FI81343C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara acylfenoxialkanderivat och vid foerfarandet som mellanprodukter anvaenda acylfenoxialkanderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara acylfenoxialkanderivat och vid foerfarandet som mellanprodukter anvaenda acylfenoxialkanderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI81343C
FI81343C FI834002A FI834002A FI81343C FI 81343 C FI81343 C FI 81343C FI 834002 A FI834002 A FI 834002A FI 834002 A FI834002 A FI 834002A FI 81343 C FI81343 C FI 81343C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compound
give
alkyl
acetyl
Prior art date
Application number
FI834002A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI81343B (fi
FI834002A (fi
FI834002A0 (fi
Inventor
Winston Stanley Marshall
John Pomfret Verge
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of FI834002A0 publication Critical patent/FI834002A0/fi
Publication of FI834002A publication Critical patent/FI834002A/fi
Publication of FI81343B publication Critical patent/FI81343B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI81343C publication Critical patent/FI81343C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/30—Isothioureas
    • C07C335/32—Isothioureas having sulfur atoms of isothiourea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

1 81343
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten asyylifenoksi-alkaanijohdannaisten valmistamiseksi ja menetelmässä välituotteina käytettävät asyylifenoksialkaanijohdannaiset 5 Keuhkojen allergisten reaktioiden alueella suori tettu tutkimus on tarjonnut todisteen siitä, että lipok-sigenaasien toiminnan johdosta muodostuneet arakidonihapon johdannaiset ovat yhteydessä erilaisiin tautitiloihin. Joitakin näistä arakidonihapon metaboliiteista on luoki-10 teltu eikosatetraeenihappojen ryhmän jäseniksi, joita nimitetään leukotrieeneiksi. Kolmen näistä yhdisteistä ajatellaan nykyään olevan sen tekijän pääkomponentteja, jota on aiemmin nimitetty herkistymisen hitaasti reagoivaksi ainekseksi (SRS-A).
15 Eurooppalainen patenttihakemus no 28063 koskee fe- noksialkoksifenyylijohdannaisten sarjaa, joiden on ilmoitettu olevan SRS-A:n antagonisteja.
Keksinnön mukaisesti aikaansaadaan kemiallisia aineita, jotka ovat tehokkaita, selektiivisiä leukotrieenien 20 antagonisteja, joita voidaan käyttää terapeuttisesti, kun hoidetaan allergisia häiriöitä kuten astmaa, jossa leukotrieenien on ajateltu olevan syytä ilmaisevia välittäjiä.
Tarkemmin sanottuna keksintö koskee menetelmää yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava 25 ° R3 R5
« /=\ I I
VC-\ >-0-CH-(CH2>„-C-R4 30 / \ R6 HO R2 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmis-35 tamiseksi, jossa kaavassa Rx on vety tai Cx-C6-alkyyli, 2 81 343 R2 on vety, C3-C6-alkyyli tai C2-C6-alkenyyli, R3 on vety, fenyyli, bifenyyli tai bentsyylifenyyli, R4 on -COOH, -CONRgR,, -CONHOH, -SC(=NH)NH2, 5 (°) f-»
s i P
N--N
—KJ+-R 131
N-N
10 jolloin R8 ja R, tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai Cx-C3-alkyyliä tai ne muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa morfoliini- tai N-metyylipiperatsiinirenkaan, R on vety, Cx-C4-alkyyli, tai -CH2COOR7 , jossa R7 on vety tai 15 Cx-C4-alkyyli, ja p on 0, 1 tai 2, R5 ja R6 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai C3 -C3-alkyyliä ja n on 0-10.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia välittömien yliherkkyystilojen kuten esimerkiksi astman 20 hoitoon.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden edullisen ryhmän muodostavat yhdisteet, joissa (a) Rx on C3-C6-alkyyli, erityisesti metyyli, (b) R2 on Cx-C6-alkyyli, erityisesti propyyli, 25 (c) R2 on C3-C6-alkenyyli, erityisesti allyyli, (d) R3 on vety, (e) R5 on vety, (f) R6 on vety, (g) R4 on -COOH, 30 (h) R4 on 5-tetratsolyyli (R on vety), (i) R4 on 5-tiotetratsolyyli (R on vety ja p on 0) ja (j) n on 1-4, erityisesti n on 1 tai 2.
Erityisen edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä 35 ovat ne, joissa Rx on metyyli ja R2 on propyyli. Erityisen
II
3 81343 edullisia ovat myös yhdisteet, joissa R4 on 5-tetratsolyy-li (R on vety), 5-tiotetratsolyyli (R on vety ja p on 0) tai -C00H.
Seuraavat määritelmät tarkoittavat erilaisia ter-5 mejä, joita on käytetty tässä yhteydessä.
Termillä "C2-C6-alkenyyli" tarkoitetaan suora- tai haaraketjuisia radikaaleja, joissa on 2-6 hiiliatomia, kuten esim. etenyyliä, allyyliä, isopropenyyliä, butenyy-liä, isobutenyyliä, 3-metyyli-2-butenyyliä, n-heksenyyliä 10 yms. ja siihen sisältyy termi "C3-C6-alkenyyli".
Tämän keksinnön mukaisesti valmistettaviin kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviin emäsadditiosuoloihin kuuluvat suolat, jotka on johdettu epäorgaanisista emäksistä, kuten esimerkiksi ammonium- ja 15 alkali- sekä maa-alkalimetallihydroksideista, karbonaateista, bikarbonaateista yms., sekä suolat, jotka on johdettu myrkyttömistä, emäksisistä orgaanisista amiineista, kuten esimerkiksi alifaattisista ja aromaattisista amiineista, alifaattisista diamiineista, hydroksialkyyliamii-20 neista yms. Emäksiä, jotka ovat käyttökelpoisia valmistettaessa tällaisia suoloja, ovat mm. ammoniumhydroksidi, kaliumkarbonaatti, natriumbikarbonaatti, kalsiumhydroksi-di, metyyliamiini, dietyyliamiini, etyleenidiamiini, syk-loheksyyliamiini, etanoliamiini yms. Kalium- ja natrium-25 suolamuodot ovat erityisen edullisia.
