DD215083A5 - Verfahren zur herstellung von phenoxyverbindungen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von phenoxyverbindungen Download PDF

Info

Publication number
DD215083A5
DD215083A5 DD83256210A DD25621083A DD215083A5 DD 215083 A5 DD215083 A5 DD 215083A5 DD 83256210 A DD83256210 A DD 83256210A DD 25621083 A DD25621083 A DD 25621083A DD 215083 A5 DD215083 A5 DD 215083A5
Authority
DD
German Democratic Republic
Prior art keywords
deep
alkyl
hydroxy
propylphenoxy
acetyl
Prior art date
Application number
DD83256210A
Other languages
English (en)
Inventor
Winston S Marshall
John P Verge
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of DD215083A5 publication Critical patent/DD215083A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/30—Isothioureas
    • C07C335/32—Isothioureas having sulfur atoms of isothiourea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Beschrieben wird ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen mit der aus dem Formelblatt hervorgehenden allgemeinen Formel oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen hiervon, worin R tief 1 Wasserstoff, C tief 1-C tief 6-Alkyl, C tief 3-C tief 8-Cycloalkyl oder Phenyl ist, R tief 2 Wasserstoff, C tief 1-C tief 6-Alkyl oder C tief 2-C tief 6-Alkenyl bedeutet, R tief 3 Wasserstoff, C tief 1-C tief 10-Alkyl, Phenyl, durch C tief 1-C tief 10-Alkyl substituiertes Phenyl, Biphenyl oder Benzylphenyl bedeutet, R tief 4 fuer 5-Tetrazolyl steht, R tief 5 und R tief 6 jeweils unabhaengig Wasserstoff oder C tief 1-C tief 3-Alkyl sind und n fuer 0 bis 10 steht, durch an sich bekannte Umsetzung einer entsprechenden Verbindung, worin R tief 4 jedoch fuer Cyano steht, mit einem Alkalimetallazid und Ammoniumchlorid. Die hierdurch erhaltenen Verbindungen sind wertvolle Leukotrien-Antagonisten, wie beispielsweise die 4-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)butansaeure.DD#AP

