KR860001570B1 - (3-하이드록시페녹시)-알칸니트릴 및 -알킬(티오)테트라졸의 제조방법 - Google Patents

(3-하이드록시페녹시)-알칸니트릴 및 -알킬(티오)테트라졸의 제조방법 Download PDF

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일라이 릴리 앤드 캄파니
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Abstract

내용 없음.

Description

(3-하이드록시페녹시)-알칸니트릴 및 -알킬(티오)테트라졸의 제조방법
본 발명은 천식과 같은 앨러지성 질환의 치료제로서 유용한 다음 일반식(I)의 신규한 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식에서,
R1은 수소, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 또는 페닐이고,
R2는 수소, C1-C6알킬 또는 C2-C6알케닐이며;
R3는 수소, C1-C10알킬, 페닐, C1-C10알킬-치환된 페닐, 비페닐 또는 벤질페닐이고;
R4는 -COOR7(여기서, R7은 수소 또는 C1-C4알킬이다), -CONR8R9(여기서, R8및 R9는 각각 독립적으는 수소 또는 C1-C3알킬이거나, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 모르폴린 또는 N-메틸피페라진 환을 형성한다),
-CONHOH, -NR8R9,
-SC(=NH(NH2, 시아노, 시아노티오.
Figure kpo00002
(여기서, R은 수소, C1-C4알킬 또는 -CH2COOR7이고, p는 0, 1 또는 2이다)이며;
R5및 R6는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬이고;
n은 0 내지 10이다.
폐의 앨러지 반응에 대한 분야의 연구에서, 리포옥시게나아제(lipoxygenase)의 작용으로 생성된 아라키돈산 유도체가 각종 앨리지성 질환 상태와 관련이 있는 것으로 입증되었다. 몇가지의 아라키돈산 대사체는 루코트리엔으로 명명되는 아이코사테트라에노산 계열로 분류된다. 이러한 물질중 세가지는 아나필락시스를 일으키는 서반응성 물질(slow reacting substance of anaphylaxis, SRS-A)로 이미 명명된 바 있는 중요한 성분으로 추측된다.
SRS-A의 길항제로 보고된 일련의 페녹시알콕시페닐 유도체는 유럽특허원 제28063호에 기술되어 있다.
본 발명은 루코트리엔이 매개물질로 추측되는, 천식과 같은 앨러지성 질환의 치료제로 사용할 수 있는 강력하고도 선택적인 루코트리엔 길항제를 제공한다.
R4는 시아노 또는 시아노티오인 일반식(I)의 화합물은 본 발명에 따른 다른 화합물을 제조하는데 중간체로서 유용하다. 이들 화합물을 제외한 일반식(I)의 화합물은 천식과 같은 즉각적인 과민 현상의 치료에 유용하다.
바람직한 화합물은,
(a) R1이 C1-C6알킬, 특히 메틸이고,
(b) R2가 C1-C6알킬, 특히 프로필, 또는
(c) R2가 C3-C6알케닐, 특히 알릴이며,
(d) R3가 수소이고,
(e) R5가 수소이며,
(f) R6가 수소이고,
(g) R4가 -COOH,
(h) R4가 5-테트라졸릴(R이 수소이다), 또는
(i) R4가 5-티오테트라졸릴(R이 수소이고, p가 0이다)이며,
(j) n이 1내지 4, 특히 1 또는 2인 일반식(I)의 화합물이다.
특히 바람직한 일반식(I)의 화합물은 R1이 메틸이고, R2가 프로필인 화합물이다. 또한, 특히 바람직한 화합물은 R4가 5-테트라졸릴(R이 수소이다), 5-티오테트라졸릴(R이 수소이고, p가 0이다) 또는 -COOH인 일반식(I)의 화합물이다.
본 명세서에서 사용되는 여러가지 용어에 대한 정의는 다음과 같다 :
"C1-C10알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 아밀, 이소아밀, 2급-아밀, 2급-이소아밀(1,2-디메틸프로필), 3급-아밀(1,1-디메틸프로필), 헥실, 이소헥실(4-메틸펜틸), 2급-헥실(1-메틸펜틸), 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 1,2,2-트리메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 헵틸, 이소헵틸(5-메틸헥실), 2급-헵틸(1-메틸헥실), 2,2-디메틸펜틸, 3,3-디메틸펜틸, 4,4-디메틸펜틸, 1,2-디메틸펜틸, 1,3-디메틸펜틸, 1,4-디메틸펜틸, 1,2,3-트리메틸부틸, 1,1,2-트리메틸부틸, 1,1,3-트리메틸부틸, 옥틸, 이소옥틸(6-메틸헵틸), 2급-옥틸(1-메틸헵틸), 3급-옥틸(1,1,3,3-테트라메틸부틸), 노닐, 1-,2-,3-,4-5-,6- 또는 7-메틸옥틸, 1-,2-,3-,4- 또는 5-에킬헵틸, 1-,2- 또는 3-프로필헥실, 데실, 1-,2-,3-4-,5-,6-,7- 또는 8-메틸노닐, 1-,2-,3-,4-,5- 또는 6-에틸옥틸, 1-,2-,3- 또는 4-프로틸헵틸 등과 같은 탄소수 1 내지 10의 직쇄 및 측쇄 지방족 라디칼을 의미한다. "C1-C10알킬"에는 "C1-C3알킬" "C1-C4알킬" 및 "C1-C6" 알킬이 포함된다.
"C3-C8사이킬로알킬"은 사이클로프로필, 메틸사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로옥틸 등과 같은 탄수소 3내지 8의 포화 지방족 사이클릭 환을 의미한다.
"C2-C6알케닐"은 에데닐, 알릴, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 3-메틸-2-부테닐, n-헥세닐 등과 같은 탄소수 2 내지 6의 직쇄 및 측쇄 라디칼을 의미하며, 여기에는 "C3-C6알케닐"이 포함된다.
본 발명의 약제학적으로 허용가능한 염기 부가염에는 암모늄, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수산화물, 탄산염, 중탄산염 등과 같은 무기염기, 및 지방족 및 방향족 아민, 지방족 디아민, 하이드록시 알킬아민 등과 같은 비독성 염기성 유기아민으로부터 유도된 염이 포함된다. 따라서, 본 발명의 염을 제조하는데 유용한 염기에는 수산화암모늄, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 수산화칼슘, 메틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 사이클로헥실아민, 에탄올아민 등이 포함된다. 칼륨염 및 나트륨염이 특히 바람직하다.
또한, 일반식(I)의 화합물이 아민유도체 (예를 들어, R4가 -NR8R9또는 -SC(=NH)NH2인 화합물)인 경우, 이 화합물은 상응하는 산부가염으로도 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염에는 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 아인산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 염, 및 지방족 모노 및 디카복실산, 페닐-치환된 알카노산, 하이드록시알카노 및 알칸디오산, 방향족산, 지방족 및 방향족 설폰산 등과 같은 비독성 유기산으로부터 유도된 염이 포함된다. 따라서, 약제학적으로 허용가능한 산부가염에는 설페이트, 파이로설페이트, 비설페이트, 설파이트, 비설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 파이로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 만델레이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트,-타르트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 등이 포함된다. 무기산으로부터 유도된 염이 바람직하며, 염산염 또는 브롬화수소산 염이 특히 바람직하다.
R3가 수소가 아니고/아니거나 R6와 R6가 상이한 경우, 여러가지 입체이성체가 존재하게 된다. 본 발명은 특정한 입체이성체에만 국한되는 것이 아니라, 일반식(I)화합물의 가능한 모든 이성체와 라세미체를 포함한다.
본 발명의 화합물은 하기 일반식(II)의 페놀을 일반식(III)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00003
상기 식에서,
X는 할로 또는 설폰산 에스테르 그룹과 같은 적절한 이탈그룹이고;
R10은 하이드록시, -COO(C1-C4알킬) 또는 벤즈하이드릴 에스테르와 같은 보호된 산 에스테르, 시아노 또는 티오시아노이며,
R1,R2R3,,R5,R6및 n은 상기 정의한 바와 같다. 일반식(II)의 화합물과 일반식(Ⅲ)의 화합물의 반응은 통상적으로는 동몰량으로 수행하나, 동몰량이 아닌 비율로 수행하는 것이 효과적이다. 반응은 가장 양호하게는 케톤, 특히 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤과 같은 비반응성 용매중에서, 염기, 바람직하게는 알칼리금속 수산화물 또는 탄산염, 바람직하게는 탄산칼륨의 존재하에 수행한다. 특히, X가 클로로인 경우, 반응 속도를 증가시키기 위하여 요오드화 칼륨 또는 요오드화 나트륨과 같은 촉매를 가할 수 있다. 반응은 대략 주위온도 내지 반응 혼합물의 비점 온도에서 수행할 수 있으며, 반응 혼합물의 비점 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
R10이 시아노인 경우, 생성된 일반식(I)의 유도체를 다음과 같은 방법에 따라 본 발명의 화합물로 전환시킬 수 있다. R4가 -COOH인 일반식(I)의 화합물은 중간체인 시아노 유도체를 가수분해하여 수득할 수 있다. 이러한 반응은 일반적으로 수산화나트륨과 같은 염기의 존재하에 수성 알콜 중에서 시아노 유도체를 가열하여 수행한다. 또한, 카복실한 유도체(R4가 -COOH인 일반식(I)의 화합물)는 상응하는 에스테르 유도체를 가수분해하여 제조할 수 있다. 이러한 반응은 전술한 바와 같은 수성 가수분해로 수행할 수 있거나, 특히 디페닐메틸(벤즈 하이드릴) 에스테르의 경우에는, 포름산 및 트리에틸실란으로 처리한 후 수성 조건하에서의 후처리, 산성 가수분해, 아니솔 중 트리플루오로아세트산 처리, 또는 촉매적 수소화와 같은 본 분야의 공지된 방법으로 수행할 수 있다. 출발 물질인 벤즈하이드릴 에스테르(R10이 벤즈하이드릴 에스테르인 일반식(Ⅲ)의 화합물)는 상응하는 카복실산(R10이 -COOH인 일반식(Ⅲ)의 화합물)으로부터 통상적인 방법, 예를 들어, 메틸렌 클로라이드중에서 디페닐디아조메탄으로 처리하거나, 물을 공비 제거하면서 톨루엔과 같은 용매중에서 벤즈하이드롤 및 무기산과 함께 가열하여 제조할 수 있다.
또한, R4가-COOR7(R7은 C1-C4알킬이다)인 일반식(I)의 화합물은 상응하는 산 유도체를 통상적인 방법으로 에스테르화하여 제조할 수 있거나 하기와 같은 방법으로 직접 제조한다.
염은 상응하는 산(R4가 -COOH 이다)을 통상적인 방법에 따라 적절한 염기로 처리하여 제조할 수 있다.
아미드 유도체(R4가 -CONR8R9또는 -CONHOH이다)는 상응하는 에스테르를 직접 가아민분해하여 제하조거나, 상응하는 카복실산을 산 클로라이드로 전환시킨 다음 산 클로라이드를 적절한 아민과 반응시키거나, 상응하는 카복실산을 적절한 아민의 존재하에 1,1'-카보닐디이미다졸과 같은 시약으로 처리하는 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 이러한 경우에,에스테르 또는 산을 하기 일반식(Ⅵ)의 적절한 아민 또는 하이드록실아민과 반응시키며, 하디드록실아민과 반응시키는 경우에 하이드록삼산 유도체가 생성된다.
HNR8R9(Ⅵ)
R4가 5-테트라졸릴(R이 수소이다)인 일반식(I)의 화합물은 시아노 중간체를 N, N-디메틸포름아미드와 같은 비반응성의 고비전 용매중, 바람직하게는 60℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도에서 나트륨 아지드와 같은 알칼리 금속 아지드, 염화암모늄, 및(임의로는) 염화리튬으로 처리하여 제조한다. 일반식(I)의 티오테트라졸 화합물은 티오시아노 중간체로부터 유사한 방법으로 제조한다.
