Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych 3Hhydroksy£enoksy-podstawionych po¬ chodnych alkanów, bedacych antagonistami leu- kotrieinów. ©adania w dziedzinie alergicznych reakcji pluc dowiodly, ze (pochodne kwasu airachiidonowego powstajace w wyniku dzialania. lilpoksygenaz od¬ powiedziadne sa za wiele róznych sianów choro¬ bowych. Niektóre z tych metabolitów kwasu ara- ohidonowego zakwalifikowano jako zwiazki Inade- zace lowych zwanych leukotrienaimi. Trzy z 'tych zwiaz¬ ków 'uwazane sa obecnie za glówne skladniki sub¬ stancji znanej uprzednio pod nazwa „wolno dzia¬ lajacej suibstaincji anaifiilaksji" (SRS—A). ; 'W (zgloszeniu na patent leuropajiski nr (2810*6(3: ujaw¬ niono iszereg (pochodnych fenokjsyalkoksyifenylo- wych, podtgac, ze sa one antagonistami SEJSL^A.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia zwiazków bedacych silnie i s(elektywnie dzia¬ lajacymi antagonistami leukotrienów, nadajacymi sie do stosowania: w leczeniu schorzen powstaja¬ cych na 'tle alergicznym, takich jak aistaa. Uwaza sie, zle leukotrieny sa mediatorami tych schorzen.Sfposobem wedlug wynalazku wytwalrza sie nowe zwiazki o ogólnym wzorze i, w którym Ri ozna¬ cza atom wodoru, gru|pe Ci—iC^-allkilowa lub grupe fenylowa, R2 oznacza grupe propylowa, R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza grupe 5-tetrazolilowa, R5 i Re isa jednakowe luib rózne i oznaczaja atom wo- 10 15 25 doru lub glrupe iCi-Ca-alkilowa, a n oznacza, zero, 1, 12, 3, 4,, 6, 6, 7, 8, 9 lub liO, a takze farmakolo¬ gicznie dopuszczalne sole tych zwiazków.(Korzystna grupa zwiazków sa zwiazki o wzorze 1, w którymi: (a) Ki oznacza grulpe metylowa, tfb) R5 oznacza atom wodoru, (c) Re oznacza atom wodoru, oraz (d) ,n oznacza 1—|4, a zwlaszcza 1 luib 2. iGdy R5 ma- inne znaczenie niz Re, to wówczas zwiazki o wzorze 1 imoga istniec w .postaci róznych stereoizomerów. Zakresem wynalazku objete sa wszystkie mozliwe' poszczególne istareoizomary i ra- cematy zwiazków o wzorze 1.W zwiazkach o wzorze 1 ugrupowanie 'tefcrazolu istnieje w stanie równowagi miedzy tau/tomerem IH.iBH. idecha siposobu wedlug wynalazku jest to, ze zwiazek o wzorze 1', w którym R'4 oznacza grupe cyjanowa, a Ri, R2, Ra, R5, Re i n maija wyzej ipoidane znaczenie, poddaje sie reakcji z azydkiem metalu alkalicznego i chlorkiem amonowym, po czym ewentualnie powstaly zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie w jego sól. l Tak wiec, zwiazki o wzorze 1, w którym R4 ozna¬ cza grupe |3-tatrazolillowa wytwarza sie dzialajac na cyjanopochodna azydkiem metalu alkalicznego, takim jak azydek sodu, chlorkiem amonowym (i ewentualnie chlorkiem litu) w niereaktywnym roz¬ puszczalniku o wysokiej temperaturze wrzenia, ta- 139 647139 647 ktiim jak N,N-dwumetyloformaTniid, korzystnie w temjpeiratuirze od tH^C ido temperatury wrzenia mie¬ szaniny reakcyjnej pod chilodnica zwrotna. ¦ Zwiazki wyjsciowe stosowane w ispoisolbie wedlug wynalazku mozna' wyttwairziac poddajac pochodna fenolu o ogólnym wzorze 2, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, reakcji ze zwiaz¬ kiem o ogóHnytm wzorze 3, w którytm R3, R5, Re i al maja wyzej (podane (znaczenie, X oznacza grupe odteiZiczepiajaca sie, taka jak atom chlorowca luib ugrupowanie isuLfonianowe, a- Rio oznacza grupe cy- Jamowa.UJtftakcje itectt^cA^ad2i|iSfie zazwyczaj stosuj aic rów- nomc&o^e -ilasci"' zwiazków o wzorach 2 i £, jakkol¬ wiek imozna stosowac z pelnym