JPS6059908B2 - Ｓｒｓ−ａ拮抗物質としてのカルボキサミド化合物およびその製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規化合物に関連しており、更に詳しくはプ
ロペンアミド、２−メチルプロペンアミド、２−ブテン
アミド、２−メチルー２−ブテンアミド、シクロプロパ
ンカルボキサミドの誘導体に関連している。

この誘導体は窒素原子にアルキル又はシクロアルキル基
が置換したものである。さらに、上述のプロペンアミド
、２−メチルプロペンアミド、２−ブテンアミド、２−
メチルブテンアミド、の誘導体は、その３位に、（４−
カルボキシー２−オキソーピロリジハフエニル基で置換
されており、シクロプａ／ずンカルボキサミド誘導体は
、その２位に、（４−カルボキシー２ーオキソーピロリ
ジハフエニル基で置換されている。これらの化合物はア
ナフイラキシーにおける遅延反応型物質（ＳＲＳ−Ａ）
の拮抗物質として有益である。アナフイラキシーの仲介
物として知られる、あ゛る種の物質は人間の気管支痙れ
ん、アレルギー性鼻炎の如き、アレルギー反応を誘発す
るのに重要Ｊな役割を持つ。

これらの仲介物の例としてはヒスタミン及びアナフイラ
キシーの遅延反応型物質（ＳＲＳ−Ａ）がある。後者の
物質はアレルギー性気官支ゼンソクにおける重要な仲介
物である。ＳＲＳ−Ａは合成物質であり、感受性の強い
（アレルギー性の）人間では、抗原々く、攻撃した直後
に標準的組織又はその近辺に遊離されるものである。人
間の気管支は特にＳＲＳ−Ａに対して感受性が強い。ア
レルギー反応の徴候を予防、改善、除去するＺための治
療薬への合理的な取り組みは、従来アナフイラキシーの
仲介物の遊離を阻害するか、又は、その作用に拮抗させ
るかに焦点が集まつて来た。

ジナトリウムクロモグリケート（ＭｅｒｃｋＩｎｄｅｘ
．．ｒ！４ｒ′Ｃｋ社、ニユージヤージー州、Ｒａｈｗ
ａｙ．第９版、１９７＠、２５８５ページ）は、最近報
告された、アナフイラキシーにおける仲介物遊離を阻害
する薬物で、ヒスタミン拮抗の市販の薬物（抗ヒスタミ
ン剤）が良く知られている。（例えば、メサピリレン、
ジフエンヒドラミン、クロルフエニルラミン）。逆にＳ
ＲＳ−Ａに拮抗する事が知られた薬物は少く、そのうち
どれも臨床に用いられていない。１つの薬物が広く研究
されて来た。

〔ＦＰＬ５５７ｌ２、−ＡｇｅｎｔｓａｎｄＡｃｔｉＯ
ｒｌｓ．．ユ、１３３（１９７９）〕本発明は式： のカルボキサミド化合物及び医薬用として有用なその塩
を供給する。

式中Ｒ１は次の群から選んだもの。すなわち水素、炭素
数１〜４のアルキル、又は−Ｃｌｌ２−ＣＨ２−ＮＲ３
Ｒ４（Ｒ３とＲ４は各々炭素数１〜３のアルキル）Ｒ２
は炭素数８〜１５のアルキル又は炭素数６−１２のシク
ロアルキル、Ｑは次の群から選んだもの、すなわち （Ｒ５とＲ６は各々水素又はメチル）；ただし、
に結合する二つの置換基は互いにトランスの関
係にある。

Ｒ１とＲ２の両者がアルキル基の場合、直鎖又は−枝鎖
である。

Ｒ３、Ｒ４は直鎖又は枝鎖である。効果的な量の式１の
化合物又は医薬として有用な、その塩を人間に投与すれ
ば、人間のアナフイラキシーにおける遅延反応型物質（
ＳＲＳ−Ａ）の痙れん作用に拮抗できる。式１の化合物
はアナフイラキシーにおける遅延反応型物質（ＳＲＳ−
Ａ）の作用の拮抗物質であり閉鎖性通気管病、特に人間
のアレルギー性気管支ゼンソク、アレルギー性鼻炎、数
種の皮フ病、の治療、予防に効果がある。） 本発明の
化合物の第一に良好なものとしては、式１の化合物でＲ
１が水素、Ｑが−ＣＨ＝ＣＨ−のものである。

このうちＲ２が、上述のアルキルであるものが特に良好
である。特に良好な化合物は式１の化合物で、Ｒ１が水
素、Ｒ２がデシル、Ｑが−ＣＨ＝ＣＨ−、フェニル環の
ニツの基が互四乙夕位にある化合物で、Ｎ−デシルー３
−（３−〔４−カルボキシー２−オキソーピロリジノ〕
フェニル）プロペンアミドである。本発明の第二の良好
な化合物は式１の化合物で、Ｒ”が水素、Ｑが６Ｈ６Ｈ
− の化合物 ＼ ／
ＣＨ２ である。

このうち、Ｒ２が上述のアルキル、フτ二ル環のニツの
基が互いにバラ位にある化合物力特に良好である。本明
細書において、式１の化合物、及びそのぐ成のための中
間体は、プロペンアミド、２−メブルプロペンアミド、
２−ブテンーアミド、２−メチルー２−ブテンアミド、
シクロプロパンカルボキサミドであり、それぞれ次式■
、■、■、ｖ、■である。

すなわちＲ２がアルキル基の場合、直鎖、又は枝鎖であ
る。

しかしながら、本明細書において、Ｒ２がアルキル基の
場合米国化学会のＣｈｅｍｉｃａＩ，Ａｂｓｔｒａｃｔ
ｓの様式に従つて命名される。この命名法においては、
各々は１位に遊離の原子価を持つ直鎖を表わし、例えば
、デシルとはＣＨ３（ＣＨ２）８ＣＨ２−を意味し （ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）２ＣＨ−は１−ペ
ンチルヘキシルで、（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ鴇ＣＨ
２ＣＨ２ＣＨ２−は６−メチルヘプチルである。

式１でＲ１が水素のカルボキサミド化合物はイタコン酸
と式：５のアミンとの反応で製する事が出来る。

反応は等モル量の試薬を混合し、加熱して溶融する事に
より都合よく行う事が出来る。

ふつう１００〜１８０Ｃで行うが、１３５〜１５５℃が
良好である。一般に本反応は、Ｉ４５Ｃで０．５〜２時
間で完了すクる。反応終了時に常法により、生成物を取
る。一ツの方法として、反応系を６０−８（代）に冷却
し、生成物が、わずかに溶け、出発物質が容易に溶ける
ような溶媒を１＠量加え、攪拌下室温まで冷却しろ過し
て生成物を得る。この目的に用いる溶媒７は、生成物の
構造に従つて変化するが適当な溶媒は、この分野に精通
する者が容易に選定出来る。メタノール、エタノール、
イソプロパノールの如き低級アルカノール；酢酸エチル
の如き低分子エステルが、ふつう用いられる。ｌ 式１
の化合物を単離する他の方法は、反応混合物を６０−８
（代）に冷却し、水及び、例えば酢酸エチルの如き水に
不溶の溶媒との二相系に、これを加える。

水酸化カリウム、水酸化ナトリウムの如き、塩基を用い
て水素をＰＨ７にし、有機層を分離して除く。次に、新
たに有機溶媒を加え、塩酸の如き鉱酸を用いてＰＨ３．
５に下げる。有機層を分離し、乾燥する。次に溶媒を留
去して式１の化合物を得る。一方、式１の化合物は等モ
ル量のイタコン酸と式■の化合物を反応不活性溶媒中で
加熱しても製する事が出来る。