또한, 일반식(I)의 화합물은 일반식(II)의 페놀을 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00004
상기 식에서,
X 및 X'는 동일하거나 상이하며, 할로 또는 설폰산 에스테르그룹과 같은 이탈그룹이고 :
R3, R5, R6및 n은 상기 정의한 바와 같다.
생성물은 하기 일반식(V)로 표시된다.
Figure kpo00005
상기 식에서,
R1, R2, R3, R5, R6, n 및 X'는 상기 정의한 바와 같다.
본 분야의 숙련가에서 자명한 바와 같이, 치환체 R3, R5및 R6가 대칭적으로 치환된 디할로알칸(Ⅳ)을 제공하는 경우, X 및 X'는 동일하거나 상이한 이탈그룹일 수 있으며, 이는 일반식(Ⅲ)의 페놀과의 반응시 분자의 어느쪽 "말단"이 반응하는가에 관계없이 동일한 일반식(V)의 생성물이 수득되기 때문이다. 그러나, 일반식(Ⅳ)의 알칸이 비대칭적으로 치환된 경우, 목적하는 일반식(V)의 화합물을 제조하기 위해서 X가 X'보다 양호한 이탈 그룹이어야 한다는 것도 본 분야의 숙련가에서 자명한다. 일반식(Ⅳ)의 화합물에 있어서 X'가 보다 양호한 이탈그룹인 경우, 우선 일반식(Ⅳ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)과 같은 화합물로 전환시킨 다음(예를 들어, 일반식(Ⅳ)의 화합물을 알칼리 금속 시아나이드와 반응시켜 R10이 -CN인 일반식(Ⅲ)의 화합물을 수득한다), 전술한 바와 같이 일반식(Ⅱ)의 페놀과 반응시킬 수 있다.
일반식(V)의 화합물은 다음과 같은 방법에 따라 본 발명의 화합물로 변형시킬 수 있다. 일반식(V)의 화합물을 N, N-디메틸포름아미드와 같은 고비점의 비반응성 용매의 존재하에, 승온(50℃ 내지 용매의 환류온도)에서 시안화나트륨과 같은 알칼리 금속 시아나이드와 함께 가열하면, 중간체로서 일반식(I')의 시아노화합물이 생성되며, 이 화합물을 전술한 바와 같이 산, 에스테르 또는 테트라졸 유도체로 변형시킬 수 있다. 마찬가지로, 본 발명의 티오테트라졸 화합물은 일반식(V)의 화합물을 유사한 방법으로 알칼리금속 티오시아네이트와 반응시켜 중간체로서 일반식(I')의 티오시아노 화합물을 수득한 다음, 통상적인 방법에 따라 티오테트라졸로 변형시켜 제조할 수 있다.
R4가 -NR8R9인 일반식(I)의 화합물은 일반식(V)의 화합물을 일반식(Ⅵ)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 일반식(V)의 화합물과 일반식(Ⅵ)의 화합물의 반응은 일반적으로 N, N-디메틸포름아미드와 같은 비반응성의 고비점 용매의 존재하에, 통상적으로는 염기, 바람직하게는 알칼리 금속 탄산염 또는 수산화물의 존재하에, 일반적으로 승온 내지 용매의 비점에서 수행한다.
이소티오우레아 및 티오테트라졸 화합물은 일반식(V)의 중간체를 각각 티오우레아 및 5-머캅토테트라졸과 반응시켜 제조할 수 있다. 이러한 경우에, 반응은 비반응성 용매중에서 두 가지의 반응물을 바람직하게는 실온 내지 환류온도에서 약 2내지 3일간 교반시켜 수행한다. 티오우레아와 반응시키는 경우, 에탄올이 용매로서 바람직하며, 생성물은 통상적으로 직접 형성되는 이소티우로늄 하이드로할라이드 염으로 분리된다. 또한, 5-머캅토테트라졸과 반응시키는 경우, 디메틸포름아미드가 용매로서 바람직하며, 알칼리 금속탄산염과 같은 산 제거제를 가하는 것이 바람직하다.
특히, R5및/또는 R6가 수소가 아닌 일반식(I)의 화합물은 하기 일반식(V')의 화합물을 일반식(Ⅶ)의 알칸과 반응시켜 일반식(I'')의 화합물을 수득한 다음, 수득된 화합물을 전술한 방법에 따라 본 발명의 화합물로 변형시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00006
상기 식에서, R10'은 시아노(-CN) 또는 카복실산 에스테르이고 :
R1, R2, R3, R5, R6,X' 및 n은 상기 정의한 바와 같다. 일반식(V')의 화합물과 일반식(Ⅶ)의 화합물의 반응은 일반식(Ⅶ)의 화합물을 촉매량의 염화 제 2 철의 존재하에 액체 암모니아에 용해시킨 금속 나트륨, 테트라하이드로푸란 또는 디메틸포름아미드 등과 같은 용매 중의 수소화나트륨 또는 디이소프로필 리튬아미드와 같은 강염기로 처리하여 우선 일반식(Ⅶ)화합물의 음이온을 생성시켜 수행한다. 이와같이 생성된 음이온을 중간체(V')(바람직하게는 X'가 브로모이다)로 처리하여 일반식(I'')의 화합물을 수득한다.
또한, 일반식(I'')의 화합물은 일반식(Ⅶ)의 음이온을 하기 일반식(Ⅳ')의 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅲ')의 중간체를 수득한 다음 일반식(Ⅱ)의 페놀과 축합시키고, 통상적인 방법으로 변형시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00007
Figure kpo00008
상기 식에서,
n, R3,X 및 X'는 상기 정의한 바와 같고; 일반식(Ⅳ')의 화합물이 비대칭일 경우, X'는 X보다 양호한 이탈그룹, 바람직하게는 브로모이다.
본 발명의 티오테트라졸 유도체(p가 0이다)는 메탈올중의 과산화수소 또는 수성 알콜 중의 알칼리 금속과 요오드산염과 같은 온화한 산화제로 처리하여 상응하는 설폭사이드(p가 1이다)로 변형시킬 수 있다. 상응하는 설폰(p가 2이다)은 티오 또는 설폭사이드 화합물을 아세트산 중의 과산화수소 또는 메탄올중의 m-클로로퍼벤조산과 같은 강한 산화제로 처리하여 제조한다.
R이 수소인 경우, 테트라졸 및 티오테트라졸 잔기는 1H 및 2H 토오토머의 평형상태로 존재한다. R이 수소가 아닌 화합물을 생성하기 위해, 5-테트라졸 및 5-티오테트라졸 화합물을 적절한 알킬 할라이드 또는 알킬할로아세테이트로 알킬화하여 1- 및 2-치환된 5-테트라졸 및 5-티오테트라졸 화합물을 수득할 수 있으며, 이들 화합물을 크로마토그래피 또는 결정화 등의 방법으로 분리할 수 있다. R 이 -CH2COOH인 화합물은 상응하는 에스테르를 통상적인 방법으로 가수분해하여 제조할 수 있다.
따라서 본 발명은,
a) 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 R4가 시아노, 시아노티오 또는 -COOR7인 일반식(I)의 화합물을 수득하거나;
b) 일반식(V')의 화합물을 일반식(Ⅶ')의 카르보음이온 공급원과 반응시켜 R4가 시아노 또는 -COOR7인 일반식(I)의 화합물을 수득하거나;
c) 일반식(V)의 화합물을
1) 알칼리 금속 시아나이드와 반응시켜 R4가 시아노인 일반식(I)의 화합물을 수득하거나;
2) 알칼리 금속 티오시아네이트와 반응시켜 R4가 시아노티오인 일반식(I)의 화합물을 수득하거나;
3) 일반식 HNR8R9의 아민과 반응시켜 R4가 -NR8R9인 일반식(I)의 화합물을 수득하거나;
4) 티오우레아와 반응시켜 R4가 -SC(=NH)NH2인 일반식(I)의 화합물을 수득하거나;
5) 5-머캅토테트라졸과 반응시켜 R4가 테트라졸릴티오인 일반식(I)의 화합물을 수득하거나;
d) R4가 시아노인 일반식(I)의 화합물을 가수분해하여 R4가 카복실인 일반식(I)의 화합물을 수득하거나;
e) R4가 시아노인 일반식(I)의 화합물을 알칼리금속 아지드 및 염화암모늄과 반응시켜 R4가 5-테트라졸릴인 일반식 (I)의 화합물을 수득하거나;
f) R4가 시아노티오인 일반식(I)의 화합물을 알칼리 금속 아지드 및 염화암모늄과 반응시켜 R4가 테트라졸릴티오인 일반식(I)의 화합물을 수득하거나;
g) 일반식(Ⅷ)의 화합물을,
1) 물과 반응시켜 R4가 카복실인 일반식(I)의 화합물을 수득하거나;
2) HNR8R9와 반응시켜 R4가 -CONR8R9인 일반식 (I)의 화합물을 수득하거나;
3) H2NOH와 반응시켜 R4가 -CONHOH 인 일반식(I)의 화합물을 수득하거나;
h) R4가 카복실인 일반식(I)의 화합물을 에스테르화하여 R4가 COOR7'인 일반식(I)의 화합물을 수득하거나;
i) R4가
Figure kpo00009
인 일반식(I)의 화합물을
1) 온화한 산화제와 반응시켜 R4가
Figure kpo00010
인 일반식(I)의 화합물을 수득하거나;
2) 강한 산화제와 반응시켜 R4가
Figure kpo00011
인 일반식(I)의 화합물을 수득하거나;
3) 알킬 할라이드 또는 알킬 할로아세테이트와 반응시켜 R4가
Figure kpo00012
인 일반식(I)의 화합물을 수득하거나;
j) R4가
Figure kpo00013
인 일반식 (I)의 화합물을 강한 산화제와
반응시켜 R4가
Figure kpo00014
인 일반식(I)의 화합물을 수득하거나;
k) R4가
Figure kpo00015
인 일반식(I)의 화합물을 알킬할라이드 또는 알킬 할로아세테이트와 반응시켜 R4가
Figure kpo00016
인 일반식(I)의 화합물을 수득하거나;
l) R4가
Figure kpo00017
또는
Figure kpo00018
인 일반식(I)의 화합물을 가수분해하여, R4가 또는
Figure kpo00019
인 일반식(I)의 화합물을 수득하거나;
m) 일반식(I)의 화합물을 염 형성시킴을 목적으로 하여 일반식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 제조하는 방법을 제공한다.
Figure kpo00020
상기 식에서,
R1은 수소, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 또는 페닐이고 :
R2는 수소, C1-C6알킬 또는 C2-C6알케닐이며 :
R3는 수소, C1-C10알킬, 페닐, C1-C10알킬-치환된 페닐, 비페닐 또는 벤질페닐이고 :
R4는 -COOR7(여기서, R7은 수소 또는 C1-C4알킬이다), -CONR8R9(여기서, R8및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬이거나, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 모르폴린 또는 N-메틸피페라 진환을 형성한다). -CONHON, -NR8R9-SC(=NH)NH2,, 시아노, 시아노티오,
Figure kpo00021
(여기서, R은 수소, C1-C4알킬 또는 -CH2COOR7이고, p는 0, 1 또는 2이다)이며,
R5및 R6는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬이고;
n은 0내지 10이며;
X는 이탈그룹이고;
R10은 시아노, 시아노티오 또는 -COOR7이며;
X'는 이탈그룹이고;
R10'는 시아노 또는 -COOR7이며;
Z는 보호된 산 에스테르 또는 -COC1이다.
중간체인 일반식 (Ⅱ),(Ⅲ),(Ⅳ),(Ⅳ'),(Ⅵ) 및 (Ⅶ)의 화합물은 시판되고, 문헌에 공지되어 있거나, 본 분야에 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
다음의 제조공정 및 실시예는 본 발명의 출발물질, 중간체 및 최종 화합물의 제조방법을 상술하고 있다. 실시예는 단지 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 범주를 제한하려는 것이 아니다. 생성물을 확인하는데 사용되는 용어 "m/e"는 생성물의 질량 스펙트럼에서 나타나는 이온의 하전량에 대한 질량의 비율을 나타낸다. 일반적으로, 이값은 주된 피이크의 분자량과 일치하며, 따라서 "M+"로 나타낸다. 본 발명 화합물의 구조를 적외선 스펙트럼 분석 또는 핵자기공명 분석으로 확인하는 경우, 각각 "IR" 또는 "NMR"로 표시한다.