Lisäksi, kun kaavan I mukaiset yhdisteet ovat amiini- johdannaisia (esim. R4 on -NR8R9 tai -SC(=NH)NH2, yhdisteet saattavat olla vastaavina happoadditiosuoloina. Keksinnön mukaisesti valmistettaviin kaavan I mukaisten 30 yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviin happoadditio-suoloihin sisältyvät siten suolat, jotka on johdettu epäorgaanisista hapoista, kuten esim. suolahaposta, typpihaposta, fosforihaposta, rikkihaposta, bromivetyhaposta, jodivetyhaposta, fosforihaposta yms., sekä suolat, jotka 35 on johdettu myrkyttömistä, orgaanisista hapoista, kuten 4 81 343 esim. alifaattisista mono- ja dikarboksyylihapoista, fe-nyylisubstituoiduista alkaanikarboksyylihapoista, hydrok-sialkaanikarboksyylihapoista ja -alkaanidikarboksyyliha-poista, aromaattisista hapoista, alifaattisista ja aro-5 maattisista sulfonihapoista jne. Sellaisiin farmaseuttisesti hyväksyttäviin suoloihin kuuluvat täten sulfaatti, pyrosulfaatti, bisulfaatti, sulfiitti, bisulfiitti, nitraatti, fosfaatti, monovetyfosfaatti, divetyfosfaatti, metafosfaatti, pyrofosfaatti, kloridi, bromidi, jodidi, 10 fluoridi, asetaatti, propionaatti, dekanoaatti, kaprylaat-ti, akrylaatti, formaatti, isobutyraatti, kapraatti, hep-tanoaatti, propiolaatti, oksalaatti, malonaatti, sukki-naatti, suberaatti, sebasaatti, fumaraatti, maleaatti, mandelaatti, butyyni-1,4-dioaatti, heksyyni-1,6-dioaatti, 15 bentsoaatti, klooribentsoaatti, metyylibentsoaatti, dinit-robentsoaatti, hydroksibentsoaatti, metoksibentsoaatti, ftalaatti, tereftalaatti, bentseenisulfonaatti, tolueeni-sulfonaatti, klooribentseenisulfonaatti, ksyleenisulfo-naatti, fenyyliasetaatti, fenyylipropionaatti, fenyylibu-20 tyraatti, sitraatti, laktaatti, β-hydroksibutyraatti, gly- kolaatti, malaatti, tartraatti, metaanisulfonaatti, pro- paanisulfonaatti, naftaleeni-l-sulfonaatti, naftaleeni-2-sulfonaatti yms. suolat. Epäorgaanisten happojen suolat ovat edullisia, erityisesti kloorivety- ja bromivetysuo-25 lat.
On selvää, että jos R3 on jokin muu kuin vety ja/-tai jos R5 eroaa R6:sta, esiintyy erilaisia stereoisomee-reja. Tämä keksintö ei rajoitu minkään tietyn stereoiso-meerin valmistukseen, vaan se sisältää kaikkien mahdollis-30 ten, yksittäisten kaavan I mukaisten yhdisteiden isomee rien ja rasemaattien valmistuksen.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että A) yhdiste jonka kaava on 35
II
5 Q 1 7 A 7
υ I jt J
\_j V
HO R2 jossa R: ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on
10 R, R
I3 I5
X-CH-(CH2 )n-C-R10 III
R6 jossa R3, R5, R6 ja n merkitsevät samaa kuin edellä, X on 15 poistuva ryhmä ja R3 0 on syano, syanotio tai -C00H, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R4 on -C00H, tai yhdiste, jolla on kaava 1' 0 R, Rc 20 1 /*=% I I5
RrC-V
ho R2 6 25 jossa Rx , R2, R3, R5, R6 jän merkitsevät samaa kuin edellä ja Rjx on syano tai syanotio, tai B) yhdiste, jonka kaava on 30 l r~\ i3 I5 —r >—o-ch-(ch2) -c-x’ v
35 W
HO R2 6 81343 jossa Rx , R2 R3 , R5 , R6 jän tarkoittavat samaa kuin edellä, ja X' on poistuva ryhmä, saatetaan reagoimaan 1) alkalimetallisyanidin kanssa, jolloin saadaan kaavan 1' mukainen yhdiste, jossa Rx χ on syano, tai 5 2) alkalimetallitiosyanaatin kanssa, jolloin saa daan kaavan IT mukainen yhdiste, jossa Rx χ on syanotio, tai 3) tiourean kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R4 on -SC(=NH)NH2, tai 10 4) 5-merkaptotetrasoi-in kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R4 on tetratsolyylitio, tai C) yhdiste, jonka kaava on 15 ϊ _j—v_ '3 '5
1 \ _/ 2 n | VIII
20 ' 6 HO R2 jossa Rx , R2 , R3 , R5 , R6 ja n merkitsevät samaa kuin edellä ja Z on karboksyyliesteri tai -C0C1, saatetaan reagoi-25 maan 1) veden kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R4 on karboksyyli, tai 2) kaavan HNR8Rg mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R8 ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin saadaan 30 kaavan I mukainen yhdiste, jossa R4 on C0NR8Rg, tai 3) kaavan H2NOH mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R4 on -CONHOH; ja a) saatu kaavan 1' mukainen yhdiste, jossa Rx x on syano, hydrolysoidaan, jolloin saadaan kaavan I mukainen 35 yhdiste, jossa R4 on karboksyyli, tai
II
7 81 343 b) saatu kaavan 1' mukainen yhdiste, jossa Rjα on syano, saatetaan reagoimaan alkalimetalliatsidin ja ammo-niumkloridin kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R4 on 5-tetratsolyyli, tai 5 c) saatu kaavan 1' mukainen yhdiste, jossa R1 x on syanotio, saatetaan reagoimaan alkalimetalliatsidin ja ammoniumkloridin kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R4 on tetratsolyylitio, ja haluttaessa i) saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R4 on 10 tetratsolyylitio, saatetaan reagoimaan voimakkaan hapet-timen kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R4 on 0
I /N—N
-KOI
I ' N-N
O
tai 20 ii) saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R4 on tetratsolyyli, saatetaan reagoimaan alkyylihalogenidin tai alkyylihalogeeniasetaatin kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R4 on 25
N-N
—(Of-r
N-N
30 jossa R on Cx-C4-alkyyli tai -CH2COOR7 ja R7 on C1 -C4 -al-kyyli, tai iii) saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Menetelmävaihtoehdossa A sopiva poistuva ryhmä X on 35 esimerkiksi halogeeni tai sulfonihappoesteriryhmä. Kaavo- 8 81 343 jen II ja III mukaisten yhdisteiden välinen reaktio suoritetaan tavallisesti käyttäen ekvimolaarisia määriä, vaikka muutkin suhteet kuin ekvimolaariset määrät ovat täysin toimivia. Reaktio suoritetaan parhaiten reagoimattomassa 5 liuottimessa, kuten esimerkiksi ketoneissa, erityisesti asetonissa tai metyylietyyliketonissa, ja emäksen, mieluummin alkalimetallihydroksidin tai -karbonaatin, mieluummin kaliumkarbonaatin läsnäollessa. Erityisesti, kun X on kloori, voidaan lisätä katalysaattoria, kuten esimer-10 kiksi kalium- tai natriumjodidia, nostamaan reaktionopeutta. Reaktio voidaan suorittaa lämpötiloissa, jotka ovat noin ympäristön lämpötilasta reaktioseoksen kiehumapistee-seen saakka, viimeksi mainitun lämpötilan ollessa edullisin.
15 Siinä tapauksessa, että R10 on syano, syntyvä, kaa van 1' mukainen johdannainen voidaan muuttaa seuraavien menetelmien avulla kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi. Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R4 on -C00H, saadaan syano-johdannaisen hydrolyysin avulla. Tämä suoritetaan taval-20 lisesti kuumentamalla syanojohdannaista vettä sisältävissä alkoholeissa emäksen, kuten esim. natriumhydroksidin läsnäollessa.
