CS198222B2 - Method of producing derivatives of quinazolone - Google Patents

Description

Vynález se . týká způsobu výroby derivátů chinazolonu obecného vzorce I

a jejich solí.

Ve shora uvedeném obecném vzorci I a v následujícím textu

A znamená skupinu —CH—CH—, —CH—N— nebo —S—,

Ri představuje atom vodíku, nekondenzovaný benzenový kruh nebo karboxylovou skupinu,

R2 znamená 5-tetrazolylovou skupinu nebo zbytek —COR3, přičemž v případě, že Ri představuje karboxylovou skupinu, může R2 znamenat rovněž methylovou skupinu, methoxyskupinu nebo nekondenzovaný benzenový kruh, a

R3 představuje methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo hydroxylovou skupinu.

S výhodou představují A skupinu —GH=GH— a Ri a R2 (v rámci shora uvedené definice) atom vodíku, nakondenzova2 ný benzenový kruh, ' 5-tetrazolylovou - skupinu nebo karboxylovou skupinu.

V . souhlase - s vynálezem se sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I připravují tak, že se sloučenina obecného vzorce II

ve kterém .

Ri má shora uvedený význam a

X . . představuje atom halogenu, především fluoru, ' chloru nebo bromu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III

ve kterém

R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 a198222 torny uhlíku a

Rž má shora uvedený význam, při teplotě zhruba mezi 120 a 180 °C.

Reakci je možno uskutečnit bez rozpouštědla nebo ve výševroucím rozpouštědle, například v dimethylformamidu nebo sulfolanu. К reakční směsi se účelně přidává akceptor kyseliny, například nadbytek sloučeniny obecného vzorce III.

Výchozí látky pro tuto reakci jsou známé nebo je lze připravit obvyklým způsobem.

Produkty získané způsobem podle vynálezu je možno popřípadě převést na adiční soli s kyselinami nebo, obsahují-li karboxylové skupiny, také na soli s organickými nebo anorganickými bázemi. Ze solí rezultujících jako primární produkty se popřípadě mohou uvolnit sloučeniny obecného vzorce I.

Nové sloučeniny vyrobené způsobem po dle vynálezu jsou použitelné jako léčiva nebo slouží jako meziprodukty pro přípravu léčiv. Výhodný je antialerglcký účinek popisovaných sloučenin, který je možno využít к profylaxi a léčbě alergických chorob, jako je astma nebo také senná rýma, zánět očních spojivek, kopřlvka, ekzémy a atopická dermatitida. Popisované sloučeniny mimoto vykazují svalově relaxační (bronchodllatační) a vasodllatační účinek. V případě nejdůležitějšího použití těchto látek, kterým je profylaxe astmatu, je třeba jako jejich přednosti oproti obchodnímu preparátu, cromoglycinové kyselině, uvést delší dobu účinku a především pak účinnost při orálním podání.

Tak například následující sloučeniny podle vynálezu vykazují níže uvedené hodnoty při testu na potlačení pasivní kožní anafylaxe (PCA-těst):

sloučenina	dávka	potlačení
ethylester 12-oxo-12-H-chlno( 2,l-b]-chinazolln-10-karboxylové kyseliny	100 mg/kg	70%
11-oxo-ll-H-2-methoxypyrido [ 2,1-b ] chinazolin-8-karboxylová kyselina	100 mg/kg	50 %
sodná sůl ll-oxo-ll-H-pyrldo[2,l-b]-chínazolln-2-karboxylové kyseliny	0,6 mg/kg	50 %

К aplikaci se sloučeniny podle vynálezu obvyklým způsobem zpracovávají za pomoci nosných a pomocných látek na upotřebitelné lékové formy, například na kapsle, tablety, dražé, roztoky a suspenze pro podání orální, na aerosoly pro podání pulmonální, na sterilní isotonické vodné roztoky pro podání parenterální a na krémy, masti, prostředky к omývání, emulze nebo spraye pro lokální aplikaci.

Jednotková dávka závisí na dané indikaci, například na povaze alergického stavu. Obecně se na 1 kg tělesné hmotnosti aplikuje při pulmonálním podání cca 20 až 500 μ%, při intravenózním podání cca 0,2 až 10 mg a při orálním podání cca 1 až 50 mg účinné látky. Při nasální nebo okulární aplikaci se používá cca 0 ,5 až 25 mg účinné látky.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

2,4 g 2-chlorthlazolu se spolu s 5,6 g ethylesteru 4-aminoisoftalové kyseliny zahřívá na olejové lázni 8 hodin na 160 °C. Tmavohnědý olejový produkt se pak 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem v 10 ml acetonitrílu, ochladí se a vyloučené krystaly se odsají. Po překrystalování z malého množství methanolu se získá titulní sloučenina ve formě nažloutlých jehličkovitých krystalů o teplotě tání 148 až 155 °C.