種々の溶媒を用いる事が出来る。少くとも一方の反応体
が可溶で、両反応体及び生成物と反応せず、反応終了時
に生成物をそこから得る事の出来るような、溶媒が主と
して必要である。用いられる典型的な溶媒は、シクロヘ
キサン、デカリン、テトラリン、ベンゼン、トルエン、
キシレンの如き炭化水素、１・２ージメトキシエタン、
ジオキサンの如きエーテル；メチルイソブチルケトン、
シクロヘキサノン、の如きケトン；酢酸エチル、酢酸ブ
チルの如き低分子エステル；メタノール、エタノール、
イソプロパノールの如きアルカノール；及びそれらの混
合物である。反応は一般に、１００〜１８０℃で行うが
特に、１３５〜１５５℃が良好である。一般に、１４５
℃で０．５〜２．０時間行う。反応終了後、式１の化合
物を常法、例えば溶媒留去により単離する。式１の化合
物は常法、例えば、クロマトグラフィー及び／又は適当
な溶媒による再結晶、により精製出来る。

式■の化合物は次式の、対応するニトロ化合物の還元に
より製する。

この還元は酢酸中鉄を用いて行うと都合良い。

一ツの方法としては、式■の化合物を氷酢酸中に溶かし
、８５−９０℃に加熱する。次に、これを攪拌下、１０
〜１紛かけてほぼ等しい重量の鉄粉を加える。混合物を
さらに１紛攪拌し、固形物を枦過して取る。固形物を酢
酸て洗浄し、合併した酢酸溶媒を留去すると、式■の化
合物を得る。多くの場合、式■の化合物はイタコン酸又
はそのエステルとの反応に対する粗状態において十分純
品である。しかし、もし必要なら、クロマトグラフィー
及び／又は再結晶の如き方法で精製する事が出来る。式
■の化合物は対応する式： の化合物から得られる。

式■の化合物を式■のイ［合物に変換するには、カルボ
キシル基を活性化した後、適当な式只２−ＮＨ２のアミ
ンと反応せしｙる。式■の化合物におけるカルボキシ基
を活性化するーツの方法としては、対応する酸クロライ
ドへの変換がある。

これはふつう、酸を約１．５モル当量（ＭＯｌａｒｅｑ
ｕｉｖａｌｅｎｔ）のチオニルクロライドと、ベンゼン
中約２時間還流して行う事が出来る。次に真空下留去し
て全ての揮発性の物質を除きほＳ゛定量的に酸クロライ
ドを得る。ほとんどの場合、式、Ｒ２−ＮＨ２のアミン
と反応のためには十分純であるが、必要なら四塩化炭素
の如き溶媒で再結晶して、更に精製する事が出来る。式
、■の化合物の酸クロライドと、式Ｒ２−ＮＨ２のアミ
ンとの反応はふつう、アミンをテトラヒドロフランの如
き不活性有機溶媒中に溶かし、０℃に冷却する。

次に、少量の反応不活性溶媒中に溶かした０．５モル当
量の酸クロライドの溶液を攪拌下、１０〜２紛で滴下す
る。０〜２５℃で１〜４時間にて反応はほＳ゛終了する
。反応終了時に反応溶媒養、水及び揮発性で水に不溶の
有機溶媒系に分配する。有機溶媒を分離しＰＨ７で水洗
し、次にＰＨｌ３．５で水洗して乾燥する。溶媒を真空
下留去して式■の化合物を得る。式■の化合物における
カルボキシ基の活性化の他の方法としては混合酸無水物
の製造である。

混合酸無水物の製造は、カルボキシル塩（例えばトタリ
エチアミン塩）を不活性有機溶媒中に懸濁又は溶かし、
次に約１モル当量のカサ高のアルカノイルクロライド（
例えばピバロイルクロライド）又は低及アルキルクロロ
ホルメート（例えばエチルクロロホルメート）を加える
。一般に反応は０℃０で行い３紛〜１時間で終了する。
混合酸無水物は溶媒を留去すると単離出来るが、そのま
まＲ２−ＮＨ２のアミンとの反応にそのまま用いるのが
簡単である。この場合、約１モル等量のアミンの溶液を
混合酸無水物の溶液に約０℃で滴下する。反応゜５は０
〜２５℃で３紛〜１時間にて進行する。水に不溶の溶媒
を用いる場合、溶媒を１Ｎ．水酸化ナトリウム水及び水
で洗浄して単離する。溶液を乾燥し、真空下留去すると
式■の化合物を得る。水溶性の溶媒を用いる場合は、溶
媒を真空下留去し、！Ｏ水に不溶の溶媒を加え、上述の
如く処理する。 （Ｒ５が水素、Ｒ
６が水素又はメチル）である式■の化合物は適当なニト
ロベンズアルデヒドと式：のホスホランと反応せしめ、
次に、エチルエステル基を塩基性加水分解して製する事
が出来る。

Ｑが 工，．１．． （Ｒ５がメチル、Ｒ６が水素又
はメチル）である式■の化合物は適当なニトロアセトフ
ェノンと式：のホスホネート化合物を１当量の水素化ナ
トリウムと反応せしめエチルエステル基を、塩基性加水
分解して製する事が出来る。

式■の化合物のいくつかは、既知であり、（Ｂａｋｅｒ
等のＪＯＵｒｒｋｌＩＯｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍ
ｉｓｔｒｙｌｌｌ、６７２、（１９６８〕）、さらにい
くつかは、市販で入手出来る。

式Ｘの化合物は市販で入手可能であり、既知物質である
。（Ｉｓｌｅｒ等のＨｅｌｖｅｔｉｃａＣｈｉｍｉｃａ
Ａｃｔａｌ凹、１２４２（１９５７）を参照）。式■の
化合物も市販て入手可能で既知物質である。（Ａｒｂｕ
ｓＯｒ等、ＣｈｅｍｉｓｃｈｅＢｅｒｉｃｈｔｅ，ｂ皿
、２９１（１９２７）、ＣｈｅｍｌｃａｌＡｂｓ廿Ａｃ
ｔｓ，．？、４４４４（１９２９）を参照）。Ｑが ＼
，．．．，／ である式■の化合物は、既知の方法又
はそれに類似の反応で製する。

Ｒ１がアルキルである式１の化合物は対応するＲ１が水
素の式１の化合物を適当なジアゾアルカ，ンと反応せし
めて製する。

この場合、遊離の酸を不活性反応溶媒に溶かし、又は懸
濁し、わずかに過剰のジアゾアルカンエーテル溶液を加
える。混合物を室温て２時間〜２鞘間攪拌し、少量の酢
酸を加えて過剰のジアゾアルカンを分解する。溶媒ｔを
真空下留去するとＲ１がアルキルの式１の化合物を得る
。このエステル化に適当な溶媒は出発物質及び生成物と
反応せす、生成物を容易に取り出せる溶媒である。典型
的なものとしては、クロロホルム、ジクロロメタンの如
きクロル化炭化水素；テトラヒドロフラン、ジオキサン
、１●２ージメトキシエタンの如きエーテル；アセトニ
トリルである。Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲ３Ｒ４であ
る式■の化合物は対応するＲ１が水素である式１の化合
物を式ＨＯ一ＣＩ−［２ＣＨ２ＮＲ３Ｒ４の化合物でエ
ステル化して製する事が出来る。

本反応はＲ１が水素の式１の化合物を、カルボニルジイ
ミダゾールとの反応で活性化）し、都合よく反応せしめ
る事が出来る。この活性化誘導体を２−（Ｎ．・Δ−ジ
アルキルアミノ）エタノー涙と反応せしめる。典型的な
反応として、等モル量の、Ｒ１が水素の化合物１とカル
ボニルジイミダゾールをテトラヒドロフランの如き反応
不活性溶媒中、６０−７０℃で数分反応せしめる。次に
１〜２当量の２−（Ｎ．・Ｎ−ジアルキルアミノ）エタ
ノールを加える。６０−７ＣｆＣで１５〜３紛反応せし
めた後、溶媒を留去する。

残サを水に不溶性の揮発性溶媒に溶かし、水及び希水酸
化ナトリウム水で洗浄後、乾燥し留去すると、Ｒ１が−
ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲ３Ｒ４の式１の化合物を得る。この
分野で精通した者にとつて明白な如く、Ｑ〜Ｊ？が ↓
５１！＞６ てある式１の化合物は二種の幾何異性が存
在する一方の異性体において、（４−カルボキシー２−
オキソープロリジハフエニル基は、−ＣＯ−ＮＨＲ２基
と、二重結合をはさんで、反対の側にある（トランスー
異性体）。