powodzeniem tak¬ ze finne ichstfcóisunki. Reakcje najkorzystniej pro- wai(|z£jjie ,w.iniereaktywnych rozpuszczallniikach, ta- k^4-4alWcetoiiyrff"2wTaiszcza aceton i keton mety- lowoetyQowy, i w olbecnosci zasady, korzystnie wo¬ dorotlenku liujb weglanu metalu alkalicznego, a zwlaszcza weglanu (potaisowego. Zwlaszcza, w przy- padikai gldy X oznacza atom chloru1, w celu (przys¬ pieszenia reakcji mozna stosowac katalizator, ta¬ ki -jak jodek sodowy lulb .potasowy. Reakcje mozna prowadzic w temperaturze od zlbiizonej do pokojo¬ wej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyj- neij, przy czym temperatura wrzenia, jest korzy¬ stna, Zwiazki wyjsciowe mozna takze wytwarzac w reakcji ifienolu o wzorze 2 ze zwiazkiem o ogólnylm wzorze 4, w którym. (Ra, Rs, Re i n maja wyzej po¬ dane znaczenie, a X i X' sa jednakowe lufo rózne i oznaczaja glru|py odiszczepiajace sie, takie jak atom cihllorowca lufo ugrupowanie sulfonianowe.Produktami tej reakcji sa zwiazki o ogólnym wzo¬ rze 6, W którym Ri, R2, Ra, Rs, Re, n i X* maja wyzej podane znaczenie.. Jest oczywiste, ze gdy R3, Rs i Re maja takie znaczenie, 'ze zwiazek o wzorze 4 jest symetrycznie- podstawionym dwuchlorowco- alkanem, to wówczas X i X' moga byc jednako¬ wymi lufo róznymi grupami odszcizepiajaicymi sie, gdyz W reakcji ze zwiazkiem o wzorze 2 otrzy¬ ma sie zawsze taki sam zwiazek o wzorze 5, bez wzgledu na ito, który „koniec" czasteczki ulegnie reakcji. Jedmak gdy zwiazek o wzorze 4 nie jest symetrycznie (podstawiony, to wówczas X powinno byc grupa latwiej odszczepiajaca sie niz X'. Ody w zwiazku; o wzorze 4 grupa latwiej odszczepia- jaca sie jest X', to wówczas zwiazek ten moze naijlpierw ulec przemianie w zwiazek taki jak zwia¬ zek o wzorze 3 (np. w reakcji zwiazku o wzorze 4 z cyjankiem metalu alkalicznego otrzyma sie zwiajzek o wzorze 3, w którym Rio oznacza grujpe JON), który nastepnie moze ulec reakcji z /fenolem o wzorze 2 w wyzej opisany sposób.(Zwlaszcza w tych przypadkach gdy R5 i/lub Re maja znaczenie inne niz altom, wodoru, zwiazki wyjsciowe imozna wytwarzac W reakcji zwiazku o wzorze W ze zwiazkiem o wzorze 6, przy czym we wzorach tych Ri, R2, Ra, R5, Re, X' i n maja wyzej podane znaczenie, a R'10 oznacza ©ruipe cy- janowa lulb ugrupowanie estru kwasu karfooksylo- wego. Powstajacy w tej reakcji zwiazek o ogól¬ nym wzorze l" mozna- nastepnie przeprowadzic w zwiazek o Wzorze l' wyzej podanymi sposoba¬ mi. Reakcje zwiazków o wzorach 3' i 6 prowadzi sie wytwarzajac najpierw anion zwiazku o wzo¬ rze 6 przez dzialanie na zwiazek o wzorze 6 moc¬ na zasada, taka jak metaliczny sód rozpuszczony 5 w cieklym amoniaku zawierajacym katalityczna ilosc chlorku zelazowego, wodonkui sodu lufo dwu- izoproipyloaimidlku litu w takich rozpuszczalnikach jak teitralhydrofuiran lulb dwumetyloformamid, itp.Na powstaly anion dziala sie zwiazkiem o wizo- 10 rize 3', w którym korzystnie X' oznacza atom bro¬ mu, otrzymujac zwiazek o wzorze ii".Alternatywnie, zwiazek o wzoirze ,l" mozna wy¬ tworzyc dzialajac naij|pierw na anion zwiazku o wzorze 16 zwiazkiem o ogólnym wzorze 4' i(w którym 15 n, R3, X i X' maja wyzej podane znaczenie, przy czym gdy zwiazek < wzorze 4' jest niesymetrycz¬ ny, to wówczas X' oznacza grulpe lepiej odlszcze- piajaca sie niz X, korzystnie atom Ibromu), z wy¬ tworzeniem zwiazku posredniego o ogólnym wzo- 20 rze 8', który nastejpnie mozna poddac kondensa¬ cji z fenolem o wzorze 2 i przemianie