Vaihtoehtoisesti karboksyylihappojohdannaiset (R4 on -C00H) saatetaan valmistaa vastaavien esterijohdannais-25 ten (kaava VIII, Z on karboksyyliesteri) hydrolyysin avulla. Tämä voidaan suorittaa edellä kuvatulla vesihydrolyy-sillä, erityisesti difenyylimetyyli- eli bentshydryylies-terin ollessa kyseessä, käyttämällä alalla tunnettuja menetelmiä, kuten esimerkiksi käsittelyä muurahaishapolla 30 ja trietyylisilaanilla, jota seuraa käsittely vedellä, hapan hydrolyysi, trifluorietikkahappokäsittely anisolis-sa. Tarvittavat bentshydryyliesterilähtöaineet on bents-hydryyliesteri) voidaan valmistaa analogisesti edellä kuvatun, kaavojen II ja III mukaisten yhdisteiden välisen 35 reaktion kanssa, jolloin kaavan III mukaisen yhdisteen
II
9 81343 sijasta käytetään bentshydryyliesteri voidaan valmistaa vastaavista karboksyylihapoista (III, R10 on -COOH) tavallisella tavalla, kuten esimerkiksi difenyylidiatsometaa-nilla metyleenikloridissa suoritetun käsittelyn avulla tai 5 kuumentamalla bentshydrolin ja mineraalihapon kanssa jossain liuottimessa, kuten esimerkiksi tolueenissa, poistamalla vesi atseotrooppisesti.
Suoloja voidaan valmistaa käsittelemällä vastaavia happoja (R4 on -COOH) sopivalla emäksellä normaalilla ta-10 valla.
Amidi johdannaisia (R4 on -CONRgRg tai -C0NH0H) voidaan valmistaa vastaavan esterin (kaava Vili, Z on karbok-syyliesteri) suoran aminolyysin avulla tai vastaavasta happokloridista (kaava Vili, Z on C0C1) saattamalla se 15 reagoimaan sopivan amiinin kanssa tai sitä käsitellään jollain aineella, kuten esimerkiksi 1,1'-karbonyylidi-imi-datsolilla sopivan amiinin läsnäollessa. Kummassakin tapauksessa esteri tai happokloridi reagoi sopivan amiinin VI kanssa
20 HNR8 R9 VI
jossa R8 ja R9 ovat edellä kuvatut ryhmät, tai hydroksyy-liamiinin kanssa, jolloin viimeksimainittu antaa hydrok-saamihappojohdannaisen.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R4 on 5-tet-25 ratsolyyli (R on vety), valmistetaan käsittelemällä kaavan 1' mukaista syanovälituotetta alkalimetalliatsidilla, kuten esimerkiksi natriumatsidilla, ja ammoniumkloridilla sekä mahdollisesti litiumkloridilla reagoimattomassa, korkealla kiehuvassa liuottimessa, kuten esimerkiksi N,N-di-30 metyyliformamidissa, mieluummin lämpötiloissa, jotka ovat 60°C:sta reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilaan. Kaavan I mukaisia tiotetratsoliyhdisteitä valmistetaan samalla tavalla kaavan 1' mukaisista tiosyanovälituotteista.
Menetelmävaihtoehdossa B käytettäviä kaavan V mu-35 kaisla yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että kaavan II
ίο 81343 mukainen fenoli saatetaan reagoimaan kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa R3 Rs I3 I5
X-CH-(CH? ) -C-X' IV
' 2 ' n j 5 R6 jossa kaavassa R3 , R5, R6 jän ovat samat kuin edellä on kuvattu ja X sekä X' ovat samanlaisia tai erilaisia poistuvia ryhmiä, kuten esimerkiksi halogeeni- tai sulfonihap-10 poesteriryhmiä. Kuten alan ammattimiehelle on selvää, substituenttien R3 , R5 ja R6 muodostaessa symmetrisesti substituoidun dihalogeenialkaanin (kaava IV) X ja X’ voivat olla samanlaisia tai erilaisia poistuvia ryhmiä, koska reaktio kaavan II mukaisen fenolin kanssa antaa saman, 15 kaavan V mukaisen tuotteen riippumatta siitä, kumpi molekyylin pää reagoi. Kaavan IV mukaisen alkaanin ollessa substituoitu epäsymmetrisesti tulisi ryhmän X kuitenkin olla helpommin poistuva ryhmä kuin X', jotta haluttu kaavan V mukainen tuote muodostuu. Jos X' on helpommin pois-20 tuva ryhmä kaavan IV mukaisessa yhdisteessä, niin viime mainittu voidaan ensin muuttaa esimerkiksi kaavan III mukaiseksi yhdisteeksi (esimerkiksi kaavan IV mukaisen yhdisteen reaktio alkalimetallisyanidin kanssa kaavan III mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa Rx0 on -CN, joka voi 25 sitten reagoida kaavan II mukaisen fenolin kanssa aiemmin kuvatulla tavalla.
Kaavan V mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi seuraavalla tavalla. Kun kaavan V mukaisia yhdisteitä kuumennetaan alkalimetallisyanidin, 30 kuten esimerkiksi natriumsyanidin kanssa korkeassa lämpötilassa kiehuvan, reagoimattoman liuottimen, kuten esimerkiksi N, N-dimetyyliformamidin kanssa, kohotetussa lämpötilassa (50°C:sta liuottimen palautusjäähdytyslämpötilaan), muodostuu kaavan 1' mukainen syanovälituote, joka voidaan 35 sitten muuttaa hapoksi, tai tetratsolijohdannaiseksi, kuli 11 81343 ten aiemmin on kuvattu. Samalla tavalla voidaan valmistaa kaavan I mukaisia tiotetratsoliyhdisteitä siten, että kaavan V mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan aikaiimetal-litiosyanaatin kanssa, jotta muodostuu kaavan I' mukainen 5 tiosyano-välituote, jonka jälkeen suoritetaan tavanomainen tarnsformaatio.
Isotiourea- ja tiotetratsoliyhdisteitä voidaan valmistaa kaavan V mukaisesta välituotteesta sen reaktiolla tiourean tai vastaavasti 5-merkaptotetratsolin kanssa. 10 Kummassakin tapauksessa reaktio suoritetaan sekoittamalla molempia reagoivia aineita reagoimattomassa liuottimessa, mieluummin huoneen lämpötilasta palautusjäähdytyslämpöti-laan saakka, noin kahden - kolmen päivän ajan. Tiourea-reaktiossa etanoli on edullinen liuotin, ja tuote eriste-15 tään tavallisesti isotiouroniumhydrohalogenidisuolana, joka muodostuu suoraan. 5-merkaptotetratsolireaktiossa edullinen liuotin on dimetyyliformamidi, ja reaktioon sisällytetään mieluummin hapon poistava lisäaine, kuten esimerkiksi alkalimetallikarbonaatti.
20 Keksinnön mukaiset tiotetratsolijohdannaiset (p on 0) voidaan muuttaa vastaaviksi sulfoneiksi (p on 2) käsittelemällä niitä voimakkaalla hapettimella, kuten esimerkiksi vetyperoksidilla etikkahapossa tai m-klooriperbent-soehapolla metanolissa.