Description

Aktenzeichen; AP C 07 C/256 210/5 X-5727
Anmelder:
Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V.St.A. 5
Vertreter:
Patentanwaltsbüro Berlin
Titel der Erfindung:
Verfahren zur Herstellung von Phenoxyverbindungen.
Anwendungsgebiet der Erfindung:
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Phenoxyverbindungen, die wertvolle Leukotrien-Antagonisten sind.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:
Die Erforschung des Gebiets der allergischen Reaktionen der Lunge hat den Beweis erbracht, daß durch Einwirkung von Lipoxygenasen gebildete Arachidonsaurederivate mit verschiedenen Krankheitszuständen in Beziehung stehen. Einige dieser Arachidonsäure-Metaboliten sind als Mitglieder einer Familie von Eicosatetraensauren klassifiziert worden, die als Leukotriene bezeichnet werden. Drei dieser Substanzen hält man derzeit für die vorwiegenden Komponenten dafür, was bisher als Anaphylaxe langsam reagierender Substanzen (SRS-A) bezeichnet wird.
Die EP-OS 28063 ist auf eine Reihe von Phenoxyalkoxyphenylderivatön gerichtet, die Antagonisten von SRS-A sein sollen.
Aufgabe der Erfindung:
Der Erfindung liegt nun die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstelluna neuer Phenoxvverbindunaen zu schaffen.
die starke, selektive Leukotrien-Antagonisten sind, und die sich zur therapeutischen Behandlung allergischer Krankheiten, wie Asthma, verwenden lassen, deren kausale Mediatoren Leukotriene sein sollen.
Darlegung des Wesens der Erfindung:
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von Phenoxyverbindungen der Formel I
(I)
und pharmazeutisch annehmbaren Salzen hiervon, worin R1 Wasserstoff, C,-(2,-AIkVl, C3-C0-CyClOaIkVl oder Phenyl ist,
R„ Wasserstoff, C,-C,-Alkyl oder C^-C,-Alkenyl bedeutet, λ 16 2 6
R3 Wasserstoff, C,-C10-Alkyl, Phenyl, durch C -C-^-Alkyl
substituiertes Phenyl, Biphenyl oder Benzylphenyl bedeutet, R. für 5-Tetrazolyl steht,
R,- und R, jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1 -C^-Alkyl
sind und
η für 0 bis 10 steht,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der obigen Formel (I), worin R. jedoch für Cyano steht, mit einem Alkalimetallazid und Ammoniumchlorid umsetzt
und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.
Bevorzugt sind folgende Verbindungen der Formel I:
(a) R, = C.-Cg-Alkyl, insbesondere Methyl,
(b) R» = Cj-C^-Alkyl, insbesondere Propyl,
(c) R- = C,-C,-Alkyenyl, insbesondere Allyl,
(d) R~ = Wasserstoff,
(e) R. = 5-Tetrazolyl,
(f) R5 «= Wasserstoff,
(g) R, = Wasserstoff,
(h) η = 1 bis 4, insbesondere n = 1 oder 2.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen, worin R, Methyl ist, R2 Propyl bedeutet und R. für 5-Tetrazolyl steht
10
Die folgenden Definitionen beziehen sich auf die verschiedenen in dieser Beschreibung verwendeten Angaben.
Die Angabe C.-C,Q-Alkyl bezieht sich auf die geraden und
verzweigten aliphatischen Reste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, s-Butyl, t^Butyl, Amyl, Isoamyl, s-Amyl, s-Isoamyl (1,2-Dimethylpropyl), t-Amyl (1,1-Dimethylpropyl), Hexyl, Isohexyl (4-Methylpentyl), s-Hexyl (1-Methylpentyl), 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, Heptyl, Isqheptyli (5-Methylhexyl), s-Heptyl (1-Methylhexyl), 2,2-Dimethylpentyl, 3,3-Dimethylpentyl, 4,4-Dimethylpentyl, 1,2-Dimethylpentyl, 1,3-Dimethylpentyl, 1,4-Dimethylpentyl, 1,2,3-Trimethylbutyl, 1,1,2-Trimethylbutyl, 1,1,3-Trimethylbutyl, Octyl, Isooctyl (6-Methylheptyl), s-Octyl (1-Methylheptyl), t-Octyl (1,1,3,3-Tetramethylbutyl), Nonyl# 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Methyloctyl, 1-, 2-, 3-, 4- oder 5-Ethylheptyl, 1-, 2- oder 3-Propylhexyl, Decyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Methylnonyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-Ethyloctyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Propylheptyl . Die Angabe C,-C,„-Alkyl schließt
in ihrer Definition die Angaben C.-C3-Alkyl, C,-C4~Alkyl und C^-C^-Alkyl ein.
1 D
Die Angabe C^-Cp-Cycloalkyl bezieht sich auf die gesättigten alicyclischen Ringe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie
Cyclopropyl, Methylcycloprppyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cyclooctyl.
Die Angabe C^-C,-Alkenyl bezieht sich auf gerade und ver- ° zweigte Reste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Ethenyl, Allyl/Isopropenyl, Butenyl, Isobutenyl, 3-Methyl-2-butenyl oder n-Hexenyl, und schließt die Angabe
ein.
1^ Die pharmazeutisch annehmbaren Basenadditionssalze der Erfindung schließen Salze ein, die abgeleitet sind von anorganischen Basen, wie Ammonium- und Alkali- sowie Erdalkalimetallhydroxiden, -carbonaten und -bicarbonaten, und ferner auch Salze, die abgeleitet sind von nichttoxischen basischen organischen Aminen, wie aliphatischen und aromatischen Aminen, aliphatischen Diaminen und Hydroxyalkylaminen. Zu solchen Basen, die sich zur Herstellung der erfindungsgemäßen Salze eignen, gehören daher Ammoniumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, CaI-ciumhydroxid, Methylamin, Diethylamin, Ethylendiamin, Cyclohexylamin, Ethanolamin und dergleichen. Die Kalium- und Natriumsalze sind besonders bevorzugte Salzformen.
Die Verbindungen -der Formel I können gegebenenfalls zusätzlich auch als die entsprechenden Säureadditionssalze vorkommen. Die pharmazeutisch annehmbaren erfindungsgemäßen Säureadditioiassalze schließen daher Salze ein, die abgeleitet sind von anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, phosphoriger Säure und dergleichen, und auch Salze, die abgeleitet sind von nichttoxischen organischen Säuren, wie aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren, phenylsubstituierten Alkancarbohsäuren, Hydroxyalkancarbonsauren und Hydroxyalkandicarbonsäuren, aromatischen Säuren, aliphatischen Sulfonsäuren, aromatischen Sulfonsäuren und dergleichen. Zu solchen pharmazeutisch annehmbaren Salzen gehören daher die Sulfate, Pyrosulfate, Bisulfate, Sulfite, Bisulfite, Nitrate,Phosphate, Monohydrogenphospha-
te, Dihydrogenphosphate, Metaphosphate, Pyrophosphate, Chloride, Bromide, Iodide, Fluoride, Acetate, Propionate, Decanoate, Caprylate, Acrylate, Formiate, Isobutyrate, Caprate, Heptanoate, Propiolate, Oxalate, Malonate, Succinate, Suberate, Sebacate, Fumarate, Maleate, Mandelate, Butin-1,4-dioate, Hex'in-1,6-dioate, Benzoate, Chlorbenzoate, Methylbenzoate, Dinitrobenzoate, Hydroxybenzoate, Methoxybenzoate, Phthalate, Terephthalate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate, Chlorbenzolsulfonate, Xylolsulfonate, Phenylacetate, Phenylpropionate, Phenylbutyrate, Citrate, Lactate, ß-Hydroxybutyrate, Glykolate, Malate, Tartrate, Methansulfonate, Propansulfonate, Naphthalin-1-sulfonate, Naphthalin-2-sulfonate und ähnliche Salze. Die Salze anorganischer Säuren sind bevorzugt, und zwar insbesondere die Hydrochlorid- oder Hydrobromidsalze.
Hat R_ eine andere Bedeutung als Wasserstoff und/oder ist R_ verschieden von R,, dann gibt es selbstverständlich verschiedene Stereoisomere. Die Erfindung ist nicht auf ein bestimmtes Stereoisomeres beschränkt, sondern schließt alle möglichen einzelnen Isomeren und Racemate der Verbindungen der Formel I ein.