他の異性体は（４−カルボキシー２−オキソーピロリジ
ノ）フェニル基が−ＣＯＮＨＲ２基と二重結合をはさん
で同じ側にある。（シスー異性体）両異性体及びその混
合物は、本発明の範囲内にある。さらにこの分野に精通
した者にとつて明白な如く、式Ｉの化合物のトランスー
異性体を製する場合、■→■→■→Ｉの合成工程におい
て、ニトロフェニル基とカルボキシル基が互いに、二重
結合をはさんで、反対側にある式■の化合物を出発物質
として用いる。反対に、シスー異性体を製する場合には
、出発物質としてニトロフェニル基、カルボキシ基が二
重結合をはさんで互いに同じ側にある式■の化合物を用
いる。 ーーー〜ノ１１−？？？？〜ＪＡＡ Ｑが ＼，．，，／ である本発明の化合物において
、シクロプロパン環に結合する二重の基は常に互いにト
ランスである。

Ｒ１が水素である式１の化合物は酸性であり塩基性の塩
を形成する。

これらの塩の全ては本発明の形態内にある。この塩は、
一般のカルボン酸化合物に用いる塩製造の方法で製する
事が出来る。例えば、酸性物を塩基物と、ふつう化学量
論的な比で、水溶液系、非水溶液系あるいは、一部水溶
液系で反応せしめ容易に製する事が出来る。塩はろ過、
溶媒留去、あるいは水溶液の場合、凍結乾燥により得る
。塩製造に用いる塩基は無機及び有機性塩基で、アンモ
ニア、有機アミン、水酸化アルカリ金属、炭酸アルカリ
金属、炭酸水素アルカリ金属、水素化アルカリ金属、ア
ルカリ金属アルコキサイド、水酸化アルカリ土類金属、
炭酸アルカリ土類金属、水素化アルカリ土類金属、アル
カリ土類金属アルコキサイド、である。このような塩基
の代表的な例としては、几−プロピルアミン、旦−ブチ
ルアミン、アニリン、シクロヘキシ火アミン、ベンジル
アミン、ｐ−トルイジン、オクチルアミンの如き一級ア
ミン、ジエチルアミン、Ｎ−メチルアニリン、モルホリ
ン、ピロリジン、ピペリジンの如き二級アミンニトリエ
チルアミン、Ｎ−Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−エチルピ
ペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１●５−ジアゾビシ
クロ〔４●３●０〕−ノンー５−エンの如き三級アミン
；水酸化ナトリウムの如きヒドロキサイド、ナトリウム
メトキサイド、カリウムメトキサイドの如きアルコキサ
イド；水酸化カルシウム、水酸化ナトリウムの如きハイ
ドライド；炭酸カリウム、炭酸ナトリウムの如きカルボ
ネートである。一方、Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲ３Ｒ
４である式１の化合物は塩基性であり、酸付加塩を形成
する。

これら全ての酸付加塩は、本発明の範囲にある。これら
は一般の三級アミンの酸付加塩を製する方法で製する事
が出来る。例えば、Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲ３Ｒ４
である式１の化合物を化学量論的な量の酸と、適当な溶
媒中で反応せしめて製する事が出来る。塩は沖過、又は
非溶媒により沈澱させて沖過溶媒を留去により得る。Ｒ
１が−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲ３Ｒ４である式１の化合物の
酸付加塩は、無機又は有機酸から製する。典型的なもの
は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、
重硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマール
酸塩、酒石酸塩、オキザレート、乳酸塩、クエン酸塩、
グルコン酸塩、４−トルエンースルホン酸塩である。前
述の如く、式１の化合物は、アナフイラキシーの遅延反
応型物質（ＳＲＳ−Ａ）の拮抗物質として価値がある。

この活性は常法により検定し評価する事が出来る。−ツ
の方法として、モルモツト回腸筋中におけるＳＲＳ−Ａ
誘発収縮を拮抗する式Ｉの化合物の能力を測定する。長
さ２．５Ｇの回腸末端をＲｅｅｄ−Ｗｌｌｌｅｔモルモ
ツト（３５０〜４５０ｆ）から取り、９５％ｑ−５％Ｃ
Ｏ２で飽和したＴｙＴ′０ｄｅ溶液（ＮａｃＩ−１３６
．９ｍＭ，．Ｋｃ１−２．６８ｗ１．Ｍ，．Ｃａｃ１２
一１．８Ｔｒ１，Ｍ，．ＮａＨ２Ｐ０４−０．４２Ｔｒ
ＬＭ，．ＭｇＣ１２−２．０ｎ１Ｍ１ＮａＨＣ０３−１
１．９ＴｒＬ，Ｍ１グルコ−スー５．５Ｔｒ１．Ｍ）、
を含む１０ｍＬ筋肉用浴中に３８℃に保ちながら入れる
。組織をＳｔａｔｈａｍ力変換トランスデューサー（Ｆ
Ｔ．Ｏ３）に、絹糸で２ｙのおもりを付けて、しばり付
け、Ｇｒａｓｓモデル５ポリグラフで筋肉活性を測定す
る。初めの検定においては、ＳＲＳ−Ａに対する最大下
収縮（〜１単位／ｍｌ）が６種の検体（２匹の動物から
各々３ケ）の総計で得られる。ＳＲＳ−Ａを加える１分
前に、各拮抗物質を１０−４Ｍ濃度で加え、濃度別阻害
率（％）を測定する。式１の化合物のＳＲＳ−Ａの効果
を阻害する作用は、人間のＳＲＳ−Ａにより誘発される
症状を阻止ノするのに有益である。それ故本発明の化合
物は、ＳＲＳ−Ａが病因の皮フ病、アレルギー性鼻炎、
閉鎖性通気管病の如き病状の治療及び予防に価値がある
。本化合物は特にアレルギー性気管支ゼンソクの予防、
治療に有益である。式１の化合物又は医薬用として有用
なその塩は、人間に、単一で、又は医薬用として有用な
担体、希釈剤、との併用、基本的な製剤技術による組成
物の形で投与する事が出来る。

本化合物は経口又は非経口的に投与出来る。非経口的投
与としｊては、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、
皮下注射、局所投与がある。又、吸入及び通気法によつ
ても投与出来る。式１の化合物又は、医薬用として有用
な、その塩を特徴とする薬剤組成物において、活性成分
に対する担体の重量比は、一般に１；６〜６；１である
が１；２〜４；１が良好である。

しかしながら多くの場合この比は活性成分の可溶性、企
図した投与量、投与経路の如き因子に依存する。本発明
のＳＲＳ−Ａ拮抗物質の経口使用には、例えば錠剤、カ
プセル、水溶液、懸濁液の形で投与出来る。経口用錠剤
の場合、用いる担体は乳糖、トウモロコシデンプン等で
ステアリン酸マグネシウムの如き潤滑剤をふつう加える
。カプセルでの投与では希釈剤は乳糖、乾燥トウモロコ
シデンプンが有益である。経口用水性懸濁液を必要とす
る場合、活性成分を乳化剤、懸濁剤と併用する。必要な
場合は、甘味剤、香料を加える事が出来る。筋肉内、腹
腔内、皮下、静脈内注射に用いるためには、一般に活性
成分の無菌溶液を調製する。溶液のＰＨを調整し、緩衝
化する。静脈内注射に用いる場合、全濃度は製剤が等張
性になるよう調節する。吸入又は通気法による投与には
、式１の化合物又はその塩の水溶液又は一部水溶液を製
し、これをエアゾールの形で投与する。式１の化合物又
はその塩を人間のＳＲＳ−Ａ拮抗物質として用いる場合
、一日の投与量はふつう医師が決定する。さらに投与量
は年令、体重、個々の患者の感受性、症状のはげしさに
より変化する。しかしながら、ほとんどの場合効果的な
１日一量は０．０２ｆ〜１．０ｙ（０．０５ｆ〜０．５
ｙが良好）を１回に、又は分服して用いる。一方、ある
場合には、この限界外の量を用いる事が必要である。次
に実施例は、本発明を、さらに例示するためにのみ記述
するものである。赤外線（ＩＲ）スペ！クトルは臭化カ
リウム錠剤（ＫＢｒ）で測定し吸収波長は、センチメー
トルの逆数（ｄ−１）で表わしてある。核磁気共鳴スペ
クトル（ＮＭＲ）は重クロロホルム（ＣＤＣＩ３）、ジ
メチルスルホキサイドーＤ６（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）、重
トリフルオル酢酸３（ＣＦ，ＣＯＯＤ）、ピリジンーＤ
５（Ｃ５Ｄ５Ｎ）中で測定し、ピークの位置は、内部標
準のテトラメチルシランから低磁場のＰｐｍで表わして
ある。ピークにおける付号は次の如く、Ｓ１シングレッ
ト；ｄ１タブレット；ｔ１トリプレツトニｑ１カルテ４
ツト；ｍ１マルテイプレツトである。実施例１ Ｎ−デシルー３−〔３−（４−カルボキシー２−オキソ
ピロリジノ）フェニル〕−プロペンアミド９．０ｙ（：
Ｉ）Ｎ−デシルー３−（３−アミノフェニル）プロペン
アミド、３．９ｙのイタコン酸、の混合物を、１４０−
１４５℃で１時間加熱溶解する。