Pro C13H10N2SO3 vypočteno:

56,93 %

11,68 %

C, S;

3,65% H,

10,22% N, уч o 10*7ΟΤΊ Λ *

56,87 % С, 3,82 % Η, 10,21 % Ν,

11,82 % S.

Příklad 2

Příklad 1

Ethylester 5-oxo-5-H-thiazolo[ 2,3-b ]chlnazolin-7-karboxylové kyseliny

O

Ethylester 8-oxo-8-H-isochlno(l,2-b]chlnazolin-10-karboxylové kyseliny

4,97 g 1-chlorlsochinolinu se smísí se 14,4 gramy ethylesteru 4-aminoisoftalové kyseliny a pozvolna se zahřeje na 150 °C. Roztavená směs asi po 45 minutách ztuhne. Po přidání 50 ml ethanolu se směs 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem, načež se ochladí a odsaje. Získá se hydrochlorid, z něhož se ve vodě působením vypočteného množství kyselého uhličitanu sodného uvolní báze, která se extrahuje chloroformem. Po odpaření roztoku a vyčištění odparku chromatografií na sloupci silikagelu se získají citrónově žluté krystaly titulní sloučeniny o teplotě tání 205 až 210 °C.

Pro C10H14N2O3 vypočteno:

71,70 % C, 4,40 % H, 8,81 % N;

71,58 % C, 4,40 % H, 8,68 % N.

Příklad 3

Ethylester 12-oxo-12-H-chino [ 2,1-b ] chlnazolln-10-karboxylové kyseliny

4,1 g 2-chlorchinolinu a 11,9 g ethylesteru 4-amlnoisoftalové kyseliny se nechá reagovat a reakční směs se zpracuje analogicky jako v příkladu 2. Takto získaná sloučenina taje při 157 až 163 °C.

Pro C19H14N2O3 vypočteno:

71,70% C, 4,40% H, 8,81% N, 15,09 % O;

nalezeno:

71,70 % C, 4,17 % H, 8,67 % N, 15,95 % 0.

Příklad 4 ll-oxo-ll-H-2-methylpyrido[ 2,1-b ] chinazolin-8-karboxylová kyselina

tonitrilem. Získaný hydrochlorid se suspenduje ve vodě. Přídavkem vypočteného množství kyselého uhličitanu sodného potřebného pro vznik příslušné sodné soli se hydrochlorid převede do roztoku a okyselením tohoto roztoku kyselinou octovou se vysráží shora uvedená kyselina.

Pro C14H10N2O3 vypočteno:

66,14 % C, 3,94 % H 11,02 % N;

ΓΙΗΐθΖθΙΊΟ'

66,19 % O, 4,09 % H, 11,11 % N.

К stejnému výsledku se dospěje v případě, že se namísto 4,53 g 5-methylanthranilové kyseliny použije 4,95 g odpovídajícího methylesteru.

Příklad 5

13-oxo-13-H-benzo [ g ] pyrido [2,1-b ] chinazolin-10-karboxylová kyselina

O

1,32 g 6-chlornikotinové kyseliny se spolu s 1,8 g ethylesteru 2,3-amlnonaftoové kyseliny zahřívá na 160 °C. Tavenlna, která po krátké době ztuhne, se rozvaří se 100 ml ethanolu a získané krystaly se 2 hodiny zahřívají ve 20% louhu sodném. Po přidání ethanolu se roztok zfiltruje, okyselí se kyselinou octovou a krystaly se odsají. Z báze se působením koncentrované kyseliny chlorovodíkové získá hydrochlorid ve formě žlutých krystalů.

Pro C17H10N2O3. HC1

vypočteno: 62,48 % C, 10,87 % Cl;	3,37 % H,	8,58 %	N,
nalezeno: 62,62 % C, 10,02% Cl.	3,50% H,	8,33 %	N,
Příklade

ll-oxo-ll-H-2-methoxypyrido [ 2,1-b ] chinazolin-8-karbóxylová kyselina

COCr¹

4,37 g 6-chlornikotlnové kyseliny se spolu s 4,53 g 5-methylanthranilové kyseliny zahřeje na 150 °C. Po několika minutách reakční produkt ztuhne, rozvaří se s pětinásobným množstvím koncentrované kyseliny chlorovodíkové, směs se ochladí, pevný materiál se odsaje a promyje se vodou a ace1,58 g 6-chlornikotinové kyseliny se spolu s 3,9 g ethylesteru 5-methoxyanthranilové kyseliny zahřeje na 160 °C a reakční směs se zpracuje jako v příkladu 5. Žádaná slou198222

Ί cenina Izolovaná jako hydrochlorid taje nad 300 °C.