Die beim erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterialien benötigten Verbindungen, worin R. für Cyano steht, können beispielsweise hergestellt werden durch Umsetzung eines Phenols der Formel
J.··
worin R, und R_ die oben beschriebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung eier Formel
R3 Rs
X-CH-(CHs)n-C-RiO III
nC
worin R-, R1., Rfi und. η die oben angegebenen Bedeutungen haben, X eine geeignete Abgangsgruppe ist, wie Halogen oder eine Sulfonsäureestergruppe, und R.» Cyano bedeutet. Die Umsetzung zwischen den Verbindungen II und III wird gewöhnlieh mit äquimolaren Mengen durchgeführt, obwohl auch unter Anwendung anderer als äquimolarer Mengen gearbeitet werden kann. Die Umsetzung wird am besten in einem nicht reaktionsfähigen Lösungsmittel, wie Ketonen, insbesondere Aceton oder Methylethylketon» und in Anwesenheit einer Base, vorzugsweise eines Alkalimetallhydroxids oder -carbonats, vorzugsweise Kaliumcarbonat, durchgeführt. Falls X Chlor ist, dann kann ein Katalysator, wie Kalium- oder Natriumiodid, zur Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit zugesetzt werden. Die Umsetzung kann bei Temperaturen von etwa Umgebungstemperatur fea's zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt werden, wobei letzteres bevorzugt ist.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Phenoxyverbindungen der Formel I wird im allgemeinen so durchgeführt, daß man das jeweilige Cyanozwischenprodukt R. = R1n = Cyano mit einem Alkalimetallazid, wie Natriumazid, Ammoniumchlorid und (gegebenenfalls) Lithiumchlorid in einem nichtreaktionsfähigen hochsiedenden Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, vorzugsweise bei Temperaturen von 600C bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, behandelt.
Ausführungsbeispiele:
Durch die folgenden Beispiele wird die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen weiter erläutert. Die Beispiele dienen lediglich zur Erläuterung und sollen den Umfang der Erfindung nicht beschränken. Die zur Kennzeichnung der Produkte verwendete Angabe m/e bezieht sich auf das Verhältnis von Masse zu Ladung von Ionen, die in den Massenspektren der Produkte erscheinen. Im allgemeinen entsprechen die Werte Molekulargewichten der hauptsächlichen
Peaks und sind so durch M bezeichnet. Sind die Strukturen durch Infrarot- oder protonenkernmagnetische Resohanzanalyse bestätigt worden, dann ist die Verbindung durch IR und/oder NMR bezeichnet.
Beispiell
5-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)pentannitril
A. Herstellung von 4-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)butylbromid
Eine Lösung von 50 g (257 mMol) 2,4-Dihydroxy-3-propylacetophenon «in 300 ml Aceton wird langsam in eine Lösung von 221,98 g (1,029 Mol) 1,4-Dibrombutan, 35,52 g (257 mMol) Kaliumcarbonat und 4,5 g Kaliumiodid in 800 ml Aceton während einer Zeitdauer von 3 Stunden eingetropft. Die Lösung läßt man etwa 19 Stunden unter Rückfluß sieden. Die Lösung wird warm filtriert, und das Filtrat wird unter Vakuum eingedampft. Durch Destillation des erhaltenen gelben Öls bei 0,33 mbar erhält man überschüssiges Dibrombutan (bei etwa 300C) und 66,12 g des gewünschten 4-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)butylbromids bei 1800C.
B. Herstellung von 5-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)pentannitril
Eine Lösung von 30,Q g (91,1 mMol) 4-(4-Acetyl-3~hydroxy-
2-propylphenoxy)butylbromid und 4,91 g (100,2 mMol) Natriumcyanid in 225 ml Dimethylformamid wird etwa 17 Stunden auf 75 bis 85°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und unter Vakuum bei 75°C eingedampft. Der Rückstand wird mit kalter In Chlorwasserstoffsäure versetzt und in Ethylacetat extrahiert. Die EthylacetatschicKt wird zweimal mit 0,1η Chlorwasserstoff säure gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft, wodurch man zu 21,02 g 5-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)pentannitril in Form eines ° dunkelbernsteinfarbenen Öls gelangt, das beim Abkühlen kristallisiert.
Analyse: C1-H^10 Io ζ i ο
Berechnet: C 69,79 H 7,69 N 5,09 Gefunden: C 69,49 H 7,42 N 5,20
Beispiele 2 bis 7
Die folgenden Nitrilzwischenprodukte werden unter Verwendung des jeweiligen Dibromalkans nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt. Die Verbindungen sind alle Öle, die ohne weitere Reinigung bei nachfolgenden Umwandlungen verwendet werden. Die Ausbeuten sind als prozentuale molare Ausbeute aus dem Bromidzwischenprodukt ausgedrückt. 30
2. 7-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)heptannitril. Ausbeute = 98 %
Analyse: C. 8H25 NO3 26 H 8 ,31 N 4 ,62
Berechnet: C 71, 03 H 8 ,04 N 4 ,69
Gefunden: C 71,
3. 8-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)octannitril Ausbeute = 83 %
Analyse: C,gH27NO_ 5
Berechnet: C 71,89 H 8,57 N 4,41 Gefunden: C 72,16 H 8,71 N 4,69
4 . 9-( 4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy) nonannitril. Ausbeute = 86 %
Analyse: c 2oH29N03
Berechnet: C 72,47 H 8,82 N 4,23 Gefunden: C 70,97 H 8,89 N 4,21
5. 10-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)decannitril Ausbeute etwa 100 %
Analyse: C», «31 NO 3 H 9 ,04 N 4 ,05
20 Berechnet: C 73 ,01 H 8 ,99 N 4 ,01
Gefunden: C 72 ,75
6. 11-(4-Acety1-3-hydroxy-2-propylphenoxy)undecannitril. Ausbeute etwa 100 %
Analyse: C23H33NO3
Berechnet: C 7 3,50 H 9,25 N 3,90 Gefunden: C 64,48 H 9,19 N 2,97
7. 13-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)tridecannitril,
Ausbeute = 95 %
Analyse: C24H3-NO3
Berechnet: C 74,38 H 9,62 N 3,61
Gefunden: C 74,16 H 9,41 N 3,41 35
-ιοί II. Herstellung der_erfindungsegmäßen_PhenoxYverbindungen
Beispiel 8 5-/4-(4-Acetyl-3~hydroxy-2-propylphenoxy)butyl7-tetrazol
Eine Lösung von 20,73 g (75 mMol) 5-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)pentannitril, 14,63 g (225 mMol) Natriumazid und 12,04 g· (225 mMol) Ammoniumchlorid in 200 ml Dimethylformamid wird etwa 17 Stunden auf 125°C erhitzt. Zu diesem Zeitpunkt setz,t man weitere 9,75 g (150 mMol) Natriumazid und 8,02 g (150 mMol) Ammoniumchlorid zu und setzt das Erhitzen weitere 6 Stunden fort. Das Reaktionsgemisch wird heiß filtriert und unter Vakuum zur Trockne eingedampft, wodurch man zu einem viskosen dunklen Öl gelangt. Der Rückstand wird mit verdünnter Chlorwasserstoffs,äure behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wird über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft, wodurch man zu einem Öl gelangt, das beim Abkühlen kristallisiert. Die Kristalle werden mit Entfärbungskohle etwa 30 Minuten in Ethylacetat gekocht. Die Lösung wird heiß filtriert, und das Filtrat wird im Kühlschrank abgekühlt, wodurch man zu orangen bis bernsteinfarbenen Kristallen gelangt. Die Kristalle werden durch Vakuumfiltration gesammelt und mit Ethylacetat gewaschen, wodurch man 6,49 g des Titelprodukts mit einem Schmelzpunkt von etwa 113,5 bis 115°C erhält.
Analyse: cicH22N4O3 ' '
Berechnet: C 60,36 H 6,97 N 17,60 O 15,08 Gefunden: C 60,14 H 6,86 N 17,75 O 15,12
Beispiele 9 bis 14
Die folgenden Tetrazolverbindungen werden nach dem Verfahren von Beispiel 8 aus den jeweiligen NitrilZwischenprodukten hergestellt. Die Ausbeuten sind als molare prozentuale Ausbeute aus dem Nitrilzwischenprodukt ausgedrückt.
9. 5-^6-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)hexyl7~tetravzol. Schmelzpunkt etwa 86,5 bis 9O0C, Ausbeute = 8 %