次に、約７０ｍ１の酢酸エチルを加える。混合物を攪拌
すると固形物が出来る。これを室温に冷却し、固形物を
淵過して９．５ｙの表記化合物を得る。アセトニトリル
で再結晶し、８．４ｙ（６９％収率）の生成物を得る。
融点１５２．５−１５３．５℃。ｌ 表記化合物で融点
１５１−１５２℃の試料を分析する。元素分析：Ｃ２４
Ｈ３４Ｎ２Ｏ４として 計算値：Ｃｌ６９．５４：Ｈｌ８．２７：Ｎｌ６．７６
％実測値：Ｃｌ６９．５３：Ｈｌ８．２３；Ｎｌ６．５
６％融点１５２．５〜１５３．５℃の表記化合物の試料
による紫外線スペクトルを測定。

メタノール中にて、２５３ミリミクロンに極大吸収（イ
プシロン３１．８７２）、２７２ミリミクロンにシヨル
ダー（イプシロン、２４．３０３）。メタノール／０．
１Ｎ塩酸中における紫外線吸収では、２５２ミリミクロ
ン（イプシロン３２．２８３）に極大吸収、２７１ミリ
ミクロン（イソプシロン２４．６０６）にシヨルダーを
示す。メタノール／０．１Ｎ木酸化ナトリ・クムの紫外
線吸収では、２５３ミリミクロン（イプシロン３０．６
４５）に極大吸収、２７１ミリミクロン（イプシロン、
２４．３９５）にシヨルダーを示す。実施例２ Ｎ−オクチルー２−メチルー３−〔３−（４−カルボキ
シー２−オキソピロリジノ）−フェニル〕プロペンアミ
ド４．３ｆＩのＮ−オクチルー２−メチルー３−（３−
アミノフェニル）プロペンアミド、２．０ｇのイタコン
酸の混合物を約１４０℃で１．２５時間加熱する。

混合物を冷却し、少量の酢酸エチルを加えると透明溶液
を得る。これに約７５ｍ１の酢酸エチルを加えて希釈す
る。これを１Ｎ水酸化カリウムで抽出する。水酸化カリ
ウム溶液を酢酸エチルで抽出し、濃塩酸で酸性にすると
コム状物質が沈澱する。これを酢酸エチルで抽出する。
溶液を硫酸ナトリウムで乾燥する。これを真空下留去し
、４．５ｙの油状物を得る。油状物をエーテルで粉砕し
、固形物を得る。ろ過して２．５ｙの固形物を得る。酢
酸エチル−シクロヘキサンで再結晶し次にアセトニトリ
ルで再結晶し１．３ｙの表記化合物を得る。Ｍ．ｐ．ｌ
２Ｏ−１２１元素分析：Ｃ２３Ｈ３。

Ｎ２Ｏ４として計算値：Ｃ．．６８．９７：Ｈｌ８．Ｏ
５；Ｎｌ７．ＯＯ％実測値：Ｃ．．６８．７ｌ；Ｈｌ７
．９ｌ；Ｎｌ７．Ｏｌ％実施例３製造例２５から得たプ
ロペンアミド、２−メチルプロペンアミド、又は２−ブ
テンアミドのＮ−アルキルー３−（アミノフェニル）又
はＮ−シクローアルキルー３−（アミノフェニル）誘導
体をイタコン酸と、実施例１（工程１）、又は実施例２
の方法に従い反応せしめ次の化合物を製する。

実施例４製造例２４、２５．２６から得た生成物を当量
のイタコン酸と１４０−１４５℃で１時間加熱する。

混合物を８０℃に冷却し、１ＣＰｉ量の酢酸エチルを加
え、攪拌する。これを攪拌下室温に冷却する。この段階
て生成物が溶液に溶けない状態の場合は、実施例１の方
法で単離する。生成物が酢酸エチルに溶ける場合は実施
例２の方法で単離し次の化合物を得る。実施例５ ペーデシルー３−（３−〔４−メトキシカルボニルー２
−オキソーピロリジノ〕−フェニル）一プロペンアミド
４１５ｍ９のＮ−デシルー３−（３−〔４−カルボキシ
ー２−オキソーピロリジノ〕フェニル）−プロペンアミ
ドと１５ｍ１の１●２ージメトキシエタンの攪拌混合物
に、５ＴｆＬｔのエーテル中に溶かした１．５ミリモル
のシアゾメタン溶液を加える。

混合物を室温で田時間攪拌する。過剰のシアゾメタンを
、数滴の酢酸添加により分解する。溶媒を真空下留去し
、残サを酢酸エチルに溶かす。これを１Ｎ水酸化ナトリ
ウム、水、飽和食塩水て順々に洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥した後真空下留去し、表記化合物を得る。実施例
６ 実施例１〜４の生成物を実施例５の方法に従い適当なジ
アゾアルカンを用いてエステル化し、次の化合物を製す
る。

実施例７ ベーデシルー３−（３−〔４−（２−〔べ・ベージエチ
ルアミノ〕エトキシカルボニル）−２ーオキソーピロリ
ジノ〕フェニル）プロペンアミド８２９ｍｇのＮ−デシ
ルー３−（３−〔４−カルボキシー２−オキソーピロリ
ジノ〕−フェニル）プ．口ペンアミドを２５ｍ１のテト
ラヒドロフランに溶かし攪拌した溶液に３５７Ｔｎ９の
カルボニルジイミダゾールを加える。

混合物を１紛間加熱還流し２５８ｍ９の２−（ＮＩＮ−
ジエチルアミノ）エタノールを加える。混合物を１紛間
加熱還流した後室温に冷町却する。溶媒を真空下留去し
、残サを７５ｍ１の酢酸エチルに溶かす。溶液を水、１
Ｎ水酸化ナトリウム、水、飽和食塩水、で十分に洗浄す
る。これを硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下留去する。
残サ（９６０ｍ９）をイソプロピルエーテルで再結晶し
、５７０ＴｆＬ９の表記化合物を得る。融点７８−８（
代）元素分析：Ｃ３Ｏｌｌ，７Ｎ３Ｏとして計算値：Ｃ
ｌ７Ｏ．ｌ４；Ｈｌ９．２２；Ｎｌ８．ｌ８％実測値：
Ｃｌ６９．９６；Ｈｌ９．ｌＯ；Ｈ．．＆１７％”こ施
例８実施例１〜４の生成物を実施例７の方法に従いシー
（Ｎ．・ベージアルキルアミノ）工エタノールーカルボ
ニルジイミダゾールを用いてエステル化７次の化合物を
製する。

実施例９ ベーデシルー３−（３−〔４−カルボキシー２ーオキソ
ーピロリジノ〕フェニル）−プロペンアミド、ナトリウ
ム塩４０ｍ１のメタノールに３．１ｙ（７）Ｎ．−デシ
ルー３−（３−〔４−カルボキシー２−オキソーピロリ
ジノ〕フェニル）プロペンアミドを加える。

