KR810000613B1 - 퀴나졸론 유도체의 제조방법 - Google Patents

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KR810000613B1
KR810000613B1 KR7603073A KR760003073A KR810000613B1 KR 810000613 B1 KR810000613 B1 KR 810000613B1 KR 7603073 A KR7603073 A KR 7603073A KR 760003073 A KR760003073 A KR 760003073A KR 810000613 B1 KR810000613 B1 KR 810000613B1
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벨만, 페르호프
시. 에취. 베링거존
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Abstract

내용 없음.

Description

퀴나졸론 유도체의 제조방법
본 발명은 항알레르기제로서 유효한 다음 구조식(Ⅰ)의 퀴나졸론 유도체 및 이의 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식에서,
A는 -CH=CH-, -CH=N-또는 -S-를 나타내며, R1은 a) 수소, 저급알킬이나 알콕시그룹, 아미노나 아세틸아미노그룹 또는 융합된 벤젠링 또는 b) 시아노, 테트라졸-5-일 또는 -COR2그룹이며, R2는 시아노, 테트라졸-5-일 또는 COR4그룹이거나 또는 R1이 상기 b)에서 정의된 바와 같을 경우에는 수소, 저급알킬이나 알콕시, 아미노나 아세틸아미노 또는 융합된 벤젠링을 나타낼 수 있으며,
R3는 저급알콕시그룹, 아미노, 하이드록시아미노 또는 테트라졸-5-일 아미노그룹 또는 R2가 수소가 아닐 경우에는 하이드록시그룹을 나타낼 수도 있으며,
R4는 저급알콕시그룹, 하이드록시, 아미노, 하이드록실아미노 또는 테트라졸-5-일 아미노그룹이다.
구조식(Ⅰ)의 화합물은 유리화합물로서 또는 산 또는 염기성분과의 염으로서 생성될 수 있다. A는 S-인것이 바람직하며 특히 -CH=CH-인 것이 좋다. 상기 구조식에서 R1과 R2는 수소, 융합된 벤젠링, 테트라졸-5-일 그룹 또는 각각 -COR3-COR4(여기서 R3와 R4는 특히 하이드록시, 더욱이 하이드록시아미노 또는 테트라졸-5-일 아미노그룹이 특히 바람직하다)인 것이 바람직하다.
R1-R4가 알킬그룹을 포함하거나 나타낼때는 탄소수 1내지 2인 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 다음과 같은 방법으로 제조한다.
1. 다음 구조식(Ⅱ)의 화합물을 상승된 온도, 바람직하기로는 약 120°내지 160℃에서 구조식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 R1이 R1´이며 R2는 R2´인 상기 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조한다.
Figure kpo00002
상기 구조식에서
R1는 수소, 저급알킬이나 알콕시, 아세틸아미노그룹, 융합된 벤젠링 또는 카복실 또는 테트라졸-5-일이고,
R2´는 카복실 또는 테트라졸-5-일 그룹 또는 R1´이 카복실 또는 테트라졸-5-일그룹인 경우에는 저급알킬이나 알콕시그룹, 아세틸아미노그룹 또는 융합된 벤젠링을 나타낼 수 있으며, X는 할로겐원자 특히 불소, 염소 또는 브롬이다.
본 반응은 용매없이 진행시키거나 또는 디메틸포름아미드, 설포란과 같은 고비점 용매내에서 수행할 수 있다. 또한 과량의 구조식(Ⅲ)의 화합물과 같은 산수용체를 첨가하는 것이 유용하다. 출발물질은 공지된 것이거나 기지의 방법으로 수득될 수 있는 것이다.
2. 다음구조식(Ⅳ)의 화합물을 상승된 온도에서 강한 산화제로 산화시킨다음 산성화시켜 R1이 R1˝이고 R2는 ,R2˝이며 A는 A´를 나타내는 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조한다.
Figure kpo00003
상기 구조식에서
A´는 -CH=CH-또는 -CH=N-을 나타내며
R1˝는 수소, 저급알콕시기 또는 카복실기이고,
R2˝는 카복실을 나타내며, R1˝ 가 카복실기일때는 저급알콕시기를 나타낼 수 있다.