Analyse: cioH26N4°3
Berechnet: C 62 ,iä H 7,57 N 16,17 0 13,85 Gefunden: C 62,ϊ"7 H 7,37 N 16,41 0 14,14
10. 5-^7-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)heptyl7-tetrazol. Schmelzpunkt etwa 92 bis 93,50C, Ausbeute = 35 %
Analyse: cigH28N4O3
Berechnet: C 63,31 H 7,83 N 15,54
Gefunden: C 63,54 H 8,01 N 15,70 15
11. 5-/ß-{ 4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy )octyl7-tetra-
zol. Schmelzpunkt etwa 82,5 bis 84,50C, Ausbeute = 4%
Analyse: C20H30N4O3
Berechnet: C 64,15 H 8,08 N 14,96 0 12,82 Gefunden: C 64,12 H 7,82 N 15,06 0 12,99
12. 5->£9-( 4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)nonyl7-tetrazol. Schmelzpunkt etwa 107 bis 1150C, Ausbeute = 68 %
Analyse: C21H33N4O3
Berechnet: C 64,92 H 8,30 N 14,42 0 12,35
Gefunden: C 64,66 H 8,49 N 14,15 0 12,61 30
13. 5-/Ϊ0-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propy!phenoxy)decyl7-tetrazol. Schmelzpunkt etwa 74,5 bis 84,5°C, Ausbeute = 18 %
Analyse: C22H34N4°3
Berechnet*: C 65,64 H 8,51 N 13,92 0 11,92 Gefunden: C 65,59 H 8,47 N 14,11 0 11,67
IS
_
14. 5-^12-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)dodecyl/-tetrazol. Schmelzpunkt etwa 84 bis 880C, Ausbeute = 51 %
Analyse: C24H38N4O3
Berechnet: C 66,95 H 8,90 N 13,01 Gefunden: C 67,13 H 8,77 N 13,13
B e i s ρ i e 1 15 10
5-/5-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)pentyl/-tetrazol
Unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 8 überführt man 19,95 g 6-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)hexan- *5 nitril in 12,7 g des Titelprodukts mit einem Schmelzpunkt von etwa 95 bis 960C.
Analyse: C 17 H 24N 4 O3
Berechnet: C 61,43 H 7,28 N 16,86 Gefunden:* C 61,34 H 7,08 N 16,72
Beispiel 16
5-/3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propyl7-tetrazol 25
Das Nitril Zwischenprodukt der Titel verbindung wird unter Verwendung von 50,0 g (257 tnMol) 2,4-Dihydroxy-3-propylacetophenon, 29f27 g (282 mMol) 4-Chlorbutyronitril, 38,97 g (282 mMol) Kaliumcarbonat und 4 g Kaliumiodid in 800 ml Methylethylketon hergestellt, wodurch man 57,58 g des Nitrilzwischenprodukts als rosafarbenen halbkristallinen Feststoff erhält. 20 g des Nitrilzwischenprodukts werden dann in üblicher Weise in das Tetrazol überführt, wodurch man 6,9 g der TitelVerbindung mit einem Schmelzpunkt von etwa bis 145°C erhält.
Analyse: C15H20N4O3
Berechnet: C 59,20 H 6,62 N 18,41
- 13 lBeispiell7
5-/5-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-l,l-dimethyl-
pentyl/-tetrazol 5
Man gibt eine katalytische Menge Eisen(III)-Chlorid zu etwa 200 ml Ammoniak und fügt dann 1,84 g (80 mMol) Natriummetall zu. Die Ammoniaklösung wird tropfenweise während einer Zeitdauer von 2 Minuten mit einer Lösung von 3,64 ml Isobutyronitril in 50 ml Ether versetzt. 5 Minuten nach beendeter Zugabe wird eine Lösung von 3,16 g (40 mMol) 4-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)butylbromid in 50 ml Ether während einer Zeitdauer von 2 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden gerührt, und während dieser Zeit verdampft das Ammoniak. Das Produkt wird zwischen Ethylacetat und verdünnter Chlorwasserstoffsäure verteilt. Das Ethylacetat wird verdampft, und der Rückstand wird durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie gereinigt, wodurch man zu 5,6 g 6-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-1,1-dimethylhexylnitril gelangt.
Analyse: C, 9 »27 NO3 89 H 8 ,57 N 4 ,4 1
Berechnet: C 71, 14 H 8 ,61 N 4 ,1 9
Gefunden: C 72,
Dieses Nitrilzwischenprodukt (2,5 g) wird nach dem Verfah-,ren von Beispiel 8 in das Tetrazol überführt, wodurch man 0,2 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von etwa
112 bis 1,150C erhält
30
Analyse: C, 9H2£ jN4° 3 H 7 ,83 N 15 ,54
Berechnet: C 63, 31 H 8 ,08 N 15 ,75
Gefunden: C 63, 33
- 14 Beispiel 18
5-^4-(4-Berizoyl-S-hydroxy^-propylphenoxy)buty1/-tetrazol
Zur Herstellung der Titelverbindung setzt man zuerst 7,68 g 2>4-Dihydroxy-3-propylbenzophenon mit 4,86 g 5-Bromvaleronitril um, wodurch man 8,2 g des Nitrilzwischenprodukts der Titelverbindung erhält. Dieses Nitrilzwischenprodukt übe-rführt man dann unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 8 in das Tetrazol, wodurch man zu 1,2 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von etwa 114 bis
115"C gelangt. ,N4 O3 H 6 ,36
Analyse: C21H^ 66 ,30 H 6 ,36
Berechnet: C 66 ,15
Gefunden: C
Beispiel 19
1-Methyl-5-(IH)-/5-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-pentyl7-tetrazol
Eine Lösung von 5 g 5-^5-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)pentyl7~tetrazol, 3 g Kaliumcarbonat und 2,4 g Methyl-
*Ό iodid in 2 50 ml Methylethylketon wird über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure behandelt, und die Schichten werden voneinander getrennt. D4-*e organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie über Siliciumdioxidgel (2 % Ethanol in Methylenchlorid) gereinigt. Die geeigneten Fraktionen werden zusammengefaßt und zu einem Öl eingedampft. Durch Kristallisation aus Ethylacetat/Hexan erhält man 1,5 g des Titelprodukts mit einem Schmelzpunkt von etwa 72 bis 750C.
Analyse: cigH26N4O3
Berechnet: C 62,41 H 7,57 N 16,17 Gefunden: C 62,14 H 7,40 N 15,91
- 15 Beispiel 20
5-^4-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propy1phenoxy)butanthio/-tetra-
zol 5
Eine Lösung von 6,58 g 4-(4-Aeetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)butylbromid, 3,04 g Kaliumcarbonat und 2,02 g 5-Mercaptotetrazol in 50 ml Dimethylformamid wird zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter Vakuum zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird in 150 ml Ethylacetat gelöst. Das Ethylacetat wird zweimal mit jeweils 200 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure gewaschen. Die Ethylacetatlösung wird bis zur Eintrübung mit Hexan verdünnt und dann mit 100 ml verdünnter Kaliumcarbonatlösung extrahiert. Die basische wäßrige Schicht wird dann mit verdünnter Chlrowasserstoffsäure angesäuert und mit 250 ml 'Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus Methylenchlorid/Hexan kristallisiert, wodurch man 2,65 g des Titelprodukts mit einem Schmelzpunkt von etwa 80 bis 810C erhält.
Analyse: C]gH22N4°3S
Berechnet: C 54,84 H 6,33 N 15,99 Gefunden: C 54,57 H 6,12 N 16,08
Die Verbindungen der Formel I sollen zur Behandlung von Zuständen unter Einschluß klinischer Zustände geeignet sein, die durch eine übermäßige Freisetzung von Leukotrienen C., D oder E.
gekeanzeichnet s'ind. Zu solchen Zuständen gehören sofortige hypersensitive Reaktionen, wie Asthma. Während der vergangenen Jahre konnte der Nachweis der Gegenwart von Leukotrienen im Sputum von Patienten mit chronischer Bronchitis (Lancet II, 526 (1977)) und cystischer Fibröse (Lancet II, 164 (1981)) gezeigt werden, was darauf hindeutet, daß Leukotriene bei der Pathologie dieser Krankheiten eine
Rolle spielen. Ferner konnte vor kurzem in rheumatoider Synovialflüssigkeit auch Material gefunden werden (Int. J. Inununopharmacology 4, 8$ (1982)), das mit Antikörpern für LTD. antigen reagiert. Dies bekräftigt die Existenz