次にメタノールに溶かした１Ｎナトリウムメトキサイド
を７．５ｍ１加える。混合物をわずかに加温し、これを
ｐ過する。ｐ液を２００ｍ１のエーテルで希釈する。出
来た固形物を沖過し、エタノールで再結晶すると、２．
０ｙの表記化合物を得る。Ｍ．ｐ．２４Ｏ−２４７Ｃ元
素分析：Ｃ２４Ｈ２３Ｎ２Ｏ，Ｎａとして計算値：Ｃｌ
６６．Ｏ３；Ｈｌ７．６２；Ｎｌ６．２４％実測値：Ｃ
ｌ６５．９４：Ｈｌ７．５３；Ｎｌ６．４４％実施例１
０トランスーベーオクチルー２−〔４−（４−カルボキ
シー２−オキソーピロリジノ）−フェニル〕シクロプロ
パンカルボキサミド２．２ｙのトランスーＮ−オクチル
ー２−（４−アミノフェニル）シクロプロパンカルボキ
サミド及び９８９ｍ９のイタコン酸の混合物を１４０−
１４５゜Ｃで１時間加熱溶融する。

混合物をわずかに冷却し、２５ｍ１の酢酸エチルを加え
て粉砕する。出来た白色固形物をろ過する。少量のアセ
トニトリルを含むエタノールで再結晶し次に酢酸で再結
晶して１．０９ｙの表記化合物を白色固形物として得る
。Ｍ．ｐ．２ｌ３．５−２１４．５とＣ赤外線吸収スペ
クトル（ＫＢｒｌ錠剤）では３２８０１３１２＼１６９
５ｓ１６２泗−１を示す。元素分析：Ｃ２３Ｈ３２Ｎ２
Ｏ４として計算値：Ｃｌ６８．９７；Ｈｌ８．Ｏ５：Ｎ
ｌ７．ＯＯ％実測値：Ｃｌ６９．２Ｏ；Ｈｌ７．８９；
Ｎｌ７．ｌ５％実施例１１トランスーＮ−デシルー２−
〔４−（４−カルボキシー２−オキソーピロリジノ）−
フェニル〕シクロプロパンカルボキサミド実施例１０の
方法に従い、トランスーベーデシルー２−（４−アミノ
フェニル）シクロプロパンカルボキサミド及びイタコン
酸を用いて反応せしめ表記化合物を製する。

エタノールで２回再結晶し、融点２１４−２１５℃の生
成物を４７％収率で得る。赤外線吸収スペクトルでは（
ＫＢｒｌ錠剤）３２８０、３１２５ｓ１６８へ１６２シ
『１に吸収を示す。元素分析：Ｃ２５Ｈ３６Ｎ２Ｏ４と
して計算値：Ｃｌ７Ｏ．Ｏ６；Ｈｌ８．４７；Ｎｌ６．
５４％実測値：Ｃｌ６９．８２；Ｈｌ８．２８；Ｎｌ６
．７４％実施例１２トランスーヘー〔１−メチルデシル
〕−２一〔４−（４−カルボキシー２−オキソーピロリ
ジノ）フェニル〕シクロプロパンカルボキサミド実施例
１０の方法に従い、トランスーベー（１−メチルデシル
）−２−（４−アミノフェニル）シクロプロパンカルボ
キサミド及びイタコン酸を用いて反応せしめ表記化合物
を製する。

酢酸で再結晶し融点２２６−２２８℃の生成物を２１％
の収率で得る。赤外線吸収スペクトルでは（ＫＢｒｌ錠
剤）３２８０、２９００．１６９飄１６２泗−１に吸収
を示す。元素分析：Ｃ２６Ｈ３８Ｎ２Ｏ４として計算値
：Ｃｌ７Ｏ．５５：Ｎｌ８．６５；Ｎｌ６．３３％実測
値：Ｃｌ７Ｏ．５９；Ｎｌ８．６３；Ｎｌ６．３Ｏ％実
施例１３実施例１０の方法に従い、製造例３７で得たペ
ーアルキルー２−（アミノフェニル）シクロプロパンカ
ルボキサミド又はＮ−シクロアルキルー２一（アミノフ
ェニル）シクロプロパンカルボキサミドとイタコン酸を
反応せしめ次の化合物を製する。

＊この欄の数字はフェニル環上のピロリジノ基の位置を
示す。

基は１位にある。

実施例１４ 実施例５の方法に従い、実施例１３の生成物を適当なジ
アゾアルカンと反応せしめてエステル化し次の化合物を
製する。

＊この欄の数字はフェニル環上のピロリジノ基の位置を
示す。

基は１位にある。

実施例１５ 実施例１３の生成物を実施例７の方法に従い、２一（Ｎ
．●人一ジアルキルアミハエタノール及びカルボニルジ
イミダゾールと反応せしめて、エステル化し次の化合物
を製する。

製造例１ エチル３−（４−ニトロフェニル）−２−ブテノエート
鉱油中に懸濁した５０％水素化ナトリウム懸濁液を石油
エーテルで洗浄して鉱油を除く。

残サを３００ｍ１の１●２ージメトキシエタンに懸濁さ
せる。これに５２．５ｙのジエチルエトキシ−カルボニ
ルメチルホスフェートを４紛間かけて滴下する。ガスの
発生が終つたら、１●２ージメトキシエタン２００ｍ１
に溶かした３５．０ｇの４−ニトロアセトフェノンの溶
液を５紛かけて加える。混合物を一晩攪拌し真空下溶媒
留去する。残サを酢酸エチルと水に分配し、酢酸エチル
層を分離する。硫酸ナトリウムて乾燥後真空下留去する
と油状物を得る。器壁をこするとこれが固形化する。エ
タノールで再結晶し１６．６ｆＩ（３３％収率）の表記
生成物を得る。Ｍ．ｐ．７ｌ−７４℃製造例２ エチル３−（２−ニトロフェニル）−２−ブテノエート
製造例１の方法に従い、ここで用いた４−ニトロアセト
フェノンの代りに２−ニトロアセトフェノンを当量用い
て反応せしめ表記化合物を得る。

製造例３製造例１の方法に従い２−ニトロアセトフェノ
ン、３−ニトロアセトフェノン及び４−ニトロアセトフ
ェノンをジエチル１−（エトキシカルボニル）一エチル
ホスホネートと反応せしめ；エチル２−メチルー３−（
２−ニトロフェニル）−２−ブテノエートエチル２−メ
チルー３−（３−ニトロフェニル）−２−ブテノエート
エチル２−メチルー３−（４−ニトロフエニノル）−２
−ブテノエートをそれぞれ得る。

製造例４ エチル３−（３−ニトロフェニル）−２−ブテノエート
鉱油中５０％の水素化ナトリウム懸濁液（２８．３２ｙ
）を石油エーテルて洗浄し鉱油を除く。

残サを５００ｍ１の１●２ージメトキシエタン中に、窒
素ガス下懸濁させる。これに、１３９．５ｇのジエチル
エトキシカルボニルメチルホスホネートを攪拌下、５紛
かけて滴下する。ガスの発生が終つたら、３００ｍ１の
１・２ージメトキシエタンに溶かした９２．５ｙの３−
ニトロアセトフェノンの溶液を９０分かけて加える。混
合物を一晩攪拌し、溶媒を真空下留去する。残サを酢酸
エチルと水に分配し、酢酸エチルを分離し、飽和食塩水
て洗浄後硫酸ナトリウムて乾燥する。真空下留去すると
油状物を得る。これを４００ｆのシリカゲルを用い、２
：１ヘキサンー酢酸エチルを溶出液として、クロマトグ
ラフィーを行い、生成物を含む分画を集め留去すると１
２４．５ｆＩの表記化合物を得る。製造例５ エチル２−メチルー３−（３−ニトロフェニル）プロペ
ノエート３００ｍ１のベンゼン中、７９．８ｙのトリフ
ェニル（１−〔エトキシカルボニル〕一エチリデン）ホ
スホランの攪拌したスラリーに、３０．２ｙの３−ニト
ロベンズアルデヒドを加える。