[실시예 1]
5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)펜탄 니트릴
A. 4-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)부틸 브로마이드의 제조
50g(257 밀리몰)의 2,4-디하이드록시-3-프로필아세토페논을 300ml의 아세톤에 용해시킨 용액을 221.98g(1.028몰)의 1,4-디브로모부탄, 35.52g(257밀리몰)의 탄산칼륨 및 4.5g의 요오드화 칼륨을 800ml의 아세톤에 용해시킨 환류 용액에 3시간에 걸쳐 서서히 적가한다. 이 용액을 약 19시간 동안 환류시킨다. 용액을 따뜻한 상태로 여과하고, 여액을 진공하에 증발시킨다. 생성된 황색오일을 0.25mmHg에서 증류시켜 과량의 디브로모부탄(약 30℃에서) 및 66.12g의 목적하는 생성물인 4-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)부틸 브로마이드(180℃에서)를 수득한다.
B. 5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시) 펜탄 니트릴의 제조
30.0.g(19.1 밀리몰)의 4-(4-아세틸3-3-하이드록시-2-프로필페녹시) 부틸 브로마이드 및 4.91g(100.2 밀리몰)의 시안화나트륨을 225ml의 디메틸포름아미드에 용해시킨 용액을 약 17시간동안 75내지 85℃로 가열한다. 반용혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과한 다음, 75℃에서 진공하에 증발시킨다. 차거운 0.1N염산을 잔사에 가하고, 잔사를 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트 층을 0.1N염산으로 2회 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시킨 다음, 진공하에 증발시켜 21.02g의 5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)펜탄 니트릴을 짙은 호박색 오일로 수득하며, 이 물질은 냉각시키면 결정화된다.
C10H21NO3에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C, 69.79; H, 7.69; N, 5.09;
실측치 : C, 69.49; H, 7.42; N, 5.20.
[실시예 2-7]
다음의 니트릴 중간체는 적절한 디브로모알칸을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 제조한다. 화합물은 모두 오일상이며, 더 이상 정제하지 않고서 다음의 변형공정에 사용된다. 수율은 브로마이드 중간체를 기준으로하여 몰 퍼센트로 표시한다.
2. 7-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)-헵탄 니트릴, 수율 98%.
C18H25NO3에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C, 71.26; H, 8.31; N, 4.62;
실측치 : C, 71.03; H, 8.04; N, 4.69.
3. 8-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)-옥탄니트릴, 수율 83%.
C19H27NO3에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C, 71.89; H, 8.57; N, 4.41;
실측치 : C, 72.16; H, 8.71; N, 4.69.
4. 9-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)-노단 니트릴. 수율 86%.
C20H29NO3에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C, 72.47; H, 8.82; N, 4.23;
실측치 : C, 70.97; H, 8.89; N, 4.21.
5. 10-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)-데칸 니트릴. 수율 약 100%.
C21H31NO3에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C, 73.01; H, 9.04; N, 4.05;
실측치 : C, 72.75; H. 8.99; N, 4.01.
6. 11-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)-운데칸 니트릴. 수율 약 100%.
C22H33NO3에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C, 73.50; H, 9.25; N, 3.90;
실측치 : C, 64.48; H, 9.19; N, 2.97.
7. 13-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)-데운칸니트릴. 수율 95%.
C24H37NO3에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C, 74.38; H, 9.62; N, 3.61;
실측치 : C, 74.16; H, 9.41; N, 3.41.
[실시예 8]
5-[4-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)-부틸]-테트라졸
20.73g(75 밀리몰)의 5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)펜탄 니트릴, 14.63g(225 밀리몰)의 나트륨 아지드 및 12.04g(225 밀리몰)의 염화 암모늄을 200ml의 디메틸포름아미드에 용해시킨 용액을 125℃에서 약 17시간 동안 가열한다. 이때 9.75g(150 밀리몰)의 나트륨 아지드 및 8.02g(150밀리몰)의 염화 암모늄을 추가로 가하고, 다시 6시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 뜨거운 상태로 여과하고, 진공하에 증발 건조시켜 점성의 암색 오일을 수득 한다. 잔사를 희석 염산으로 처리한 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켜 오일을 수득하며, 이 물질을 냉각시켜 결정화한다. 이 결정을 에틸 아세테이트 중에서 탈색탄과 함께 약 30분동안 비등시킨다. 이 용액을 뜨거운 상태로 여과한 다음, 여액을 냉장고에서 냉각시켜 오렌지-호박색의 결정을 수득한다. 진공 여과하여 결정을 모으고 에틸 아세테이트 세척하여 6.49g의 표제 화합물을 수득한다.
용접 : 약 113.5 내지 115℃
C16H22N4O3에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C, 60.36; H, 6.97; N, 17.60; O, 15.08;
실측치 : C, 60.14; H, 6.86; N, 17.75; O, 15.12.
[실시예 9-14]
실시예 8 의 방법에 따라 각각의 니트릴 중간체로부터 다음의 테트라졸 화합물을 제조한다. 수율은 니트릴 중간체를 기준으로 하여 몰 퍼센트로 표시한다.
9. 5-[6-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)헥실]-테트라졸, 융점 : 약 86.5 내지 90℃, 수율 8%.
C18H26N4O3에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C, 62.41; H, 7.57; N, 16.17; O, 13.85;
실측치 : C, 62.17; H, 7.37; N, 16.41; O, 14.14.
10. 5-[7-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)헵틸]-테트라졸, 융점 : 약 92 내지 93.5℃, 수율 35%.
C19H28N4O3에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C, 63.31; H, 7.83; N, 15.54;
실측치 : C, 63.54; H, 8.01; N, 15.70.
11. 5-[8-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)옥틸]-테트라졸, 융점 : 약 82.5 내지 84.5℃, 수율 4%.
C20H30N4O3에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C, 64.15; H, 8.08; N, 14.96; O, 12.82;
실측치 : C, 64.12; H, 7.82; N, 15.06; O, 12.99.
12. 5-[9-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)노닐]-테트라졸, 융점 : 107-115℃, 수율 68%.
C21H32N4O3에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C, 64.92; H, 8.30; N, 14.42; O, 12.35;
실측치 : C, 64.66; H, 8.49; N, 14.15; O, 12.61.
13. 5-[10-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)데실]-테트라졸, 융점 : 약 74.5 내지 84.5℃, 수율 18%.
C22H34N4O3에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C, 65.64; H, 8.51; N, 13.92; O, 11.92;
실측치 : C, 65.59; H, 8.47; N, 14.11; O, 11.67.
14. 5-[12-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)도데실]-테트라졸, 융점 : 약84 내지 88℃, 수율 51%.
C24H38N4O3에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C, 66.95; H, 8.90; N, 13.01;
실측치 : C, 67.13; H, 8.77; N, 13.13.
[실시예 15]
6-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)-6-(4-벤질페닐) 헥사노산
A. 아디프산 모노메틸 에스테르 모노산 클로라이드의 제조
100g의 아디프산 모노메틸에스테르 및 200ml의 티오닐 클로라이드를 300ml의 메틸렌 클로라이드에 가한 다음, 1ml의 디메틸포름아미드를 가한다. 반응물은 환류 온도에서 약 16시간 동안 교반한다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공하에 증발시킨다. 생성된 오렌지색 오일을 5mmHg에서 진공 증류시킨다. 97내지 100℃에서 증류물을 수거하며, 98.5℃에서 대부분의 증류물을 수득한다. 총 95.7의 연오렌지색 오일을 수거하고 NMR 분석하여 아디프산 모노메틸 에스테르 모노산 클로라이드임을 확인한다.
B. 메틸 6-(4-벤질페닐)-6-옥소-헥사노에이트의 제조
48.5g의 아디프산 모노메틸에스테르 모노산 클로라이드 및 40.0g의 디페닐메탄올 1000ml의 메틸렌클로라이드에 용해시킨 용액을 얼음/에탄을 외부욕을 사용하여 약 -10℃로 냉각시킨다. 온도를 -8내지 -10℃로 유지시키면서, 염화 알루미늄(66.5g)을 2시간에 걸쳐 가한다. 이어서 반응혼합물을 얼음 중의 염산 혼합물(총용적 4000ml)에 가한다. 메틸렌 클로라이드 층을 분리한 다음, 진공하에 증발시켜 연한 복숭아색의 점성인 액체를 수득하며, 이 액체는 냉각시 결정화된다. 이 물질을 0.5mmHg로 진공 증류시켜 약 190°내지 235℃에서 34.7g의 메틸 6-(4-벤질 페닐)-6-옥소-헥사노에이트를 수득한다.
C. 에틸 6-(4-벤질페닐)-6-하이드록시-헥사노에이트의 제조
34.7g의 메틸6-(4-벤질페닐)-6-옥소-헥사노에이트를 300ml의 에탄올에 용해시킨 용액을 5.1g의 수소화 붕소나트륨으로 처리한 다음, 반응 혼합물을 약 17시간 동안 교반한다. 에탄올을 진공하에 증발시켜 제거한다. 잔사를 차거운 희석염산으로 처리한 다음, 에틸 아세테이트로 2회 추축한다. 합한 에틸 아세테이트층을 물로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시킨 다음, 진공하에 증발시켜 26.6g의 에틸 6-(4-벤질페닐)-6-하이드록시-헥사노에이트를 황색 오일로 수득하고, 이 생성물을 더 정제하지 않은 채로 다음 반응에 사용한다.
D. 에틸 6-(4-벤질페닐)-6-브로모-헥사노에이트의 제조
25.3g의 삼브롬화일을 100ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 용액을 26.6g의 에틸 6-(4-벤질페닐)-6-하이드록시-헥사노에이트를 400ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시켜 -10℃로 냉각시킨 용액에 가한다. 반응물의 온도를 실온으로 되게 하면서 반응물을 약 16시간 동안 교반한다. 이어서 반응물을 6l의 빙수에 가한 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시킨 다음, 진공하에 증발시켜 26.1g의 에틸 6-(4-벤질페닐)-6-브로모-헥사노 에이트를 황색오일로 수득한다.
E. 에틸 6-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)-6-(4-벤질페닐) 헥사노에이트의 제조.
9.75g의 에틸 6-(4-벤질페닐)-6-브로모-헥사노에이트, 5.03g의 2.4-디하이드록시-3-프로필아세토페논, 3.57g의 탄산칼륨 및 1.0g의 요오드화 칼륨을 175ml의 아세톤에 용해시킨 용액을 환류 온도로 약 86시간 동안 가열한다. 반응물을 진공하에 증발시킨 다음, 헥산중 0 내지 20%의 에틸아세테이트 구배 용출제를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 잔사를 정제한다. 적절한 분획을 합하고 증발시켜 2.5g의 목적하는 생성물을 수득하며, 수득된 생성물을 다음의 가수분해 반응에 사용한다. 이 생성물을 NMR분석한 결과, 에틸 6-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)-6-(4-벤질페닐) 헥사노에트와 일치한다.
F. 6-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)-6-(4-벤질페닐) 헥사노산의 제조
2.5g의 에틸 6-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)-6-(4-벤질페닐) 헥사노에이트를 40ml의 1N 수산화나트륨 및 20ml의 에탄올에 용해시킨 용액을 24시간 동안 교반한다. 반응물을 100ml 의 물로 희석한 다음, 헥산 및 에틸 아세테이트로 추출한다. 수층을 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 합하여 황상나트륨 상에서 건조시킨 다음, 진공하에 증발시켜 1.83g의 표제 생성물을 수득한다.
C30H34O5에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C, 75.92; H, 7.22;
실측치 : C, 75.65; H, 7.31.