° von Leukatrienpermeabilitätsfaktoren, die zusammen mit LTB. den Entzündungsprozeß in erkrankten Gelenken erhöhen. Die beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen sollen daher auch einige der Symptome von chronischer Bronchitis und cystischer Fibröse und möglicherweise auch von rheumatoider Arthritis infolge ihrer Fähigkeit zur Antagonisierung von Leukotrienen lindern.
Einige der Verbindungen der Formel I haben auch eine Lipoxygenaseaktivität gezeigt, was die Verwendung dieser Verbindungen als entzündungshemmende Mittel nahelegt. Ein SRS-A- oder Leukotrien-Antagonismus wird durch folgendes Untersuchungsverfahren gezeigt.
Man tötet männliche Meerschweinchen (Hartley) mit einem Gewicht von 200 bis 450 g durch Abschneiden der Köpfe. Man entfernt eine Sektion des terminalen Ileums, reinigt das Lumen und teilt das Gewebe in 2,5 cm-Segmente auf. Die Segmente des Ileums werden in 10 ml Gewebebädern angeordnet, die eine Krebs-Bicarbonatlösung mit folgender Zusammensetzung in mMol pro Liter enthalten: KCl = 4,6; CaCl2* 2H2O =1,2; KH2PO4 = 1,2; MgSO4.7H3O =1,2; NaCl = 118,2; NaHCO3 = 24,8 und Dextrose = 10,0. Die Badflüssigkeit wird auf 37°C gehalten und mit einem Gemisch aus 95 % Sauerstoff und 5 % CO0 belüftet. Zur Erniedrigung der spontanen Akti-
— 6 vität des Ileums enthält der Puffer zusätzlich 1 χ 10 Mol Atropin. Bei Studien mit rohem SRS-A verwendet man zur Abschwächung der Wirkung von Histamin, das zusammen mit den biologisch wirksamen Leukotrienen vorhanden ist, 1 χ 10 Mol Pyrilamin. Mit einem Kraftverschiebungsüberträger FTO3C von Grass werden isometrische Messungen vorgenommen und auf einem Polygraph von Grass als Veränderung der Kraft in Gramm aufgezeichnet. An die Gewebe wird eine passive Kraft von 0,5 g angelegt. Nach einer geeigneten
Ä'quilibrierungszeit erhält man einzelne submaximale Kontrollsignale auf entweder SRS-A oder reines LTD.. Nach 5 Minuten langer Einwirkungszeit eines experimentellen Wirkstoffs auf das Ileum versetzt man das Gewebebad mit der Kontrollkonzentratidn an SRS-A oder LTD.. Das Signal des Ileums gegenüber SRS-A oder LTD. in Anwesenheit des Wirkstoffs wird mit dem Signal in Abwesenheit des Wirkstoffs verglichen.
Einige der Wirkstoffe dieser Serie werden bezüglich des LTD.-Antagonismus eingehender analysiert. Bei diesen Versuchen werden kumulative Konzentrations-Wirkungs-Kurven für LTD. am Ileum und der Trachea von Meerschweinchen ermittelt. Daran schließt sich dann eine 30-minütige Bebrütung mit verschiedenen Konzentrationen des experimentellen Wirkstoffs an. Sodann werden erneut Konzentrations-Wirkungs-Kurven gegenüber LTD. in Gegenwart des Antagonisten ermittelt. Je Gewebe wird mit nur einer Konzentration an Antagonist gearbeitet. Die K -Werte werden nach der in Ann. N.Y. Acad. Sei. 139, 553 (1967) beschriebenen Methode unter Anwendung folgender Gleichung berechnet.
ν - /Antagonist/
B Dosisverhältnis -1
Das Dosisverhältnis bezieht sich auf die Antagonistenkonzentration, die zur Hervorrufung von 50 % der maximalen Wirkung (ED ') in Anwesenheit des Antagonisten, dividiert durch den ED^fl-Wert in Abwesenheit des Antagonisten, erforderlich ist. Die entsprechenden Berechnungen werden un-
oQ ter Einsatz eines Rechners und eines DigitalaufZeichners durchgeführt. Die Verbindungen der Formel I zeigen ein unterschiedliches Ausmaß an Wirksamkeit als Leukotrien-Antagonist, wenn sie am isolierten Ileum von Meerschweinchen untersucht werden, wie sich aus folgender Tabelle I ergibt,
TABELLE I
Prozentuale Hemmung von durch LTD. oder SRS-A hervorgerufenen Kontraktionen des Ileums
Verbindung von Bei spiel Nr. Konζent 1.χ ΙΟ*5 Mol ration der Vei 3 χ 10~6 Mol trbindung 1 χ 10"6 Mol PA2
8 100 89 7,2
9 100 87 7,1
10 95 92 7,1
11 100 89 6,5
. 12 90 7 8 6,5
13 93 76 6,5
14 47 22
15 87 6,58
16 15
17 ~~ 89 .
18 56 3 4
19 38 :
20 87 7,0
Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder Formulierungen können auf oralem und rektalem Weg, topisch oder parenteral, beispielsweise durch Injektion oder durch kontinuierliche oder diskontinuierliche, intraarterielle Infusion, in \Form: von beispielsweise Tabletten, Longetten,. Sublingualtabletten, Sachets, Cachets, Elixieren, Suspensionen, Aerosolen, Salben mit einem Wirkstoffgehalt von beispielsweise 1 bis 10 Gew.-% in einer geeigneten Grundlage, Weich- und Hartgelatinekapseln, Suppositorien, Injektionslösungen und Suspensionen in physiologisch annehmbaren Medien und steril verpackten Pulvern, die an einem Trägermaterial zur Herstellung von Injektionslösungen adsorbiert sind, verabreicht werden. Hierzu werden entsprechende Zusammensetzungen zweckmäßigerweise zu Dosiseinheitsformen formuliert, die je Dosiseinheit vorzugsweise 5 bis 500 mg (im Falle
einer parenteralen Verabreichung oder einer Inhalationsverabreichung 5,0 bis 50 mg und im Falle einer oralen oder rektalen Verabfolgung 25 bis 500 mg) einer Verbindung der Formel I enthalten. Es können Wirkstoffdosen von 0,5 bis
300 mg pro kg und Tag, vorzugsweise von 0,5 bis 20 mg pro kg und Tag, verabreicht werden, obwohl die tatsächlich zu verabreichende Menge an Verbindung oder Verbindungen der Formel I selbstverständlich vom Arzt unter Berücksichtigung aller relevanten Umstände bestimmt wird, wie dem zu behandelnden Zustand, der jeweils zu verabreichenden Verbindung und dem jeweils gewählten Verabreichungsweg. Der obige, bevorzugte Dosierungsbereich soll daher keinesfalls als Beschränkung der Erfindung verstanden werden.
1^ Die erfindungsgemäßen Formulierungen bestehen normalerweise aus wenigstens einer Verbindung der Formel I im Gemisch mit einem Träger, in Verdünnung mit einem Träger oder in in einem einnehmbaren Träger eingeschlossener oder eingekapselter Form als Kapsel, Sachet, Cachet, Papier oder sonstiges Behältnis, oder in einer in einem Wegwerfbehälter, wie einer Ampulle, befindlichen Form. Beim Träger oder Verdünnungsmittel kann es sich um ein festes, halbfestes -oder flüssiges Material handeln, das als Vehikel, Exzipiens
oder Medium für die wirksame therapeutische Substanz dient. 25
Einige Beispiele von Verdünnungsmitteln oder Trägern, die bei den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden können, sind Lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Propylenglykol, flüssiges Paraffin, weiches Weißparaffin, Kaolin, pyrogen erzeugtes Siliciumdioxid, mikrokristalline Cellulose, Calciumsilicat, Siliciumdioxid, Polyvinylpyrrolidon, Cetosteary!alkohol, Stärke, modifizierte Stärken, Akaziegummi, Calciumphosphat, Kakaobutter, ethoxylierte Ester, Theobromaöl, Arachisöl, Alginate, Tragacanth, Gelatine, Sirup, Methylcellulose, Polyoxyethylensorbitanmonolaurat, Ethyllactat, Methyl- und Propylhydroxybenzoat, Sorbitantrioleat, Sorbitansesquioleat und Oleylalkohol, sowie Treibmittel, wie Trichlormono-
fluormethan, Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluorethan. Im Fall« von Tabletten kann zur Verhinderung des Verklebens oder Verbindens der pulverförmigen Bestandteile mit den Werkzeugen oder dem Prägestempel der Tablettiermaschine ein Gleitmittel mitverwendet werden. Für einen solchen Zweck eignen sich beispielsweise Aluminium-, Magnesiumoder Calciumstearate, Talkum oder Mineralöl.
Bevorzugte pharmazeutische Formen der Erfindung sind Kapü sein, Tabletten, Suppositorien, injizierbare Lösungen, Cremes und Salben. Besonders bevorzugt sind Formulierungen zur Inhalation, wie Aerosole,und zur oralen Einnahme.
X-5727
FORMELBLATT
1_5—.' \—o—CH—(O