混合物を一晩加熱還流する。これを冷却し、真空下溶媒
を留去する。残サをイソプロピルエーテルで抽出し、酒
過した淵液を真空下留去する。残サを減圧蒸留すると表
記生成物を得る。Ｂ．Ｐ．ｌ４７−１６２℃／０．２５
Ｔ！ＭＨｇ．．ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３中）によ
れば、１．４（ｔ）、２．１（ｑ）、７．４（ｍ）、８
．１（ｍ）Ｐｐｍにシグナルを示す。製造例６ エチル２−メチルー３−（４−ニトロフェニル）プロペ
ノエート製造例５の方法に従い、トリフェニル（１一〔
エトキシカルボニル〕一エチリデン）ホスホランと４−
ニトロベンズアルデヒドを反応せしめ表記化合物を製す
る、生成物は５６％収率で橙黄色固形物として得られる
。

Ｍ．ｐ．７Ｏ．５−７３色Ｃ製造例７エチル２−メチル
ー３−（２−ニトロフェニール）プロペノエーテト製造
例５の方法に従い、トリフェニル（１−〔エトキシカル
ボニル〕一エチリデン）ホスホランと２−ニトロベンズ
アルデヒドを用いて反応せしめ表記化合物を製する。

製造例８ ３−（４−ニトロフェニル）−２−ブテノイツクアシド
１６．６ダのエチル３−（４−ニトロフェニル）−２−
ブテノエート、７５ｍ１のエタノール、９４．７ｍ１の
１．５Ｎ水酸化ナトリウムの混合物を蒸気浴上で７０分
加熱する。

これを室温にまで冷却し、２００ｍの水と２００ｍ１の
酢酸エチルを加える。水層を分離し、濃塩酸で酸性にし
固形物を沖過して取る。これを水性エタノールで再結晶
し、９．８ｑの（６７％収率）表記生成物を得る。Ｍ．
ｐ．ｌ６７−１（４）℃製造例９２−メチルー３−（４
−ニトロフェニル）プロペノイツク アシド製造例８の
方法に従い、エステルを加水分解し、６０％収率で表記
化合物を製する。

融点２０１−２０３℃（分解）製造例１０ ２−メチルー３−（３−ニトロフェニル）プロペノイツ
ク アシド製造例８の方法に従い、エステルを加水分解
し１００％収率で表記化合物を製する。

融点２０１−２０２℃製造例１１ 製造例８の方法に従い対応するエステルを加水分解し、
次の化合物を製する。

３−（２−ニトロフェニル）−２−ブテノイツク アシ
ド２−メチルー３−（２−ニトロフェニル）−２−ブテ
ノイツク アシド２−メチルー３−（３−ニトロフェニ
ル）−２−ブテノイツク アシド２−メチルー３−（４
−ニトロフェニル）−２−ブテノイツク アシド２−メ
チルー３−（２−ニトロフェニル）プロペノイツク ア
シド謔造例１２ ３−（３−ニトロフェニル）−２−ブテノイツク アシ
ド１１９．５ｆのエチル３−（３−ニトロフェニル）−
２−ブテノエート（製造例４から製したもの）、１００
ｍ１のエタノール、１５００ｍ１の１ぺ水酸化カリウム
の混合物を攪拌し、１．２時間蒸気浴上で加熱する。

これを冷却し濃塩酸で酸性にする。沈澱した固形物をろ
過して取る。（９２．６ｙ）。上述粗生成物の一部（７
６．９ｆ）をイソプロパノールで再結晶し、４８．９Ｖ
の表記化合物を得る。Ｍ．ｐ．２Ｏ８−２１０℃。この
化合物でニトロフェニル基と、カルボキシ基は二重結合
をはさんでトランスの関係にある。ＮＭＲスペクトル（
ＣＤ３ＳＯＣＤ３中）によれば２．５（ｄ）、６．２（
ｍ）、７．９（ｍ）、Ｐｐｍにシグナルを示す。元素分
析：ＣｌＯＨ，ＮＯ４として 計算値：Ｃｌ５７．９７；Ｈｌ４．３８；Ｎｌ６．７６
％実測値：Ｃｌ５７．９２；Ｈｌ４．５２；Ｎｌ６．８
７％上述の再結晶母液を真空下留去し残サをアセトニト
リルで再結晶すると１３．８ｙの表記生成物を得る。

Ｍ．ｐ．ｌ４７−１４ｇ′ＣＯこの化合物はニトロフエ
ノニル基とカルボキシ基が、二重結合をはさんでシスの
関係にある。Ｎ■はベクトル（ピリジンーＤ５）によれ
ば２．０（ｄ）、６．１（ｍ）、７．２５（ｍ）、８．
０５（ｍ）Ｐｐｍにシグナルを示す。製造例１３ ２−メチルー３−（３−ニトロフェニル）プロペノイツ
ク アシド７５ｙの３−ニトロベンズアルデヒド、９８
ｆの無水プロピオン酸、４８ｙのプロピオン酸ナトリウ
ムの混合物を、１．２時間１７０−１７５℃に加熱する
。

これを冷却し、７５０ｍ１の氷水中に注ぎ入れる。濃ア
ンモニア水を加えて塩基性ＰＨにし、蒸気浴上で数分加
温する。少量の不溶物を沖過し枦液を濃塩酸で酸性にし
、固形物を枦過して取る。水性エタノールで再結晶し８
１ｆＩの表記化合物を得る。Ｍ．ｐ．２ＯＯ．５−２０
７Ｃを得る。製造例１４ ３−（３−ニトロフェニル）プロペノイル クロライド
５０ｙの３−（３−ニトロフェニル）ピロベノイツク
アシド、２４．５４ｍ１のチオニルクロライド、３００
ｍ１のベンゼンの混合物を２．時間加熱還流する。

冷却した溶液をろ過し真空下留去する。残サを四塩化炭
素て再結晶し、４９．９ｙ（９１％収率）の表記化合物
を得る。Ｍ．ｐ．８ｌ−８３．５℃製造例１５製造例１
４の方法に従い適当な、プロペノイツクアシド又はブテ
ノイツクアシドを用いて反応せしめ、次の酸クロライド
を製する。

３−（４−ニトロフェニル）プロペノイル クーロライ
ド（Ｍ．ｐ．ｌ５Ｏ−１５２ノＣ）２−メチルー３−（
４−ニトロフェニル）プロペノイルクロライド（Ｍ．ｐ
．８７．５−８８．５℃）２−メチルー３−（３−ニト
ロフェニル）プロペノイルクロライド３−（４−ニトロ
フェニル）ブテノイル クロライド（Ｍ．ｐ．９３−９
６ブＣ）製造例１６ 実施例１４の方法に従い適当なプロペノイックアシド又
はブテノイツクアシドを用いて反応せしめ＝次の酸クロ
ライドを製する。

３−（２−ニトロフェニル）−２−ブテノィルクロライ
ド３−（３−ニトロフェニル）−２−ブテノイルクロラ
イド２−メチルー３−（２−ニトロフェニル）−２−ブ
テノイルクロライド２−メチルー３−（３−ニトロフェ
ニル）−２ーブテノイルクロライド２−メチルー３−（
４−ニトロフェニル）−２−ブテノイルクロライド２−
メチルー３−（２−ニトロフェニル）プロペノイルクロ
ライド製造例１７ Ｎ−（１−メチルデシル）−３−（３−ニトロフェニル
）プロペンアミド１００ｍｔのテトラヒドロフランに溶
かした３１．０ｆの２−アミノーウンデカンの溶液を攪
拌し、１００ｍ１のテトラヒドロフランに溶かした１９
．０ｙの３一（３−ニトロフェニル）プロベノイルクロ
ライドの溶液を７紛間かけて、約５℃で適加する。

混合物を室温にまて加温し、４紛間攪拌する。溶媒を真
空下留去し、残サを酢酸エチルと水に分配する。酢酸エ
チル層を分離し、１Ｎ塩酸、水、で十分に洗浄して乾燥
する。溶媒を真空下留去し、残サをヘキサンで再結晶す
ると２６ｙ（８３％収率）の表記生成物を得る。Ｍ．ｐ
．８ｌ−８（代）製造例１８製造例１７の方法に従い、
製造例１４又は１５の生成物である酸クロライドを、ア
ルキルアミン、シクロアルキルアミンと反応せしめ次の
化合物を製する。

