DE3872576T2

DE3872576T2 - Leukotrienantagonisten.

Info

Publication number: DE3872576T2
Application number: DE8888303179T
Authority: DE
Inventors: Francis Patrick Carr; Robert Delane Dillard; Doris Elfriede Mccullough
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1987-04-10
Filing date: 1988-04-08
Publication date: 1993-03-04
Anticipated expiration: 2008-04-09
Also published as: AU608311B2; NZ224137A; AU1433488A; EG18480A; DK188388D0; HU203517B; US4874777A; ES2041791T3; KR880012520A; PH25349A; PT87180B; JPS63277642A; CA1327588C; GR3005836T3; DE3872576D1; IE61277B1; PT87180A; DK188388A; EP0288190B1; ZA882420B

Description

Die Erfindung betrifft neue chemische Mittel, die selektive Leukotrien-Antagonisten sind, die therapeutisch zur Behandlung allergischer Störungen wie Asthma verwendet werden können.
Forschungen auf dem Gebiet allergischer Reaktionen der Lunge haben Hinweise geliefert, daß Arachidonsäurederivate, die durch die Wirkung von Lipoxygenasen gebildet werden, mit verschiedenen Krankheitszuständen in Beziehung stehen. Einige dieser Arachidonsäuremetaboliten wurden klassifiziert als Mitglieder einer Familie von Eicosatetraensäuren, die als Leukotriene bezeichnet werden. Von drei dieser Substanzen nimmt man derzeit an, daß sie die Hauptkomponenten dessen sind, was früher als langsam reagierende Substanz der Anaphylaxie (slow reacting substance of anaphylaxis, SRS-A) bezeichnet wurde.
In den letzten 10 Jahren wurde ein Zusammenhang zwischen Leukotrienen und einer Vielzahl von klinischen Zuständen festgestellt. Hinweise, die in den letzten Jahren erhalten wurden, zeigten die Gegenwart von Leukotrienen im Sputum von Patienten mit chronischer Bronchitis (Turnbull et al., Lancet II, 526 (1977)) und zystischer Fibrose (Cromwell et al., Lancet II, 164 (1981)), was auf eine Rolle der Leukotriene in der Pathologie dieser Erkrankungen schließen läßt. Weiterhin haben Lewis und Kollegen [Int. J. Immunopharmacology, 4, 85 (1982)] kürzlich Material in rheumatischer Synovialflüssigkeit entdeckt, das als Antigen mit einem Antikörper gegen LTD&sub4; reagiert. Dies mag auf die Existenz von Permeabilitätsfaktoren von Leukotrien hinweisen, die zusammen mit LTB&sub4; das entzündliche Geschehen in den erkrankten Gelenken fördern.
In einem Versuch, verschiedene Zustände, die in Zusammenhang stehen mit überschüssigen Leukotrienen, zu behandeln, wurde eine Vielzahl von Mitteln hergestellt, die Antagonisten für Leukotrienrezeptoren sind. Siehe zum Beispiel US-Patent Nr. 4 661 505. Bestimmte 4-acyl-3-hydroxy-substituierte Benzylderivate, von denen angegeben wird, daß sie als Leukotrien- Antagonisten geeignet sind, sind in EP-A-132 366 beschrieben.
Gemäß der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der Formel I
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon zur Verfügung gestellt, wobei:
R&sub1; Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl-, phenylsubstituierter (C&sub1;-C&sub3;-Alkyl)-, Phenylrest oder ein mit Halogen, einer C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyfunktion substituierter Phenylrest ist;
R&sub2; ein C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl-, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl-, Benzyl- oder 2-Phenylethylrest ist;
R&sub3; Wasserstoff, Brom, Chlor, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, Nitrorest oder -NRR ist;
Z -O-, -HR- oder
ist, worin p 0, 1 oder 2 ist;
A jeweils eine Bindung oder eine gerade oder verzweigte Kette einer C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyliden-, C&sub5;-C&sub1;&sub0;-cyclischen Alkyliden- oder C&sub2;-C&sub4;-Alkenylidengruppe ist;
Qoder -CHOH- ist;
Y -CHOH, -O- oder eine Bindung ist oder -A-Q-A-Y, wenn es mit zwei benachbarten Kohlenstoffatomen des Phenylringes, dem A benachbart ist, zusammengenommen wird,
ist, worin E eine Bindung, -CH&sub2;-, -S- oder -O- ist; und
R&sub4; -COR&sub9;, 5-Tetrazolyl, 3-(1,2,5-Thiadiazolyl) oder 2-Thioxo- 4-thiazolidinonyl ist, wobei jeder Rest R Wasserstoff oder ein C&sub1;-C&sub3;-Alkylrest ist;
jeder Rest R&sub5; und R&sub6; unabhängig Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub3;-Alkyl- Phenyl- oder Benzylrest ist;
jeder der Reste R&sub7; und R&sub8; unabhängig Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub3;- Alkoxyrest, Halogen, ein Amino-, Hydroxy- oder C&sub1;-C&sub3;- Alkylrest ist; und
R&sub9; ein Hydroxy- oder ein C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyrest ist; mit dem Vorbehalt, daß
(a) alle drei Gruppen A nicht zu gleicher Zeit eine Bindung sein können; und
(b) wenn Y eine andere Gruppe als eine Bindung ist, die Gruppe A zwischen Q und Y keine Bindung sein kann.
Diese Verbindungen sind oral wirksame Verbindungen, die als Antagonisten der unerwünschten Wirkungen von Leukotrienen bei Säugetieren wirken können.
Weiterhin liefert die Erfindung die Verwendung der oben erwähnten Verbindungen zur Behandlung eines Säugetiers, das unter einem Zustand, der durch eine starke Freisetzung von Leukotrienen charakterisiert ist, leidet oder dafür empfänglich ist, einschließlich von Überempfindlichkeitsreaktionen vom Sofort-Typ wie Asthma, unter Verwendung von solchen Mengen an Verbindungen der Formel I oben, die als Leukotrien-Antagonisten wirken. Die Erfindung liefert auch pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthalten, ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen dieser Erfindung und neue Zwischenprodukte für die therapeutisch nützlichen Verbindungen der Erfindung.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I, worin:
(a) R&sub1; ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest ist, insbesondere ein Methylrest,
(b) R&sub2; ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest ist, insbesondere ein Ethyl- und Propylrest,
(c) R&sub3; Wasserstoff ist,
(d) R&sub5; Wasserstoff ist,
(e) R&sub6; Wasserstoff ist,
(f) Z
-NH- oder insbesondere -O- ist,
(g) R&sub7; und R&sub8; jeweils Wasserstoff sind,
(h) Q
ist und
(i) R&sub4;-CCOH oder 5-Tetrazolyl ist.
Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind solche der Formel Ia:
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, worin:
R&sub2;' ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest ist, insbesondere ein Ethyl- oder Propylrest;
A' ein geradkettiger oder verzweigter C&sub1;-C&sub6;-Alkylidenrest ist; und
R&sub4;' -COOH oder 5-Tetrazolyl ist.
Der Ausdruck "C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylrest" bezieht sich auf geradkettige und verzweigte aliphatische Reste mit l bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl, Amyl, Isoamyl, sek-Amyl, sek- Isoamyl (1,2-Dimethylpropyl), tert-Amyl (1,1-Dimethylpropyl), Hexyl, Isohexyl (4-Methylpentyl), sek-Hexyl (1-Methylpentyl), 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, Heptyl, Isoheptyl (5-Methylhexyl), sek-Heptyl (1-Methylhexyl), 2,2-Dimethylpentyl, 3,3-Dimethylpentyl, 4,4-Dimethylpentyl, 1,2-Dimethylpentyl, 1,3- Dimethylpentyl, 1,4-Dimethylpentyl, 1,2,3-Trimethylbutyl, 1,1,2- Trimethylbutyl, 1,1,3-Trimethylbutyl, Octyl, Isooctyl (6-Methylheptyl), sek-Octyl (1-Methylheptyl), tert-Octyl (1,1,3,3-Tetramethylbutyl), Nonyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Methyloctyl, 1-, 2-, 3-, 4- oder 5-Ethylheptyl, 1-, 2- oder 3-Propylhexyl, Decyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Methylnonyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-Ethyloctyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Propylheptyl. Der Ausdruck "C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylrest" schließt in seiner Definition den Ausdruck "C&sub1;-C&sub3;-Alkylrest", "C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest" und "C&sub1;-C&sub6;- Alkylrest" ein.
Der Ausdruck "C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylrest" bezieht sich auf gesattigte alicyclische Ringe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl, Methylcyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclooctyl und dergleichen.