w znainy sposób.Wyjsciowe zwiazki o Wzorach 2, 8, 4, 4' i 6 sa albo dostepne w handlu, allbo znane z literatury, 25 albo mozna o'e wytworzyc znanymi sposobami.Zwiazki o wzorze 1 moga foyc uzyteczne w le¬ czeniu dowolnych schorzen, w tym schorzen kli¬ nicznych, iktóre charakteryzuja sie nadmiernym wy¬ dzielaniem leukotrienów d, O4 lulb E4. Do scho- 30 rzen tych naleza reakcje nadwrazliwosciowe tylpu wczesnego, takie jak astma. W ciagu ostatnich kilku lat uzyskano dowody na obecnosc leukotrie- nów w plwocinie pacjentów z chronicznym zajpa*- leniem Oskrzeli (Turnull i inni, Lancet KI, 526 35 (\)^jq)) i tonbieloWatytmi zmianami wlóknistymi (Oromwell i 'inni, Lancet II, 1164, i(li9i9(l).), co sugeru¬ je uldzial leukotrienów w patologii tych chorób.Co wiecej, Dewife i dmni (Int. J. ilmmunofrhartmaco- logy, 4, 95 'C1'9I3I2)i) wykryli ostatnio w plynie ma- 40 ziowym osób cierpiacych na gosciec material reagu¬ jacy antygenowo z (przeciwcialem' I/ED4. Moze to stanowic idowód obecnosci majacych zdolnosc prze¬ nikania czynników leukotrienowych, które, wespól z LTB4, powoduja nasilenie stanu zapalnego w cho- 45 rych stawach. Tak wiec zwiazki wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku powinny równiez lago¬ dzic niektóre objawy chronicznego zapalenia o- sikrzeli i 'torbielowatych zmian wlóknistych, a moz¬ liwe ze takze gosccowego zapalenia stawów, dfcie/- 50 ki swej zdolnosci antagonizowania leukotrienów.Dodatkowe, niektóre zwiazki o wzorze d wyka¬ zuja czynnosc ttilpoksygenazowa, co sugeruje takze mozliwosc zastosowania ich jako srodków prze¬ ciwzapalnych. 55 . lAntagonizm wzglejdem leukotrienów lulb SRlS-A zbadano w nastepujacym tescie.Samce swinek morskiich Hartley o wadze QQfo— 45"0 g ulsmiercono przez dekapitacje. Wyizolowano czesc koncowego odcinka jelita kretego, oczyezczo- 60 no jego swiatlo i preparat podzielono na segjmenty o dlugosci 2,5 cm. Jeilita krete zawieszono w naczy¬ niu do kajpieli-. tkankowych, o poj'emnoisci 10 ml, zawierajacym roztwór wodoroweglanowy Krebsa, którego sklald «5 KCl 4,0, Ca^Cl2.2HiiO 1^, KHtfPC4 lfl, MIgSCU.THaO139 647 1,2, NaCl 118,2, NaHC03 24,8 oraz dekstroza 10,0.Kapiel utrzymywano w temperaturze 37°C i napo¬ wietrzano mieszanke zawierajaca 9151% tHemu i 5P/o OOi. Dodatkowo dodano bufor zawierajacy lXrl!0r-« mola atropiny, dla zmniejszenia samorzutnej a- ktywnosci preparatu. W badaniach nad surowa SHS-A stosowano lXtfOr-« moda piryianiiiny /2-[/J2- ndwuimetyloaminoetylo/ /jpHmetofcsyfoerizylo/amino]- pirydyny/ dla zniesienia dzialania histaminy obec¬ nej wespól z 'biologicznie czynnymi leukotrienami.Pomiary izomebryczne prowadzono przy uzyciu przetwornika siia-przesuw Grass FTO0G i wyniki ich rejestrowano* na poligrafie Grass jako zmiane wartosci sily w G. Do tkanek przykladano sile bierna 0,5 G. Po odipowiedniim okresie wyrowno- waizania uzyskano pojedyncze sufomafcsymalne reak¬ cje kontrolne albo na SRiSnA, albo na czysty LTD4.Po poddaniu jelita kretego dzialaniu badanego le¬ ku w ciagu 5 minut, do kapieli dodawano SUS-A lufo UTDA w stezeniu kontrolnym. Reakcje jelita kretego na SUS-A lub UTID4 *w obecnosci leku po¬ równywano z reakcija uzyskana pod nieobecnosc leku.Dla pewnych leków z foaldanej grupy przeprowa¬ dzono bardziej szczególowe badania antagonizmu wobec L/IID4. W doswiadczeniach tych uzyskiwano zbiorcze krzywe stanowiace wykres zaleznosci ste- zenie-reakcja na LTD4, zais badanymi preparataimi