25 Kun R on vety, tetratsoli- ja tiotetratsoliryhmät ovat tasapainossa 1H- ja 2H-tautomeerien välillä. Jotta saadaan yhdisteitä, joissa R on muu kuin vety, 5-tetrat-soliyhdisteet voidaan alkyloida sopivalla alkyylihalogeni-dilla tai alkyylihalogeeniasetaatilla, jotta saadaan 1-30 ja 2-substituoituja 5-tetratsoliyhdisteitä, jotka voidaan erottaa kromatografiän tai kiteyttämisen avulla. Yhdisteitä, joissa R on -CH2C00H, voidaan valmistaa vastaavista estereistä hydrolyysin avulla tavanomaisesti.
Välituotteina käytettäviä kaavojen II, III ja IV, 35 mukaisia yhdisteitä on saatavissa joko kaupallisesti, ne 12 81343 ovat kirjallisuuden perusteella tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa tutkimustyössä tunnettujen menetelmien mukaisesti. Kaavan 1' mukaiset välituotteet ovat uusia yhdisteitä ja ne kuuluvat tämän keksinnön piiriin.
5 Seuraavat valmistukset ja esimerkit valaisevat läh töaineiden, välituotteiden sekä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta. Esimerkit ovat ainoastaan valaisevia eikä niiden tarkoituksena ole rajoittaa keksinnön piiriä. Termi "m/e", jota käytetään karakterisoimaan tuotteita, 10 tarkoittaa tuotteiden massaspektrissä esiintyvien ionien massan suhdetta varaukseen. Yleensä arvot vastaavat pää-huippujen molekyylipainoja ja niitä merkitään "M*":11a. Siinä tapauksessa, että rakenteet varmistettiin infrapuna-tai protonin ydinmagneettisella resonanssianalyysillä, 15 yhdistettä merkittiin "IR":llä ja/tai "NMR":llä vastaavasti .
Esimerkki 1 5-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)pentaa- ninitriili 20 A. 4-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)- butyylibromidin valmistus
Liuos, jossa oli 50 g (257 mmoolia) 2,4-dihydrok-si-3-propyyliasetofenonia 300 ml:ssa asetonia, tiputettiin hitaasti palautusjäähdytysliuokseen, jossa oli 221,98 g 25 (1,028 moolia) 1,4-dibromibutaania, 35,52 g (257 mmoolia) kaliumkarbonaattia sekä 4,5 g kaliumjodidia 800 ml:ssa asetonia, kolmen tunnin pituisen ajanjakson aikana. Liuosta palautusjäähdytettiin noin 19 tunnin ajan. Liuos suodatettiin lämpimänä, ja suodos haihdutettiin tyhjössä. Syn-30 tyvän keltaisen öljyn tislaus, joka suoritettiin 0,25 elohopeamillimetrin paineessa, antoi takaisin dibromibutaani-ylimäärän (noin 30°C:n lämpötilassa) sekä 66,12 g haluttua 4- (4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi )butyylibromidia 180°C:ssa.
35 B. 5-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-
II
13 81 343 pentaaninitriilin valmistus
Liuosta, jossa oli 30,0 g (91,1 mmoolia) 4-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi )butyylibromidia sekä 4,91 g (100,2 mmoolia) natriumsyanidia 225 ml:ssa dimetyy-5 liformamidia, kuumennettiin noin 75-85°C:ssa noin 17 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä 75°C:ssa. Jäännökseen lisättiin kylmää 0,1 N suolahappoa, ja jäännöstä uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaatti-kerros pes-10 tiin kahdesti 0,1 N suolahapolla, kuivattiin natriumsul-faatilla sekä haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 21,02 g 5-( 4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi )pentaa-ninitriiliä tummana kullanruskeana öljynä, joka kiteytyi, kun se jäähdytettiin.
15 Analyysi: C: 6 H2 α N03 ;
Laskettu: C, 69,79; H, 7,69; N, 5,09; Määritetty: C, 69,49; H, 7,42; N, 5,20.
Esimerkit 2-7
Seuraavat nitriilivälituotteet valmistettiin esi-20 merkissä 1 esitetyn menetelmän mukaisesti käyttämällä tarkoituksenmukaista dibromialkaania. Yhdisteet olivat kaikki öljyjä, joita käytettiin seuraavissa muuntamisvaiheissa ilman lisäpuhdistusta. Saannot on ilmaistu molaarisina saantoina laskettuna prosenteissa bromidivälituotteesta. 25 2. 7-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)hep- taaninitriili, saanto 98 %.
Analyysi: C2 8 H2 5 N03 ;
Laskettu: C, 71,26; H, 8,31; N, 4,62; Määritetty: C, 71,03; H, 8,04; N, 4,69.
30 3. 8-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)- oktaaninitriili, saanto 83 %.
Analyysi : C2 9 H2 7 N03 ;
Laskettu: C, 71,89; H, 8,57; N, 4,41; Määritetty: C, 72,16; H, 8,71; N, 4,69.
35 4. 9-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)- 14 81 343 nonaaninitriili, saanto 86 %.
Analyysi: C2 0 H2 9 N03 ;
Laskettu: C, 72,47; H, 8,82; N, 4,23; Määritetty; C, 70,97; H, 8,89; N, 4,21.
5 5. 10-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)- dekaaninitriili, noin 100 % saanto.
Analyysi: C21 H3 χ N03 ;
Laskettu: C, 73,01; H, 9,04; N, 4,05; Määritetty: C, 72,75; H, 8,99; N, 4,01.
10 6. ll-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)- undekaaninitriili, noin 100 % saanto.
Analyysi: C2 2 H3 3 N03 ;
Laskettu: C, 73,50; H, 9,25; N, 3,90; Määritetty: C, 64,48; H, 9,19; N, 2,97.
15 7. 13-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)- tridekaaninitriili, saanto 95 %.
Analyysi: C2 4 H3 7 N03 ;
Laskettu: C, 74,38; H, 9,62; N, 3,61; Määritetty: C, 74,16; H, 9,41; N, 3,41.
20 Esimerkki 8 5-[4-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi )bu- tyyli]-tetratsoli
Liuosta, jossa oli 20,73 g (75 mmoolia) 5-(4-ase-tyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)pentaaninitriiliä, 25 14,63 g (225 mmoolia) natriumatsidia sekä 12,04 g (225 mmoolia) ammoniumkloridia 200 ml:ssa dimetyyliformamidia, kuumennettiin 125°C:ssa noin 17 tunnin ajan. Tällöin lisättiin vielä 9,75 g (150 mmoolia) natriumatsidia sekä 8,02 g (150 mmoolia) ammoniumkloridia, ja kuumennusta jat-30 kettiin vielä 6 tunnin ajan. Reaktioseos suodatettiin kuumana ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä, jolloin saantona oli tahmea, tumma öljy. Jäännöstä käsiteltiin laimealla suolahapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaatti-kerros kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutet-35 tiin tyhjössä, jolloin saatiin öljy, joka kiteytyi jääh- is 81343 täytettäessä. Kiteitä keitettiin väriä poistavan hiilen kanssa etyyliasetaatissa noin 30 minuutin ajan. Liuos suodatettiin kuumana, ja suodos jäähdytettiin jääkaapissa, jolloin saatiin oranssinvärisiä-kellanruskeita kiteitä.