Der Ausdruck "C&sub2;-C&sub6;-Alkenylrest" bezieht sich auf geradkettige und verzweigte Reste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Ethenyl, Allyl, Isopropenyl, Butenyl, Isobutenyl, 3-Methyl- 2-butenyl, n-Hexenyl.
Der Ausdruck "Halogen" bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom und Iod. Der Ausdruck "C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyrest" bezieht sich auf geradkettige und verzweigte Alkoxyreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, tert-Butoxy und dergleichen.
Der Ausdruck "A" kann sich auf geradkettige und verzweigte C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylidenreste beziehen, wie zum Beispiel -CH&sub2;-, -CH(CH&sub3;)-, -C(CH&sub3;)&sub2;-, -CH(C&sub2;H&sub5;)-, -CH&sub2;CH&sub2;-, -CH&sub2;CH(CH&sub3;)-, -CH(CH&sub3;)CH&sub2;-, -CH(CH&sub3;)CH(CH&sub3;)-, -CH&sub2;C(CH&sub3;)&sub2;-, -CH&sub2;CH(C&sub2;H&sub5;)-, -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-, -CH(CH&sub3;)CH&sub2;CH&sub2;-, -CH&sub2;CH(CH&sub3;)CH&sub2;-, -CH&sub2;CH(C&sub2;H&sub5;)CH&sub2;-, -CH&sub2;CH&sub2;CH(C&sub2;H&sub5;)-, -C(CH&sub3;)&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-, -CH(CH&sub3;)CH&sub2;CH(CH&sub3;)-, -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-, -CH&sub2;C(CH&sub3;)&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-, -CH&sub2;C(CH&sub3;)&sub2;CH&sub2;-, -CH&sub2;CH&sub2;CH(C&sub2;H&sub5;)CH&sub2;-, -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-, -CH(CH&sub3;)CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-, -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-, -(CH&sub2;)&sub1;&sub0;-.
Ebenso bezieht sich der Ausdruck "C&sub2;-C&sub4;-Alkenylidenrest" auf Reste wie -CH=CH-, -C(CH&sub3;)=CH-, -C(CH&sub3;)=C(CH&sub3;)-, -CH(C&sub2;H&sub5;)=CH-, -CH=CH-CH&sub2;-, -C(CH&sub3;)=CH-CH&sub2;-, -CH=C(CH&sub3;)-CH&sub2;-, -CH=CH-CH(CH&sub3;)-, -CH=CH-CH&sub2;CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH=CH-CH&sub2;.
Der Ausdruck "cyclische C&sub5;-C&sub1;&sub0;-Alkylidenreste" bezieht sich auf fünf- bis zehngliedrige Kohlenstoffalkylidenreste mit einer carbocyclischen Gruppe zwischen den zwei Methylengruppen, wie zum Beispiel
Die Definition von -A-Q-A-Y- als cyclische Substruktur liefert, wenn sie den zwei Kohlenstoffatomen des Phenylrings zugefügt wird, einen bicyclischen Rest, wie zum Beispiel ein α-Tetralon (worin E -CH&sub2;- ist), Indanon (E ist eine Bindung), 4-Chromanon (E ist -O-) oder Thiochroman-4-on (E ist -S-). Die bicyclische Gruppe kann an Z gebunden sein an irgendeinem der ansonsten unsubstituierten Kohlenstoffatome des Phenylrings und der -A-R&sub4;-Substituent kann an irgendeinem der zwei oder drei verbleibenden Kohlenstoffatome des Keton enthaltenden Rings gebunden sein.
Die pharmazeutisch annehmbaren Baseadditionssalze dieser Erfindung schließen Salze ein, die sich von anorganischen Basen, wie Ammonium- und Alkali- und Erdalkalihydroxiden, -carbonaten, -bicarbonaten, ableiten ebenso wie Salze, die sich von basischen organischen Aminen ableiten, wie von aliphatischen und aromatischen Aminen, aliphatischen Diaminen, Hydroxyalkylaminen und dergleichen. Solche Basen, die geeignet sind zur Herstellung der Salze der Erfindung, schließen somit Ammoniumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Calciumhydroxid, Methylamin, Diethylamin, Ethylendiamin, Cyclohexylamin, Ethanolamin ein. Die Kalium- und Natriumsalze sind insbesondere bevorzugt.
Es ergibt sich, daß dann, wenn R&sub5; von R&sub6; verschieden ist, wenn Alkyl- oder Alkylidengruppen verzweigt sind, etc., verschiedene Stereoisomere existieren. Die Erfindung ist nicht beschränkt auf irgendein spezielles Stereoisomer, sondern schließt alle möglichen einzelnen Isomeren und die Razemate der Verbindungen der Formel I ein. Ebenso sind, wenn Alken- oder Alkenylidengruppen vorhanden sind, sowohl die einzelnen cis- als auch die trans-Isomeren und deren Mischung als Teil der Erfindung eingeschlossen.
Gemäß einem zweiten Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I geliefert.
Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden durch die Reaktion einer Verbindung der Formel II
worin Za, -O-, -HR- oder -S- ist, mit einer Verbindung der Formel III
worin X eine geeignete Abgangsgruppe, wie Halogen, vorzugsweise Chlor, ist und R&sub4;' R&sub4;, eine Cyanogruppe, Brom, Iod oder Chlor ist. Dieses Verfahren ist geeignet zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung, die durch die Formel I' bezeichnet werden
entweder direkt (wenn R&sub4;' R&sub4; ist) oder indirekt aus Zwischenprodukten IV
Die Nitrilverbindungen der Formel IV sind Zwischenprodukte für die therapeutisch nützlichen Verbindungen der Formel I und stellen somit einen weiteren Aspekt der Erfindung dar.
Die Reaktion zwischen den Verbindungen II und III wird geeigneterweise durchgeführt, indem äquimolare Mengen angewendet werden, obwohl auch mit anderen Verhältnissen als äquimolaren Mengen gearbeitet werden. Die Reaktion wird am besten in einem nicht-reaktiven Lösungsmittel wie einem Keton, insbesondere Aceton oder Methylethylketon, oder Dimethylformamid und in Gegenwart einer Base, vorzugsweise einem Alkalihydroxid oder -carbonat, vorzugsweise Kaliumcarbonat, durchgeführt. Insbesondere wenn X Chlor ist, kann ein Katalysator wie Kalium- oder Natriumiodid zugegeben werden, um die Reaktionsrate zu erhöhen. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa Umgebungstemperatur bis zum Siedepunkt der Reaktionsmischung durchgeführt werden, wobei letzteres bevorzugt ist.
In dem Fall, wo R&sub4;' eine Cyanogruppe ist, kann das entstehende Zwischenprodukt IV zu den erfindungsgemäßen Verbindungen mit den folgenden Verfahren umgewandelt werden. Verbindungen der Formel I', worin R&sub4;-COOH ist, können durch Hydrolyse des Cyanoderivatzwischenprodukts erhalten werden. Dies wird allgemein erreicht, indem das Cyanoderivat in wäßrigem Alkohol in Gegenwart einer Base wie zum Beispiel Natriumhydroxid erhitzt wird. Alternativ können die Carbonsäurederivate (I', R&sub4; ist -COOH) durch wäßrige Hydrolyse der entsprechenden Esterderivate, wie oben beschrieben, hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel I', worin R&sub4;-COO(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl) ist, können hergestellt werden durch übliche Methoden der Veresterung aus den entsprechenden Säurederivaten oder können direkt durch unten beschriebene Verfahren hergestellt werden. Salze können hergestellt werden, indem die entsprechenden Säuren (R&sub4; ist -COOH) mit einer geeigneten Base in üblicher Weise behandelt werden.
Die Verbindungen der Formel I', worin R&sub4; 5-Tetrazolyl ist, werden hergestellt, indem das Cyanozwischenprodukt der Formel IV mit einem Alkaliazid wie Natriumazid, Ammoniumchlorid und (gegebenenfalls) Lithiumchlorid in einem nicht-reaktiven hochsiedenden Lösungsmittel, wie zum Beispiel N,N-Dimethylformamid (DMF), vorzugsweise bei Temperaturen von etwa 60ºC bis etwa 125ºC behandelt werden. Alternativ kann Tri-n-butylzinnazid oder Tetramethylguanidiniumazid in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Diethoxyethan oder dergleichen angewendet werden anstelle des Alkaliazids, Ammoniumchlorids, Lithiumchlorids und DMF. Die Tetrazolfunktion von R&sub4; kann aus dem entsprechenden Nitrilvorläufer eingeführt werden entweder am Anfang oder in der Mitte oder vorzugsweise am Ende der anderen chemischen Umformungen. Somit ist es bevorzugt, daß die Tetrazolfunktion aus der entsprechenden Cyanogruppe als einer der letzten, wenn nicht der letzte, Schritt der chemischen Sequenz eingeführt wird.