製造例１９ 製造例１４−１６から得た酸クロライドをアルキルアミ
ン又はジクロアルキルアミンと反応せしめて次の化合物
を製する事が出来る。

：ニこの欄の数字はフェニル環上のニトロ基の位置を示
す。

基は１位にある。

製造例２０ ペーオクチルー３−（２−ニトロフェニル）プロペンア
ミド９．７ｇの３−（２−ニトロフェニル）プロペノイ
ツクアシド、５．６ｙのトリエチルアミン、２４０ｍ１
のジクロロメタンの混合物を室温で２０分間攪拌し、次
に氷浴中で冷却する。

２０ｍ１のジクロロメタンに溶かした６．０ｙのエチル
クロロホルメートの溶液を１紛間で滴下する。

１紛攪拌後、２０ｍ１のジクロロメタンに溶かした７．
１′のオクチルアミンの溶液を１紛間で滴下する。

反応混合物を室温にまで加温し、しＮ炭酸カリウム、１
Ｎ塩酸、水、飽和食塩で順々に洗浄する。これを乾燥し
、真空下留去すると１４．５ｙ（９５％）の表記化合物
を褐色固形物として得る。製造例２１ 製造例２０の方法に従い、３−（２−ニトロフェニル）
プロペノイツクアシド又は２−メチルー３−（３−ニト
ロフェニル）プロペノイツクアシドをデシルアミン又は
１−メチルデシルアミンとそれぞれ反応せしめ次の化合
物をワックス状固形物として定量的に製する。

ベーデシルー３−（２−ニトロフェニル）プロペンアミ
ドベー（１−メチルデシル）−３−（２−ニトロエニル
）プロペンアミド、ベーデシルー２−メチルー３−（３
−ニトロフェニル）プロペンアミド、ペー（１−メチル
デシル）−２−メチルー３−（３−ニトロフェニル）プ
ロペンアミド製造例２２ ペー（１−メチルデシル）−３−（３−ニトロフェニル
）−２−ブテンアミド融点２０８−２１０Ｃを有する製
造例１２の生成物、３−（３−ニトロフェニル）−２−
ブテノイツクアシド、５．２ｙを１００ｍｔのジクロロ
メタン中スラリ−ーにして攪拌し、１０ｍ１のジクロロ
メタンに溶かした２．８ｙのトリエチルアミンの溶液を
加える。

次に２０ｍ１のジクロロメタンに溶かした３．０ｆのエ
チルクロロホルメートの溶液を２紛間で加える。３紛間
攪拌し、２０ｍ１のジクロロメタンに溶かした１−メチ
ルデシルアミンの溶液を２紛間で加える。

一晩攪拌し混合物を１Ｎ炭酸カリウム、水、飽和食塩水
で順々に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。真空下溶
媒留去し油状物を得る。これを石油エーテル中で粉砕し
４．９ｙの表記化合物を得る。Ｍ．ｐ．７２．５−７４
℃製造例２３ ペー（１−メチルデシル）−３−（３−ニトロフェニル
）−２−ブテンアミド融点１４７−１４（ＦＣを有する
製造例１２の生成物、３一（３−ニトロフェニル）−２
−ブテノイツクアシドを、実施例ｎの方法に従いエチル
クロロホルムメートと反応せしめ、次に１−メチルデシ
ルアミンと反応せしめて表記生成物を７２％収率で得る
。

製造例２４ 人一デシルー３−（２−アミノフェニル）プロペンアミ
ド２００ｍ１の氷酢酸に溶かした１５．３ｙ（７）Ｎ−
デシルー３−（２−ニトロフェニル）プロペンアミドの
溶液を攪拌し、水蒸気浴上で８５℃に加熱する。

次に１２．９ｆの鉄粉を２紛間かけて、少しずつ加える
。加える間反応温度は８５か〜９５℃に保つ。混合物を
熱時ろ過し、残サを熱氷酢酸て洗浄する。酢酸を冷却し
、合併して真空下留去する。残サを酢酸エチルに溶かし
、数回水洗した後、飽和食塩水で洗浄する。これを硫酸
ナトリウムて乾燥し真空下留去して粗表記生成物を得る
。粗生成物を約３５０ｇのシリカゲルを用い、クロロホ
ルム中１％エタノールで溶出してクロマトグラフィーを
行う。

生成物を含む分画を取り合併して留去し、残サをヘキサ
ンで粉砕して１０．５ｙの表記化合物を得る。製造例２
５ 製造例１７、１＆２へ２１のニトロ化合物を製造例２４
の方法に従い、酢酸中鉄粉を用いて還元し、次の化合物
を得る。

多くの場合、粗生成物は油状物であり、精製せず、次の
工程に用いる。

製造例２６ 製造例２４の方法に従い、製造例１９のニトロ化合物を
鉄及び氷酢酸を用いて還元し、次の化合物を製する事が
出来る。

製造例２７ ベー（１−メチルデシル）−３−（３−アミノフェニル
）−２−ブテンアミド８０ｍ１の氷酢酸に溶かした７．
０ｙ（：Ｉ）Ｎ−（１−メチルデシル）−３−（３−ニ
トロフェニル）−２一ブテンアミド（製造例２２より４
．９ｙ１同様の反応から２．１ｆ１）の溶液を水蒸気浴
上で８５℃に加熱する。

この溶液に、５．４ｙの鉄粉を２吟かけて少しずつ加え
る。混合物を熱時ろ過し、残サを熱氷酢酸で洗浄する。
合併した氷酢酸溶液を真空下留去し残サを酢酸エチルに
溶かす。酢酸エチル溶液を数回洗浄した後飽和食塩水て
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を真空下留去
し、生成物を油状物として得る。油状物を約２８０ｙの
シリカゲルを用い、酢酸エチル中１％エタノール含有溶
液で溶出してクロマトグラフィーを行う。

生成物を含む分画を集め留去すると、５．８ｙの表記化
合物を油状物として得る。製造例２８ ベー（１−メチルデシル）−３−（３−アミノフェニル
）−２−ブテンアミドＮ−（１−メチルデシル）−３−
（３−ニトロフェニル）−２−ブテンアミド（製造例２
３より６．５ｆ）を、製造例２７の方法に従い氷酢酸（
８０ｍ１）中鉄粉（５．０Ｖ）を用いて還元する。

クロマトグラフィーの後４．５ｙの表記化合物を、コハ
ク色油状物として得る。製造例２９ トランスー２−（４−ニトロフェニル）シクロプロパン
カルボン酸濃硝酸（比重１．４２）３００ｍｔ中に５０
ｙのトランスー２−フェニルシクロプロパンカルボン酸
を２３一２５℃で２０〜２紛かけ、攪拌下少しすつ加え
る。

さらに１時間攪拌を続け、次に混合物をＩ（代）に冷却
する。沈澱をろ過し水洗する。キシレンで２回再結晶し
２３ｙのトランスー２−（４−ニトロフェニル）シクロ
プロパンカルボン酸を得る。Ｍ．ｐ．ｌ９５−１９６ロ
Ｃ製造例３０ トランスーペーオクチルー２−（４−ニトロフェニル）
シクロプロパンカルボキサミド５０ｍ１のクロロホルム
中、４．１ｆのトランスー２一（４−ニトロフェニル）
シクロプロパンカルボン酸をスラリーにし、攪拌して、
２．２ｆＩのトリエチルアミンを加えると透明溶液とな
り、これを約５℃に冷却する。

１５ｍ１のクロロホルムに溶かした、２．４ｙのエチル
クロロホルメートの溶液を１５分間かけて攪拌下滴下す
る。さらに２紛攪拌し、次に１５ｍ１のクロロホルムに
溶かした２．８ｇのオクチルアミンの溶液を０−５℃で
１０−１５５３−間で、攪拌下加える。冷却浴を取り除
き、１時間攪拌する。この後真空下溶媒留去し、残サを
７０７ｆＬＬの水と１５ｍ１のエタノールの混合物で粉
砕する。出来た固形物をｐ過して取り水洗し乾燥すると
、６．２ｇの表記化合物が白色固形物として得られる。
Ｍ．ｐ．ｌ２６−１２９形Ｃ製造例３１Ｊ トランスーペーデシルー２−（４−ニトロフェニル）シ
クロプロパンカルボキサミド製造例３０の方法に従いト
ランスー２−（４−ニトロフェニル）−シクロプロパン
カルボン酸及びデシルアミンを用いて表記化合物を製す
る。