산화반응은 황산마그네슘으로 완충시킨 수용액내에서 과망간산칼륨을 사용하여 수행할 수 있으며 염산과 같은 무기산 또는 아세트산과 같은 유기산으로 산성화시킬 수 있다.
출발물질(Ⅳ)는 기지의 방법으로 제조될 수 있다. R1˝와 R2˝이 각각 카복실기일때 이 그룹은 상응하는 메틸 화합물이나, 반응조건하에서 카복실 그룹으로 전환될 수 있는 다른 그룹으로부터 동일 반응계 내에서 생성시킬 수 있다.
3. Q가 R1을 나타내거나 카복실성 그룹이나 메틸그룹으로부터 유도된 기를 나타내며 R은 R2를 나타내거나 카복실성 그룹이나 메틸그룹으로부터 유도된 기를 나타내며 Q와 R 기중 적어도 하나가 각각 R1또는 R2와 같지 않은 것을 나타내는 다음 구조식(Ⅴ)의 화합물에서 Q및/또는 R기를 각각 R1,R2로 전환시켜 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조한다.
Figure kpo00004
상기 전환반응은 기지의 방법으로 수행될 수 있다. 아미드, 하이드로옥삼산 및 에스테르는 예를 들어 상응하는 카복실산 클로라이드와 각가 암모니아나 아미노테트라졸, 상응하는 저급알콜 또는 하이드록실아민으로부터 수득될 수 있다. 테트라졸-5-일 화합물은 상응하는 니트릴을 나트륨아지드와 반응시켜 수득하며 시아노 그룹은 상응하는 카바모일 화합물로부터 수득될 수 있으며 카복실그룹은 상응하는 에스테르나 아미드를 검화시켜 수득하고 임의로 과망간산칼륨 같은 산화제로 메틸기를 산화시켜 수득할 수도 있으며 아미노 그룹은 상응하는 아실아미노그룹을 산성 또는 알카리성 검화시켜 수득한다.
상기 1내지 3의 방법에 따라 수득된 생성물은 필요하면 이어서 산부가염으로 전화시키며 또는 카복실그룹으로 구성되어 있는 경우에는 유기 또는 무기염기와의 염으로 전환시킬 수 있다. 염으로서 수득된 생성물은 필요하면 구조식(Ⅰ)화합물로 유리시킬 수 있다.
출발물질이 본 발명의 방법에 의해 수득될 수 없는 것일 경우에는 기지의 방법으로 합성할 수 있다.
본 발명의 신규 화합물은 치료제로 사용되거나 약제 제조시의 중간물질로서 사용될 수 있다. 본 화합물의 항 알레르기 효과는 특히 중요하다. 본 화합물은 천식, 고초열, 결막염, 두드러기, 습진, 과민성 피부염과 같은 알레르기성 질환의 예방과 치료에 사용될 수 있다. 그외에 본 화합물은 근육이완(기관지확장) 및 혈관확장작용을 나타낸다. 가장 중요한 처치인 천식의 예방에 관하여 볼때 본 화합물은 시판용 크로모글리신산에 비해 작용시간이 길어졌으며 특히 경구투여 효과가 높다는 커다란 잇점을 갖고 있다.
본 발명에 따른 화합물은 약제에 부형제와 담체를 사용하는 통상의 방법에 의해 제제로 만들어 사용할 수 있다. 그 예를 들면 경구투여를 위한 캡슐제, 정제, 당의정, 액제, 현탁제 ; 폐투여용 에어로졸; 비경구투여용 멸균등장 수용액 및 국소투여용 크림제, 연고제, 로숀제, 유제, 분무제등이 있다.
1회 투여량은 알레르기상태의 종류등과 같은 증상에 따라 다르다. 일반적으로 폐 투여시에는 20내지 50㎍/kg이 사용되며 정맥주사로는 약 0.2내지 10mg/kg, 경구투여로는 1내지 50mg/kg이 사용된다. 코나 눈에 투여할때는 약 0.5내지 25mg/kg가 사용된다.
다음에 본 화합물을 활성성분으로하는 제제를 예시하였다.