[실시예 16]
6-(4-아세틸-3-하이드록시페녹시)-6-(4-벤질페닐)헥사노산
실시에 15의 방법에 따라, 3.75g의 에틸 6-(4-벤질페닐)-6-브로모-헥사노에이트와 1.94g의 2, 4-디하이드록시아세토페논을 반응시켜 중간체인 에틸 헥사노에이트 유도체를 생성한 다음, 가수분해하여 0.95g의 표제생성물을 오일로서 수득한다.
C27H28O5에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C, 74.98; H, 6.53;
실측치 : C, 74.95; H, 6.72.
[실시예 17]
6-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)-6-(4-비페닐) 헥사노산
실시예 15F의 방법에 따라 표제 생성물을 오일로서 제조한다.
C29H32O5에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C, 75.63; H, 7.00;
실측치 : C, 75.39; H, 7.17.
[실시예 18]
6-(4-아세틸-3-하이드록시페녹시))-6-(4-비페닐)-헥사노산
실시에 17의 방법에 따르고, 2,4-디하이드록시-3-프로필아세토페논 대신 2,4-디하이드록시아세토페논을 사용하여 표제화합물을 제조한다.
융점 : 약 66°내지 68℃
C26H26O5에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C, 74.62; H, 6.26;
실측치 : C, 74.82; H, 6.21.
[실시예 19]
6-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)-6-페닐헥사노산
실시에 15의 방법에 따르고, 디페닐메탄 대신 벤젠을 사용하여 표제생성물을 오일로서 제조한다.
C23H28O5에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C, 71.85; H, 7.34;
실측치 : C, 71.59; H, 7.25.
[실시예 20]
6-(4-아세틸-3-하이드록시페녹시)-6-페닐-헥사노산
실시에 19의 방법에 따르고 2,4-디하이드록시-3-프로필아세토페논 대신 2,4-디하이드록시 아세토페논을 사용하여 표제 생성물을 제조한다.
융점 : 약 91 내지 93℃
C20H22O5에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C, 70.16; H, 6.48;
실측치 : C, 70.00; H, 6.32.
[실시예 21]
6-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)헥산 니트릴
44.4g의 2,4-디하이드록시-3-프로필 아세토페논, 42.2g의 6-클로로카프로니트릴, 33.2g의 탄산칼륨 및 4.0g의 요오드화 칼륨을 1l의 메틸에틸 케톤에 용해시킨 용액을 3일동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 여과한 다음, 여액을 진공하에 증발시킨다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 30% 메틸 아세테이트 구배용출제)하여 53.6g의 표제 생성물을 오일로서 수득한다.
C17H23NO3에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C, 70.56; H, 8.01; N, 4.84;
실측치 : C, 70.34; H, 8.22; N, 5.13.
[실시예 22]
5-[5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)펜틸]-테트라졸
실시에 8의 방법에 따라 19.95g의 6-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시) 헥산 니트릴을 12.7g의 표제생성물로 변형시킨다.
융점 : 약 95 내지 96℃
C17H24N4O3에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C, 61.43; H, 7.28; N, 16.86;
실측치 : C, 61.34; H, 7.08; N, 16.72.
[실시예 23]
5-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)프로필]-테트라졸
실시에 21의 방법에 따라 800ml의 메틸 에틸 케톤 중의 50.0g(257 밀리몰)의 2,4-디하이드록시-3-프로필아세토페논, 29.27g(282 밀리몰)의 4-클로로부티로니트릴, 38.97g(282 밀리몰)의 탄산칼륨 및 4g의 요오드화 칼륨을 사용하여 장미색의 반결정화 고체로서 57.58g의 니트릴 중간체를 표제 화합물의 중간체로서 수득한다. 20g의 니트릴 중간체를 통상적인 방법에 따라 테트라졸로 전환시켜 6.9g의 표제화합물을 수득한다.
융점 : 약 143 내지 145℃
C15H20N4O3에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C, 59.20; H, 6.62; N, 18.41;
실측치 : C, 58.96; H, 6.48; N, 18.49.
[실시예 24]
6-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)-헥사노산
14.6g(80 밀리몰)의 6-브로모헥사노산을 200ml의 메틸렌 클로라이드 중에서 촉매량의 보론 트리플루오라이드 에테레이트의 존재하에 17.0g(88밀리몰)의 디페닐디아조메탄과 반응시켜 동일 반응계 내에서 6-브로모헥사노산의 벤즈하이드릴 에스테르를 제조한다. 진공하에 증발시켜 메틸렌 클로라이드를 제거한 다음, 생성된 오일을 300ml의 메틸 에틸케톤에 용해시킨다. 생성된 용액에 15.5g(80밀리몰)의 2,4-디하이드록시-3-프로필아세토페논, 11.0g(80밀리몰)의 탄산칼륨 및 2g의 요오드화 칼륨을 가한다. 반응물을 밤새 환류시킨다. 이어서 반응물을 여과하고, 용매를 진공하에 제거한다. 생성된 오일을 200ml의 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, 약 50ml의 헥산을 가한다. 생성된 유기 용액을 각각 250ml의 희석된 탄산칼륨 용액으로 3회 세척한다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 용매를 증발시킨다. 생성물을 고압 액체 크로마토그래피(실리카겔/헥산 중 0 내지 20% 구배의 에틸 아세테이트)로 정제하고, 헥산/에틸아세테이트로부터 결정화시켜 24.9g의 디페닐메틸 6-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)-헥사노에이트를 수득한다.
20g의 생성된 벤즈하이드릴 에스테르를 150ml의 포름산 및 10ml의 트리에틸실란 중에서 2일 동안 교반하여 가수분해한다. 진공하에 용매를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트/헥산에 용해시킨다. 이어서 유기용액을 200ml의 희석 탄산칼륨용액으로 추출한다. 수용액을 희석 염산으로 산성화한 다음, 200ml의 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 용액을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과한 다음, 증발 건조시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드/헥산으로부터 결정화시켜 5.3g의 표제생성물을 수득한다.
융점 : 약 63 내지 64℃
C17H24O5에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C, 66.21; H, 7.85;
실측치 : C, 66.95; H, 7.63.
[실시예 25-34]
실시예 24의 방법에 따라서 적절한 페놀 및 브로모알카노산을 사용하여 하기의 알카노산 유도체를 제조한다. 수율은 브로모알카노산을 기준으로 한 몰수율이다.
25. 6-(4-아세틸-3-하이드록시페녹시)헥사노산, 융점 : 약 130-131℃, 수율 6%.
C14H18O5에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C, 63.15; H, 6.81;
실측치 : C, 63.13; H, 6.92.
26. 6-(4-아세틸-3-하이드록시-2-알릴페녹시)-헥사노산, 융점 : 약 82-83℃, 수율 16%
C17H22O5에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C, 66.65; H, 7.24;
실측치 : C, 66.70; H, 7.02.
27. 4-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)-부타노산, 융점 : 약 132-134℃, 수율 21%
C15H20O5에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C, 64.27; H, 7.19;
실측치 : C, 64.02; H, 7.27.
28. 5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)-펜타노산, 융점 : 약 99 내지 100℃, 수율 1%
C16H22O5에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C, 65.29; H, 7.53;
실측치 : C, 65.16; H, 7.34.
29. 7-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)-헵타노산, 융점 : 약 59 내지 60℃, 수율 19%.
C18H26O5에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C, 67.06; H, 8.13;
실측치 : C, 67.19; H. 7.93.
30. 8-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)-옥타노산, 융점 : 약 77 내지 78℃, 수율 19%
C19H28O5에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C, 67.83; H8.39;
실측치 : C. 68.13; H, 8.40.
31. 9-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)-노나노산, 융점 : 약 42 내지 43℃, 수율 24%
C20H30O5에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C, 68.55; H, 8.63;
실측치 : C, 68.69; H, 8.40.
32. 10-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시) 데카노산, 융점 : 약 55 내지 56℃, 수율 26%
C21H32O5에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C, 69.20; H, 8.85;
실측치 : C, 69.54; H, 8.73.
33. 11-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시) 운데카노산, 융점 : 약 58내지 59℃, 수율 17%
C22H34O5에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C, 69.81; H, 9.05;
실측치 : C, 69.93; H, 8.94.
34. 6-(4-프로피오닐-3-하이드록시-2-프로필페녹시) 헥사노산, 융점 : 약 113-114℃, 수율 19%
C18H26O5에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C, 67.06; H, 8.13;
실측치 : C, 66.23; H, 8.73.
[실시예 35]
N-[6-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)헥실] 모르폴린 하이드로클로라이드
10.7g(30밀리몰)의 6-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시) 헥실 브로마이드 및 5.76g(66밀리몰)의 모르폴린을 100ml의 디메틸 포름아미드에 용해시킨 용액을 16시간 동안 교반한다. 용매를 증발시켜 제거하고, 잔사를 200ml의 에틸 아세테이트와 200ml의 희석 염산사이에 분배시킨다. 수층을 분리한 다음, 희석탄산칼륨 용액을 가하여 염기성으로 되게한다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 에틸 아세테이트층을 분리한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시킨다. 잔사를 200ml의 에테르에 용해시키고 염화수소 가스를 용액내로 통과시킨다. 생성된 침전물을 여과하여 8.6g의 표제 생성물을 수득한다.
융점 : 약 157 내지 159℃
C21H33NO4·HC1에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C, 63.02; H, 8.57; N, 3.50 :
실측치 : C, 62.82; H, 8.35; N, 3.42.
[실시예 36-38]
실시예 35의 방법에 따라서, 적절한 아민을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
36. 6-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시) 헥실아민 하이드로클로라이드, 융점 : 약 120-121℃
C17H27NO3·HCl에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C, 61.90; H, 8.56; N, 4.25;
실측치 : C. 61.36; H, 7.44; N, 3.41.
37. N-메틸-N'-[6-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)헥실] 피페라진 디하이드로클로라이드, 융점 : 약 215℃ (분해)
C22H36N2O3·2HCl에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C, 58.79; H, 8.52; N, 6.23;
실측치 : C, 58.99; H, 8.72; N, 6.16.
38. N, N-디메틸-[6-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)헥실] 아민 하이드로클로라이드. 융점 : 약 110-112℃
C19H31NO3·HCl에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C, 63.76; H, 9.01; N, 3.91;
실측치 : C. 63.54; H, 8.74; N, 4.13.
[실시예 39]
5-[5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)-1,1-디메틸펜틸]-테트라졸
촉매량의 염화제 2철을 약 200ml의 암모니아에 가한 다음, 1.84g(80밀리몰)의 나트륨 금속을 가한다. 3.64ml의 이소부티로니트릴을 50ml의 에테르에 용해시킨 용액을 2분에 걸쳐 암모니아 용액에 적가한다. 적가가 완결된지 5분 후, 3.16g(40밀리몰)의 4-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시) 부틸 브로마이드를 50ml의 에테르에 용해시킨 용액을 2분에 걸쳐 가한다. 반응물을 16시간동안 교반시킨는 도중에 암모니아가 증발된다. 생성물을 에틸 아세테이트와 희석 염산에 분배시킨다. 에틸 아세테이트를 증발시킨 다음, 잔사를 고압 액체 크로마토그래피로 정하여 5.6g의 6-(4-(아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)-1,1-디메틸헥실 니트릴을 수득한다.
C19H27NO3에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C, 71.89; H, 8.57; N, 4.41;
실측치 : C, 72.14; H, 8.61; N, 4.19.
실시예 8의 방법에 따라서 니트릴 중간체(2.5g)를 테트라졸로 전환시켜 0.2g의 표제 화합물을 수득한다.
융점 : 약 112°내지 115℃
C19H28N4O3에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C, 63.31; H, 7.83; N, 15.54;
실측치 : C, 63.33; H, 8.08; N, 15.75.
[실시예 40]
6-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시) 헵타노산
실시예 15의 방법에 따라서, 에틸 6-옥소-헵타노에이트를 에틸 6-브로모-헵타노에이트로 변형시킨다. 4.74g의 에틸 6-브로모-헵타노에이트와 3.88g의 2,4-디하이드록시-3-프로필아세토페논을 반응시킨 다음, 통상적인 방법으로 가수분해하여 300mg의 표제생성물을 오일로서 수득한다.