5 Kiteet koottiin tyhjösuodatuksen avulla ja pestiin etyyli-asetatilla, jolloin saatiin 6,49 g otsikon mukaista tuotetta, sp. noin 113,5-115°C.
Analyysi: C16 H2 2 N4 03 ;
Laskettu: C, 60,36; H, 6,97; N, 17,60; 0, 15,08; 10 Määritetty: C, 60,14; H, 6,86; N, 17,75; 0, 15,12.
Esimerkit 9-14
Seuraavat tetratsoliyhdisteet valmistettiin vastaavista nitriilivälituotteista esimerkin 8 mukaisen menetelmän avulla. Saannot on ilmaistu molaarisena saantona las- 15 kettuna prosenteissa nitriilivälituotteesta.
9. 5 —[6—(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi )-heksyyli]-tetratsoli, sp. noin 86,5-90°C, 8 %:n saanto.
Analyysi: C2 8 H2 6 N4 03 ;
Laskettu: C, 62,41; H, 7,57; N, 16,17; 0, 13,85; 20 Määritetty: C, 62,17; H, 7,37; N, 16,41; 0, 14,14.
10. 5-[7-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-heptyyli]-tetratsoli, sp. noin 92-93,5°C, 35 %:n saanto.
Analyysi: Cv 9 H2 8 N4 03 ;
Laskettu: C, 63,31; H, 7,83; N, 15,54; 25 Määritetty: C, 63,54; H, 8,01; N, 15,70.
11. 5- [8-( 4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-oktyyli]-tetratsoli, sp. noin 82,5-84,5°C, 4 %:n saanto.
Analyysi : C2 0 H3 0 N4 03 ;
Laskettu: C, 64,15; H, 8,08; N, 14,96; 0, 12,82; 30 Määritetty: C, 64,12; H, 7,82; N, 15,06; 0, 12,99.
12. 5-[9-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-nonyyli]-tetratsoli, sp. noin 107-115°C, 68 %:n saanto.
Analyysi: C2: H3 2 N4 03 ;
Laskettu: C, 64,92; H, 8,30; N, 14,42; 0, 12,35; 35 Määritetty: C, 64,66; H, 8,49; N, 14,15; 0, 12,61.
ie 81343 13. 5-[10-(4-asetyyli~3-hydroksi-2-propyylifenok-si )dekyyli]-tetratsoli, sp. noin 74,5-84,5°C, 18 %:n saanto .
Analyysi: C2 2 H3 4 N4 03 ; 5 Laskettu: C, 65,64; H, 8,51; N, 13,92; 0, 11,92; Määritetty: C, 65,59; H, 8,47; N, 14,11; 0, 11,67.
14. 5-[12-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenok-si )dodekyyli]-tetratsoli, sp. noin 84-88°C, 51 %:n saanto.
Analyysi: C2 4 H3 β N4 03 : 10 Laskettu: C, 66,95; H, 8,90; N, 13,01; Määritetty: C, 67,13; H, 8,77; N, 13,13.
Esimerkki 15 6-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-6-(4- bentsyylifenyyli)heksaanihappo 15 A. adipiinihappomonometyyliesterin monohappoklori- din valmistus.
100 g adipiinihappomonometyyliesteriä ja 200 ml tionyylikloridia lisättiin 300 g:aan metyleenikloridia, jonka jälkeen lisättiin 1 ml dimetyyliformamidia. Reaktio-20 seosta sekoitettiin palautusjäähdyttäen noin 16 tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos haihdutettiin tyhjössä. Syntyvä oranssinvärinen öljy tislattiin tyhjössä 5 mm Hg:n paineessa. Tisle koottiin lämpötila-alueella 97-100°C tisleen pääosan muodostuessa 98,5°C:ssa. Kaikkiaan 25 koottiin 95,7 g vaalean oranssinväristä öljyä, joka NMR:n perusteella identifioitiin adipiinihappomonometyyliesterin monohappokloridiksi.
B. 6-(4-bentsyylifenyyli)-6-okso-heksanoaatin valmistus 30 Liuos, jossa oli 45,8 g adipiinihappomonometyyli- esterin monohappokloridia sekä 40,0 g difenyylimetaania 1000 ml:ssa metyleenikloridia, jäähdytettiin noin -10°C:seen käyttämällä ulkoista jää/etanoli-haudetta. Lisättiin alumiinikloridia (66,5 g) kahden tunnin aikana 35 pitäen lämpötila tällöin -8°C:n ja -10°C:n välillä. Reak-
II
17 81 343 tloseos lisättiin sitten suolahapon ja jään seokseen (kokonaistilavuus 4000 ml). Metyleenikloridikerros erotettiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin jäi jäljelle vaalea, persikanvärinen, tahmea neste, joka alkoi kiteytyä, kun 5 se jäähtyi. Aine tislattiin tyhjössä 0,5 mm Hg:n paineessa noin 190-235°C:n lämpötilassa, jolloin saatiin 34,7 g metyyli-6-(4-bentsyylifenyyli)-6-okso-heksanoaattia.
C. Etyyli-6-(4-bentsyylifenyyli)-6-hydroksi-heksanoaatin valmistus 10 Liuosta, jossa oli 34,7 g metyyli-6-(4-bentsyyli- fenyyli)-6-okso-heksanoaattia 300 mlrssa etanolia, käsiteltiin 5,1 g:11a natriumboorihydridiä, ja reaktioseosta sekoitettiin noin 17 tunnin ajan. Etanoli poistettiin haihduttamalla tyhjössä. Jäännöstä käsiteltiin kylmällä, 15 laimealla suolahapolla, ja sitten sitä uutettiin kahdesti etyyliasetaatilla. Yhdistetyt etyyliasetaatti-kerrokset pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 26,6 g etyyli-6-(4-bent-syylifenyyli)-6-hydroksi-heksanoaattia keltaisena öljynä, 20 jota käytettiin seuraavassa reaktiossa ilman lisäpuhdis-tusta.
D. Etyyli-6-(4-bentsyylifenyyli)-6-bromi-heksa-noaatin valmistus
Liuos, jossa oli 25,3 g fosforitribromidia 100 25 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin liuokseen, jossa oli 26,6 g etyyli-6-( 4-bentsyylif enyyli )-6-hydroksiheksanoaat-tia 400 ml:ssa metyleenikloridia, joka oli ensin jäähdytetty -10°C:seen. Reaktioseosta sekoitettiin noin 16 tunnin ajan antaen reaktioseoksen lämpötilan nousta huoneen 30 lämpötilaan. Reaktioseos lisättiin 6 litraan jäävettä, joka sitten uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 26,1 g etyyli-6-(4-bent-syylifenyyli)-6-bromiheksanoaattia keltaisena öljynä.
ie 81343 E. Etyyli-6-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli- f enoksi )-6-( 4-bentsyylifenyyli )heksanoaatin valmistus
Liuosta, jossa oli 9,75 g etyyli-6-(4-bentsyylife-5 nyyli )-6-bromi-heksanoaattia, 5,03 g 2,4-dihydroksi-3-pro-pyyliasetofenonia, 3,57 g kaliumkarbonaattia sekä 1,0 g kaliumjodidia 175 mlrssa asetonia, palautusjäähdytettiin noin 86 tunnin ajan. Reaktioseos haihdutettiin tyhjössä, ja jäännös puhdistettiin kromatografoimalla piihappogee-10 Iillä eluoimalla 0-20-%:isella etyyliasetaatin gradientil-la heksaanissa. Sopivat jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 2,5 g haluttua tuotetta, joka käytettiin seuraavaan hydrolyysiin. NMR oli yhdenmukainen etyyli-6 - ( 4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi )-6-( 4-15 bentsyylifenyyli)heksanoaatin kanssa.