[정 제]
조성 :
a) 11-옥소-11-H-피리도〔2,1-b〕퀴나졸린-2-카복실산 0.100g
스테아르산 0.010g
글루코즈 1.890g
2.000g
b) 본 발명의 활성성분 0.200g
스테아르산 0.020g
글루코즈 1.780g
2.000g
이 성분들을 통상의 방법에 의해 상기에 지시한 조성을 가지는 정제로 타정한다.
[연 고 제]
조성 :
g/연고 100g
본 발명에 따른 활성성분 2.000
발연염산 0.011
나트륨 피로설파이트 0.050
동일한 비율의 세틸알콜과 스테아릴알콜을 혼합한 혼합물 20.000
백색 와세린 5.000
인공 베르가모트오일 0.075
증류수를 가해 100.00
이 성분들로 통상의 방법을 사용하여 연고제로 만든다.
흡입 에어로졸
조성 :
11-옥소-11-H-피리도〔1,2-b〕-퀴나졸린-2-카복실산의 나트륨염 1.00부
콩 인지질 0.20부
추진제 가스 혼합물(Frigene 11,12, 및 114)를 첨가해 100.00부
이 제제는 측정 밸브가 있는 에어로졸 용기에 충진시키는 바람직하다. 1회 분사량은 5밀리그람의 활성성분이 방출되도록 하는 분량이다. 지시된 범위이상의 용량을 투여하기 위해서는 활성성분의 함량이 더 높은 제제를 사용한다.
본 발명의 화합물중 이 제제에 특히 적합한 활성물질은 실시예 1,5내지 8,11,12 및 14에 의해 수득된 화합물들과 이들의 염이다.
[앰플제(주사용액)]
조성 :
13-옥소-13-H-벤조〔g〕-피리도〔2,1-b〕-퀴나졸린-2-카복실산
10.0중량부
나트륨 피로설파이트 1.0중량부
에틸렌디아민 테트라아세트산의 디나트륨염
0.5중량부
염화나트륨 8.5중량부
2차 증류수를 가해 1000.0중량부
활성성분과 부형제를 충부한 량의 물에 녹이고 필요한 분량의 물을 가해 원하는 농도로 만든다. 이 용액을 여과하고 무균 조건하에서 1밀리리터의 앰플에 충진시킨다. 마지막으로 이 앰플을 멸균시키고 밀봉한다. 각 앰플은 활성성분 10밀리그람을 함유한다.
본 발명의 활성성분은 에어러졸로 사용하기 위해서 미세형(입자크기가 약 2내지 6㎛)으로하여 임의로 락토즈와 같은 미세화 담체를 가해 경질캡슐에 충진시킬 수 있다. 투여할때는 통상적인 분말-흡입 장치가 사용된다. 각 캡슐에는 예를들어 활성성분 약 2내지 40mg과 락토즈 0내지 40mg을 충진시킨다.