C18H26O5에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C, 67.06; H, 8.13;
실측치 : C, 66.03; H, 7.76.
[실시예 41]
6-(4-아세틸-3-하이드록시페녹시) 헵타노산
실시예 40의 방법에 따라서, 4.74g의 에틸 6-브로모헵타노에이트와 3.04g의 2,4-디하이드록시아세토페논을 통상적인 방법으로 반응시키고, 생성물을 가수분해하여 표제생성물을 수득한다.
융점 : 약 116°내지 118℃
C15H20O5에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C, 64.27; H, 7.19;
실측치 : C, 64.15; H, 7.38.
[실시예 43]
5-[4-(4-벤조일-3-하이드록시-2-프로필페녹시)-부틸]-테트라졸
실시예 21의 방법에 따라서, 7.68g의 2,4-디하이드록시-3-프로필벤조페논을 4.86g의 5-브로모발레로니트릴과 반응시켜 표제 화합물을 제조한다. 상기 반응에서 8.2g의 표제 화합물의 니트릴 중간체를 수득한다. 이어서 니트릴중간체를 실시예 8의 방법에 따라 테트라졸로 전환시켜 1.2g의 표제화합물을 수득한다.
융점 : 약 114 내지 115℃
C21H24N4O3에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C, 66.30; H, 6.36;
실측치 : C, 66.15; H, 6.36.
[실시예 44]
메틸 6-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)-2,2-디메틸헥사노에이트
A. 메틸 6-브로모-2,2-디메틸헥사노에이트의 제조
5.0g의 무수 디이소프로필아민을 60ml의 무수 테트라하이드로푸란에 용해시킨 용액에 -70℃에서 32.6ml의 헥산중 1.5M-부틸리튬 용액을 시린지를 통해 적가한다. -70℃에서 약 20분동안 교반한 후, 6.0g의 메틸 이소부티레이트를 가하고, 반응 혼합물을 -70℃에서 약 40분동안 교반한다. 15.76g의 1,4-디브로모 부탄을 소량의 테트라하이드로푸란에 용해시킨 용액을 반응 혼합물에 가한다. 반응 혼합물의 약 3시간에 걸쳐 서서히 실온으로 되게 한다. 반응물에 2.5ml의 메탄올을 가하여 급냉시킨다. 50ml의 메틸렌 클로라이드를 가한 다음, 50ml의 0.5N 수산화나트륨을 가한다. 층을 분리한 다음, 수층을 50ml의 메틸렌클로라이드로 추출한다. 합한 유기층을 물로 1회, 염화나트륨 포화 용액으로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 진공하에 농축시켜 14g의 담황색 액체를 수득하고, NMR 및 IR에 의해 메틸 6-브로모-2,2-디메틸 헥사노에이트임을 확인한다.
B. 메틸 6-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)-2,2-디메틸헥사노에이트의 제조
실시예 15의 방법에 따라서 2.5g의 메틸 6-브로모-2,2-메디틸헥사노에이트, 1.46g의 탄산칼륨, 축매량의 요오드화 칼륨 및 2.14g의 2,4-디하이드록시-3-프로필아세토페논을 반응시켜 2.96g의 표제 생성물을 갈색 오일로서 수득한다. IR 및 NMR 분석한다.
[실시예 45]
6-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)-2,2-디메틸헥사노산
1.1g의 에틸 6-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)-2,2-디메틸헥사노에이트 및 2.6g의 요오드화 리튬을 50ml의 콜리딘이 용해시킨 용액을 질소 대기하에 약 46시간 동안 100℃로 가열한다. 이어서 반응 혼합물을 얼음에 가한다. 이용액에 염산을 가하여 산성으로 만든 다음, 에테르로 추출한다. 에테르층을 10% 중탄산나트륨 융액으로 3회 세척한다. 이어서 에테르 용액을 희석염산, 물 및 염화나트륨 포화용액으로 세척한다. 에테르층을 증발 건조시켜 1.03g의 표제생성물을 수득한다.
M+=336 : NMR
[실시예 46]
메틸 6-(4-아세틸-3-하이드록시페녹시)-2,2-디메틸헥사노에이트
실시예 44의 방법에 따라서 2.5g의 메틸 6-브로모-2,2-디메틸헥사노에이트, 1.46g의 탄산칼륨, 촉매량의 요오드화 칼륨 및 1.67g의 2,4-디하이드록시아세토페논을 125ml의 아세톤 중에서 반응시켜 2.3g의 표제 생성물을 오일로서 수득한다.
M+=308 : NMR
[실시예 47]
6-(4-아세틸-3-하이드록시페녹시)-2,2-디메틸-헥사노산
실시예 45의 방법에 따라서, 1.0g의 메틸 6-(4-아세틸-3-하이드록시페녹시)-2,2-디메틸헥사노에이트를 가수분해하여 0.86g의 표제 생성물을 수득한다.
M+=294 : NMR
[실시예 48]
6-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)-노나노산
실시예 15E 및 15F의 방법에 따라서, 1.18g의 메틸 6-브로모-노나노에이트 및 0.91g의 2,4-디하이드록시-3-프로필아세토페논을 0.65g의 탄산칼륨의 존재하에 40ml의 아세톤 중에서 반응시킨다. 에스테르 중간체를 수성 에탄올 중에서 수산화나트륨으로 가수분해하여 표제 생성물을 수득한다.
M+=350 : NMR
[실시예 49]
6-(4-아세틸-3-하이드록시페녹시) 노나노산
실시예 48의 방법에 따라서, 1.13g의 메틸 6-브로모-노나노에이트 및 1.31g의 2,4-디하이드록시아세토페논을 50ml의 메틸에틸 케톤 중에서 반응시킨다. 생성된 메틸 에스테르 중간체를 가수분해하여 0.3g의 표제 생성물을 수득한다.
M+=308 : NMR, IR.
[실시예 50-51]
5-(1H)-[5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)펜틸]-1-테트라졸릴아세트산및 5-(2H)-[5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)펜틸]-2-테트라졸릴아세트산
3.32g의 5-[5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)펜틸]-테트라졸. 1.38g의 탄산칼륨, 0.5g의 요오드화 칼륨 및 1.67g의 에틸 브로모아세테이트를 100ml의 메틸 에틸 케톤에 용해시킨 용액을 24시간동안 환류시킨다. 용매을 증발 제거하고, 잔사를 250ml의 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 용액을 200ml의 탄산칼륨 포화 용액으로 세척한다. 유기층을 증발 건조시키고, 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 정제한다. 0.8g의 조기 용출물을 회수하여 2-치환된 테트라졸 생성물의 에틸 에스테르임을 확인한다.
1.0g의 후기 용출물을 희석하여 1-치환된 이성체의 에틸 에스테르임을 확인한다. 각각의 에스테르 이성체를 실시예 15F의 방법에 따라 개별적으로 가수분해하여 하기 생성물을 수득한다. :
5-(1H)-[5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)펜틸]-1-테트라졸릴 아세트산, 600mg, 융점 : 약 148 내지 149℃
C19H26N4O5에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C, 58.45; H, 6.71; N, 14.35
실측치 : C, 58.22; H, 7.00; N. 14.14.
5-(2H)-[5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시) 펜틸]-2-테트라졸릴아세트산, 500mg, 융점 : 약 99 내지 100℃
C19H26N4O5에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C, 58.45; H, 6.71; N, 14.35;
실측치 : C, 58.18; H, 6.74; N, 14.13
[실시예 52]
1-메틸-5-(1H)-[5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)펜틸]-테트라졸
5g의 5-[5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)펜틸]-테트라졸, 3g의 탄산칼륨 및 2.4g의 메틸 요오다이드를 250ml의 메틸 에틸 케톤에 용해시킨 용액을 밤새 환류시킨다. 반응 혼합물을 희석염산으로 처리하여 층을 분리한다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 증발 건조시킨다. 잔사를 실리카겔(용출제 : 메틸렌 클로라이드 중 2% 에탄올)상에서 크로마토그래피하여 정제한다. 적절한 분획을 합하고 증발시켜 오일을 수득한다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화시켜 1.5g의 표제 생성물을 수득한다.
융점 : 약 72 내지 75℃
C18H26N4O3에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C, 62.41; H, 7.57; N, 16.17
실측치 : C, 62.14; H, 7.40; N, 15.91.
[실시예 53]
5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)펜타노산의 다른 제조 방법
15.0g의 5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시) 펜탄 니트릴을 300ml의 2B에탄올 및 40ml의 25% 수산화나트륨 수용액 중에서 환류온도로 6시간동안 가열하여 표제 생성물을 제조한다. 이 용액을 증발 건조시킨 다음, 잔사를 디에틸 에테르와 희석 수산화나트륨 용액에 분배시킨다. 수층을 분리하여 산성화시킨다. 수층을 에테르로 추출한다. 에테르 추출물은 황산 나트륨 상에서 건조시킨 다음, 증발 건조시킨다. 잔사를 헥산으로 연마하고 여과하여 11g의 표제 생성물을 수득한다.
[실시예 54]
에틸 5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)-펜타노에이트
11g의 5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)펜타노산을 200ml의 무수에탄올에 용해시킨다. 1ml의 황산을 교반하면서 가하고, 반응물을 밤새 교반한다. 진공하에 용매를 증발시킨 다음, 잔사를 에틸아세테이트와 탄산칼륨 희석 용액 사이에 분해시킨다. 에틸 아세테이트층을 분리하여 건조시킨 다음, 증발시켜 9.9g의 표제생성물을 수득한다.
M+=322.
C18H26O5에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C, 67.06; H, 8.13;
실측치 : C, 66.43; H, 7.03.
[실시예 55]
5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)펜타노산 아미드
9.3g의 산을 150ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 다음 10방울의 디메틸포름아미드 및 5.22ml의 옥살릴 클로라이드를 가하여 5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시) 펜타노산의 클로라이드를 제조한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 용매를 진공하에 증발시킨다. 잔사를 벤젠에 용해시킨 다음, 진공하에 증발시킨다. 생성된 산 클로라이드를 100ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 다음, 용액을 반으로 나눈다. 산 클로라이드 용액의 반은 실시예 56에서 사용하며, 나머지 반(50m)은 200ml의 액체 암모니아에 적가한다. 밤새 교반시킨 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 희석염산 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 에틸 아세테이트 용액을 분리하고, 탄산 칼륨 희석 용액으로 1회 세척한 다음, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과한 후 증발 건조시킨다. 메틸렌클로라이드/헥산으로부터 결정화시켜 총 2.8g의(2분획)의 표제 생성물을 수득한다.
융점 : 약103°내지 110℃
C16H23NO4에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C, 65.51; H, 7.90; N, 4.77;
실측치 : C, 65.30; H, 7.70; N, 4.47.
[실시예 56]
N, N-디메틸-5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시) 펜타노산 아미드
실시예 55에서 수득된 50ml의 메틸렌 클로라이드/산 클로라이드 용액을 100ml의 메틸렌 클로라이드 중 50g의 디메틸아민에 가한다. 실시예 55와 같은 방법으로 후처리한다. 생성물을 메틸렌 클로라이드/헥산으로부터 결정화시켜 2.1g의 표제 생성물을 수득한다.
융점 : 약 95 내지 97℃
C18H27NO4에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C, 67.26; H, 8.47; N, 4.36;
실측치 : C, 67.03; H, 8.23; N, 4.11.
[실시예 57]
5-[4-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)-부탄티오]-테트라졸
6.58g의 4-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시) 부틸 브로마이드, 3.04g의 탄산칼륨 및 2.02g의 5-머캅토테트라졸을 50ml의 디메틸포름아미드에 용해시킨 용액을 실온에서 2일동안 교반한다. 반응물을 진공하에서 증발 건조시킨 다음. 잔사를 150ml의 에틸아세테이트에 용해시킨다. 에틸 아세테이트 용액을 각각 200ml의 희석 염산으로 2회 세척한다. 에틸 아세테이트 용액을 헥산으로 희석하여 탁하게 만든 다음, 100ml의 탄산칼륨 희석용액으로 추출한다. 염기성 수층을 희석 염산으로 산성화하고, 250ml의 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 증발 건조시킨다. 생성된 잔사를 메틸렌 클로라이드/헥산으로부터 결정화시켜 2.65g의 표제생성물을 수득한다.