F. 6-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)- 6-(4-bentsyylifenyyli)heksaanihapon valmistus
Liuosta, jossa oli 2,5 g etyyli-6-(4-asetyyli-3- hydroksi-2-propyylifenoksi )-6- (4-bentsyylifenyyli )heksa-20 noaattia 40 mlrssa 1 n natriumhydroksidia ja 20 ml:ssa etanolia, sekoitettiin 24 tunnin ajan. Reaktioseos laimennettiin 100 ml :11a vettä, ja sitä uutettiin heksaanilla ja etyyliasetaatilla. Vesikerros tehtiin happamaksi suolahapolla ja uutettiin kahdesti etyyliasetaatilla. Etyyli-25 asetaatti-kerrokset yhdistettiin, kuivattiin natriumsul-faatilla sekä haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 1,83 g otsikon mukaista tuotetta.
Analyysi : C3 0 H3 4 05 ;
Laskettu: C, 75,92; H, 7,22; 30 Määritetty: C, 75,65; H, 7,31.
Esimerkki 16 6-(4-asetyyli-3-hydroksifenoksi )-6-(4-bentsyylifenyyli )heksaanihappo
Esimerkin 15 mukaista menetelmää noudattaen annet-
II
19 81343 tiin 3,75 g:n etyyli-6-(4-bentsyylifenyyli)-6-bromiheksa-noaattia ja 1,94 g:n 2,4-dihydroksiasetofenonia reagoida keskenään, jotta saatiin välituote, etyyliheksanoaattijohdannainen, joka sitten hydrolysoitiin, jolloin saatiin 5 0,95 g otsikon mukaista tuotetta öljynä.
Analyysi: C2 7 H2 8 05 ;
Laskettu: C, 74,98; H, 6,53; Määritetty: C, 74,75; H, 6,72.
Esimerkki 17 10 6-( 4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-6-( 4- bifenyyli)heksaanihappo
Esimerkin 15F menetelmän mukaisesti valmistettiin otsikon mukainen tuote öljynä.
Analyysi: C2 9 H3 2 05 ; 15 Laskettu: C, 75,63; H, 7,00; Määritetty: C, 75,39; H, 7,17.
Esimerkki 18 6-(4-asetyyli-3-hydroksifenoksi )-6-(4-bifenyyli)- heksaanihappo 20 Noudattamalla esimerkin 17 mukaista menetelmää, käyttämällä 2,4-dihydroksiasetofenonia 2,4-dihydroksi-3-propyyliasetofenonin tilalla, valmistettiin otsikon mukainen yhdiste, sp. noin 66-68°C.
Analyysi: C2 6 H2 6 05 ; 25 Laskettu: C, 74,62; H, 6,26; Määritetty: C, 74,82; H, 6,21.
Esimerkki 19 6-( 4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-6-fe- nyy1iheksaanihappo 30 Noudattamalla esimerkin 15 mukaista menetelmää, käyttämällä bentseenin tilalla difenyylimetaania, valmistettiin otsikon mukainen tuote öljynä.
Analyysi: C2 3 H2 e 05 ;
Laskettu: C, 71,85; H, 7,34; 35 Määritetty: C, 71,59; H, 7,25.
20 81 343
Esimerkki 20 6-( 4-asetyyli-3-hydroksifenoksi )-6-fenyyliheksaani- happo
Noudattamalla esimerkin 19 mukaista menetelmää, 5 käyttämällä 2,4-dihydroksiasetofenonia 2,4-dihydroksi-3-propyyliasetofenonin tilalla, valmistettiin otsikon mukainen tuote, sp. noin 91-93°C.
Analyysi: C2 0 H2 2 05 ;
Laskettu: C, 70,16; H, 6,48; 10 Määritetty: C, 70,00; H, 6,32.
Esimerkki 21 6-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)heksaa- ninitriili
Liuosta, jossa oli 44,4 g 2,4-dihydroksi-3-propyy-15 liasetofenonia, 42,2 g 6-kloorikapronitriiliä, 33,2 g kaliumkarbonaattia sekä 4,0 g kaliumjodidia yhdessä litrassa metyylietyyliketonia, palautusjäähdytettiin kolmen päivän ajan. Reaktioseos suodatettiin, ja suodos haihdutettiin tyhjössä. Jäännöksen kromatografia piihappogeelillä (0-20 30 %:n etyyliasetaattigradientti heksaanissa) antoi 53,6 g otsikon mukaista tuotetta öljynä.
Analyysi: C3 7 H2 3 N03 ;
Laskettu: C, 70,56; H, 8,01; N, 4,84; Määritetty: C, 70,34; H, 8,22; N, 5,13.
25 Esimerkki 22 5-[5-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)pen- tyyli]-tetratsoli
Esimerkin 8 menetelmän mukaisesti 19,95 g 6-(4-ase-tyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-heksaaninitriiliä muu-30 tettiin 12,7 g:ksi otsikon mukaista tuotetta, sp. noin 95-96° C.
Analyysi: C3 7 H2 4 N4 03 ;
Laskettu; C, 61,43; H, 7,28; N, 16,86; Määritetty: C, 61,34; H, 7,08; N, 16,72.
Il 2i 81343
Esimerkki 23 5- [3-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)pro- pyyli]-tetratsoli
Otsikon mukaisen yhdisteen nitriili-välituote val-5 niistettiin noudattamalla esimerkin 21 mukaista menetelmää, käyttäen 50,0 g (257 mmoolia) 2,4-dihydroksi-3-propyyli-asetofenonia, 29,27 g (282 mmoolia) 4-klooributyronitrii-liä, 38,97 g (282 mmoolia) kaliumkarbonaattia sekä 4 g kaliumjodidia 800 mltssa metyylietyyliketöniä, jolloin 10 saatiin 57,58 g nitriili-välituotetta ruusunvärisenä, puo-likiteisenä kiinteänä aineena. 20 g nitriili-välituotetta muutettiin sitten tetratsoliksi tavanomaisella tavalla, jolloin saatiin 6,9 g otsikon mukaista yhdistettä, sp. noin 143-145°C.
15 Analyysi: Cx 5 Hz 0 N4 03 ;
Laskettu: C, 59,20; H, 6,62; N, 18,41; Määritetty: C, 58,96; H, 6,48; N, 18,49.