Bei Anwendung des Zwischenprodukts III, worin R&sub4;' Iod, Brom oder Chlor ist, erkennt der Fachmann, daß Dihalogenalkan III nicht symmetrisch substituiert ist. Der Fachmann wird auch erkennen, daß X eine bessere Abgangsgruppe als R&sub4;' sein sollte, um das gewünschte Produkt IV zu bilden. Wenn R&sub4;' die bessere Abgangsgruppe in Verbindung III ist, kann III zuerst in ein anderes Zwischenprodukt III umgewandelt werden (zum Beispiel Reaktion von III (R&sub4;' ist Iod, Brom oder Chlor) mit einem Alkalicyanid, was III (worin R&sub4;' -CN ist) ergibt), das dann mit Verbindung II wie vorher beschrieben umgesetzt werden kann.
Die Verbindungen der Formel IV, worin R&sub4;' Brom, Iod oder Chlor ist, können in die erfindungsgemäßen Verbindungen auf die folgende Weise umgewandelt werden. Wenn Verbindungen der Formel IV (R&sub4;' ist Iod, Brom oder Chlor) mit einem Alkalicyanid wie Natriumcyanid in Gegenwart eines hochsiedenden nicht-reaktiven Lösungsmittels wie N,N-Dimethylformamid bei erhöhten Temperaturen (50ºC bis Rückflußtemperatur des Lösungsmittels) erhitzt werden, wird das Cyanozwischenprodukt der Formel IV (R&sub4;' ist ein Cyanorest) hergestellt, das dann in das Säure-, Ester- oder Tetrazolderivat wie vorher beschrieben umgewandelt werden kann.
Alternativ kann das Nitrilzwischenprodukt IV aus dem entsprechenden Ester hergestellt werden durch Behandlung mit Natriummetall in flüssigem Ammoniak. Zum Beispiel erzeugt die Behandlung des Esters unter diesen Bedingungen in Gegenwart von Acetonitril und einer katalytischen Menge von Eisenchlorid ein 3-Oxopropionitril, das in die Säure, den Ester oder das Tetrazol, wie oben beschrieben, umgewandelt werden kann. Nitrile können auch hergestellt werden, indem die entsprechende Carbonsäure mit Standardverfahren in ein Carboxamid umgewandelt wird (zum Beispiel indem sie zuerst mit Methansulfonylchlorid und anschließend mit Ammoniak behandelt wird) und das unsubstituierte Amid mit Mitteln wie Phosphorpentoxid, Phosphorpentachlorid oder vorzugsweise Methansulfonylchlorid dehydratisiert wird.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von I' ist es, das geeignete Benzylderivat VI'
mit einem Derivat der Formel VII
zusetzen, was Verbindungen I' direkt oder indirekt über Zwischenprodukt IV liefert.
Andere Verbindungen der Formel I' werden direkt oder indirekt durch Behandlung einer Bromverbindung der Formel VIII
mit einer starken Base, wie Lithiumdiisopropylamid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Diethylether, bei niedrigen Temperaturen, vorzugsweise -20 bis 0ºC, hergestellt, um das Lithiumsalz von VIII zu bilden, das dann mit III'
gesetzt wird, was Verbindungen I direkt (wenn R&sub4;' R&sub4; ist) oder Zwischenprodukte IV liefert.
Die Thioderivate und -zwischenprodukte der Erfindung (p ist 0) können in die entsprechendem Sulfoxidverbindungen (p ist 1) durch Behandlung mit einem milden Oxidationsmittel wie Wasserstoffperoxid in Methanol oder Alkaliperiodat in wäßrigem Alkohol umgewandelt werden. Die entsprechenden Sulfone (p ist 2) werden hergestellt aus den Thio- oder Sulfoxidverbindungen bei Behandlung mit einem starken Oxidationsmittel wie Wasserstoffperoxid in Essigsaure oder m-Chlorperbenzoesäure in Methanol.
Die 2-Thioxo-4-thiazolidinone der Erfindung können hergestellt werden, indem ein Zwischenprodukt wie III, I, VII oder dergleichen, worin R&sub4; oder R&sub4;' -CHO ist, mit Rhodanin kondensiert werden, üblicherweise durch Erhitzen mit wasserfreiem Natriumacetat und Essigsäure und anschließende Reduktion, zum Beispiel katalytische Hydrierung, des entstehenden Ethylenzwischenproduktes. Diese Umwandlungen sind auf diesem Gebiet wohlbekannt.
Ebenso können die 3-(1,2,5-Thiadiazole) der Erfindung hergestellt werden, indem Zwischenprodukte entsprechend III, I', VII und dergleichen, worin R&sub4; oder R&sub4;' -CH(NH&sub2;)CONH&sub2; ist, mit N- Methyl-N-(trimethylsilyl)-trifluoracetamid und Thionylchlorid umgesetzt werden. Wiederum ist die Herstellung und Umwandlung solcher mit Aminosäuren verwandten Zwischenprodukte dem Fachmann wohlbekannt.
Zusätzlich können verschiedene Verbindungen der Formel I aus anderen Verbindungen, Vorläufern oder Zwischenprodukten der Formel I mit Standardmethoden, wie Hydrolyse, Veresterung, Alkylierung, Oxidation, Reduktion, Aminolyse, Halogenierung und dergleichen, wie es dem Fachmann wohlbekannt ist, hergestellt werden.
Die Zwischenproduktverbindungen II, VI und VIII sind in der EPO-Schrift 132 366 offenbart, die ausdrücklich in diese Anmeldung durch Bezugnahme aufgenommen wird. Diese Veröffentlichung liefert auch allgemeine Verfahren zur Umsetzung solcher Zwischenprodukte auf die gleiche Weise, wie oben angegeben.
Andere Zwischenprodukte, die erforderlich sind, um die erfindungsgemäßen Verbindungen herzustellen, sind entweder im Handel erhältlich, in der Literatur bekannt oder können gemäß bekannten Verfahren hergestellt werden.
Zum Beispiel werden viele bevorzugte Säuren und Ester der Formel Ia aus dem Zwischenprodukt XV
hergestellt, worin G eine Bindung oder ein C&sub1;-C&sub3;-Alkylidenrest ist. Verbindungen der Formel XV können hergestellt werden, indem Anisol mit einem Anhydrid der Formel XVI
acyliert wird, was Gas Zwischenprodukt XVII
liefert, worin R' Wasserstoff ist. Die Acylierung wird im allgemeinen unter Standard-Friedel-Crafts-Bedingungen in Gegenwart einer Lewis-Säure durchgeführt. Ein leichter molarer Überschuß an Anhydrid wird vorzugsweise angewendet. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines nicht-reaktiven Lösungsmittels wie Dichlormethan durchgeführt und die bevorzugte Lewis- Säure ist Aluminiumchlorid. Alternativ kann das Anisol mit ClOCCH&sub2;GCH&sub2;COO(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl) acyliert werden unter den gleichen Bedingungen, um XVII zu liefern, worin R' ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ist.
Verbindungen der Formel XVII können dann in die entsprechenden Phenole umgewandelt werden durch Behandlung mit Standard-Demethylierungsreagenzien. Geeignete Reagenzien schließen 48% Hydrobromsäure in Essigsäure im Rückfluß ein. Solche Bedingungen dienen auch dazu, den Ester zu der Carbonsäure zu hydrolysieren. Die Umesterung mit Standardverfahren, wie dem Erhitzen der Säure am Rückfluß in dem geeigneten Alkohol in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie Schwefelsäure oder Methansulfonsäure, liefert das Zwischenprodukt der Formel
Ein anderes alternatives Verfahren zur Herstellung von solchen Verbindungen, wie sie Formel Ia liefert, betrifft die Acylierung eines 4-unsubstituierten Phenylderivats, wie durch das folgende Schema gezeigt:
Die Acylierung von XVIII unter Standardbedingungen, wie oben beschrieben, mit ClOCCH&sub2;GX liefert das Zwischenprodukt XIX, das in das entsprechende Nitril umgewandelt werden kann mit Verfahren, die analog sind zu den oben angegebenen. Das Nitril kann dann in eine erfindungsgemäße Verbindung umgewandelt werden durch vorher beschriebene Verfahren. Die Bildung von XVIII wird erreicht durch Verfahren, die oben beschrieben wurden, unter Anwendung des geeigneten nicht-acylierten Phenylderivats.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, worin Q = CHOH ist, können erhalten werden aus den entsprechenden Ketonen (Q = C=O) durch Reduktion mit Natriumborhydrid in Methanol oder Ethanol. Der Reduktionsschritt wird vorzugsweise durchgeführt mit den Endprodukten I' oder den Zwischenprodukten IV, woran sich die verbleibenden Umwandlungen anschließen.
Wie es wohlbekannt ist, können die R&sub3;-Chlor- und -Bromderivate hergestellt werden durch Halogenierung der entsprechenden Wasserstoffverbindungen (R&sub3; ist Wasserstoff) der Erfindung (I) oder der entsprechenden Zwischenprodukte und anschließend durch andere Umwandlungen wie gewünscht.
Die folgenden Herstellungsbeispiele und Beispiele erläutern weiter die Herstellung der Ausgangsmaterialien, Zwischenprodukte und erfindungsgemäßen Verbindungen. Die Beispiele dienen nur der Erläuterung und sollen nicht den Schutzbereich der Erfindung einschränken. Wenn Strukturen durch Infrarotanalyse oder kernmagnetische Resonanzanalyse bestätigt wurden, werden die Verbindungen mit "IR" bzw. "NMR" bezeichnet.