[실시예 1]
[5-옥소-5-H-티아졸로〔2,3-b〕퀴나졸린-7-에틸 카복실레이트]
Figure kpo00005
2.4g의 2-클로로 티아졸을 유욕상에서 5.6g의 4-아미노-에틸 이소프탈레이트와 함께 8시간동안 150℃로 가열한다. 이 암갈색 오일을 10ml의 아세토니트릴과 함께 1시간동안 환류시키고 잘 냉각시켜 형성된 결정을 흡인 분리한다. 소량의 메탄올로 재결정시키면 표제화합물이 수득된다. 융점 : 148내지 155℃(담황색 침상물질) 분석 : C13H10N2SO3
C% H% N% S%
계산치 : 56.93 3.65 10.22 11.68
실측치 : 56.87 3.82 10.21 11.82
[실시예 2]
[8-옥소-8-H-이소퀴노〔1,2-b〕퀴나졸린-10-에틸카복실레이트]
Figure kpo00006
4.97g의 1-클로로 이소퀴놀린을 14.4g의 4-아미노-에틸이소프탈레이트와 혼합하고 150℃까지 서서히 가열한다. 용융된 혼합물은 약 45분후 고체화 된다. 50ml의 에탄올을 가한후 1시간동안 환류시키고 냉각시킨후 흡인 분리한다. 수득된 하이드로클로라이드는 물중에서 계산된 분량의 중탄산나트륨으로 염기를 유리시키고 클로로포름으로 추출한다. 증발시킨후 실리카겔 컬럼상에서 화합물을 정제하면 레몬 빛의 황색결정을 수득한다. 융점 205내지 210℃
분석 : C19H14N2O3
C% H% N%
계산치 : 71.70 4.40 8.81
실측치 : 71.58 4.40 8.68
[실시예 3]
[12-옥소-12-H-퀴노〔1,2-b〕퀴나졸린-10-에틸카복실레이트]
Figure kpo00007
4.1g의 2-클로로퀴놀린을 11.9g의 4-아미노-에틸이소프탈레이트로 실시예 2에 기술된대로 처리하고 반응시킨다. 이렇게 수득된 화합물은 융점이 157내지 163℃이다. 분석 : C19H14N2O3
C% H% N% O%
계산치 : 71.70 4.40 8.81 15.09
실측치 : 71.70 4.17 8.67 15.95
[실시예 4]
[11-옥소-11-H-2-메틸-피리도〔1,2-b〕-퀴나졸린-8-카복실산]
Figure kpo00008
4.37g의 6-클로로니코틴산을 4.53g의 5-메틸-아트라닐산과 함께 150℃로 가열한다. 수분후 반응생성물이 고체와 한후 5배 분량의 농염산으로 비등시키고 냉각시킨 후 흡인여과하고 물과 아세토니트릴로 세척한다. 수득된 하이드로클로라이드 염을 물에 현탁시키고 나트륨염을 생성시키기 위해 계산된 분량의 중탄산나트륨을 넣어 용액화시킨다. 이 용액을 아세트산으로 산성화시키면 상기 표제화합물인 산이 침전된다.
분석 : C14H10N2O3
C% H% N%
계산치 : 66.14 3.94 11.02
실측치 : 66.19 4.09 11.11
*5배량
[실시예 5]
[13-옥소-13-H-벤조〔g〕-피리도〔2.1-b〕-퀴나졸린-10-카복실산.]
Figure kpo00009
1.32g의 6-클로로니코틴산을 1.8g의 2,3-아미노 나프토산 에틸레이트와 함께 160℃로 가열한다. 잠시후 용융물이 고체화되면 100밀리리터의 에탄올로 비등시키고 수득된 결정을 20% 수산화 나트륨내에서 2시간동안 가열한다. 에탄올을 가한후 용액을 여과하고 빙초산으로 산성화하여 결정을 흡인 여과한다. 염기를 농염산과 처리해서 하이드로클로 라이드를 수득한다(황색결정).
분석 : C17H10N2O3
C% H% N% C1%
계산치 : 62.48 3.37 8.58 10.87
실측치 : 62.52 3.50 8.33 10.02
[실시예 6]
[11-옥소-11-H-2-메톡시-피리도〔2,1-b〕-퀴나졸린-8-카복실산]
Figure kpo00010
1.58g의 6-클로로니콘틴산을 3.9g의 5-메톡시안트라닐산 에틸레이트와 함께 160℃까지 가열하고 실시예 5에서 기술된 과정을 진행시킨다. 하이드로클로라이드 염으로서 생성된 화합물의 융점은 300℃이상이다.
분석 : C14H10N2O4. HC1
C% H% N% C1%
계산치 : 54.81 3.59 9.14 11.58
실측치 : 54.78 3.66 8.94 11.56
실시예 1-6의 방법에 의해 다음 물질을 수득할 수 있다.