収率，９８％、白色、ワックス様固形物、Ｍ．ｐ．ｌ２
７−１２９℃製造例３２ トランスーベー（１−メチルデシル）−２−（４−ニト
ロフェニル）シクロプロパンーカルニボキサミド３０ｍ
１のテトラヒドロフラン中２．１ｆのトランスー２−（
４−ニトロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸のス
ラリーを攪拌し、１．１ダのトリエチルアミンを加える
。

透明になつた溶液を約５℃；に冷却し、これに、５ｍ１
のクロロホルムに溶かした１．２ｙのエチルクロロホル
メートの溶液を、１５分間かけて攪拌下、加える。さら
に２０分間攪拌し、次に５０ｍ１のクロロホルムに溶か
した１．９ｙの１−メチルデシルアミンの溶液を１紛間
かけて滴４下する。冷却浴を除き、さらに１時間攪拌す
る。この後真空下溶媒を留去し、残サをエーテルで粉砕
する。出来た固形物をろ過して除き、エーテル溶液を真
空下留去する。残サをイソプロパノール；石油エーテル
、１１溶液で再結晶し、２．９．ｙの表記化合物をワッ
クス様固形物として得る。製造例 羽製造例３０の方法
に従い、トランスー２−（ニトロフェニル）シクロプロ
パンカルボン酸を、エチルクロロホルメートと反応せし
めて混合酸無水物を製し、次に適当なアミンと反応せし
めて次の化合物を得る。

＊この欄における数字はフェニル環上のニトロ基の位置
を示し、基は、その１位にある。

製造例 （ トランスーペーオクチルー２−（４−アミノフェニル）
シクロプロパンカルボキサミド７０ｍ１の氷酢酸に溶か
した６．２ｆのトランスーＮ−オクチルー２−（４−ニ
トロフェニル）シクロプロパンカルボキサミドの溶液を
攪拌し５．３ｙの鉄粉を１Ｃ＠間以上かけて８５℃で少
しずつ加える。

加える間８５−９０℃にする。この後８５−９０℃で１
紛間攪拌する。これを熱時ろ過し、枦液しを真空下留去
する。残サを３５０ｍ１の酢酸エチルと１５０ｍ１の飽
和食塩水で分配する。酢酸エチル層を分離し硫酸ナトリ
ウムで乾燥して真空下留去とする。５．４ｙの表記化合
物を黄色固形物として得る。

製造例３５ トランスー人一デシルー２−（４−アミノフェニル）シ
クロプロパンカルボキサミド製造例３４の方法に従い、
トランスー且−デシルー２−（４−ニトロフェニル）シ
クロプロパンカルボキサミドを氷酢酸中、鉄粉を用いて
還元し、８７％収率で表記化合物を製する。

製造例３６ トランスーー一（１−メチルデシル）−２−（４−アミ
ノフェニル）シクロプロパンカルボキサミド製造例３４
の方法に従いトランスーＮ−（１−メチルデシル）−２
−（４−ニトロフェニル）シクロプロパンカルボキサミ
ドを氷酢酸中、鉄粉を用いて還元し、定量的に表記化合
物を製する。

製造例３７ 製造例３４の方法に従い、製造例３３の生成物、Ｎ−ア
ルキルー２−（ニトロフェニル）シクロプロパンカルボ
キサミド、又はＮ−シクロアルキルー２−（ニトロフェ
ニル）シクロプロパンカルボキサミドを氷酢酸中鉄粉で
還元し次の化合物を製する。

＊この欄の数字はフェニル環上のアミノ基の位置を示し
、−ＣＨ−ＣＨ−ＣＯ−ＮＨＲ２、基は、その１位にあ
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼……（VII）のアミ
   ンをイタコン酸と１００〜１８０℃で反応せしめ；式（
   I ）中Ｒ＾１が下述の如きアルキル基である化合物を
   製造したい場合は、更に式ＲＣＨＮ＿２（Ｒは水素又は
   炭素数１〜３のアルキル）のジアゾアルカンと、反応不
   活性溶媒中反応せしめ；Ｒ＾１が−ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｎ
   Ｒ＾３Ｒ＾４である化合物を製造したい場合は、更にカ
   ルボニルジイミダゾールおよび式ＨＯ−ＣＨ＿２ＣＨ＿
   ２−Ｎ−Ｒ＾３Ｒ＾４のアルコールと反応不活性溶媒中
   で反応せしめることを特徴とする式：▲数式、化学式、
   表等があります▼……（ I ）のカルボキサミド化合物
   及びその医薬として有用な塩の製法。 上式中、Ｒ＾１は水素、炭素数１〜４のアルキル、又は
   −ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＮＲ＾３Ｒ＾４（Ｒ＾３とＲ＾４は
   各々炭素数１〜３のアルキル）：Ｒ＾２は炭素数８〜１
   ５のアルキル又は炭素数６〜１２のシクロアルキル；Ｑ
   は▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾５とＲ＾６
   は各々水素又はメチル）又は、▲数式、化学式、表等が
   あります▼、ただし、Ｑが▲数式、化学式、表等があり
   ます▼の場合、▲数式、化学式、表等があります▼に結
   合する二つの基は、互いにトランスの関係にある。 ２ Ｒ＾１が水素であることを特徴とする特許請求の範
   囲第１項の化合物の製法。 ３ 式VIIのアミンとイタコン酸を、共に加熱溶融して
   反応せしめることを特徴とする特許請求の範囲第２項の
   方法。 ４ 式VIIのアミンとイタコン酸を反応不活性溶媒中で
   反応せしめることを特徴とする特許請求の範囲第２項の
   製法。 ５ 反応不活性溶媒が、シクロヘキサン、デカリン、テ
   トラリン、ベンゼン、トルエン、キシレン、１・２−ジ
   メトキシエタン、ジオキサン、メチルイソブチルケトン
   、シクロヘキサノン、酢酸エチル、酢酸ブチル、メタノ
   ール、エタノール、イソプロパノールより選んだもので
   ある、特許請求の範囲第４項の方法。 ６ 式VIIのアミンとイタコン酸を等モル量反応せしめ
   ることを特徴とする特許請求の範囲第２〜５項のいずれ
   かの方法。 ７ 式VIIのアミンとイタコン酸を１３５℃〜１５５℃
   で反応せしめることを特徴とする特許請求の範囲第２〜
   ６項のいずれかの方法。 ８ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するカルボキサミド化合物、及び医薬として有用な
   、その塩。 式中Ｒ＾１は水素、炭素数１〜４のアルキル、又は−Ｃ
   Ｈ＿２ＣＨ＿２−ＮＲ＾３Ｒ＾４（Ｒ＾３とＲ＾４は各
   々炭素数１〜３のアルキル）；Ｒ＾２は、炭素数８〜１
   ５のアルキル又は炭素数６〜１２のシクロアルキル；Ｑ
   は▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾５とＲ＾６
   は各々水素又はメチル）又は▲数式、化学式、表等があ
   ります▼；ただし、Ｑが▲数式、化学式、表等がありま
   す▼の場合▲数式、化学式、表等があります▼基に結合
   した二つの基は互いにトランスの関係にある。 ９ Ｑが▲数式、化学式、表等があります▼である特許
   請求の範囲第８項の化合物。 １０ Ｒ＾１が水素である特許請求の範囲第９項の化合
   物。 １１ Ｒ＾５とＲ＾６が各々水素である特許請求の範囲
   第１０項の化合物。 １２ Ｒ＾２が上述のアルキルである特許請求の範囲第
   １１項の化合物。 １３ 上述のアルキルがデシルである特許請求の範囲第
   １２項の化合物。 １４ フェニル環上の二つの置換基が互いにメタ位の関
   係にある特許請求の範囲第１３項の化合物。 １５ Ｑが▲数式、化学式、表等があります▼である特
   許請求の範囲第８項の化合物。 １６ Ｒ＾１が水素である特許請求の範囲第１５項の化
   合物。 １７ Ｒ＾２が上述のアルキル、フェニル環上の二つの
   置換基が互いにパラ位の関係にある特許請求の範囲第１
   ６項の化合物。