Beispiel 1

4-[(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenyl)methoxy]-γ-oxobenzolbutansäure

A. Herstellung von 4-(4-Methoxyphenyl)-4-oxobutansäure

Zu einer Lösung von 200 g Anisol in 2 l Methylenchlorid wurden 278 g Bernsteinsäureanhydrid zugegeben. Die Mischung wurde mit Hilfe eines äußeren Eisbades gekühlt und 492,2 g Aluminiumchlorid wurden portionsweise unter Rühren zugegeben. Die Reaktion wurde mehrere weitere Stunden kühl gehalten und dann über Nacht auf Raumtemperatur sich erwärmen gelassen. Die Mischung wurde in eine Mischung aus Eis und Chlorwasserstoffsäure gegossen. Der sich bildende weiße Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration gewonnen. Der Feststoff wurde getrocknet und dann in 5 N Natriumhydroxid gelöst. Die Lösung wurde filtriert und mit Chlorwasserstoffsäure sauer gemacht. Der entstehende Niederschlag wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde über Natriumsulfat/Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethanol kristallisiert, was 240,1 g des gewünschten, im Untertitel genannten Zwischenprodukts lieferte, Schmelzpunkt 142-144ºC.
Analyse für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub2;O&sub4;:
Berechnet: C 63,45, H 5,81,
Gefunden: C 63,57, H 5,69.

B. Herstellung von Ethyl-4-(4-hydroxyphenyl)-4-oxobutanoat

Eine Mischung von 100 g 4-(4-Methoxyphenyl)-4-oxobutansäure, 500 ml 48% Hydrobromsäure und 1000 ml Essigsäure wurde am Rückfluß 36 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt und Ethanol wurde zugegeben. Die Kristallisierung aus 9:1 Tolul/Ethylacetat lieferte 69,1 g des gewünschten, im Untertitel genannten Zwischenprodukts. MS, NMR.

C. Herstellung von 4-[(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenyl)methoxy]-γ-oxobenzolbutansäureethylester

Zu 200 ml absolutem Ethanol wurden 1,38 g metallisches Natrium zugegeben. Nach vollständiger Auflösung wurden 16,6 g des Zwischenprodukts aus Beispiel 1B oben zugegeben und anschließend 11,4 g 4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzylchlorid und 7,5 g Natriumiodid. Die Reaktionsmischung wurde unter Stickstoffatmosphäre ungefähr 72 Stunden gerührt. Die Lösung wurde in Wasser gegossen und filtriert. Der Feststoff wurde getrocknet und lieferte 19,7 g des gewünschten, im Untertitel genannten Esters, Schmelzpunkt 125-127ºC. MS, NMR.

D. Herstellung von 4-[(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenyl)methoxy]-γ-oxobenzolbutansäure

Zu einer Mischung von 19,7 g des Esters aus Beispiel 1C oben und 250 ml Ethanol wurden 30 ml 5 N Natriumhydroxid zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden am Rückfluß erhitzt, in Wasser gegossen und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure sauer gemacht. Der entstehende Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration gewonnen. Die Kristallisation aus Ethanol lieferte 12,4 g des gewünschten Titelprodukts, Schmelzpunkt 175-176ºC.
Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;O&sub6;:
Berechnet: C 68,74, H 6,29,
Gefunden: C 68,96, H 6,07.

Beispiele 2 bis 4

Die folgenden Verbindungen wurden gemäß dem Verfahren von Beispiel 1C mit dem geeigneten Phenol hergestellt.
2. 4-[(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenyl)methoxy]-&epsi;-oxobenzolhexansäure-ethylester, 82% Ausbeute, Schmelzpunkt 97-98ºC.
Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub0;O&sub6;:
Berechnet: C 71,21, H 6,90,
Gefunden: C 70,99. H 6,72.
3. 4-[(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenyl)methoxy]-β,β-dimethylδ-oxobenzolpentansäure-ethylester, 63% Ausbeute, Schmelzpunkt 74-78ºC.
Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub4;O&sub6;:
Berechnet: C 71,34, H 7,54,
Gefunden: C 71,22, H 7,63.
4. 4[(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenyl)methoxy]-δ-oxobenzolpentansäure-ethylester, 95% Ausbeute, Schmelzpunkt 61-62ºC.
Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub0;O&sub6;:
Berechnet: C 70,40, H 7,09,
Gefunden: C 70,36, H 7,11.

Beispiele 5 bis 7

Die folgenden Verbindungen wurden nach dem Verfahren von Beispiel 1D aus den entsprechenden Estern der Beispiele 2 bis 4 hergestellt.
5. 4-[(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenyl)methoxy]-&epsi;-oxobenzolhexansäure, 56% Ausbeute, Schmelzpunkt 118-119ºC.
Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub0;O&sub6;:
Berechnet: C 69,89, H 6,84,
Gefunden: C 70,10, H 6,77.
6. 4-[(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenyl)methoxy]-β,β-dimethylδ-oxobenzolpentansäure, 13% Ausbeute, Schmelzpunkt 99-100ºC.
Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub0;O&sub6;:
Berechnet: C 70,40, H 7,09,
Gefunden: C 70,67, H 7,20.
7. 4-[(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenyl)methoxy]-δ-oxobenzolpentansäure, 61% Ausbeute, Schmelzpunkt 127-128ºC.
Analyse für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;O&sub6;:
Berechnet: C 69,33, H 6,58,
Gefunden: C 69,47, H 6,54.

Beispiel 8

1-{4-[(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenyl)methoxy]phenyl}-2-(1H- tetrazol-5-yl)ethanon

A. Herstellung von 4-[(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenyl)methoxy]benzoesäure-ethylester

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1C ließ man 2,9 g 4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzylchlorid und 4,5 g 4-Hydroxybenzoesäure-ethylester reagieren, was 4,6 g des im Untertitel genannten Zwischenprodukts lieferte, Schmelzpunkt 70-72ºC.
Analyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;O&sub5;:
Berechnet: C 70,76, H 6,78,
Gefunden: C 69,98, H 6,78.