Claims (4)

Erfindungsansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
:—R4
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon, worin
R1 Wasserstoff, C,-Cg-Alkyl, C-s-Cg-Cycloalkyl oder Phenyl ist,
R2 Wasserstoff, C^-Cg-Alkyl oder C2~C6-Alkenyl bedeutet, R3 Wasserstoff, C^C10-Alkyl, Phenyl, durch C,-C10-Alkyl substituiertes Phenyl, Biphenyl oder Benzylphenyl bedeutet,
R. für 5-Tetrazolyl steht,
R und R, jeweils unabhängig Wasserstoff oder C-j-C^-Alkyl si,nd und
η für 0 bis 10 steht,
dadurch . gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der obigen Formel (I), worin R4 jedoch für Cyano steht, mit einem AHcalimetallazid und Ammoniumchlorid umsetzt und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in dieentsprechenden Salze überführt.
2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch g e k e η η zeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (I) herstellt, worin R, Methyl ist und R„ für Propyl steht.
3. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, dadurch g e ken n zeichnet , daß man eine Verbindung der Formel (I) herstellt, worin η für 1 bis 4 steht.
4. Verfahren nach Punkt 1, dadurch g e k e η η -
zeichnet , daß man eine der folgenden Verbindungen oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon herstellt: 5-^4-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)butyl/-tetrazol, 5-/5-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)pentyl/-tetrazol, 5-/6-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)hexyl/-tetrazol.
zu ί S _...; Formeln
DD83256210A 1982-11-03 1983-11-01 Verfahren zur herstellung von phenoxyverbindungen DD215083A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/439,239 US4661505A (en) 1982-11-03 1982-11-03 Leukotriene antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DD215083A5 true DD215083A5 (de) 1984-10-31

