown
- 1976-12-15 US US05/750,725 patent/US4083980A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-12-16 DD DD7600196412A patent/DD128812A5/xx unknown
- 1976-12-16 SU SU762429454A patent/SU645571A3/ru active
- 1976-12-16 DK DK567376A patent/DK149107C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-12-16 CH CH284581A patent/CH627754A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-12-16 CH CH1583776A patent/CH625522A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-12-17 AU AU20695/76A patent/AU513469B2/en not_active Expired
- 1976-12-17 LU LU76417A patent/LU76417A1/xx unknown
- 1976-12-17 HU HU76BO00001645A patent/HU172929B/hu not_active IP Right Cessation
- 1976-12-17 ZA ZA00767490A patent/ZA767490B/xx unknown
- 1976-12-17 SE SE7614258A patent/SE431456B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-12-17 JP JP51151051A patent/JPS5831350B2/ja not_active Expired
- 1976-12-17 IE IE2777/76A patent/IE45256B1/en not_active IP Right Cessation
- 1976-12-17 NL NLAANVRAGE7614013,A patent/NL182535C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-12-17 PT PT65981A patent/PT65981A/pt unknown
- 1976-12-17 FR FR7638135A patent/FR2335229A1/fr active Granted
- 1976-12-17 MX MX765246U patent/MX4488E/es unknown
- 1976-12-17 BG BG034932A patent/BG25092A3/xx unknown
- 1976-12-17 BE BE173384A patent/BE849542A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-12-17 BG BG035901A patent/BG24673A3/xx unknown
- 1976-12-17 YU YU03082/76A patent/YU39048B/xx unknown
- 1976-12-17 BG BG035902A patent/BG25093A3/xx unknown
- 1976-12-17 NO NO764303A patent/NO147450C/no unknown
- 1976-12-17 NZ NZ182915A patent/NZ182915A/xx unknown
- 1976-12-17 IL IL51124A patent/IL51124A/xx unknown
- 1976-12-17 CA CA000268164A patent/CA1199914A/en not_active Expired
- 1976-12-17 GB GB52857/76A patent/GB1572707A/en not_active Expired
- 1976-12-18 PL PL1976201604A patent/PL102308B1/pl unknown
- 1976-12-18 PL PL1976201603A patent/PL103556B1/pl unknown
- 1976-12-18 PL PL1976194519A patent/PL101141B1/pl unknown
- 1976-12-18 PL PL1976209361A patent/PL111422B1/pl unknown
- 1976-12-18 ES ES454405A patent/ES454405A1/es not_active Expired
- 1976-12-18 PL PL1976209362A patent/PL110780B1/pl unknown
-
1977
- 1977-09-23 SU SU772524306A patent/SU733516A3/ru active
- 1977-09-23 SU SU772524307A patent/SU652894A3/ru active
- 1977-11-15 ES ES464136A patent/ES464136A1/es not_active Expired
- 1977-11-15 ES ES464162A patent/ES464162A1/es not_active Expired
-
1978
- 1978-07-12 SU SU782633660A patent/SU784776A3/ru active
-
1980
- 1980-05-02 PH PH23979A patent/PH16310A/en unknown
- 1980-11-05 US US06/204,226 patent/US4332802A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-11-13 CH CH843880A patent/CH625243A5/de not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-10-28 CH CH689681A patent/CH631983A5/de not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-05-31 YU YU1152/82A patent/YU40078B/xx unknown
-
1983
- 1983-09-01 SG SG554/83A patent/SG55483G/en unknown
-
1984
- 1984-02-16 HK HK129/84A patent/HK12984A/xx unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY78/85A patent/MY8500078A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI64159B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av oralt effektiva antiallergiska 11-oxo-11-h-pyrido(2,1-b)-kinazoliner | |
| US4880810A (en) | Quinazolinediones and pyridopyrimidinediones | |
| JP3218037B2 (ja) | 喘息および呼吸器官の炎症の治療に有用なヘテロサイクリックアミン類 | |
| PT97419A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de piridina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| FR2477542A1 (fr) | Derives de carbostyrile, leurs procedes de preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0874849B1 (en) | 2,7-substituted octahydro-pyrrolo 1,2-a]pyrazine derivatives | |
| US4243666A (en) | 4-Amino-2-piperidino-quinazolines | |
| JPS6253966A (ja) | 新規ピリジン誘導体 | |
| US4232024A (en) | 1-Oxo-1H-pyrimido[6,1-b]benzthiazole derivatives | |
| KR900003497B1 (ko) | 퀴나졸린디온 및 피리도피리미딘디온 및 이들을 함유하는 제약 조성물 | |
| US4053470A (en) | Substituted-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl-cephalosporins | |
| EP0349902A2 (en) | Processes for the preparation of morniflumate and analogous compounds | |
| US3812136A (en) | Tri-substituted imidazoles | |
| JPH0774205B2 (ja) | 新規イミダゾ−ル誘導体 | |
| JPH06503814A (ja) | 置換三環式化合物 | |
| DE10251019A1 (de) | Neue Pyrimidin-4,6-dicarbonsäurediamide zur selektiven Inhibierung von Kollagenasen | |
| FI84482B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla bensodipyran. | |
| EP0015065B1 (en) | Pyrazolo (5,1-b) quinazolin-9(4h)-one derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS6056130B2 (ja) | 新規なサリチル酸誘導体 | |
| US4044134A (en) | Fused pyrimidin-4(3H)-ones as antiallergy agents | |
| CA2023952A1 (en) | Cyclic pyridine-2-,4 and -2,5-dicarboxylic acid diamides, processes for their preparation and their use | |
| US4134981A (en) | Pyrimidal [2,3,d]Pyrimidin-4(3H)-ones as antiallergy agents | |
| CS241100B2 (en) | Method of diazinethenylphenyloxamic acid preparation | |
| JPS62148490A (ja) | １−Ｈ−ピリド−〔３，２−ｂ〕〔１，４〕−チアジン | |
| US3468889A (en) | O-and/or s-nicotinoyl diacylthiamines and acylation process for preparing the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: C.H. BOEHRINGER SOHN |