B. Herstellung von 4-[(4-Acetyl-3-hydroxy-2-proepylphenyl)methoxy]-β-oxobenzolpropionitril

Zu 250 ml flüssigem Ammoniak mit ungefähr -30ºC wurden 0,48 g metallisches Natrium und eine Spur Eisenchlorid zugegeben. Unter Stickstoffatmosphäre wurden 3,0 g Acetonitril und 2,5 g des Esters aus Beispiel 8A in 25 ml Diethylether zugegeben. Nach 3-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde Diethylether zugegeben und der Ammoniak abdampfen gelassen. Wasser wurde zugegeben und die Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatphasen wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Hochdruckflüssigchromatographie über Silicagel gereinigt und mit 9:1 Toluol/Ethylacetat eluiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt, was 0,4 g des gewünschten, im Untertitel genannten Nitrils lieferte, Schmelzpunkt 164-166ºC.
Analyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub1;NO&sub4;:
Berechnet: C 72,84, H 6,24, N 4,14,
Gefunden: C 73,58, H 5,64, N 3,73.

C. Herstellung von 1-{4-[(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenyl)methoxy]phenyl}-2-(1H-tetrazol-5-yl)ethanon

Eine Mischung von 2 g des Nitrils aus Beispiel 8B und 6,6 g Tri-n-butylzinnazid wurden am Rückfluß 4 Tage in 1,2-Dimethoxyethan erhitzt. Nach Abkühlen wurde die Mischung in eine Mischung aus 150 ml Eis und 50 ml Chlorwasserstoffsäure gegossen. Nach 1-stündigem Rühren wurde der entstehende Niederschlag durch Filtration gewonnen. Der Feststoff wurde in Ethylacetat gelöst. Die Kristallisation wurde induziert durch Zugabe von Hexan und nach mehrtägigem Kühlen wurden die entstehenden Kristalle durch Filtration gewonnen, was 1,0 g des gewünschten Titelprodukts lieferte, Schmelzpunkt 207-209ºC.
Analyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub4;;
Berechnet: C 63,94, H 5,62, N 14,21,
Gefunden: C 64,35, H 5,51, N 14,00.

Beispiele 9 bis 19

Die folgenden Tetrazole wurden hergestellt aus den entsprechenden Nitrilzwischenprodukten gemäß dem Verfahren von Beispiel 8C.
9. 1-{4-[(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenyl)methoxy]phenyl)-3- (1H-tetrazol-5-yl)-1-propanon, 16% Ausbeute, Schmelzpunkt 206- 208ºC.
Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub4;:
Berechnet: C 64,69, H 5,92, N 13,72,
Gefunden: C 64,78, H 5,89, N 13,51.
10. 1-{4-[(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenyl)methoxy]phenyl}-4- (1H-tetrazol-5-yl)-1-butanon, 56% Ausbeute, Schmelzpunkt 178- 180ºC.
Analyse für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub4;:
Berechnet: C 65,39, H 6,20, N 13,26,
Gefunden: C 65,59, H 6,10, N 13,43.
11. 1-{-4-[(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenyl)methoxy]phenyl}-5- (1H-tetrazol-5-yl)-1-pentanon, 51% Ausbeute, Schmelzpunkt 163- 166ºC.
Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub4;:
Berechnet: C 66,04, H 6,47, N 12,84,
Gefunden: C 66,29, H 6,34, N 12,64.
12. 1-{4-[(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenyl)methoxy]phenyl}- 2,2-dimethyl-3-(1H-tetrazol-5-yl)-1-propanon, 31% Ausbeute, Schmelzpunkt 44-50ºC.
Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub4;:
Berechnet: C 66,04, H 6,47, N 12,84,
Gefunden: C 65,90, H 6,65, N 12,59.
13. 1-{4-[(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenyl)methoxy]-2-hydroxyphenyl}-4-(1H-tetrazol-5-yl)-1-butanon, 32% Ausbeute, Schmelzpunkt 170-174ºC.
Analyse für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub1;N&sub4;O&sub5;:
Berechnet: C 63,00, H 5,98, N 12,78,
Gefunden: C 63,04, H 6,22, N 12,55.
14. 1-{4-[(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenyl)methoxy]phenyl}-2- methyl-3-(1H-tetrazol-5-yl)-1-propanon, 41% Ausbeute, Schmelzpunkt 140-142ºC.
Analyse für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub4;:
Berechnet: C 65,39, H 6,20, N 13,26,
Gefunden: C 65,56, H 6,03, N 12,98.
15. 1-{4-[(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenyl)methoxy]phenyl}- 3,3-dimethyl-4-(1H-tetrazol-5-yl)-1-butanon, 35% Ausbeute, Schmelzpunkt 151-153ºC.
Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub4;:
Berechnet: C 66,65, H 6,71, N 12,44,
Gefunden: C 66,7g, H 6,85, N 12,26.
16. 1-{4-[(4-Acetyl-3-hydroxy-2-ethylphenyl)methoxy]phenyl}-3,3- dimethyl-4-(1H-tetrazol-5-yl)-1-butanon, 41% Ausbeute, Schmelzpunkt 121-123ºC.
Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub4;:
Berechnet: C 66,04, H 6,47, N 12,84,
Gefunden: C 66,62, H 6,72, N 12,51.
17. 1-{(4-[(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenyl)methoxy]phenyl}-4- methyl-4-(1H-tetrazol-5-yl)-1-pentanon, 60% Ausbeute, Schmelzpunkt 153-158ºC.
Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub4;:
Berechnet: C 66,65, H 6,71, N 12,44,
Gefunden: C 66,36, H 6,79, N 12,24.
18. 1-{3-[(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenyl)methoxy]phenyl}-4- (1H-tetrazol-5-yl)-1-butanon, 57% Ausbeute, Schmelzpunkt 140- 145ºC.
Analyse für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub4;:
Berechnet: C 65,39, H 6,20, N 13,26,
Gefunden: C 65,17, H 6,39, N 12,97
19. 1-{4-[(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenyl)methoxy]phenyl}-6- (1H-tetrazol-5-yl)-1-hexanon, 66% Ausbeute, Schmelzpunkt 135- 138ºC.
Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub5;:
Berechnet: C 66,65, H 6,71, N 12,44,
Gefunden: C 67,62, H 7,14, N 12,40.

Beispiele 20 bis 22

Die folgenden Verbindungen wurden aus den entsprechenden Phenolen gemäß dem Verfahren von Beispiel 1C hergestellt.
20. 4-[(4-Acetyl-2-ethyl-3-hydroxyphenyl)methoxy]-β,β-dimethylδ-oxobenzolpentansäure-ethylester, 80% Ausbeute, Schmelzpunkt 93-97ºC.
Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub2;O&sub6;:
Berechnet: C 70,89, H 7,32,
Gefunden: C 70,96, H 7,42.
21. 1-(2-{4-[(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenyl)methoxy]phenyl}- 2-oxoethyl)cyclopentanessigsäure-ethylester, 96% Ausbeute, Schmelzpunkt 94-95ºC.
Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub6;O&sub6;:
Berechnet: C 72,48, H 7,55,
Gefunden: C 72,75, H 7,63.
22. 4-[(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenyl)methoxy]-β-methyl-βethyl-δ-oxobenzolpentansäure-ethylester, 73% Ausbeute, Öl.
Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub6;O&sub6;:
Berechnet: C 71,03, H 7,95,
Gefunden: C 71,06, H 7,81.

Beispiele 23 bis 25

Die folgenden Verbindungen wurden hergestellt durch Hydrolyse der entsprechenden Ester gemäß dem Verfahren von Beispiel 10.
23. 4-[(4-Acetyl-2-ethyl-3-hydroxyphenyl)methoxy]-β,β-dimethylδ-oxobenzolpentansäure, 80% Ausbeute, Schmelzpunkt 120-122ºC.
Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub8;O&sub6;:
Berechnet: C 69,89, H 6,84,
Gefunden: C 69,79, H 6,94.
24. 1-(2-{4-[(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenyl)methoxy]phenyl}- 2-oxoethyl)cyclopentanessigsäure, 61% Ausbeute, Schmelzpunkt 103-104ºC.
Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub2; O&sub6;:
Berechnet: C 71,66, H 7,13,
Gefunden: C 71,76, H 7,34.
25. 4-[(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenyl)methoxy]-β-methyl-βethyl-δ-oxobenzolpentansäure, 61% Ausbeute, Schmelzpunkt 52- 60ºC.
Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub2;O&sub6;:
Berechnet: C 70,89, H 7,32,
Gefunden: C 71,26, H 7,73.