byty jelita krejte i tchawice swinek morskich. Po trwajacym 90 minut inkubacji w obecnosci bada¬ nego leku .fw róznych stezeniach), uzyskano nowe krzywe zaleznosci stezenie-reakcja na LTDi, pro¬ wadzac pomdiar w obecnosci antagonisty. Dla posz- czegóflnych tkanek stosowano tylko jedno stezenie antagonisty. Wartosci KB Obliczono metoda Fuirch- goWa (Ann. N. Y. Acad. ScL, IBa 61513 a'9^7)), z na- stepuijacego równania: Tablica KH= [antagonista]: stosunek dawki-1 Stosunek dawki obliczono dzielac wartosc ste¬ zenia antagonisty niezbednego dla wywolania 50% maksytmalnej reakcji (ED50) w Obecnosci antagoni¬ sty przez wartosc ED50 uzyskana pod nieobecnosc antagonisty. Obliczenia prowadzono przy uzyciu kompultera i koordynograifiu. Zwiazki o wzorze 1 badano w tescie z jelitem krejtym swinki morskiej wykazywaly róizne stopnie dzialania antagonitetycz- nego wobec leukotrienów. Wyniki badan (procen¬ towe zahamowanie skurczów jelita kretego wywo¬ lanych przez SiRS-A lufo LTD4) zebrano w tablicy. iZwiazki o wzorze 1,~ jako takie lub w postaci preparatów, mozna podawac doustnie, doodbytni¬ czo, miejscowo lub pozajeliitowo, np. przez wstrzyk¬ niecie lub ciagly albo nieciagly wlew dozylny. Pre¬ paraty mnoga miec postac np. tabletek, pastylek do ssania, tabletek podjezykowych, saszetek, oplatków, eliksirów, zawiesin, aerozoli, masci, zawierajacych *np. ii-—ilOP/e wagowych substancji czynnej w odpo¬ wiedniej podstawie, miekkich i twardych kapsu¬ lek zelatynowych, czopków, roztworów i zawiesin do iniekcji w fizjologicznie dopuszczalnych mediach oraz Jalowo pakowanych proszków do sporzadza¬ nia roztworów dc- iniekcji, skladajacych sie z sub¬ stancji czynnej i jej nosnika, na którytm substan- 10 15 20 25 40 49 Zwiazek z przy¬ kladu numer IX X XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII XIX Stezenie zwiazku (mole) 3X,lJ0-« il.XaKM pA« im 05 im <* 03 147 07 5(0 m 87. 0j2 m 78 7» 1212 15 80 • 34 1A 7,1 7A 6,5 6,5 6,5 (8^18 cja ta jest zaadsorfoowana. Srodki farmakologicz¬ ne maja korzystnie postac dawek jednostkowych zawierajacych po 5—600 mg (5,OM50 mg w przy¬ padku Stosowania pozajelitowego lub przez inha¬ lacje i I2J5M&0IO mg w przypadku stosowania doust¬ nego lufo doodbyiniczego) zwiazku o wzorze 1. Daw¬ ka diziemna substancji czynnej wynosi O,<5i-h30O mg/ /kg, korzystnie 0,5 —120 mg/kg, przy czym oczywis¬ cie wlasciwa dawke okresla lekarz, biorac pod uwage wszystkie uwarunkowania, tafcie jak le¬ czone schorzenie, wybór zwiazku i drogi jej po¬ dawania, fltd., tak wiec wyzej podana korzystna dawka nie stanowi jakiegokolwiek ograniczenia zakresu wynalazku.Preparaty farmakologiczne zawieraja co naj¬ mniej jeden zwiazek o wzorze 1, zmieszany z nos¬ nikiem lufo rozcienczonym nosnikiem, lufo zamknie¬ ty w dajacym sie strawic nosniku w formie kap¬ sulki, saszetki, oplatka, papierka lulb innego po¬ jemnika, lub zamkniety w pojemniku do odrzu¬ cenia, takim jak ampulka. Nosnik lub rozcien¬ czalnik moze byc substancja stala, pólstala lufo ciekla, sluzaca jako nosnik, zaróbka lufo srodo¬ wisko suibstaiiKji 'czynnej dzialajacej terapeutycz¬ nie.Przykladami nosników i rozcienczalników, które mozna zastosowac sa laktoza, dekstroza, sacharo¬ za, sorbit, mannit, glikol propylenowy, ciekla pa¬ rafina, imiekka parafina, biala, kaolin, palony dwu- 50 tlenek krzemu, celuloza miikiokrystailiczna, krze¬ mian wapnia, krzemionka, poiiwinylopirolklon, al¬ kohol cetostearylowy, skrobia, skrobie