Family

ID=23743890

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DD83256210A DD215083A5 (de) 1982-11-03 1983-11-01 Verfahren zur herstellung von phenoxyverbindungen

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4661505A (de)
EP (1) EP0108592B1 (de)
JP (1) JPS59104344A (de)
KR (1) KR860001570B1 (de)
AR (1) AR240318A1 (de)
AT (1) ATE30023T1 (de)
AU (1) AU572806B2 (de)
CA (1) CA1242194A (de)
CS (1) CS247076B2 (de)
DD (1) DD215083A5 (de)
DE (1) DE3373899D1 (de)
DK (1) DK499883D0 (de)
EG (1) EG16819A (de)
ES (1) ES8601829A1 (de)
FI (1) FI81343C (de)
GB (1) GB2129797B (de)
GR (1) GR78946B (de)
HU (1) HU197871B (de)
IE (1) IE56204B1 (de)
IL (1) IL70093A (de)
MY (1) MY102027A (de)
NZ (1) NZ206111A (de)
PH (1) PH21170A (de)
PL (1) PL139647B1 (de)
PT (1) PT77592B (de)
RO (1) RO88317B (de)
SU (1) SU1433412A3 (de)
ZA (1) ZA838118B (de)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4507498A (en) * 1982-04-09 1985-03-26 Hoffmann-La Roche Inc. Phenoxycarboxylic acids
US5143931A (en) * 1982-06-24 1992-09-01 Smithkline Beecham Corporation Leukotriene antagonists containing tetrazolyl groups
US4959364A (en) * 1985-02-04 1990-09-25 G. D. Searle & Co. Method of treating inflammation, allergy, asthma and proliferative skin disease using heterocyclic amides
US4628115A (en) * 1985-03-25 1986-12-09 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted 4-acetyl-3-hydroxyphenoxy alkanoic acids
US4939279A (en) * 1985-04-19 1990-07-03 Smithkline Beecham Corporation Leukotriene antagonists
US4937253A (en) * 1985-04-19 1990-06-26 Smithkline Beecham Corporation Ester prodrugs
US4672066A (en) * 1985-04-22 1987-06-09 Hoffmann-La Roche Inc. Derivatives of 4-acetyl-3-hydroxy-2-alkyl-phenoxycarboxylic acids
GB8523776D0 (en) * 1985-09-26 1985-10-30 Scras Catechol derivatives
JPS6272657A (ja) * 1985-09-27 1987-04-03 Terumo Corp アミド誘導体およびこれを含有する５−リポキシゲナ−ゼ作用阻害剤
US4663332A (en) * 1985-10-10 1987-05-05 Hoffman-La Roche Inc. 5-substituted N-alkylated tetrazoles
DE3604050A1 (de) * 1986-02-08 1987-08-13 Boehringer Mannheim Gmbh Thioether, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4801616A (en) * 1986-03-25 1989-01-31 Eli Lilly And Company Diphenylmethanone compounds and anti-inflammatory use thereof
JPS62242682A (ja) * 1986-04-16 1987-10-23 Tokyo Tanabe Co Ltd 新規なピリド［１，２―ａ］ピリミジン誘導体及びその製造法
FR2598146B1 (fr) * 1986-04-30 1989-01-20 Rech Ind Nouveau procede de preparation de fibrates.
US5294613A (en) * 1987-01-12 1994-03-15 Eli Lilly And Company Method of treating endotoxic shock in mammals
US4945099A (en) * 1987-01-12 1990-07-31 Eli Lilly And Company Anti-inflammatory agents
US5098613A (en) * 1987-01-12 1992-03-24 Eli Lilly And Company Anti-inflammatory agents
US5235064A (en) * 1987-01-12 1993-08-10 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists
US5171882A (en) * 1987-01-12 1992-12-15 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists
US4992576A (en) * 1987-01-12 1991-02-12 Eli Lilly And Company Intermediates for leukotriene antagonists
CA1315279C (en) * 1987-01-12 1993-03-30 Nancy Grace Bollinger Anti-inflammatory agents
US4874777A (en) * 1987-04-10 1989-10-17 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists
US4853398A (en) * 1987-04-13 1989-08-01 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists and use thereas
US4942245A (en) * 1987-04-20 1990-07-17 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole Derivatives
US4777298A (en) * 1987-06-19 1988-10-11 Eli Lilly And Company Process for intermediates to leukotriene antagonists
US4777299A (en) * 1987-06-19 1988-10-11 Eli Lilly And Company Process for leukotriene antagonists
EP0295882B1 (de) * 1987-06-19 1991-08-21 Eli Lilly And Company Herstellung von Zwischenverbindungen für Leukotrien-Antagonisten
PT87616B (pt) * 1987-06-24 1992-09-30 Smithkline Beecham Corp Processo de preparacao de antagonistas do leucotrieno e de composicoes farmaceuticas
US4820722A (en) * 1987-08-14 1989-04-11 Eli Lilly And Company Disubstituted tetrazoles and their use as leukotriene antagonists
US4820723A (en) * 1987-08-14 1989-04-11 Eli Lilly And Company Disubstituted tetrazole leukotriene antagonists and methods for their use thereas
US4935522A (en) * 1988-03-21 1990-06-19 Hoechst Celanese Corporation Process for producing ethyl 2-[4'-(6"-chloro-2"-benzoxazolyloxy)phenoxy]propionate
US5008439A (en) * 1988-03-21 1991-04-16 Hoechst Celanese Corporation Synthesis of 2-(4-hydroxyphenoxy) alkanoic acid esters
US4908476A (en) * 1988-03-21 1990-03-13 Hoechst Celanese Corporation Synthesis of 2-(4-hydroxyphenoxy)alkanoic acids
EP0357545A3 (de) * 1988-07-21 1990-03-21 Ciba-Geigy Ag Kationische Verbindungen, deren Herstellung und deren Anwendung zur fotochemischen Stabilisierung basisch anfärbbarer Polyamid-, Polyacrylnitril-und Polyesterfasermaterialien
US4954513A (en) * 1988-12-23 1990-09-04 Smithkline Beecham Corporation Leukotriene antagonists
JPH04297466A (ja) * 1990-06-22 1992-10-21 Nippon Shinyaku Co Ltd テトラゾール誘導体及び医薬
DE4028866A1 (de) * 1990-09-07 1992-03-12 Schering Ag Neue leukotrien-b(pfeil abwaerts)4(pfeil abwaerts)-antagonisten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
CN1037681C (zh) * 1991-01-31 1998-03-11 日本新药株式会社 四唑衍生物与医药
IT1250436B (it) * 1991-07-01 1995-04-07 Mini Ricerca Scient Tecnolog Benzofenoni ad azione antifungina
PH30449A (en) * 1991-11-25 1997-05-28 Lilly Co Eli Substituted phenyl phenol leukotriene antagonists
US5352690A (en) * 1992-07-01 1994-10-04 Eli Lilly And Company 1,2,4-trioxygenated benzene derivatives useful as leukotriene antagonists
US5455274A (en) * 1992-12-09 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Hydroxyamidine derivatives
AU1846695A (en) * 1994-02-16 1995-09-04 Idun Pharmaceuticals Methods for controlling free radical generation by inflammatory cells
US6566560B2 (en) 1999-03-22 2003-05-20 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Resorcinolic compounds
WO2002026224A2 (en) * 2000-09-28 2002-04-04 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds for inhibiting eicosanoid metabolism and platelet aggregation
US6541510B2 (en) * 2000-09-28 2003-04-01 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Antiviral methods and compounds
US6756399B2 (en) * 2001-06-29 2004-06-29 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Use of lipoxygenase inhibitors and PPAR ligands as anti-cancer therapeutic and intervention agents
CN1652766A (zh) * 2002-03-18 2005-08-10 免疫力药品有限公司 间苯二酚和大麻素的局部制剂及其施用方法