Beispiel 26

6-[(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenyl)methoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-1-oxo-2-naphthalinessigsäure-ethylester

A. Herstellung von 6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-oxo-2-naphthalinessigsäure-ethylester

Eine 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan (262,5 ml) wurde langsam zu einer gekühlten Lösung von 58,8 ml Diisopropylamin in 260 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 30- minütigem Rühren wurde die Lösung zu einer Lösung von 71,3 g 6-Methoxy-1-tetralon in 300 ml Tetrahydrofuran und 200 ml Hexamethylphosphoramid, das vorher auf -60 bis -70ºC gekühlt worden war, zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren wurden 46,6 ml Ethylbromacetat über einen Zeitraum von 90 Minuten zugegeben.
Nach 3-stündigem Rühren bei -60ºC wurde das Kühlbad entfernt und der Ansatz weitere 20 Stunden gerührt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand in Ethylacetat gelöst. Die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde im Vakuum destilliert. Die Fraktion, die bei 135-152ºC und 0,04 torr gesammelt wurde, lieferte 36,6 g des gewünschten, im Untertitel genannten Zwischenprodukts.
Analyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub8;O&sub4;:
Berechnet: C 68,69, H 6,92,
Gefunden: C 68,37, H 6,83.

B. Herstellung von 6-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-oxo-2-naphthalinessigsäure-ethylester

57 g 6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-oxo-2-naphthalinessigsäure-ethylester wurden am Rückfluß in 1 l Methylenchlorid mit 87,1 g Aluminiumchlorid erhitzt. Nach 48 Stunden wurden weitere 50 g Aluminiumchlorid zugegeben. Nach weiterem Rühren wurde die Mischung in Eis, Methylenchlorid und Ethylacetat gegossen. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 200 ml Ethanol gelöst, 20 ml Methansulfonsäure wurden zugegeben und die Mischung wurde 24 Stunden gerührt. Die Lösung wurde in Wasser gegossen, mit Ethylacetat extrahiert und die organische Lösung wurde mit einer Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, was 18 g des gewünschten, im Untertitel genannten Zwischenprodukts lieferte.
Analyse für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub6;O&sub4;:
Berechnet: C 67,73, H 6,50,
Gefunden: C 67,94, H 6,38.

C. Herstellung von 6-[(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenyl)methoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-1-oxo-2-naphthalinessigsäure-ethylester

Das Titelprodukt wurde hergestellt in 76% Ausbeute aus dem Phenol von Beispiel 26B gemäß dem Verfahren von Beispiel 1C - Kalium-t-butoxid wurde anstelle von metallischem Natrium verwendet.
Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub0;O&sub6;:
Berechnet: C 71,21, H 6,90,
Gefunden: C 71,09, H 7,00.

Beispiel 27

7-[(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenyl)methoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-1-oxo-2-naphthalinessigsäure-ethylester

Die Titelverbindung wurde in 81% Ausbeute hergestellt aus 7-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-oxo-2-naphthalinessigsäure-ethylester gemäß dem Verfahren von Beispiel 26C.

Beispiele 28 bis 29

Die folgenden Carbonsäuren wurden hergestellt aus den entsprechenden Estern gemäß dem Verfahren von Beispiel 1D.
28. 6-[(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenyl)methoxy]-1,,2,3,4- tetrahydro-1-oxo-2-naphthalinessigsäure, 43% Ausbeute, Schmelzpunkt 147-149ºC.
Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub6;O&sub6;:
Berechnet: C 70,23, H 6,38,
Gefunden: C 69,96, H 6,45.
29. 7-[(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenyl)methoxy]-1,2,3,4- tetrahydro-1-oxo-2-naphthalinessigsäure, 64% Ausbeute, Schmelzpunkt 107-109ºC.
Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub6;O&sub6;:
Berechnet: C 70,23, H 6,38,
Gefunden: C 71,58, H 6,72.

Beispiel 30

1-{4-[(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenyl)methoxy]phenyl}-7-(1H- tetrazol-5-yl)-1-heptanon