modyfiko¬ wane, guma arabska, fosforan wapniowy, maslo kakaowe, etery etofcsylowane, olej kakaowy, olej 55. arachidowy, alginiany, zywica tragakantowa, zela¬ tyna, syrop, metyloceluloza, jednolaiurynian polio- ksyetylenosorlbiitanu, mleczan etylu, hydroksyiben- zoesan metylu lufo propylu, trójoleinian sorfoitanu, ipóltoraoleinian sorfoitanu i alkohol oleilowy, a tak- 60 ze propelenty* takie jak trójclhlorofluorometan, dwuchlorodwufluorometan i dwuchloroczteroffluoro- etan. W przypadku tabletek stosowac mozna srodki poslizgowe zapobiegajace zatykaniu ustmików fl wy- pychaczy tabletkarek sproszkowanymi sufostancja- * mi i przyleganiu tych substancji do nich. W tym139 647 8 celu stosuje sie np. stearyniany glinu, magnezu lub wapnia, talk lulb olej mineralny.Kctfzysitaymi postaciami lelku sa kap&uiLki, tab¬ letki, czopki, roztwory do iniekcji, kremy, i masci, a szczególnie korzystne sa preparaty do inhala¬ cji, takie jak aerozole, a takze preparaty doust¬ ne.Wytwarzanie zwiazków wyjsciowych, zwiazków posrednich oraz zwiazków o wzorze 1 ilustruja ponizsze przyklady. Okreslenie „im/o" sluzace do scharakteryzowania produktów oznacza; stosunek masy do ladunku jonów w widmie masowym. Na ogól wartosci te odnosza sie do ma© czaisrtecziko- wych pików podstawowych i oznaczone sa jako „M+". Gdy budowe zwiazku potwierdza widmo IR lutb NIMR, w przykladzie znajduje sie oznaczenie „IR" i/lulb „NIMR". Skrót t.t. oznacza temperature topnienia.Przyklad1 I. 5-/4-acetylo-3Hhydrokisy-(2-,propy- lofenoksy/tpenianokarboni A. Wytwarzanie bromku 4-/4rjacetylo^3-hydrok- sy^&ipropylotfenokisy/ibutylu (Roztwór 1510 g (12517 rntmoli) !2,4Mdwuihydrokisy-®ipro- pylo acetofenoniu w 3^00 ml acetonu wkrapla sie powoli (do utrzymywanego w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna roztworu 221,98 g (1,0(20" mola) 1,4-dwuibromoibutanui, 3S,5i2 g {2157 mnioli) wegla¬ nu potasowego i 4,5 g jo^dku potasowego w 800 ml acetonu, prowadzac wkraplanie w ciagu 3 godzin.Roztwór utrzyimiuije sie w temperaturze wrzenia pad chlodnica/'zwrotna w ciagu okolo 1© godzin, r^o czym przesacza sie go na cieplo i przesacz od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Uzyskany zólty olej destyluje sie pod cisnieniem 313,3 Pa, odzyskujac nadmiar dwuibromoibutanu (w tempe¬ raturze okolo 30°C) i ©6,12 g zadanego zwiazku w temperaturze '1B'0°C.B. Wytwarzanie 5-/i4-aioetylo-3-hydroikisy-£Hpropy- lofenotasy/pentanokarbionitrylu Roztwór 30»,0 g (91 ,.1 mmola) bromku1 4-M-acetyUo- n3Mhydrokisy-i2ipTopylO(fenokisy/ibutylju i 4j91 g tflOO,2 mmola) cyjanku sodowego w 225 ml dlwumetylo- formamidiu ogrzewa sie w temperaturze 75—i85°C w ciagu okolo 17 godzin. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie do temperatury pokojowej, przesacza i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem w tem¬ peraturze 7l5°C. Po dodaniu do pozostalosci zim¬ nego 0„1 n HO ekstrahuje sie ja octanem etylu.Warstwe octanowa przemywa sie dwukrotnie 0,1 m HC1, suszy nad NiBS04 i odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem, otrzymujac 21,012 g zadanego zwiazku w postaci ciemno/bursztynowego oleju, który krysitalizuije po ochlodzmiu.Analiza elemenitairna dla C16IL1NO3 Obliczono: C 60,70 H 7,09 N 5,09 • Stwlenkono: C 69,49 H 7,425 N 5,00 Widmo NIMR <[DMSO) 6 : 13,0 (s, 1,H), 7,0 (id, liH), 6,7 (d, IH), 4,0 jCt, 2H), -ija-M 'Jm, 6H), -1,0 Przyklady II—VII. Stosujac tok postepowa¬ nia z przykladu