11-옥소-11-H-피리도〔2,1-b〕-퀴나졸린-8-카복실산,
6-옥소-6-H-피리미도〔2,1-b〕-퀴나졸린-8-카복실산,
12-옥소-12-H-퀴노〔2,1-b〕-퀴나졸린-10-카복실산,
11-옥소-11-H-피리도〔2,1-b〕-퀴나졸린-3-카복실산,
[실시예 7]
[11-옥소-11-H-피리도〔2,1-b〕퀴나졸린-2-카복실산]
Figure kpo00011
2,4-디메틸아닐린과 2-브로모피리딘을 160내지 180℃에서 몰량으로 축합시키면 2,4-디메틸-N-피리딜-(2)-아닐린이 생성되는데 이를 푸마레이트로 정제한 후의 융점이 65내지 68℃이다. 이것을 무수아세트산과 함께 가열하면 N-피리딜(2)-N-2,4-디메틸페닐-아세트아미드가 수득된다. 60g의 아세트아미드를 218g의 과망간산칼륨과 75.5g의 황산마그네슘을 2리터의 물에 녹인 용액으로 40내지 90℃에서 산화시킨다.
생성된 이산화망간을 흡인여과하고 모액을 아세트산으로 산성화시키고 서서히 결정화된 화합물을 흡인여과한다.
5배량의 농염산과 함께 60내지 70℃에서 1시간 교반한 후 10배량의 물로 희석한다.
11-옥소-11-H-피리도-〔2,1-b〕-퀴나졸린-2-카복실산이 점차적으로 침전된다. 아세토니트릴로 세척한다.
분석 : C13H8N2O3
C% H% N%
계산치 : 65.0 3.33 11.67
실측치 : 64.95 3.46 11.58
a) 나트륨염
수득된 피리도-퀴나졸론 카복실산을 물중에서, 계산된 분량의 중탄산나트륨으로처리하고 이어서 에탄올로 침전시키면 나트륨염으로 수득된다.
b) 에탄올 아민염
1.2g의 피리도-퀴나졸린-카복실산을 3밀리의 물에 현탁시키고 0.31ml의 에탄올아민을 가하고 아세토니트릴로 에탄올 아민염을 침전시킨다.
분석 : C15H15N3O4. H2O
C% H% N%
계산치 : 56.43 5.33 13.17
실측치 : 57.25 4.96 13.46
c) 트리에탄올아민염
200ml의 아세토니트릴에 현탁시킨 2.4g의 피리도-퀴나졸린 카복실산으로부터 3.6g의 트리에탄올아민(약85%)을 사용하여 상기 염을 생성시킨다. (분해＞200℃).
분 석 : C19H23N3O6
C% H% N%
계산치 : 58.61 5.91 10.80
실측치 : 58.80 5.72 11.00
[실시예 8]
[11-옥소-11-H-피리도-〔2,1-b〕-퀴나졸린-3-카복실산]
Figure kpo00012
실시예 7과 유사한 방법으로 2,5-디메틸아닐린과 2-브로모피리딘을 N-피리딜(2)-N-(2.5-디메틸페닐) 아세트아미드를 거쳐 반응시키고 과망간산칼륨으로 산화시키면 11-옥소-11-H-피리도-〔2,1-b〕-퀴나졸린-3-카복실산이 수득된다.
분 석 : C13H8N203
C% H% N%
계산치 : 65.50 3.33 11.67
실측치 : 65.24 3.21 11.79
[실시예 9]
[6-옥소-6-H-피리미도-〔2,1-b〕-퀴나졸린-8-카복실산]
Figure kpo00013
9.5g의 2-아미노피리미딘을 18.5g의 4-브로모-m-크실렌, 13.8g의 탄산칼륨 및 0.5g의 구리분말과 함께 180℃에서 5시간동안 가열한다. 다음으로 물로 희석하고 에테르로 추출하고 이를 증발시키면 2,4-디메틸-N-피리미딜(2)-아닐린(융점 95내지 99℃)을 얻는다.
실시예 7에서와 같이 유사한 피리딜 화합물을 아세틸화시키고 과망간산 칼륨으로 산화시킨후 폐환 시키면 6-옥소-6-H-피리미도-〔2,1-b〕-퀴나졸린-8-카복실산 하이드로클로라이드가 수득된다.
분 석 : C12H7N3O3. HC1
C% H% N%
계산치 : 51.89 2.88 15.33
실측치 : 51.89 3.03 15.87
하이드로클로라이드를 2몰의 중탄산나트륨과 물로 처리하고 에탄올로 침전시켜 나트륨염을 수득한다. 실시예 7-9에 상응하여 11-옥소-11-H-2-메톡시 피리도-〔2,1-b〕-퀴나졸린-8-카복실산이 수득되며 이것은 염으로 전환될 수 있다.