Das Titelprodukt wurde in 22% Ausbeute aus dem entsprechenden Nitrilzwischenprodukt hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 8C, Schmelzpunkt 134-137ºC.
Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub4;:
Berechnet: C 67,22, H 6,94, N 12,06,
Gefunden: C 67,49, H 7,18, N 12,27.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verwendung der Verbindungen der Formel I oder ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze zur Behandlung eines Säugetiers, das unter einem Zustand leidet, der durch eine übermäßige Freisetzung von Leukotrienen charakterisiert ist, oder dafür empfänglich ist, zur Verfügung gestellt.
Die Verbindungen der Formel I sind potentiell nützlich zur Behandlung irgendeines Zustandes, einschließlich klinischer Zustände, der durch übermäßige Freisetzung der Leukotriene C&sub4;, D&sub4; oder E&sub4; gekennzeichnet ist. Diese Zustände schließen Überempfindlichkeitsreaktionen vom Sofort-Typ wie Asthma ein. Die in dieser Erfindung beschriebenen Verbindungen sollen auch einige der Symptome der chronischen Bronchitis und der Fibrosis cystica und möglicherweise der primärchronischen Polyarthritis lindern aufgrund ihrer Fähigkeit als Antagonisten gegenüber Leukotrienen zu wirken. Die Verbindungen sind auch nützlich zur Hemmung kardiovaskulärer Wirkungen von Leukotrienen, was sie nützlich macht zur Behandlung von Zuständen wie Schock oder Ischämie des Herzens.
Der Ausdruck "übermäßige Freisetzung" von Leukotrienen bezieht sich auf eine Menge an Leukotrienen, die ausreicht, um den jeweiligen Zustand, der mit dieser Menge in Beziehung steht, zu verursachen. Die Menge an Leukotrien, von der angenommen wird, daß sie übermäßig ist, hängt von einer Vielzahl von Faktoren ab, einschließlich des/der betroffenen spezifischen Leukotriens/Leukotriene, der Menge an Leukotrien, die erforderlich ist, um den jeweiligen Zustand zu verursachen, und der Art des betroffenen Säugetiers. Es ist für den Fachmann selbstverständlich, daß der Erfolg einer Behandlung eines Säugetiers, das unter einem Zustand, der durch eine übermäßige Freisetzung von Leukotrienen gekennzeichnet ist, leidet oder dafür empfänglich ist, mit einer Verbindung der Formel I gemessen wird durch die Regression oder Verhinderung der Symptome dieses Zustands. Die bicyclischen Verbindungen der Erfindung liefern außergewöhnlich hohe Blutgehalte.
Der Leukotrien-Antagonismus wurde durch das folgende Testverfahren gezeigt:
Männliche Hartley-Meerschweinchen, die 200 bis 450 g wogen, wurden durch Enthauptung getötet. Ein Teil des terminalen Ileums wurde entfernt, das Lumen gereinigt, und das Gewebe in 2,5 cm Segmente geteilt. Die Ileumteile wurden in 10 ml Gewebebäder gebracht, die Krebs-Bicarbonatlösung der folgenden Zusammensetzung in mMol/l enthielten: KCl 4,6; CaCl&sub2;·2H&sub2;O 1,2; KH&sub2;PO&sub4; 1,2; MgSO&sub4;3.7H&sub2;O 1,2; NaCl 118,2; NaHCO&sub3; 24,8 und Dextrose 10,0. Die Badflüssigkeit wurde auf 37ºC gehalten und mit 95% Sauerstoff und 5% CO&sub2; belüftet. Zusätzlich enthielt der Puffer 1·10&supmin;&sup6;M Atropin, um die Ileumspontanaktivität zu reduzieren. Isometrische Messungen wurden durchgeführt mit einem Grass- FTO3C-Kraftbewegungswandler und aufgezeichnet auf einem Grass- Polygraph als Änderung in pond (grams of force). Eine passive Kraft von 0,5 g wurde auf das Gewebe ausgeübt. Nach einem geeigneten Equilibrierungszeitraum wurde das einzelne submaximale Kontrollansprechvermögen auf reines LTD&sub4; erhalten. Nachdem das Ileum 5 Minuten einem Beispielarzneimittel ausgesetzt worden war, wurde die Kontrollkonzentration an LTD&sub4; dem Gewebebad zugegeben. Das Ansprechvermögen des Ileums auf LTD&sub4; in Gegenwart des Arzneimittels wurde verglichen mit dem Ansprechvermögen ohne das Arzneimittel. Verschiedene Grade an LTD&sub4;-Antagonismus wurden erhalten bei Verwendung von 2 bis 4 verschiedenen Konzentrationen einer Versuchsverbindung an einem einzigen Ileum. Die Antagonistkonzentration, die 50% Hemmung des LTD&sub4;-Ansprechvermögens erzeugte (-log IC&sub5;&sub0;), wurde aus diesen Daten interpoliert unter Verwendung der linearen Regression.
Die Untersuchung der Verbindungen der Formel I gemäß diesen zwei Verfahren ist in Tabelle I aufgelistet. Tabelle I % Hemmung von LTD&sub4;, hervorgerufene Ileumkontraktionen Verbindung v. Beispiel Nr. Konzentration der Verbndung
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein pharmazeutisches Präparat zur Verfügung gestellt, das eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln dafür umfaßt.
Die Verbindungen oder Präparate der vorliegenden Erfindung können oral oder rektal, topisch, parenteral, zum Beispiel durch Injektion und kontinuierliche oder diskontinuierliche intra-arterielle Infusion, zum Beispiel in Form von Tabletten, Pastillen, Sublingualtabletten, Kissen, Kacheten, Elixieren, Suspensionen, Aerosolen, Salben, die zum Beispiel 1 bis 10 Gew.-% der aktiven Verbindung in einem geeigneten Grundstoff enthalten, Weich- und Hartgelatinekapseln, Zäpfchen, injizierbaren Lösungen und Suspensionen in physiologisch annehmbaren Medien und steril abgepackten Pulvern, die auf ein Trägermaterial adsorbiert werden, um injizierbare Lösungen herzustellen, verabreicht werden. Vorteilhaft für diesen Zweck können Zusammensetzungen in Dosierungseinheitsform geliefert werden, wobei jede Dosierungseinheit vorzugsweise etwa 5 bis 500 mg einer Verbindung der Formel I enthält (etwa 5 bis 50 mg im Fall der Verabreichung auf parenteralem Weg oder durch Inhalation und etwa 25 bis 500 mg im Fall der oralen oder rektalen Verabreichung). Dosierungen von etwa 0,5 bis 300 mg/kg pro Tag, vorzugsweise 0,5 bis 20 mg/kg, an aktivem Inhaltsstoff können verabreicht werden, obwohl natürlich selbstverständlich die Menge der Verbindung oder der Verbindungen der Formel I, die tatsächlich verabreicht wird, von einem Arzt bestimmt wird unter Berücksichtigung aller relevanten Umstände einschließlich dem zu behandelnden Zustand, der Wahl der zu verabreichenden Verbindung und der Auswahl des Verabreichungsweges, und deshalb soll der oben angegebene bevorzugte Dosierungsbereich den Schutzbereich der Erfindung in keiner Weise beschränken.
Die Präparate der vorliegenden Erfindung bestehen normalerweise aus mindestens einer Verbindung der Formel I und sind gemischt mit einem Träger oder verdünnt mit einem Träger oder eingeschlossen oder eingekapselt in einen verdaubaren Träger in Form einer Kapsel, eines Kissens, einer Kachete, eines Papiers oder anderen Behälters oder eines Wegwerfbehälters wie einer Ampulle. Ein Träger oder Verdünnungsmittel kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Träger, Hilfsstoff oder Medium für die aktive therapeutische Substanz dient.
Einige Beispiele für die Verdünnungsmittel oder Träger, die für die pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfindung angewendet werden können, sind Lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Propylenglykol, flüssiges Paraffin, Vaseline, Kaolin, pyrogenes Siliciumdioxid, mikrokristalline Cellulose, Calciumsilikat, Siliciumoxid, Polyvinylpyrrolidon, Cetostearylalkohol, Stärke, modifizierte Stärke, Gummi arabicum, Calciumphosphat, Kakaobutter, ethoxylierte Ester, Oleum Cacao, Arachisöl, Alginate, Tragant, Gelatine, Sirup, Methylcellulose, Polyoxyethylensorbitanmonolaurat, Ethyllactat, Methyl- und Propylhydroxybenzoat, Sorbitantrioleat, Sorbitansesquioleat und Oleylalkohol und Treibmittel, wie Trichlormonofluormethan, Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluorethan. Im Fall von Tabletten kann ein Gleitmittel eingearbeitet werden, um ein Anhängen und Binden der pulverförmigen Inhaltsstoffe in den Düsen und den Stanzen der Tablettiermaschine zu verhindern. Für solche Zwecke können zum Beispiel Aluminium-, Magnesium- oder Calciumstearate, Talkum oder Mineralöl verwendet werden.
Bevorzugte pharmazeutische Formen der vorliegenden Erfindung sind Kapseln, Tabletten, Zäpfchen, injizierbare Lösungen, Cremes und Salben. Besonders bevorzugt sind Präparate zur Inhalation wie ein Aerosol und zur oralen Einnahme.
Die folgenden Beispiele für Präparate können als aktive Verbindung irgendeine der erfindungsgemäßen Verbindungen anwenden. Die Beispiele dienen nur der Erläuterung und sollen nicht den Schutzbereich der Erfindung in irgendeiner Weise beschränken.

Beispiel 31

Hartgelatinekapseln werden hergestellt unter Verwendung der folgenden Inhaltsstoffe:
Menge (mg/Kapsel)
Natriumsalz von 1-{-4-[(4-Acetyl-3- hydroxy-2-propylphenyl)methoxy]phenyl}- 4-(1H-tetrazol-5-yl)-1-butanon 250
Stärke 200
Magnesiumstearat 10
Die obigen Inhaltsstoffe werden gemischt und in Hartgelatinekapseln gefüllt in Mengen von 460 mg.

Beispiel 32

Eine Tablette wird hergestellt unter Verwendung der unten angegebenen Inhaltsstoffe:
Menge (mg/Tablette)
1-{4-[4-Acetyl-3-Hydroxy-2-propylphenyl)methoxy]phenyl}-3,3-dimethyl- 4-(1H-tetrazol-5-yl)-butanon 250
mikrokristalline Cellulose 400
pyrogenes Siliciumdioxid 10
Magnesiumstearat 5
Die Komponenten werden gemischt und in Form von Tabletten gepreßt, die jeweils 665 mg wiegen.

Beispiel 33

Eine Aerosollösung wird hergestellt, die die folgenden Komponenten enthält:
Gewichts-%
Ammoniumsalz von 4-[(4-Benzoyl-2-allyl-3- hydroxyphenyl)methoxy]-β-methyl-δ-oxobenzolpentansäure 0,25
Ethanol 30,00
Treibmittel 11 (Trichlorfluormethan) 10,25
Treibmittel 12 (Dichlordifluormethan) 29,75
Treibmittel 114 (Dichlortetrafluorethan) 29,75
Die aktive Verbindung wird in dem Ethanol gelöst und die Lösung wird dem Treibmittel 11 zugegeben, das auf -30ºC gekühlt ist, und in eine Abfüllvorrichtung überführt. Die erforderliche Menge wird dann in einen Container gefüllt und weiter aufgefüllt mit den vorgemischten Treibmitteln 12 und 114 mit Hilfe des Kaltfüllverfahrens oder des Druckfüllverfahrens. Die Ventileinheit wird dann auf den Behälter aufgesetzt.

Beispiel 34

Tabletten, die jeweils 60 mg aktiven Inhaltsstoff enthalten, werden wie folgt hergestellt:
1-{-4-[(4-Acetyl-3-hydroxy-2-ethylphenyl)methoxy]phenyl)-3,3-dimethyl-4-(1H-tetrazol-5-yl)1-butanon 60 mg
Stärke 45 mg
mikrokristalline Cellulose 35 mg
Polyvinylpyrrolidon (10% Lösung in Wasser) 4 mg
Natriumcarboxymethylstärke 4,5 mg
Magnesiumstearat 0,5 mg
Talkum 1 mg
Insgesamt 150 mg
Der aktive Inhaltsstoff, die Stärke und die Cellulose wurden durch ein 45 mesh U.S. Sieb geleitet und sorgfältig gemischt. Die Lösung von Polyvinylpyrrolidon wird mit den sich ergebenden Pulvern vermischt und dann durch ein 14 mesh U.S. Sieb geleitet. Die so erhaltenen Körnchen werden bei 50 bis 60ºC getrocknet und durch ein 18 mesh U.S. Sieb geleitet. Die Natriumcarboxymethylstärke, das Magnesiumstearat und das Talkum, die vorher durch ein 60 mesh U.S. Sieb geleitet wurden, werden dann den Körnchen zugegeben, die nach dem Mischen gepreßt werden auf einer Tablettiermaschine, was Tabletten liefert, die jeweils 150 mg wiegen.