I z uzyciem odpowiednich dwu- foromoaflikamów otrzymuje sie ponizsze posrednie nitryle. Wszystkie produkty maja postac olejów, które stosuije sie w dalszych etapach bez dodat¬ kowego oczyszczenia! Wydajnosci wyrazono j^ako 25 procentowe wydajnosci molowe w stosunku do wyjsciowego bromku. II. 7-/4i-acetyioH3-lhyidroksy-2- ipropyllofenokisy/heptanokariboniitryl (ij^/o) » Analiza elementarna dla CisHasNP^ * Obliczono: C 711,26 H 6,311 N 4,612 'Slwierdzono: C 71,03 H 8,04 |N 4,60 Widmo NMR (CDGU) : 112,8 fe, UH), 7,6 (d, IH), 6,15 Cd, lH), 4JL (t, 2H, 2,8 (t, 2H), 2,,7 fe, 3H), 2,5 (t, i2H), 2,1^1,3 (m, 1 OH), l,0i /Ot, 3H). 10 III. 8-/l4^acetyao-3Hhydroksy-l2ipropyaofenoksy/okta- nokanbonitryl <8&°/o) lAnaliza elementarna dla CisH^lNDa Obliczono: C 7,1,819 H )8,!37 fN 4,451 Stwierdzono: C 7|2,16 H '8,71» N 4fi& 15 IV. 9-/2^aceitylo-34iydrokBy-2HpropyilofenokBy/nc^ nokarlbonitryl (faeP/o) 1Analiza elementarna dla iCaiHagNlOa Obliczono: O 712,7*4 H 8,8(2 N 4,03 Stwierdzono: C 7O,0T7i H 8,89 N 4,(21 20 W«no NMR (PMSO) 8 : 18,0 (s, 1H)„ 7,0 (d, IH), 6,7 Cd, 1H), 4;1 (t, BH), 2,& (t, I2H), 2,lMl,fc i(m, H4H), 1,0 (t, 3lH).V. lia-/4-acMyao-3HhydroksyH2Hpropylofenokisy/deka^ nokarlbonitryl (ojkolo lW/o) Analiza elementarna dla CaHaiiNiOa Obliczono: C 73,01 H 9,0(4 fl* 4,06 Stwierdzono: C 712,76 H 8,99 N 4,111 Widmo NIMR i(pDOb) o : l!2,65 (,s, 1H), 7,50 (d, 1H), 6,3(5 (d, 1H), 3,03 (t, 0H), 2,512 (t, 0H), 2,45 *B, 3H), 30 202 (t, 2H), 10-4,1 (im, HGH), 0,815 VI. lll.-M^aceitylo-QHhydrckiSy-l2Hpropylotfenokisy/un- de^kanoka^bonitryl (olkolo IDOP/o) Analiza elernenitarna dla C^HooiNOs Obliczono: , C 73,50 # (H 9^»5 N 3,«0 35 Stwierdzono: C 64y48 H 0,1» N 2,97 Wictao NM3R (D(M|SO) 8 : H2y85 (b, UH), 7,8 W, 1H), 6,05 (d, 1H), 4J1. Ct, 2H), 2,fl5 (t, 2H)/ 2^15 «s, 3H), 2^5 ,(t, 2H3,J2,1—»1J2 (m, H8H), 0,0(5 (t, 3H).VII. ^(^ac^tyOo-S-hyckokisy-^-pr^pyloieriokisy/tri- dekanokarbonitryl (95°/o) .Analiza elementarna dla C^Ha-TiNCa Obliczono: C 7!4,30 H 9;G2 N 3,01 Stwierdzono: C 74,10 H i9,4jl N 3,411 45 Widmo NJVDR (DiMISO) 8 : 12,9 (:s, 1H), 7,9 (d, IH), 6,7 Od, IH), 4,2 (t, 2IH), 2,-9 (t, 2H), 2,7 (is, 3H), 2,55 (t, I2H), 2,1^1J2 (m, 2I2H), 1,0 (t, 3H).Przyklad VIII. 6-/4-acety'lo-3-hydroksy-2-pro- pyloifenOkisy/hekisanokarlboni)tryl 50 Roztwór 44,4 g 2,4Hdwuhydrokisy^3HpropyloacetO'- fenonu, 42^2 g 6-ichlorokapronitr^lu, 33,2 g wejglanu potasowego i 4,0 g KJ w 1 litrze ketonu metylo- woetylowego ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 dni. Mieszanine 55 reakcyjna przesacza sie, a przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc, chroma^ tografuije sie na zelu krzemionkowym, eluujajc o- ctanem etylu w heksanie (gradient 0^3flP/o). Otrzy¬ muje sie 53,6 g tytulowego produktu w postaci 60 oleju.Analiza elementarna dla-CitHb*N03 Obliczono: C 70,i56 H S;0sl Stwiendzono: C 70,3(4 H 8^2 iN 543 Widimo NlMR (CDOk) 8 : 0^3 (t, 3H), 1^53 (kwiffi- «5 te-t, 2H), 1,70 (|m, 4JH), 1,84 (t, 2H), 2,40 (t, mi 40139 647 9 10 2,&6 (fc, 3H), 2,012 (t, 2H), 4,015 (t, 2H), 6,41 (d, IH), 7fSO (d, IH), 12,76 (s, IH).Przyklad IX. 5-[4-/4-acetyloH3-hydroksy-2- -propylofenoksy/butylo] tetrazol iRoztwór 20,713 g (76 rrimoli) 5^-acetylo-Miydrok- 5 sy-B-(piroipyloifen<)kisy/pentainokaiiton!iijryau., 14,68 g fl2i2|5 mmoli) azydku sodu i 12, chlorku amonowego w 200 ml dwuimetyloiforimami- du (DlMF) ogrzewa sie w temperaturze li25^C w ciagu okolo 17 godzin. Po dodaniu jeszcze 