융점 : 80 내지 81℃
C16H22N4O3S에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C, 54.84; H, 6.33; N, 15.99;
실측치 : C, 54.57; H, 6.12; N, 16/08.
[실시예 58-59]
실시예 57의 방법에 따라서, 적절한 브로마이드 중간체를 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
58. 5-[2-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)에탄티오]-테트라졸, 융점 : 약 121 내지 122℃
C14H18N4O3S에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C, 52.16; H, 5.63; N, 17.38;
실측치 : C, 52.34; H, 5.11; N, 17.13.
59. 5-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)-프로판티오]-테트라졸, 융점 : 129 내지 130℃
C15H20N4O3S에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C, 53.55; H, 5.99; N, 16.65;
실측치 : C, 53.91; H, 5.96; N, 16.39.
[실시예 60]
5-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)-프로필]-이소티우로늄 하이드로브로마이드
3.15g의 3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시) 프로필 브로마이드 및 0.84g의 티오우레아를 100ml의 에탄올에 용해시킨 용액을 약 3일 동안 환류한다. 이 용액을 진공하에 증발시켜 용적이 약 50ml로 되게 한다. 용액이 흐려질때까지 디에틸 에테르를 가하고, 용액을 냉장고에 보관한다. 생성된 고무상 물질을경사시켜 회수한다. 모액을 다시 에테르로 처리하여 고무상 물질을 생성한다. 모액을 증발 건조시킨다. 이어서 2회에 걸쳐 수득된 고무상 물질과 모액잔사를 각각 메틸렌 클로라이드로 연마한 다음, 생성된 잔사를 합하여 이소프로판올/에테르로부터 결정화시켜 0.8g의 표제 생성물을 수득한다.
융점 : 약 114 내지 115℃
C15H22N2O3S·HBr에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C, 46.04; H, 5.92; N, 7.16; Br, 20.42;
실측치 : C, 47.95; H, 5.91; N, 6.85; Br, 20.80.
[실시예 61]
5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)펜탄하이드록삼산
4.6g의 5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)펜타노산을 실시예 55의 방법에 따라서 상응하는 산 클로라이드로 전환시킨다. 생성된 산 클로라이드 및 1.05g의 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 50ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 다음, 약 50ml의 메틸렌 클로라이드 중 4.15ml의 트리에틸아민을 가한다 실온에서 밤새 교반한 다음, 메틸렌 클로라이드를 증발시켜 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트와 희석 염산에 분배시킨다. 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 용액을 진공하에 증발시킨다. 잔사를 디에틸 에테르에 용해시키고, 용액을 수산화나트륨 희석 용액으로 추출한다. 이어서 염기성 수용액에 희석 염산을 가하여 산성으로 만든 다음, 용액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드/헥산으로부터 결정화시켜 400mg의 표제 생성물을 수득한다.
C16H23NO5에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C, 62.12; H, 7.49; N, 4.53;
실측치 : C, 62.05; H, 7.40; N, 4.70.
[실시예 62]
4-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)부탄 티오시아네이트
60ml의 무수 디메틸설폭사이드 중 10.5g의 4-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시) 부틸 브로마이드에 6.5g의 칼륨 티오시아네이트를 가한다. 이 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물에 따른다. 이 용액을 디크로로메탄으로 2회 추출한다. 유기 추출물을 합하여 물로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공하에서 증발시킨다. 생성된 오일을 진공 증류시켜 표제 화합물을 황색의 점성 오일로서 수득한다.
수율 : 95%
비점 : 약 205℃(0.45torr)
C16H21NO3S에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C, 62.51; H, 6.89; N, 4.56; O, 15.61; S, 10.43;
실측치 : C, 62.29; H, 6.61; N, 4.68; O, 15.71; S, 10.54.
[실시예 63-67]
실시예 62의 방법에 따라서, 상응하는 브로마이드중간체로부터 하기의 티오시아네이트 중간체를 제조한다.
63. 3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)-프로판 티오시아네이트, 비점 : 약 210℃(0.25torr) 수율 76%
C15H19NO3S에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C, 61.41; H, 6.53; N, 4.77; O, 16.36; S, 10.93;
실측치 : C, 61.25; H, 6.50; N, 4.69 O, 16.33; S, 10.86.
64. 5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)-펜탄 티오시아네이트, 비점 : 약 210℃(0.6torr) 수율 92%
C17H23NO3S에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C, 63.52; H, 7.21; N, 4.36; O, 14.93; S, 9.98;
실측치 : C, 63.40; H, 7.29; N, 4.28; O, 14.89; S, 9.90.
65. 6-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)-헥산 티오시아네이트, 비점 : 약 220℃(0.4torr) 수율 87%
C18H25NO3S에 대한 원소분석(%) :
계산치 ‥ C, 64. 44; H, 7.51; N, 4.81; O, 4.31; S, 9.56;
실측치 : C, 64.31; H, 7.71; N, 4.00; O, 14.22; S, 9.36.
66. 7-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)-헵탄 티오시아네이트, 비점 : 약 224℃(0,5torr) 수율 81%
C19H27NO3S에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C, 65.29; H, 7.79; N, 4.01; O, 13.73; S, 9.18;
실측치 : C, 65.18; H, 8.07; N, 3.97; O, 13.79; S, 9.97.
67. 8-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)-옥탄 티오시아네이트, 비점 : 약 234℃ (0.25torr). 수율 89%
C20H29NO3S에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C, 66.08; H, 8.04; N, 3.85; O, 13.20; S, 8.82;
실측치 : C, 65.86; H, 7.88; N, 3.67; O, 13.26; S, 8.63.
[실시예 68]
5-[5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)-펜탄티오]-테트라졸
70ml의 무수디메틸포름 아미드 중 5.8g(18밀리몰)의 5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)펜탄 티오시아네이트에 36밀리몰의 염화암모늄과 72밀리몰의 나트륨 아지드를 가한다. 생성된 현탁액을 약 80℃에서 밤새 가열한다. 냉각시킨 후, 물을 가하여 급냉시킨 다음, 생성된 현탁액을 염산으로 산성화시킨다. 혼합물을 클로로포름으로 3회 추출한 다음, 클로로포름 추출물을 합하여 20% 수산화나트륨 수용액으로 다시 추출한다. 염기성 용액을 클로로포름으로 1회 세척한 다음, 용액에 염산을 가하여 산성화한다. 생성된 침전물을 여과하여 모으고, 메탄올로부터 결정화시켜 표제 생성물을 수득한다.
융점 : 약 96 내지 98℃, 수율 78%
C17H22N4O3S에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C, 56.02; H, 6.64; N, 15.37; O, 13.17; S, 8.80;
실측치 : C, 55.58; H, 6.89; N, 15.55; O, 13.00; S, 7.95.
[실시예 69-73]
실시예 68의 방법에 따라서, 상응하는 티오시아네이트 중간체로부터 하기 생성물을 제조한다.
69, 5-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)프로판티오]-테트라졸, 융점 : 약 131 내지 133℃, 수율 74%
C15H20N4O3S에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C·53.55; H, 5.99; N, 16.66; O, 14.27; S, 9.53;
실측치 : C, 53.33; H, 5.85; N, 16.36; O, 14.47; S, 9.23.
70. 5-[4-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)부탄티오]-테트라졸, 융점 : 약 84 내지 86℃ 수율 79%
C16H22N4O3S에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C, 54.84; H, 6.33; N, 15.99; O, 13.70; S, 9.15;
실측치 : C, 54.63; H, 6.10; N, 15.96; O, 13.78; S, 8.85.
71. 5-[6-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)헥산티오]-테트라졸, 융점 : 약 85 내지 87℃ 수율 54%
C18H26N4O3S에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C, 57.12; H, 6.93; N, 14.81; O, 12.68; S, 8.47;
실측치 : C, 56.89; H, 6.86; N, 14.64; O, 12.43; S, 8.22.
72. 5-[7-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)헵탄티오]-테트라졸, 융점 : 약 84내지 86℃ 수율 65%
C19H28N4O3S에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C, 58.14; H, 7.19; N, 14.28; O, 12.27; S, 8.17;
실측치 : C, 57.89 H, 6.91; N, 14.33; O, 12.09; S, 8.09.
73. 5-[8-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)옥탄티오]-테트라졸, 융점 : 약 66내지 68℃ 수율 38%
C20H30N4O3S에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C, 59.08; H, 7.44; N, 13.78; O, 11.81; S, 7.89;
실측치 : C, 59.31; H, 7.51; N, 13.66; O, 11.61; S, 7.65.
[실시예 74]
5-[5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)펜탄설포닐]-테트 라졸
1.8g의 5-[5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)펜탄티오]-테트라졸을 20ml의 빙초산에 용해시킨 용액에 5ml의 30% 과산화수소를 가한다. 이 용액을 60℃에서 약 5시간 동안 가열한다. 냉각된 용액을 감압하에서 증발시키고, 물을 가한 다음, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 증발시켜 표제생성물을 황색오일로서 수득한다.
R4가 시아노 또는 시아노티오가 아닌 일반식(I)의 화합물은 루코트리엔 C4, D4또는 E4의 과도한 방출로 특징지워지는 상태 및 임상 상태의 치료제로서 유용하다. 이와 같은 상태에는 천식과 같은 즉각적인 과민 반응이 포함된다. 과거 수년 동안에 걸쳐 확인된 바에 의하면, 만성 기관지염[참조 : Turnbull, et al.,LancetⅡ, 526(1977)] 및 낭포성 선유증 [참조 : Cromwell, et al., LancetⅡ164(1981)] 환자의 객담 중에 루코트리엔이 존재하며, 이는 이와같은 질환의 병리학적 고찰에 있어서 루코트리엔의 작용을 제시해 준다. 더우기, 최근에 이르러 루이스(Lewis) 등은 류마티스성 활액 중에서 LTD4에 대한 항체와 항원적으로 반응하는 물질을 검출해 냈다. [참조 : Lewis et al., Int. J. Immunopharmacology, 4, 85(1982)]. 이 사실은 병적 관절에 있어서 LTD4와 함께 염증 반응을 증가시키는 루코트리엔 투과 인자의 존재에 대한 증거가 된다. 따라서 본 발명에 기술된 화합물은 루코트리엔 길항작용으로 안해 만성 기관지염 및 낭포성 선유증, 및 가능하게는 류마티스성 관절염의 몇가지 증상을 경감시킬 수 있다.
또한, 일반식(I)의 몇몇 화합물은 리포옥시게나아제 활성을 나타내는 것으로 알려졌으며, 따라서 이들 화합물의 소염제로서의 용도를 제시해 준다.
SRS-A 또는 루코트리엔 길항작용은 하기의 시험에 의해 입증된다.
체중 200내지 450g의 수컷 하클리(Hartley) 기니아 픽을 참수하여 치사시킨다. 말단 회장의 부분을 적출하여 내강을 세척한 다음, 조직을 2.5cm의 단편으로 나눈다. 회장을 조성이 하기와 같은 크렙스-중탄산염 용액을 함유하는 10ml의 조직욕에 넣는다.
<크렙스-중탄산염 용액의 조성>(단위 : 밀리몰/l)
KCl, 4.6; CaCl2·2H2O, 1.2; KH2PO4,1.2 : MgSO4·7H2O, 1.2; NaCl, 118.2; NaHCO3, 24.8; 및 텍스트 로오즈, 10.0.