Beispiel 35

Kapseln, die jeweils 80 mg Arzneimittel enthalten, werden wie folgt hergestellt:
1-(2-{4-[(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenyl)methoxy]phenyl}-2-oxoethyl)cyclopentanessigsäure 80 mg
Stärke 59 mg
mikrokristalline Cellulose 59 mg
Magnesiumstearat 2 mg
Insgesamt 200 mg
Der aktive Inhaltsstoff, die Cellulose, die Stärke und Magnesiumstearat werden gemischt, durch ein 45 mesh U.S. Sieb geleitet und in Hartgelatinekapseln gefüllt in Mengen von 200 mg.

Beispiel 36

Zäpfchen, die jeweils 225 mg aktiven Inhaltsstoff enthalten, werden wie folgt hergestellt:
1-{4-[(4-Propionyl-3-hydroxy-6-methyl-2-propylphenyl)methylsulfonyl]phenyl}-4-methyl-4-(1H- tetrazol-5-yl)-1-pentanon 225 mg
ungesättige oder gesättigte Fettsäureglyceride auf 2000 mg
Der aktive Inhaltsstoff wird durch ein 60 mesh U.S. Sieb geleitet und in den Fettsäureglyceriden, die vorher unter Anwendung der minimal notwendigen Hitze geschmolzen wurden, suspendiert. Die Mischung wird dann in eine Zäpfchenform mit einer Nennkapazität von 2 g gegossen und abkühlen gelassen.

Beispiel 37

Suspensionen, die jeweils 50 mg Arzneimittel pro 5 ml Dosis enthalten, werden wie folgt hergestellt:
4-[(4-Benzoyl-3-hydroxy-6-chlor-2-allylphenyl)methoxy]-γ-oxobenzolbutansäuremethylester 50 mg
Natriumcarboxymethylcellulose 50 mg
Zucker 1 g
Methylparaben 0,05 mg
Propylparaben 0,03 mg
Aromastoff q.v.
Farbstoff q.v.
gereinigtes Wasser auf 5 ml
Das Arzneimittel wird durch ein 45 mesh U.S Sieb geleitet und mit der Natriumcarboxymethylcellulose, dem Zucker und einem Teil des Wassers unter Bildung einer Suspension gemischt. Die Parabene, Aromastoff und Farbstoff werden gelöst und mit etwas Wasser verdünnt und unter Rühren zugegeben. Es wird dann ausreichend Wasser zugegeben, um das erforderliche Volumen herzustellen.

Claims

1. Verbindung der Formel I

er ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei:

R&sub1; Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl-, phenylsubstituierter (C&sub1;-C&sub3;-Alkyl)-, Phenylrest oder ein mit Halogen, einer C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyfunktion substituierter Phenylrest ist;

R&sub2; ein C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl-, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl-, Benzyl- oder 2-Phenylethylrest ist;

R&sub3; Wasserstoff, Brom, Chlor, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, Nitrorest oder -NRR ist;

Z -O-, -HR- oder

ist, worin p 0, 1 oder 2 ist;

A jeweils eine Bindung oder eine gerade oder verzweigte Kette einer C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyliden-, cyclischen C&sub5;-C&sub1;&sub0;-Alkyliden- oder C&sub2;-C&sub4;-Alkenylidengruppe ist;

Q

oder -CHOH- ist;

Y

-CHOH, -O- oder eine Bindung ist oder -A-Q-A-Y, wenn es mit zwei benachbarten Kohlenstoffatomen des Phenylringes, an die A gebunden ist, zusammengenommen wird,

ist, worin E eine Bindung, -CH&sub2;-, -S- oder -O- ist; und

R&sub4; -COR&sub9;, 5-Tetrazolyl, 3-(1,2,5-Thiadiazolyl) oder 2-Thioxo-4- thiazolidinonyl oder -CN ist, wobei jeder Rest R Wasserstoff oder ein C&sub1;-C&sub3;-Alkylrest ist;

jeder Rest R und R unabhängig Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub3;-Alkyl- Phenyl- oder Benzylrest ist;

jeder der Reste R&sub7; und R&sub8; unabhängig Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub3;- Alkoxyrest, Halogen, ein Amino-, Hydroxy- oder C&sub1;-C&sub3;- Alkylrest ist; und

R&sub9; ein Hydroxy- oder ein C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyrest ist; mit dem Vorbehalt, daß

(a) alle drei Gruppen A nicht zu gleicher Zeit eine Bindung sein können; und

(b) wenn Y eine andere Gruppe als eine Bindung ist, die Gruppe A zwischen Q und Y keine Bindung sein kann.

2. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin:

R&sub2; ein Ethyl- oder Propylrest ist;

A ein geradkettiger oder verzweigter C&sub1;-C&sub6;-Alkylidenrest ist; und

R&sub4;-COOH oder 5-Tetrazolyl ist.

3. 1-{4-[(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenyl)methoxy]phenyl}- 3,3-dimethyl-4-(1H-tetrazol-5-yl)-1-butanon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

4. 4-[(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenyl)methoxy]-β,β-dimethylδ-oxobenzolpentansäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

5. 4-[(4-Acetyl-2-ethyl-3-hydroxyphenyl)methoxy]-β,β-dimethylδ-oxobenzolpentansäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

6. Pharmazeutisches Präparat enthaltend eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 5, mit dem Vorbehalt, daß R&sub4; nicht -CN ist, zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln.

7. Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, mit dem Vorbehalt, daß R&sub4; nicht -CN ist, zur Verwendung zur Behandlung eines Säugetiers, das unter einem Zustand leidet, der durch eine übermäßige Freisetzung von Leukotrienen gekennzeichnet ist, oder das dafür empfänglich ist.

8. 4-[(4Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenyl)methoxy]-β,β-dimethylδ-oxobenzolpentanonitril.

9. 4-[(4-Acetyl-3-hydroxy-2-ethylphenyl)methoxy]-β,β-dimethylδ-oxobenzolpentanonitril.

10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 5, umfassend, daß man

(a) eine Verbindung der Formel II

worin Za -O-, -HR- oder -S- ist, mit einer Verbindung der Formel III

worin X eine geeignete Abgangsgruppe, wie Halogen, vorzugsweise Chlor, ist und worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8;, A, Q und Y wie in Anspruch 1 definiert sind, umsetzt, oder

(b) ein Benzylderivat der Formel VI

mit einem Derivat der Formel VII

worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8;, A, Q und V wie in Anspruch 1 definiert sind und Za und X gleich sind wie oben definiert, umsetzt, oder

(c) das Lithiumsalz einer Bromverbindung der Formel VIII

in einem inerten Lösungsmittel bei niedriger Temperatur mit III'

worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8;, A, Q und Y wie in Anspruch 1 definiert sind und Za und X gleich sind wie oben definiert, umsetzt, oder

(d) einen Aldehyd der Formel

worin R&sub4; -CHO ist und R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8;, A, Q und Y wie in Anspruch 1 definiert sind, mit Rhodanin umsetzt, oder (e) ein Aminoamid der Formel

worin R&sub4; -CH(NH&sub2;)CONH&sub2; ist und R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8;, A, Q

und Y gleich sind wie in Anspruch 1 definiert, mit N-Methyl-N- (trimethylsilyl)trifluoracetamid und Thionylchlorid umsetzt, oder

(f) ein Nitril der Formel IV

worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8;, A, Q und Y wie in Anspruch 1 definiert sind, hydrolysiert, oder

(g) ein Nitril der Formel IV

worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8;, A, Q und Y wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Azidderivat umsetzt, und

(h) gegebenenfalls das entstehende Produkt in ein pharmazeutisch annehmbares Salz umwandelt.