[실시예 10]
[8-아세테트아미도-11-H-11-옥소-피리도-〔2,1-b〕-퀴나졸린-2-카복실산]
23,8g의 2-클로로-5-니트로피리딘을 160℃에서 19g의 2,4-디메틸이미닐린과 함께 반응시켜 2,4-디메틸-N-5-니트로피리딜-(2)-아닐린을 수득한다. 이것을 76g의 염화제일주석으로 환원시키고 210ml의 무수 아세트산으로 아세틸화시키면 N-(5-디아세틸아미노 피리딜-(2)-N-(2,4-디메틸페닐)아세트아미드가 수득된다. 9.5g의 이 화합물을 26.5g의 과망간산 칼륨과 3.5g의 황산마그네슘과 함께 물-부탄올(2:1)의 혼합물내에서 80내지 85℃로 4시간동안 교반한다. 흡인여과 및 증발시킨 후 잔류물을 묽은 아세트산과 함께 1시간동안 가열하면 점차적으로 8-아세트아미도-11H-11-옥소피리도-〔2,1-b〕-퀴나졸린-2-카복실산이 결정으로 석출된다. 이것을 흡인여과하고 아세토니트릴과 에테르로 세척한다.
분 석 : H15C11N3O4. H2O
C% H% N% H2O%
계산치 : 57.14 4.76 13.33 5.7
실측치 : 57.68 4.69 13.15 4.1
[실시예 11]
[11-옥소-11-H-피리도-[2,1-b]-퀴나졸린-2-카복실산 메틸에스테르 ]
Figure kpo00014
실시예 7에 따라 생성된 11-옥소-11-H-피리도-〔2,1-b〕-퀴나졸린-2-카복실산 6.2g을 10배량의 티오닐클로라이드내에서 1시간동안 환류시킨다. 불용성 카복실산 클로라이드를 흡인여과하고 10내지 20배량의 메탄올 내에서 환류시켜 완전용액으로 만든다. 냉각후 11-옥소-11-H-피리도-〔2,1-b〕-퀴나졸린-2-카복실산 메틸에스테르 하이드로클로라이드가 1몰의 메탄올과 함께 결정으로 생성된다.
분 석 : C14H10N2O3·HC1·CH3OH
C% H% N% C1%
계산치 : 55.81 4.65 8.68 11.01
실측치 : 55.53 4.35 8.82 11.29
[실시예 12]
[11-옥소-11-H-피리도-〔2,1-b〕-N-(1-H-테트라졸-5-일)-퀴나졸린-2-카복스아미드]
Figure kpo00015
실시예 11에 의해 제조된 11-옥소-11-H-피리도-〔2,1-b〕-퀴나졸린-2 -카복실산 클로라이드 하이드로 클로라이드 5.53g을2.1g의 아미노 테트라졸 하이드레이트,6.1g의 트리에틸아민 및 200ml의 디메틸포름 아미드의 용액에 0내지 10℃에서 가하고 3시간동안 교반한다. 아세트산을 반응 혼합물에 가해 산이 반응될때까지 가한 후 흡입여과 한다(분해 온도 330℃).
분 석 : C14H9N7O2
C% H% N%
계산치 : 54.72 2.93 31.92
실측치 : 54.93 3.17 31.63
[실시예 13]
[11-옥소-11-H-피리도-〔2,1-b〕-퀴놀린-2-카복스아미드]
Figure kpo00016
실시예 11에 따라 10g의 11-옥소-11-H-피리도-〔2,1-b〕-퀴나졸린-2-카복실산으로부터 카복실산 클로라이드를 제조한다. 이 화합물을 200ml의 디옥산과 50ml의 농 암모니아의 혼합물중에서 실온에서 5시간동안 교반한다. 묽은 아세트산을 이 반응혼합물에 산 반응이 일어날때까지 가하고 결정을 여과한다.