Esimerkki 24 6- (4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi )heksaa- 20 nihappo 6-bromiheksaanihapon bentshydryyliesteri valmistettiin in situ siten, että 14,6 g (80 mmoolia) 6-bromihek-saanihappoa saatettiin reagoimaan 17,0 g:n kanssa (88 mmoolia) difenyylidiatsometaania 200 ml:ssa metyleeniklo-25 ridia, jossa oli katalyyttinen määrä booritrifluoridiete-raattia. Metyleenikloridi poistettiin haihduttamalla tyhjössä, ja syntyvä öljy liuotettiin 300 ml:aan metyylietyy-liketonia. Syntyvään liuokseen lisättiin 15,5 g (80 mmoolia) 2,4-dihydroksi-3-propyyliasetofenonia, 11,0 g (80 30 mmoolia) kaliumkarbonaattia sekä 2 g kaliumjodidia. Reak-tioseosta palautusjäähdytettiin yli yön. Sitten reaktio-seos suodatettiin ja liuotin poistettiin tyhjössä. Saatu öljy liuotettiin 200 ml:aan etyyliasetaattia, ja lisättiin arviolta 50 ml heksaania. Tämä orgaaninen liuos pestiin 3 22 81 343 kertaa ja kullakin kerralla 250 ml:11a laimeaa kaliumkar-bonaattiliuosta. Orgaaninen faasi kuivattiin natriumsul-faatilla, suodatettiin ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Tuote puhdistettiin suurpainenestekromatografiän avulla 5 (piihappogeeli/0-20 %:n etyyliasetaattigradientti heksaa-nissa), mikä heksaani/etyyiiasetaatista suoritetun kiteyt-tämisen jälkeen antoi 24,9 g difenyylimetyyli-6-(4-asetyy-li-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-heksanoaattia.
20 g tätä bentshydryyliesteriä hydrolysoitiin se-10 koittamalla sitä 150 ml:ssa muurahaishappoa ja 10 ml:ssa trietyylisilaania 2 päivän ajan. Liuotin poistettiin sitten tyhjössä ja jäännös otettiin etyyliasetaatti/heksaa-niin. Sitten orgaaninen liuos uutettiin 200 ml:11a laimeaa kaliumkarbonaatti-liuosta. Sitten vesiliuos tehtiin hap-15 pameksi laimealla suolahapolla ja uutettiin 200 ml:11a etyyliasetaattia. Etyyliasetaatti-liuos kuivattiin nat-riumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin metyleenikloridi/heksaanista, jolloin saatiin 5,3 g otsikon mukaista tuotetta, sp. noin 63-64°C. 20 Analyysi: C: 7 H2 4 05 ;
Laskettu: C, 66,21; H, 7,85; Määritetty: C, 65,95; H, 7,63.
Esimerkit 25-34
Esimerkin 24 menetelmän mukaisesti valmistettiin 25 seuraavia alkaanikarboksyylihappojohdannaisia käyttäen sopivia fenoleja sekä bromialkyylikarboksyylihappoja. Saannot ovat molaarisia saantoja, jotka perustuvat bromi-alkaanikarboksyylihappoon.
25. 6-(4-asetyyli-3-hydroksifenoksi)heksaanihappo, 30 sp. noin 130-131°C, 6 %:n saanto.
Analyysi: C14 Hx 8 05 ;
Laskettu: C, 63,15; H, 6,81; Määritetty: C, 63,13; H, 6,92.
26. 6-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-allyylifenoksi)-35 heksaanihappo, sp. noin 82-83°C, 16 %:n saanto.
Il 23 8 1 343
Analyysi: C3 7 H2 2 05 ;
Laskettu: C, 66,65; H, 7,24; Määritetty: C, 66,70; H, 7,02.
27. 4-( 4-asetyyli-3-hydroksi-2--propyylifenoksi )-5 butaanihappo, sp. noin 132-134°C, 21 %:n saanto.
Analyysi; C15H2 0 05 ;
Laskettu: C, 64,27; H, 7,19; Määritetty: C, 64,02; H, 7,27.
28. 5-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-10 pentaanihappo, sp. noin 99-100°C, 1 %:n saanto.
Analyysi: Cx 6 H2 2 05 ;
Laskettu: C, 65,29; H, 7,53; Määritetty: C, 65,16; H, 7,34.
29. 7-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-15 heptaanihappo, sp. noin 59-60°C, 19 %:n saanto.
Analyysi: C18H2 6 05 ;
Laskettu: C, 67,06; H, 8,13; Määritetty: C, 67,19; H, 7,93.
30. 8-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-20 oktaanihappo, sp. noin 77-78°C, 19 %:n saanto.
Analyysi: C3 9 H2 8 05 ;
Laskettu: C, 67,83; H, 8,39; Määritetty: C, 68,13; H, 8,40.
31. 9-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-25 nonaanihappo, sp. noin 42-43°C, 24 %:n saanto.
Analyysi : C2 0 H3 0 05 ;
Laskettu: C, 68,55; H, 8,63; Määritetty: C, 68,69; H, 8,40.
32. 10-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-30 dekaanihappo, sp. noin 55-56°C, 26 %:n saanto.
Analyysi: C2 3 H3 2 05 ;
Laskettu: C, 69,20; H, 8,85; Määritetty: C, 69,54; H, 8,73.
33. 11-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-35 undekaanihappo, sp. noin 58-59°C, 17 %:n saanto.
24 81 343
Analyysi: C2 2 H3 4 05 ;
Laskettu: C, 68,81; H, 9,05; Määritetty: C, 69,93; H, 8,94.
24. 6-( 4-propionyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi )-5 heksaanihappo, sp. noin 113-114°C, 19 %:n saanto.
Analyysi: C, 8 H2 6 05 ;
Laskettu: C, 67,06; H, 8,13; Määritetty: C, 66,23; H, 8,73.
Esimerkki 35 10 5- [ 5- ( 4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi )-1,1- dimetyylipentyyli]-tetratsoli
Katalyyttinen määrä ferrikloridia lisättiin noin 200 ml:aan ammoniakkia, jonka jälkeen lisättiin 1,84 g (80 mmoolia) natrium-metallia. Liuos, jossa oli 3,64 ml 15 isobutyronitriiliä 50 m.l:ssa eetteriä, lisättiin ammoniak-kiliuokseen pisaroittain 2 minuutin kuluessa. Viisi minuuttia sen jälkeen kun lisäys oli päättynyt, lisättiin liuos, jossa oli 3,16 g (40 mmoolia) 4-(4-asetyyli-3-hyd-roksi-2-propyylifenoksiJbutyylibromidia 50 ml:ssa eette-20 riä, 2 minuutin kuluessa. Reaktioseosta sekoitettiin 16 tunnin ajan, jona aikana ammoniakki haihdutettiin. Tuote jaettiin etyyliasetaatin ja laimean suolahapon välillä. Etyyliasetaatti haihdutettiin, ja jäännös puhdistettiin suurpainenestekromatografiän avulla, jolloin saatiin 25 5,6 g 6-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-l,1-di- metyyliheksyylinitriili.
Analyysi: C3 9 H2 7 N03 ;
Laskettu: C, 71,89; H, 8,57; N, 4,41; Määritetty: C, 72,14; H, 8,61; N, 4,19.