Pro C14H10N2O4. HC1 vypočteno:

54,81 % C, 3,59 % H, 9,14 % N,

11,58 % Cl;

nalezeno *

54,78 % C, 3,66% H, 8,94% N;

11,56 % Cl.

К stejnému výsledku se dospěje v případě, že se namísto ethylesteru 5-methoxyanthranilové kyseliny použije 5,02 g n-hexylesteru.

Analogickým postupem jako v příkladech 1 až 6 je možno získat následující sloučeniny:

(a)

11- oxo-ll-H-pyrido[ 2,1-b ] chinazolin-8-karboxylovou kyselinu (reakční teplota 120 °C, reakční doba 8 hodin, výchozí látka obecného vzorce II, kde X znamená chlor), (b)

6-oxo-6-H-pyrimido [ 2,1-b ] chinazolin-8karboxylovou kyselinu (reakční teplota 140 °C, reakční doba 6 hodin, dimethylformamid jako reakční rozpouštědlo, výchozí látka obecného vzorce II, kde X znamená fluor), (c)

12- oxo-12-H-chino [ 2,1-b] chinazolln-10-karboxylovou kyselinu (reakční teplota 130 °C, reakční doba 8 hodin, výchozí látka obecného vzorce II, kde X znamená fluor), (d) ll-Oxo-ll-H-pyrido[ 2,1-b ] chinazolin-3-karboxylovou kyselinu (reakční teplota 140 °C, reakční doba 6 hodin, sulfolan jako reakční rozpouštědlo, výchozí látka obecného vzorce II, kde X znamená brom), (θ) ll-oxo-ll-H-pyrido[ 2,1-b] chinazolin-2-kar boxylovou kyselinu, ze které se následujícími postupy připraví odpovídající soli:

a) Sodná sůl

Z hydrochloridu pyrido-chinazolonkarboxylové kyseliny se ve vodě připraví působením vypočteného množství kyselého uhličitanu sodného a následujícím vysrážením ethanolem sodná sůl.

b) Ethanolamoniová sůl

Z hydrochloridu pyrido-chinazolonkarboxylové kyseliny se působením molárního množství kyselého uhličitanu sodného ve vodě připraví volná kyselina. 1,2 g získané pyrldo-chinazolonkarboxylové kyseliny se suspenduje ve 3 ml vody, přidá se 0,31 ml ethanolaminu a ethanolamoniová sůl se vysráží acetonitrilem.

Pro C15H15N3O4. H2O vypočeno:

56,43 % C, 5,33% H, 13,17 % N;

nalezeno:

57,25 % Q, 4,96 % H, 13,46 % N;

č) Triethanolamonlová sůl

2,4 g pyrido-chinazolonkarboxylové kyseliny se suspenduje ve 20 ml acetonitrilu a přidáním 3,6 g cca 85 % triethanolaminu se získá shora zmíněná sůl rozkládající se při teplotě nad 200 °C.

Pro C19H23N3O6 vypočeno:

58,61 % C, 5,91 % H, 10,80 % N;

nalezeno:

58,80 % C, 5,72% H, 11,00% N.

Charakteristická maxima nacházející se v UV spektrech shora uvedených sloučenin (a) až (e) jsou shrnuta do následující tabulky, kde Amax [nm] znamená absorpční maximum a loge příslušný molární extinkční koeficient.

Amax [nm] log e

(a)	333	3,85
(b)	320	3,49 (jako sodná sůl)
(c)	358	4,03
282	4,00
(d)	365	3,91
	334	4,10
(e)	360	3,74
330	3,89

Claims (2)

1. PŘEDMĚT VYNALEZU

   1. Způsob výroby derivátů chinazolonu obecného vzorce I ^{A N} (I) kde

   A znamená skupinu —CH=CH—, —CH=N— nebo — S—,

   Ri představuje atom vodíku, nekondenzovaný benzenový kruh nebo karboxylovou skupinu,

   R2 znamená 5-tetrazolylovou skupinu nebo zbytek —COR3, přičemž v případě, že Ri představuje karboxylovou skupinu, může R2 znamenat rovněž methylovou skupinu, methoxyskupinu nebo nakondenzovaný benzenový kruh, a

   R3 představuje methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo hydroxylovou skupinu, a jeho solí s kyselinami nebo popřípadě s bázemi vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II ve kterém

   Ri má shora uvedený význam a

   X představuje atom halogenu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III (lil) .

   ve kterém

   R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a

   R2 má shora uvedený význam, popřípadě v přítomnosti výševroucího rozpouštědla, a získaný produkt se popřípadě převede na sůl nebo se z primárně získaných solí popřípadě uvolní sloučeniny obecného vzorce I.
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě 120 až 160 °C.