욕의 온도를 37℃로 유지시키고, 95% 산소 및 5% CO2를 통해준다. 또한, 회장의 자발적인 활성을 감소시키기 위해 완충액에 1×10-6M의 아트로핀을 함유시킨다. 조질의 SRS-A를 사용한 연구에 있어서, 생물학적으로 활성인 루코트리엔에 대한 히스타민의 작용을 완화시키기 위해 1×10-6M의 피릴아민을 사용한다. 그래스 FTO3C 장력 치환 전환기(Grass FTO3C force-displacement transducer)를 이용하여 같은 길이로 측정하고, 장력의 g수의 변화가 그래스 폴리그래프(Grass polygraph)상에 기록되게 한다. 0.5g의 수동력을 조직에 적용한다. 적절한 평형기가 경과한 후, SRS-A 또는 순수한 LTD4에 대한 단일의 최고치 미만의 대조반응이 얻어진다. 회장을 실험 약물에 5분 노출시킨 후, 대조 농도의 SRS-A 또는 LT4D를 조직욕에 가한다. 시험 약물의 존재하에 SRS-A 또는 LTD4에 대한 회장의 반응을 시험약물의 부재하에서의 반응과 비교한다.
이 계열의 일부 약물에 대해 LTD4길항작용을 보다 세밀히 분석한다. 이 실험으로부터 기니아 픽의 회장 및 기관의 LTD4에 대한 누적된 농도-반응 곡선이 얻어진다. 이어서 다양한 농도의 실험약물과 함께 30분동안 배양시킨다. 다음에 길항체의 존재하에 LTD4에 대한 농도 반응 곡선을 전술한 바와 같은 방법으로 반복하여 수득한다. 단일의 조직에 대해 단지 한 가지 농도의 길항제를 사용한다. 푸르크고트(Furchgott)의 방법에 의해 하기식을 사용하여 KB값을 계산한다[참조 : Ann. N. Y. Acad.Sci., 139, 553(1967)]
Figure kpo00022
상기 식에서 용량비는 길항제의 존재하에서 최대반응의 50%를 나타내는데 필요한 효능제의 농도(ED50)를 길항제의 부재하에서의 ED50으로 나눈 값을 의미한다. 이대 필요한 계산은 컴퓨터 및 디지탈 플롯터(plotter)를 이용하여 수행한다. 일반식(I)의 화합물은 표 I에 요약된 바와 같이, 적출한 기니아픽 회장에 대해 분석했을 때 다양한 정도로 루코트리엔 길항작용을 나타낸다.
[표 1]
Figure kpo00023
Figure kpo00024
* 표시된 화합물은 회장 수축제로서 조(祖) SRS-A를 사용한 것임(그의 다른 화합물은 순수한 LTD4를 사용하여 시험함).
본 발명의 화합물 또는 제형은 정제, 로젠지, 설하정, 사세(sachet), 카세(cachet), 엘릭서, 현탁제, 에어로졸, 연고제(예 : 적절한 기계중 1 내지 10중량%의 활성 화합물을 함유하는 연고제) 연질 및 경질 젤라틴 캅셀제, 좌제, 생리학적으로 허용가능한 매질중의 주사액 및 주사 현탁액, 주사액을 제조하기 위해 지지체에 흡착시킨 멸균 포장된 분말과 같은 제형으로 경구, 직장, 국소, 비경구(예 : 주사, 및 연속 또는 불연속적으로 동맥내 주입)투여할 수 있다. 유리하게는 이와같은 목적에 사용하기 위해서 조성물을 용량 단위형태로 제조할 수 있으며, 바람직하게는 각각의 용량 단위가 5 내지 500mg(비경구 또는 흡입 투여시에는 5.0 내지 50mg, 경구 또는 직장 투여시에는 25 내지500mg)의 일반식(I)의 화합물을 함유한다. 1일 0.5 내지 300mg/kg, 바람직하게는 1일 0.5내지 20mg/kg의 활성성분을 투여할 수 있으나, 일반식(I)의 화합물(들)의 투여용량은 실제적으로 치료해야 할 상태, 투여 화합물 및 투여경로를 포함한 제반조건을 고려하여 의사가 결정하게 되는 것이므로, 상기한 바람직한 용량 범위는 어떤 방식으로든 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것이 아니다.
본 발명의 제형은 통상적으로 한가지 이상의 일반식(I)의 화합물 (단, R4가 시아노 또는 시아노티오가 아니다)을 담체와 혼합하거나 담체로 희석하거나, 캅셀, 사세, 카세, 페이퍼 또는 용기와 같은 형태의 섭취 가능한 담체 또는 앰플과 같은 1회용 용기에 밀봉 또는 캅셀 충진한 것이다. 담체 또는 희석제는 활성치료 물질에 대해 비히클, 부형제 또는 매질로 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수도 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 희석제 또는 담체의 예로는, 락토오즈, 덱스트로오즈, 슈크로오즈, 솔비톨, 만니톨, 프로필렌 글리콜, 액체 파라핀, 백색 연질 파라핀, 카올린, 훈증 이산화규소, 미세결정성 셀룰로오즈, 칼슘 실리케이트, 실리카, 폴리비닐피롤리돈, 세토스테아릴 알콜, 전분, 개질전분, 아카시아 고무, 인산칼슘, 코코아버터, 에톡실화 에스테르, 테오브로마 오일, 낙화생유, 알기네이트, 트라가칸스, 젤라틴, 시럽, 메틸 셀룰로오즈, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노라우레이트, 에틸 락테이트, 메틸하이드록시 벤조에이트, 프로필 하이드록시 벤조에이트, 솔비탄 트리올레에이트, 솔비탄 세스퀴올레에이트 및 올레일 알콜, 및 트리클로로모노플루오로메탄, 디클로로디플루오로메틸 및 디클로로테트라플루오로에탄과 같은 포사제를 들 수 있다. 정제를 제조함에 있어서, 정제 제조기의 다이 및 펀치상에서 성분 분말의 끈적거림 및 결합을 방지하기 위해 활탁제를 가할 수 있다. 이러한 경우에 사용할 수 있는 활탁제의 예로는 알루미늄 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트, 탈크 또는 광유를 들 수 있다.
본 발명의 바람직한 약제학적 형태는 캅셀제, 정제, 좌제, 주사액, 크리임제 및 연고제이다. 특히 바람직한 제형은 에어로졸과 같은 흡입용 제형 및 경구투여용 제형이다.
NMR 분석 데이라
[실시예 1B]
NMR(DMSO) δ : 13.0(s, 1H), 7.9(d, 1H), 6.7(d, 1H), 4.2(t, 2H), 4.2(t, 2H), 2.8(t, 2H), 2.7(s, 3H), 2.6(t, 2H), 2.2-1.2(m, 6H), 1.0(t, 3H).
[실시예 2]
NMR(CDCl3) δ : 12.8(s, 1H), 7.6(d, 1H), 6.5(d, 1H), 4.1(t, 2H), 2.8(t, 2H), 2.7(s, 3H), 2.5(t, 2H), 2.1-1,3(m, 10H), 1.0(t, 3H).
[실시예 4]
NMR(DMSO) δ : 13.0(s, 1H), 7.9(d, 1H), 6.7(d, 1H), 4.1(t, 2H), 2.8(t, 2H), 2.7(s, 3H), 2.6(t, 2H), 2.1-1.2(m, 14H), 1.0(t, 3H).
[실시예 5]
NMR(CDCl3) δ : 12.65(s, 1H), 7.50(d, 1H), 6.35(d, 1H), 3.93(t, 2H), 2.52(t, 2H), 2.45(s, 3H), 2.22(t, 2H), 1.8-1.1(m, 16H), .85(t, 3H).
[실시예 6]
NMR(DMSO) δ : 12.85(s, 1H), 7.8(d, 1H), 6.65(d, 1H), 4.1(t, 2H), 2.75(t, 2H), 2.65(s, 3H), 2.5(t, 2H), 2.1-1.2(m, 18H), .95(t, 3H).
[실시예 7]
NMR(DMSO) δ : 12.9(s, 1H), 7.9(d, 1H), 6.7(d, 1H), 4.2(t, 2H)), 2.9(t, 2H), 2.9(t, 2H), 2.7(s, 3H), 2.55(t, 2H), 2.1-1.2(m, 22H), 1.0(t, 3H).
[실시예 15F]
NMR(CDCl3) δ : 12 1.9(s, H), 10.6(s, 1H), 7.3(d, 1H), 7.2-7.0(m, 9H), 6,2(d, 1H), 5.1(t, 1H), 3.9(s, 2H), 2.7(t, 2H), 2.4(s, 3H), 2.3(t, 2H), 2.1-1.2(m, 8H), .97(t, 3H).
[실시예 16]
NMR(CDCl3) δ : 7.45(d, 1H), 7.3-7.0(m, 9H), 6.4(d, 1H), 6.25(d, 1H), 5.2(t, 1H), 3.9(s, 2H), 2.47(s, 3H), 2.3(t, 2H), 2.1-1,25(m, 6H).
[실시예 17]
NMR(CDCl3) δ : 5.3
Figure kpo00025
6.3(d, 1H, Ar-H 아세틸에 대하여 메타). 12.8(s, 1H, ArOH).
[실시예 19]
NMR(CDCl3) δ : 0.97(t, 3H), 1.4-1.7(m, 4H), 1.88(m, 2H), 2.01(m, 2H), 2.32(t, 2H), 2.44(s, 3H), 2.72(t, 2H), 5.21(t, 1H), 6.17(d, 1H), 7.2-7.4(m, 5H), 7.37(d, 1H), 12.72(s, 1H).
[실시예 21]
NMR(CDCl3) δ : 0.93(t, 3H), 1.53(중선 5, 2H), 1.70(m, 4H), 1.84(t, 2H), 2.40(t, 2H), 2.56(s, 3H), 2.62(t, 2H), 4.05(t, 2H), 6.41(d, 1H), 7.58(d, 1H), 12.76(s, 1H).
[실시예 39]
6-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)-1,1-디메틸헥실니트릴.
NMR(CDCl3) δ : 0,96(t, 3H), 1.38(s, 6H), 1.5-1.8(m, 6H), 1.96(m, 2H), 2.58(s, 3H), 2.64(t, 2H), 4.06(t, 2H), 6.42(d, 1H), 7.59(d, 1H), 12.74(s, 1H).
[실시예 40]
NMR(CDCl3) δ : 0.88(t, 3H), 1.21(d, 3H), 1.46(m, 4H), 1.60(m, 4H), 2.34(t, 2H), 2.52(s, 3H), 2.58(t, 2H), 4.48(m, 1H), 6.37(d, 1H), 7.54(d, 1H), 12.76(s, 1H).
[실시예 44B]
NMR(CDCl3) δ : 12.7(s, 1H), 7.7(d, 1H), 6.5(d, 1H), 4.0(t, 2H), 3.7(s, 3H), 2.8-1.6(m, 13H), 1.1(s, 6H), 1.0(t, 3H).
[실시예 45]
NMR(CDCl3) δ : 12.7(s, 1H), 7.75(d, 1H), 6.4(d, 1H), 4.0(t, 2H), 2.6(t, 2H), 2.55(s, 3H), 1.4-1.9(m, 6H), 1.1(s, 6H), 0.9(t, 3H).
[실시예 46]
NMR(CDCl3) δ : 12.7(s, 1H), 7.7(d, 1H), 6.5(m, 3H), 4.0(t, 2H), 3.7(s, 3H), 1.3-2.0(m, 6H), 1.1(s, 6H).
[실시예 47]
NMR(CDCl3) δ : 12.7(s, 1H), 7.6(d, 1H), 6.4(m, 2H), 4.0(t, 2H), 2.5(s, 3H), 1.9-1.3(m, 6H), 1.1(s, 6H).
[실시예 48]
NMR(CDCl3) δ : 12.8(s, 1H), 7.6(d, 1H), 6.45(d, 1H), 4.4(m, 1H), 2.7(t, 2H), 2.6(s, 3H), 2.3(t, 2H), 1.8-1.3(m, 12H), 0.9m, 6H).