분 석 : C13H9N3O2
C% H% N%
계산치 : 65.27 3.77 17.57
실측치 : 65.00 3.65 17.38
[실시예 14]
[2-시아노-11-옥소-11-H-피리도-〔2,1-b〕-퀴나졸린]
Figure kpo00017
4.8g의 11-옥소-11-H-피리도-〔2,1-b〕-퀴나졸린-2-카복스아미드(실시예 13)를 150밀리리터의 디메틸포름아미드에 현탁시키고 50내지 60℃에서 3.3ml의 티오닐클로라이드를 적가한다.
첨가한후 90내지 110℃에서 10시간동안 교반한 다음 묽은 탄산나트륨 용액으로 중화시키고 흡인여과한다. 디메틸포름아미드로 재결정하면 2-시아노-11-옥소-11-H-피리도-〔2,1-b〕-퀴나졸린이 수득된다(분해 268내지 271℃).
분 석 : C13H7N3O
C% H% N%
계산치 : 70.59 3.17 19.00
실측치 : 70.42 3.04 19.00
[실시예 15]
[11-옥소-11-H-피리도-[2,1-b]-2-(1H-테트라졸-5-일)-퀴나졸린 ]
Figure kpo00018
5.2g의 2-시아노-11-옥소-11-H-피리도-〔2,1-b〕-퀴나졸린(실시예 14), 1.8g의 나트륨 아지드 및 1.5g의 염화암모늄 60ml의 디메틸 포름아미드내에서 90내지 110℃로 10시간동안 가열한다. 이 혼합물을 묽은 아세트산으로 산성화시키고 생성된 테트라졸릴 퀴나졸린을 흡인 여과한다.
분 석 : C13H8N6O
C% H% N%
계산치 : 59.09 3.03 31.82
실측치 : 58.83 3.26 31.96
[실시예 16]
[11-옥소-11-H-피리도-〔2,1-b〕-퀴나졸린-2-하이드로옥삼산]
Figure kpo00019
5.9g의 11-옥소-11-H-피리도-〔2,1-b〕퀴나졸린-2-카복실산 클로라이드 하이드로클로라이드(실시예 11에 의해 제조)를 2.08g의 하이드록실아민 하이드로클로라이드, 9.8ml의 디이소프로필아민 및 100ml의 디메틸포름아미드의 용액에 넣고 20℃에서 5시간동안 교반한다. 묽은 아세트산으로 산성화한 후 흡인 여과한다.
분 석 : C13H9N3O . 1/2 H2O
C% H% N%
계산치 : 59.09 3.79 15.91
실측치 : 59.20 3.70 15.49
[실시예 17]
[12-옥소-12-H-퀴노〔2,1-b〕-퀴나졸린-10-카복실산]
Figure kpo00020
2.8g의 12-옥소-12-H-퀴노-〔2,1-b〕-퀴나졸린-10-에틸카복실레이트 (실시예 3에 의해 제조)를 10% 수산화나트륨 20ml 내에서 30분간 환류시킨다. 이 용액을 5배 분량의 중간농도의 염산과 함께 30분동안 비등 수욕상에서 가열한다. 물로 희석한후 침전된 황색 결정을 흡인 여과하고 물과 아세토니트릴로 세척한다.
분 석 : C17H10N2O3
C% H% N% O%
계산치 : 70.34 3.45 9.66 16.55
실측치 : 70.23 3.50 9.53 17.02
실시예 11-17의 방법에 따라 다음의 물질을 수득할 수 있다.