9,76 g 10 (H5i0 mimoli) azydku sodu i 8,'0I2 g (15(0 mmoli) chlor¬ ku amonowego ogrzewanie kontynuuje sie w cia¬ gu 6 godzin. Mieszanine reakcyjna przesacza, sie na goraco i odparowuje do suciha pod zimniejiszo- nym cisnieniem, otrzymujac lepki ciemny olej. Po- 15 zostalosc te poddaje sie dzialaniu rozcienczonego kwaisiu solnego i ekstrahuje octanem etylu. Wairst- we octanowa suszy sie nad NaaS04 i odparowuje do sucha, otrzymujac olej krystalizujacy po ochlo¬ dzeniu. Krytsztaly utrzymuje sie w stanie wrzenia 20 w octanie etylu zawierajacymi wegiel aktywny w ciagu okolo 30 minut. Roztwór przesacza sie na goraco, a przesacz chlodzi w lodówce, otrzymujac pomaranczowo-foursztynowe krysztaly. Klryszitaly odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem 25 i przemywa octanem etylu, otrzymujac 6,40 g tytulowego produiktu o t.t. Okolo 11143^5—fiai5°C 'Analiza elamientairina dla CieH^N^Oa Obliczono: C 60,30 H 6,97 N 17,00) O 115,018 Stwierdzono: C 60,14 H 6,86 N (17,715 O 16,112 30 Przyklady X^XV. Stosujac tok postepowa¬ nia z przykladu IX z uzyciem od(powiedniclh ni¬ tryli, otrzymuje sie nastejpujace tetrazole. Wydaj¬ nosc podano jako procentowa wydajnosc molowa w przeliczeniu na wyjsciowy nitryl.X. '5^6-/4-aice'tyao-l3 ksylo]!tetrazol, t.t. okolo 8)6,5-^90^0 (18P/0) ^Analiza elementarna' dla CitffysNjOd Obliczono: C 6|2,41 H 7J57 N Ii6yl7 O 18JB6 Stwierdzono: C 62,17 H 7,37 N 116,411 O 14,114 40 XI. 5H[7-/4racetyilo^3Mhydirokisy-B-|propyllofenoksy/he- ptylo]itetrazol,' t.t. okolo 92^9Q,5°C (3l5l°/a) 'Analiza elementarna dla Ci^HasN^Oa Obliczono: C 613,311 H 7y»3 (N 15,54 Stwierdzono: C 63,54 H ®,Q1 N 16,710 45 XII. 5-f8~M-aicety]p-3-hyafroksy^2i-(p^ oktylo]'tetrazol, t.t. okolo 8i2^5—<8l4,f5,0C (4!°/o Analiza elementarna dla C2OH30N4O3 Obliczono: C 64,16 H 8;08 JN 14,96 O U2,fl2 Stwierdzono: C 6)4,112 H 7,812 (N U|5,0I6 <0 12,99 50 XIII. 5-(9-/4-aC'etylo-(3Hhyldjroksy-i3-tproipylofenoksy/- nonylo]tetrazol, t.t. okolo 10r^-mi6°lC (681%) Analiza elementairna dla CaHaaiN^Oj Olbttzono: C '64$2 H 8,30 IN 14,412 O <12,36 Stwierdzono: C 614,66 H 8,4)5 N 114,1(5 O X2M * XIV. 54ilG-/4-acetylo^3nhydrOksy-i2H^ dodecylo]tetrazol, t.t. okolo 74,5^-'8l4,#0IC (II8P/0} lAnailiza elementarna idlia C^H^N^O^ Obliczono? C 615,64 H 8,6)1 IN 1,9*2 O 11,92 Stwierdzono: C 65,69 IH 8,4!7 N 14A)1 O 111,67 60 XV. 54ilta-M-acetylo^3^ydr(okisy-i2-proipyllotfenoksy/- dodecytto]tetrazol, t.t. okolo 84l—<8®°C (5dl°/o) v Analiza elementarna dla C2aH&N40s Obliczono: C 66y9|5 H 8,90 JN 13,01 Stwierdzono: C 67,13 H 6,77 N 13713 65 33 (Przyklad XVI. 5-f5-/4-acetylo-i3Hhydiroksy-2- ipropylofenokisy/pentyilojitetrazol •Stosujac tok postepowania z przykladu IX„ 19,96 g^ 6^/4-acetylo-13-ihydroksyH2Hpropylofenoksy/lheksaino- kanbonitrylu przeprowadza sie w 12,7 g zwiazku .tytulowego o t.t. okolo 95^96^C ¦Analiza' elementarna idla C^H^NiO-j Obliczono: C 61,413 H 7,128 |N 16,8(6 Stwierdzono: C 61^4 H 7,08 (N a6„7i2 Przyklad XVII. 5'-£3'-/4-acetyao-3i-hydrokisy-i2- -propylof-einolksy/propyloltetrazol Pochodna nitrylowa tytulowego zwiazku wytwa¬ rza sie stosujac tok postepowania z przykladu VIII, z uzyciem 50,0 g (2157 mmoli) ^,4-idwuhydro- ksyH3iproipylloace:tO'fenoinu, 219,217 g (282 mmole) 4- Hohlorobutyronitryliu, 38,97 g 028)2 mmole) w.eglanu potasowego i 4 g KJ w 8W0 ml ketonu metylowo- etylowego. Otrzymuje sie 57,08 g nitrylu w postaci rózowej polikrystalicznej substancji stalej. 