[실시예 49]
NMR(CDCl3) δ : 12.7(s, 1H), 7.6(d, 1H), 6.4(m, 2H), 4.3(m, 1H), 2.5(s, 3H), 2.3(t, 2H), 1.8-1.2(m, 8H), 0.9(t, 3H).

Claims (7)

  1. 일반식(V)의 화합물을 알칼리금속 시아나이드와 반응시켜 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00026
    상기식에서; R1은 메틸이고; R2는 프로필이며; R3은 수소이고; R4는 시아노이며; R5및 R6는 수소이고; n은 1 내지 10이며; X'는 이탈그룹이다.
  2. 제 1 항에 있어서, n이 1 내지 4인 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
  3. R4가 시아노인 일반식(I)의 화합물을 알칼리 금속 아지드 및 염화암모늄과 반응시켜 R4가 5-테트라졸릴인 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00027
    상기 식에서, R1은 메틸이고; R2는 프로필이며 ; R3는 수소이고, R4는 시아노 또는 5-테트라졸릴이며 : R5및 R6는 수소이고 : n은 1 내지 10이다.
  4. 일반식(V)의 화합물을 5-머캅토테트라졸과 반응시켜 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00028
    상기 식에서, R1은 메틸이고 : R2는 프로필이며 ; R3는 수소이고 : R4는 테트라졸릴티오이며 : R5및 R6는 수소이고 ; n은 1 내지 10이며 ;X'은 이탈그룹이다.
  5. R4가 시아노티오인 일반식(I)의 화합물을 알칼리금속을 아지드 및 염화암모늄과 반응시켜 R4가 테트라졸릴티오인 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00029
    상기 식에서, R1은 메틸이고 ; R2는 프로필이며 ;R3는 수소이고 ; R4는 시아노티오 또는 5-테트라졸릴티오이며 ; R5및 R6는 수소이고 ; n은 1 내지 10이다.
  6. 제 3 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서, n이 1 내지 4인 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
  7. 제 3 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서, 5-[4-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시) 부틸]-테트라졸 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염,
    5-[5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)펜틸]-테트라졸 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염,
    5-[6-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)헥실]-테트라졸 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염,
    5-[5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)부탄티오]-테트라졸 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염, 또는
    5-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)프로판티오]-테트라졸 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염으로부터 선택된 화합물을 제조하는 방법.
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Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4507498A (en) * 1982-04-09 1985-03-26 Hoffmann-La Roche Inc. Phenoxycarboxylic acids
US5143931A (en) * 1982-06-24 1992-09-01 Smithkline Beecham Corporation Leukotriene antagonists containing tetrazolyl groups
US4959364A (en) * 1985-02-04 1990-09-25 G. D. Searle & Co. Method of treating inflammation, allergy, asthma and proliferative skin disease using heterocyclic amides
US4628115A (en) * 1985-03-25 1986-12-09 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted 4-acetyl-3-hydroxyphenoxy alkanoic acids
US4939279A (en) * 1985-04-19 1990-07-03 Smithkline Beecham Corporation Leukotriene antagonists
US4937253A (en) * 1985-04-19 1990-06-26 Smithkline Beecham Corporation Ester prodrugs
US4672066A (en) * 1985-04-22 1987-06-09 Hoffmann-La Roche Inc. Derivatives of 4-acetyl-3-hydroxy-2-alkyl-phenoxycarboxylic acids
GB8523776D0 (en) * 1985-09-26 1985-10-30 Scras Catechol derivatives
JPS6272657A (ja) * 1985-09-27 1987-04-03 Terumo Corp アミド誘導体およびこれを含有する５−リポキシゲナ−ゼ作用阻害剤
US4663332A (en) * 1985-10-10 1987-05-05 Hoffman-La Roche Inc. 5-substituted N-alkylated tetrazoles
DE3604050A1 (de) * 1986-02-08 1987-08-13 Boehringer Mannheim Gmbh Thioether, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4801616A (en) * 1986-03-25 1989-01-31 Eli Lilly And Company Diphenylmethanone compounds and anti-inflammatory use thereof
JPS62242682A (ja) * 1986-04-16 1987-10-23 Tokyo Tanabe Co Ltd 新規なピリド［１，２―ａ］ピリミジン誘導体及びその製造法
FR2598146B1 (fr) * 1986-04-30 1989-01-20 Rech Ind Nouveau procede de preparation de fibrates.
US5171882A (en) * 1987-01-12 1992-12-15 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists
US4992576A (en) * 1987-01-12 1991-02-12 Eli Lilly And Company Intermediates for leukotriene antagonists
US5098613A (en) * 1987-01-12 1992-03-24 Eli Lilly And Company Anti-inflammatory agents
CA1315279C (en) * 1987-01-12 1993-03-30 Nancy Grace Bollinger Anti-inflammatory agents
US4945099A (en) * 1987-01-12 1990-07-31 Eli Lilly And Company Anti-inflammatory agents
US5294613A (en) * 1987-01-12 1994-03-15 Eli Lilly And Company Method of treating endotoxic shock in mammals
US5235064A (en) * 1987-01-12 1993-08-10 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists
US4874777A (en) * 1987-04-10 1989-10-17 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists
US4853398A (en) * 1987-04-13 1989-08-01 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists and use thereas
US4942245A (en) * 1987-04-20 1990-07-17 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole Derivatives
US4777298A (en) * 1987-06-19 1988-10-11 Eli Lilly And Company Process for intermediates to leukotriene antagonists
US4777299A (en) * 1987-06-19 1988-10-11 Eli Lilly And Company Process for leukotriene antagonists
EP0295882B1 (en) * 1987-06-19 1991-08-21 Eli Lilly And Company Process for intermediates to leukotriene antagonists
PT87616B (pt) * 1987-06-24 1992-09-30 Smithkline Beecham Corp Processo de preparacao de antagonistas do leucotrieno e de composicoes farmaceuticas
US4820723A (en) * 1987-08-14 1989-04-11 Eli Lilly And Company Disubstituted tetrazole leukotriene antagonists and methods for their use thereas
US4820722A (en) * 1987-08-14 1989-04-11 Eli Lilly And Company Disubstituted tetrazoles and their use as leukotriene antagonists
US4908476A (en) * 1988-03-21 1990-03-13 Hoechst Celanese Corporation Synthesis of 2-(4-hydroxyphenoxy)alkanoic acids
US5008439A (en) * 1988-03-21 1991-04-16 Hoechst Celanese Corporation Synthesis of 2-(4-hydroxyphenoxy) alkanoic acid esters
US4935522A (en) * 1988-03-21 1990-06-19 Hoechst Celanese Corporation Process for producing ethyl 2-[4'-(6"-chloro-2"-benzoxazolyloxy)phenoxy]propionate
EP0357545A3 (de) * 1988-07-21 1990-03-21 Ciba-Geigy Ag Kationische Verbindungen, deren Herstellung und deren Anwendung zur fotochemischen Stabilisierung basisch anfärbbarer Polyamid-, Polyacrylnitril-und Polyesterfasermaterialien
US4954513A (en) * 1988-12-23 1990-09-04 Smithkline Beecham Corporation Leukotriene antagonists
JPH04297466A (ja) * 1990-06-22 1992-10-21 Nippon Shinyaku Co Ltd テトラゾール誘導体及び医薬
DE4028866A1 (de) * 1990-09-07 1992-03-12 Schering Ag Neue leukotrien-b(pfeil abwaerts)4(pfeil abwaerts)-antagonisten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
CN1037681C (zh) * 1991-01-31 1998-03-11 日本新药株式会社 四唑衍生物与医药
IT1250436B (it) * 1991-07-01 1995-04-07 Mini Ricerca Scient Tecnolog Benzofenoni ad azione antifungina
PH30449A (en) * 1991-11-25 1997-05-28 Lilly Co Eli Substituted phenyl phenol leukotriene antagonists
US5352690A (en) * 1992-07-01 1994-10-04 Eli Lilly And Company 1,2,4-trioxygenated benzene derivatives useful as leukotriene antagonists
US5455274A (en) * 1992-12-09 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Hydroxyamidine derivatives
WO1995022323A1 (en) * 1994-02-16 1995-08-24 Idun Pharmaceuticals Methods for controlling free radical generation by inflammatory cells
US6566560B2 (en) 1999-03-22 2003-05-20 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Resorcinolic compounds
US6541510B2 (en) * 2000-09-28 2003-04-01 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Antiviral methods and compounds
US20020137802A1 (en) * 2000-09-28 2002-09-26 Travis Craig R. Methods and compounds for inhibiting eicosanoid metabolism and platelet aggregation
US6756399B2 (en) * 2001-06-29 2004-06-29 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Use of lipoxygenase inhibitors and PPAR ligands as anti-cancer therapeutic and intervention agents
WO2003080043A1 (en) * 2002-03-18 2003-10-02 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Topical formulations of resorcinols and cannibinoids and methods of use

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3255241A (en) * 1961-01-19 1966-06-07 Merck & Co Inc (2-alkylidene acyl)phenoxy-and (2-alkylidene acyl)phenylmercaptocarboxylic acids
NL300456A (ko) * 1962-11-13
US3311636A (en) * 1963-03-14 1967-03-28 Upjohn Co Organic chemical compounds and process
US3261868A (en) * 1963-03-14 1966-07-19 Upjohn Co Aminoalkoxy-hydroxyacetophenones
US3320306A (en) * 1964-01-29 1967-05-16 Merck & Co Inc Process for the preparation of 4-(2-methylenealkanoyl)phenoxy alkanoic acids by decarboxylation
GB1185539A (en) * 1967-11-03 1970-03-25 Smith & Nephew Substituted Tetrazoles
GB1415295A (en) * 1971-10-14 1975-11-26 Orchimed Sa Substituted phenoxy-alkyl-carboxylic acids and derivatives thereof
DE2003430C3 (de) * 1969-01-31 1978-12-07 Laboratorien Fournier Gmbh, 6600 Saarbruecken p-Benzoylphenoxyisobuttersäureester, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
GB1384530A (en) * 1971-07-29 1975-02-19 Fisons Ltd Chromone derivatives
SU469247A3 (ru) * 1972-01-14 1975-04-30 Майлз Лабораториз Инк (Фирма) Способ получени производных хромона
FR2173778A1 (en) * 1972-03-02 1973-10-12 Aries Robert 5-phenoxyalkyltetrazoles - hypocholesterolaemics and anorectics
CH599184A5 (en) * 1974-08-16 1978-05-12 Sandoz Ag 5-Substd. 4-hydroxyalkyl-salicylaldehyde derivs. prepn.
DE2460689C3 (de) * 1974-12-20 1980-06-26 Klinge Pharma Gmbh & Co, 8000 Muenchen 13-disubstituierte Propanol-(2)-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US4136192A (en) * 1975-09-23 1979-01-23 Beecham Group Limited 4-hydroxy-3-nitro (cyano) coumarins
GB1524260A (en) * 1976-11-23 1978-09-06 Beecham Group Ltd Aminoalkyloneoxyd substituted 4-hydroxy-3 nitrocoumarins
DE2735856A1 (de) * 1977-08-09 1979-02-22 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue 1,3-diphenoxypropan-2-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3068213D1 (en) * 1979-09-05 1984-07-19 Glaxo Group Ltd Phenol derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FI73423C (fi) * 1980-02-29 1987-10-09 Otsuka Pharma Co Ltd Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma tetrazolderivat.
DE3169761D1 (en) * 1981-01-09 1985-05-09 Fisons Plc Phenoxy- and thiophenoxy compounds, methods for their preparation and pharmaceutical formulations containing them
US4567201A (en) * 1981-11-25 1986-01-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Diphenoxypropane derivatives and compositions of antiasthmatic and antiinflammatory agents thereof
ZA831846B (en) * 1982-04-09 1983-11-30 Hoffmann La Roche Phenoyxyalkylcarboxylic acid derivatives
US4507498A (en) * 1982-04-09 1985-03-26 Hoffmann-La Roche Inc. Phenoxycarboxylic acids
US5105017A (en) * 1983-07-18 1992-04-14 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonist intermediates

Also Published As

Publication number Publication date
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