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3255241A (en) * 1961-01-19 1966-06-07 Merck & Co Inc (2-alkylidene acyl)phenoxy-and (2-alkylidene acyl)phenylmercaptocarboxylic acids
BE639727A (de) * 1962-11-13
US3311636A (en) * 1963-03-14 1967-03-28 Upjohn Co Organic chemical compounds and process
US3261868A (en) * 1963-03-14 1966-07-19 Upjohn Co Aminoalkoxy-hydroxyacetophenones
US3320306A (en) * 1964-01-29 1967-05-16 Merck & Co Inc Process for the preparation of 4-(2-methylenealkanoyl)phenoxy alkanoic acids by decarboxylation
GB1185539A (en) * 1967-11-03 1970-03-25 Smith & Nephew Substituted Tetrazoles
DE2003430C3 (de) * 1969-01-31 1978-12-07 Laboratorien Fournier Gmbh, 6600 Saarbruecken p-Benzoylphenoxyisobuttersäureester, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
GB1415295A (en) * 1971-10-14 1975-11-26 Orchimed Sa Substituted phenoxy-alkyl-carboxylic acids and derivatives thereof
GB1384530A (en) * 1971-07-29 1975-02-19 Fisons Ltd Chromone derivatives
SU469247A3 (ru) * 1972-01-14 1975-04-30 Майлз Лабораториз Инк (Фирма) Способ получени производных хромона
FR2173778A1 (en) * 1972-03-02 1973-10-12 Aries Robert 5-phenoxyalkyltetrazoles - hypocholesterolaemics and anorectics
CH599184A5 (en) * 1974-08-16 1978-05-12 Sandoz Ag 5-Substd. 4-hydroxyalkyl-salicylaldehyde derivs. prepn.
DE2460689C3 (de) * 1974-12-20 1980-06-26 Klinge Pharma Gmbh & Co, 8000 Muenchen 13-disubstituierte Propanol-(2)-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US4136192A (en) * 1975-09-23 1979-01-23 Beecham Group Limited 4-hydroxy-3-nitro (cyano) coumarins
GB1524260A (en) * 1976-11-23 1978-09-06 Beecham Group Ltd Aminoalkyloneoxyd substituted 4-hydroxy-3 nitrocoumarins
DE2735856A1 (de) * 1977-08-09 1979-02-22 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue 1,3-diphenoxypropan-2-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
ES8106124A1 (es) * 1979-09-05 1981-07-16 Glaxo Group Ltd Un procedimiento para la pre-paracion de fenoxialcoxifenil- derivados.
FI73423C (fi) * 1980-02-29 1987-10-09 Otsuka Pharma Co Ltd Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma tetrazolderivat.
EP0056172B1 (de) * 1981-01-09 1985-04-03 FISONS plc Phenoxy- und Thiophenoxyverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US4567201A (en) * 1981-11-25 1986-01-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Diphenoxypropane derivatives and compositions of antiasthmatic and antiinflammatory agents thereof
US4507498A (en) * 1982-04-09 1985-03-26 Hoffmann-La Roche Inc. Phenoxycarboxylic acids
ZA831846B (en) * 1982-04-09 1983-11-30 Hoffmann La Roche Phenoyxyalkylcarboxylic acid derivatives
US5105017A (en) * 1983-07-18 1992-04-14 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonist intermediates

Also Published As

Publication number Publication date
GB8329099D0 (en) 1983-12-07
PT77592A (en) 1983-12-01
CS247076B2 (en) 1986-11-13
MY102027A (en) 1992-02-29
ES526940A0 (es) 1985-11-01
PL139647B1 (en) 1987-02-28
ZA838118B (en) 1985-06-26
AU2087583A (en) 1984-05-10
EP0108592B1 (de) 1987-09-30
NZ206111A (en) 1986-03-14
EG16819A (en) 1992-06-30
ATE30023T1 (de) 1987-10-15
FI81343B (fi) 1990-06-29
RO88317B (ro) 1985-12-31
CA1242194A (en) 1988-09-20
DE3373899D1 (en) 1987-11-05
AU572806B2 (en) 1988-05-19
IL70093A (en) 1988-03-31
HU197871B (en) 1989-06-28
IE56204B1 (en) 1991-05-22
AR240318A1 (es) 1990-03-30
KR860001570B1 (ko) 1986-10-08
FI834002A (fi) 1984-05-04
US4661505A (en) 1987-04-28
RO88317A (ro) 1985-12-30
JPH0347256B2 (de) 1991-07-18
IE832551L (en) 1984-05-03
JPS59104344A (ja) 1984-06-16
GR78946B (de) 1984-10-02
EP0108592A1 (de) 1984-05-16
CS810683A2 (en) 1985-06-13
GB2129797B (en) 1986-07-02
SU1433412A3 (ru) 1988-10-23
PT77592B (en) 1986-05-05
GB2129797A (en) 1984-05-23
PH21170A (en) 1987-08-07
ES8601829A1 (es) 1985-11-01
HUT35234A (en) 1985-06-28
FI834002A0 (fi) 1983-11-01
PL244401A1 (en) 1985-03-12
DK499883D0 (da) 1983-11-01
FI81343C (fi) 1990-10-10
KR840006805A (ko) 1984-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DD215083A5 (de) Verfahren zur herstellung von phenoxyverbindungen
DD229116A5 (de) Verfahren zur herstellung von phenylverbindungen
US4853398A (en) Leukotriene antagonists and use thereas
EP0132367B1 (de) Leukotrienantagonisten
DD219769A5 (de) Verfahren zur herstellung von 1,3-dioxan-5-yl-alkansaeure-derivaten
EP0025192B1 (de) Substituierte Oxirancarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende Arzneimittel
CH633250A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen polyprenylderivaten.
US4775695A (en) Substituted amidinoalkoxy and amidinoalkylamino indanones and salts thereof
DE2409919A1 (de) Neue dibenzo eckige klammer auf a,d eckige klammer zu cyclohepten-derivate, deren herstellung und diese enthaltende zusammensetzungen
DD272648A5 (de) Chromon-derivate
EP0101898A1 (de) Anellierte 4H-1,4-Benzothiazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2402672A1 (de) 2-(phenoxyalkylthio)-imidazole und derivate davon
US4874777A (en) Leukotriene antagonists
US4764521A (en) Leukotriene antagonists and a method of use there as
CH556837A (de) Verfahren zur herstellung neuer spiroindanpyrrolidinderivate.
CH649998A5 (de) Ergolinderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und heilmittel, enthaltend diese ergolinderivate als wirkstoff.
DD251339A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen phenolderivaten
DD210689A5 (de) Verfahren zur herstellung substituierter imidazopyrimidine, imidazopyrazine und imidazotriazine
DE2736259C2 (de)
US4769482A (en) Cyano and thiocyano intermediates
EP0100527A1 (de) 4H-1,4-Benzothiazine zur Verwendung als Arzneimittel
AT346836B (de) Verfahren zur herstellung von neuen, substituierten 2-alkyl-5-indanessigsaeuren und von deren salzen
AT290536B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridinderivaten
EP0413692B1 (de) Verwendung von hexatrienderivaten zur herstellung von mitteln gegen akne, psoriasis und lichtschäden der haut
CH659058A5 (de) 2-(4-biphenylyl)-4'-halogen)-4-hexensaeuren, solche enthaltende heilmittel und verwendung von 2-(4-biphenylyl)-4-hexensaeurederivaten bei der herstellung von heilmitteln.

Legal Events

Date Code Title Description
ENJ Ceased due to non-payment of renewal fee