210 g tej substancji przeprowadza sie w tetrazol sposobem z przykladu IX, otrzymujac 6,9 g. tytulowego zwiazku o t.t. okolo 14)3^14J5°C.•Analiza elementairina .dla CisH^N^Os Obliczono: C 69,210 H 6,62 N 18,41 Stwierdzono: C ^8,96 'H 6,4|8 IN 16,49 Przyklad XVIII. .S-fl^M^acetylo^-hydriokisy^- -propylofenokisy/-il ,1-dwumietylolpentyloJtetrazol Katalityczna ilosc chlorku zelazowego dodaje sie do okolo 200 ml amoniaku, a po dodaniu 1,84 g (80 mmoli) metalicznego sodu wikraipla sie w ciatgu 2 minut roztwór 3,6l4 ml izobutyronitryflu w 5'0 ml eteru. Po uplywie 5 minut od zakonczenia wkrapla- nia dodaje sie w ciaigu 2 minut roztwór 3,16 g (40 mmoli) bnomku 4-/4-acetylo^3-hyidrokisy-2-pro- pylofenoksy/lbutylu w 5)0. ml eteru. Mieszanine re¬ akcyjna miesza sie w ciagu 16 godzin, przy czym w tym czasie odparowuje amoniak. Produkt roz¬ dziela sie miedzy octan etylu i rozcienczony HC1.Octan etylu odparowuje sie,, a pozostalosc oczysz¬ cza metoda wysokocisnieniowej chromatografii cie¬ czowej, otrzymujac 5,6 g 6-/4-acetylo-^hydroksy- -•2-ipropylofenoksy/-l,lndwuimetyloheksamoikanboni- trylu.Analiza elementarna dla CigHa-jiN^O^ Obliczono: C 7)1,89 H 8,57 N 4,41 Stwierdzono: C 72,14 H 8^Q1 AST 4,19 Widmo NMR (CDCb*: 0,96 (t, 3H), 1,3(8 (s, 8H), 1,6-Hl,8 (m, 9H), 1,96 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,64 (t, 2H), 4,0|6 ft, 2H), 6,4)2 (d, IH), 7^59 (d, IH), 12,74 (s, IH). 12,5 g tego stanowiaicego zwiazek posredni nitrylu przeprowadza siie w tetrazol, stosujac tok postejpo- wania z przykladu IX. Otrzymuje sie 0£ g tytu¬ lowego zwiazku o t.t. okolo 1HI2-^116°C.Analiza elementarna dla CigH2aN403 Obliczono: C 63,31 H 7,8)3 IN 16,54 Stwierdzono: C 63,313 H 6,08 IN 15,76 (Przyklad XIX. 544-/4-beinzoilo-i3'-hydrolksy-2- Hpropylofenokisy/lbutylo]te^trazol 7,68 g 2,4-dwulhydroksy-2Hpro|pylolbenzoifenonu poddaje sie reakcji z 4,816 g 5-fbromowaleronitrylu, zigodnie z procedura z przykladu VIII, otrzymujac 8,2 g przejsciowego nitrylu, który przeprowadza sie w tetrazol, stosujac tok postepowania z przy-139 647 li klal&u IX. Otrzymuje sie Ug tytulowego produktu o u. okolo H4—aa©°c.Analiza elementarna dla CnHa^N^Oa Obliczono: C 66,30 H 6^36 Stwierdzono: C ©6,15 H 6,316 Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych 3^hydiro(k(syfenolksy- podstawoonych pochodnych alkanów o ogólnym wzorze 1, w którymi Ri oznacza gruipe Ci—C^-alki- 10 12 Iowa luib gnape fenyiowa, Rj oznacza giruipe pro¬ pylowa, R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza gtnu- pe Metrazolilowa, R5 i Re sa jednakowe lufo rózne i oznaczaja atom wodoru luib garupe Ci»—Cr-alkilo- wa, a n oznacza zero, 1, 2, 3, 4, 5, 6,, 7, 8, 9 lufo 10, a takze ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny jfcym, ze zwiazek o wzorze 1', w którym R4 oznacza grupe cyjanowa, a Ri, Ro, R3, R5, R« i n maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z azydkiem metalu adkadiicznegio i chlorkiem amo¬ nowym, po czym ewentualnie powstaly zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie w jego s$l. "?s R,-c-^CH-(CHa)nó-R4 x_|t(a^R,n x_ HO Wzórf Wzór 3' Re CH-(0^flC-X k Wzór 4 <6 0 RrC^TaCH-(CH2)n-C-R4' Re Wzór V 0 II ?3 ^-CH-CCH^rr^ Wzór 4' RrC RrCA\ // HO 0 0-CH-(CHe)n-C-Rio HO R* ^3 "*5 ,x ^-0-CH-CCHl)rt-C-X' R< Wzór 1" HO R Wzór 2 R3 Rrt-O-OH X- CH-(pH2)n C-R10 Wzór 3 Wzór 5 <6 H-C-R',0 i Re Wzór 6 Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6, 33/87 Cena 130 z! PL PL PL PL PL