5-옥소-5-H-티아졸로-〔2,3-b〕-퀴나졸린-7-에틸카복실레이트;
8-옥소-8-H-이소퀴노-〔2,1-b〕-퀴나졸린-10-에틸카복실레이트;
12-옥소-12-H-퀴노-〔2,1-b〕-퀴나졸린-10-에틸카복실레이트;
11-옥소-11-H-2-메틸-피리도〔2,1-b〕-퀴나졸린-8-카복실산;
13-옥소-13-H-벤조(g)-피리도〔2,1-b〕-퀴나졸린-10-카복실산;
11-옥소-11-H-2-메톡시-피리도〔2,1-b〕-퀴나졸린-8-카복실산;
11-옥소-11-H-2-피리도〔2,1-b〕-퀴나졸린-3-카복실산;
6-옥소-6-H-피리미도〔2,1-b〕-퀴나졸린-8-카복실산;
5-옥소-5-H-티아졸로〔2,1-b〕-퀴나졸린-7-카복실산;
8-옥소-8-H-이소퀴노〔2,1-b〕-퀴나졸린-10-카복실산;
11-옥소-11-H-피리도〔2,1-b〕-퀴나졸린-2,8-카복실산;
상기 화합물은 산, 바람직하기로는 강산의 염으로서 생성될 수 있다. 이 화합물들은 카복실그룹을 포함하므로 염기와 함께 알칼리염 또는 알킬암모늄염과 같은 염으로 전환될 수도 있다.
[실시예 18]
[8-아미노-11-N-H-옥시피리도〔2,1-b〕-퀴나졸린-2-카복실산.]
3.4g의 8-아세트아미드-11-N-11-옥소피리도-〔2,1-b〕-2-카복실산(실시예 10의 방법으로 제조)을 물과 농황산(2:3)의 혼합물 30ml내에서 비등 수욕상에서 30분간 가열한다. 그런후 물로 희석하고 냉각시킨 후 여과한다. 이렇게 수득된 8-아미노-11-H-11-옥소피리도-〔2,1-b〕-퀴나졸린-2-카복실산을 소다 용액으로 정제하고 빙초산으로 여과한후 아세토니트릴과 에테르로 세척한다.
분 석 : C13H9N3O3. H2O
C% H% N% H2O%
계산치 : 57.14 4.03 15.38 6.6
실측치 : 56.95 4.09 15.29 7.1

Claims (1)

  1. 구조식(Ⅱ)화합물을 구조식(Ⅲ)화합물과 반응시키거나 구조식(Ⅳ)화합물을 높은 온도에서 산화시킨후 산성화하거나 구조식(Ⅴ)화합물의 Q 또는 R을 R1또는 R2로 전환시킴을 특징으로하여 다음 구조식(Ⅰ)의 퀴나졸론 유도체 및 이들의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00021
    상기 구조식에서
    A는 -CH=CH-, -CH=N또는 -S-이고
    R1은 a) 수소, 저급알킬 또는 알콕시그룹, 아미노 또는 아세틸아미노그룹 또는 융합된 벤젠링 또는
    b) 시아노, 테트라졸-5-일 또는 -COR3그룹이고,
    R2는 시아노, 테느라졸-5-일 또는 COR4이거나 또는 R1이 b)에서 정의된 바와 같을 경우 수소, 저급알킬 또는 알콕시, 아미노 또는 아세틸아미노 또는 융합된 벤젠링을 나타낼수 있으며,
    R3는 저급알콕시, 아미노, 하이드록실 아미노 또는 테트라졸-5-일 아미노이고 또한 R2가 수소가 아닌 경우 하이드록시를 나타낼 수도 있으며,
    R4는 저급알콕시, 하이드록시, 아미노, 하이드록실 아미노 또는 테트라졸-5-일 아미노이고
    R1′는 수소, 저급알킬 또는 알콕시그룹, 아세틸아미노그룹, 융합된 벤젠링 또는 카복실 또는 테트라졸-5-일 그룹이고
    X는 할로겐이고
    R2′는 카복실 또는 테트라졸-5-일그룹 또는 R1′이 카복실 또는 테트라졸-5-일 그룹인 경우에는 저급알킬 또는 알콕시, 아세틸아미노 또는 융합된 벤젠링을 나타낼 수 있으며,
    A′는 -CH=CH-또는-CH=N-이고
    R1″는 수소, 저급알콕시 또는 카복실그룹이고
    R2″는 카복실 또는 R1″이 카복실일 경우 저급알콕시 일수도 있고, Q는 R1또는 카복실그룹이나 메틸그룹으로부터 유도된 기이며, R 은 R2또는 카복실그룹이나 메틸그룹으로부터 유도된 기이며, Q및 R 중 적어도 하나는 각각 R1또는 R2와 다른 것을 나타낸다.
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