30 Tämä nitriili-välituote (2,5 g) muutettiin tetrat- soliksi esimerkin 8 menetelmän mukaisesti, jolloin saatiin 0,2 g otsikon mukaista yhdistettä, sp. noin 112-115°C.
Analyysi: Cx 9 H2 8 N4 03 ;
Laskettu: C, 63,31 H, 7,83; N, 15,54; 35 Määritetty: C, 63,33; H, 8,08; N, 15,75.
Il 25 81 343
Esimerkki 36 6-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)heptaa- nihappo
Noudattamalla esimerkin 15 mukaista menetelmää 5 etyyli-6-okso-heptanoaatti muutettiin etyyli-6-bromihepta-noaatiksi. Etyyli-6-bromiheptanoaatin (4,74 g) ja 2,4-di-hydroksi-3-propyyliasetofenin (3,88 g) reaktiota seurasi hydrolyysi, joka suoritettiin tavanomaisella tavalla, ja saatiin 300 mg otsikon mukaista tuotetta öljynä.
10 Analyysi: Cx θ H2 6 05 ;
Laskettu: C, 67,06; H, 8,13; Määritetty: C, 66,03; H, 7,76.
Esimerkki 37 6-(4-asetyyli-3-hydroksifenoni)heptaanihappo 15 Noudattamalla esimerkin 36 mukaista menetelmää saa tettiin 4,74 g etyyli-6-bromiheptamaattia ja 3,04 g 2,4-dihydroksiasetofenonia reagoimaan keskenään tavanomaisella tavalla, ja syntynyt tuote hydrolysoitiin, jolloin saatiin otsikon mukainen tuote, sp. noin 116-118°C.
20 Analyysi: C2 s H2 0 05 ;
Laskettu: C, 64,27; H, 7,19; Määritetty: C, 64,15; H, 7,38.
Esimerkki 38 5-[4- ( 4-bentsoyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-25 butyyli]-tetratsoli
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin saattamalla ensin 7,68 g 2,4-dihydroksi-3-propyylibentsofenonia reagoimaan 4,86 g:n kanssa 5-bromivaleronitriiliä esimerkin 21 menetelmän mukaisesti. Reaktio antoi 8,2 g otsikon mu-30 kaisen yhdisteen nitriili-välituotetta. Tämä nitriili-vä-lituote muutettiin sitten tetratsoliksi noudattamalla esimerkin 8 mukaista menetelmää, joka antoi 1,2 g otsikon mukaista yhdistettä, sulamispiste noin 114-115°C.
Analyysi: C2 2 H2 4 N4 03 ; 35 Laskettu: C, 66,30; H, 6,36; 26 81 343 Määritetty: C, 66,15; H, 6,36.
Esimerkki 39
Metyyli-6- (4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenok-si)-2,2-dimetyyliheksanoaatti 5 A. Metyyli-6-bromi-2,2-dimetyyliheksanoaatin valmistus
Liuokseen, jossa oli 5,0 g kuivaa di-isopropyyli-amiinia 60 mltssa kuivaa tetrahvdrofuraania, lisättiin -70°C:ssa pisaroittain, ruiskun avulla 32,6 ml 1,5 M n-bu-10 tyylilitiumin heksaaniliuosta. Noin 20 minuutin pituisen sekoittamisen jälkeen -70°C:ssa lisättiin 6,0 g metyyli-isobutyraattia, ja reaktioseosta sekoitettiin -70°C:ssa noin 40 minuutin ajan. Reaktioseokseen lisättiin sitten liuos, jossa oli 15,76 g 1,4-dibromibutaania pienessä ti-15 lavuudessa tetrahydrofuraania. Reaktioseoksen lämpötilan annettiin hitaasti nousta huoneen lämpötilaan noin kolmen tunnin pituisen ajan kuluessa. Reaktio tukahdutettiin 2,5 ml;11a metanolia. Lisättiin 50 ml metyleenikloridia ja sen jälkeen 50 ml 0,5 N natriumhydroksidia. Kerrokset erotet-20 tiin, ja vesifaasi uutettiin 50 ml :11a metyleenikloridia. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin kerran vedellä, kerran kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla sekä väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 14 g vaaleankeltaista liuosta, joka identifioitiin 25 metyyli-6-bromi-2,2-dimetyyliheksanoaatiksi NMR:n ja IR:n avulla.
B. Metyyli-6-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)-2,2-dimetyyliheksanoaatin valmistus Noudattamalla esimerkin 15 mukaista menetelmää 30 annettiin metyyli-6-bromi-2,2-dimetyyliheksanoaatin (2,5 g), kaliumkarbonaatin (1,46 g), katalyyttisen määrän kaliumjodidia sekä 2,4-dihydroksi-3-propyyliasetofenonin (2,14 g) reagoida keskenään, mikä antoi 2,96 g otsikon mukaista tuotetta ruskeana öljynä. IR, NMR.
Il 27 81343
Esimerkki 40 6-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylif enoksi )-2,2-di-metyyliheksaanihappo
Liuosta, jossa oli 1,1 g metyyli-6-(4-asetyyli-3-5 hydroksi-2-propyylifenoksi)-2,2-dimetyyliheksanoaattia sekä 2,6 g litiumjodidia 50 ml:ssa kollidiinia, kuumennettiin 100°C:ssa typpikehän alla noin 46 tunnin ajan. Sitten reaktioseos lisättiin jäihin. Sen jälkeen kun liuos oli tehty happameksi suolahapolla, sitä uutettiin eette-10 rillä. Eetterifaasi pestiin kolme kertaa 10 %:isella nat-riumbikarbonaattiliuoksella. Sitten eetteriliuos pestiin edelleen laimealla suolahappoliuoksella, vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella. Eetterikerros haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 1,03 g otsikon mukaista 15 tuotetta, M*=336; NMR.
Esimerkki 41
Metyyli-6-(4-asetyyli-3-hydroksifenoni)-2,2-dime-tyyliheksanoaatti
Esimerkin 39 menetelmän mukaisesti 2,5 g metyyli-20 6-bromi-2,2-dimetyyliheksanoaattia, 1,46 g kaliumkarbonaattia, katalyyttinen määrä kaliumjodidia sekä 1,67 g 2,4-dihydroksiasetofenonia saatettiiin reagoimaan 125 ml:ssa asetonia, jolloin saatiin 2,3 g otsikon mukaista tuotetta öljynä. M* = 308; NMR.
25 Esimerkki 42 6-(4-asetyyli-3-hydroksifenoksi)-2,2-dimetyylihek-saanihappo
Esimerkin 40 menetelmän mukaisesti 1,0 g metyyli- 6-(4-asetyyli-3-hydroksifenoksi)-2,2-dimetyyliheksanoaat-30 tia hydrolysoitiin, jolloin saatiin 0,86 g otsikon mukaista tuotetta. M* = 294; NMR.
Esimerkki 43 6-( 4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi )nonaani-happo 28 8 1 343
Esimerkkien 15E sekä 15F menetelmien mukaisesti 1,18 g metyyli-6-brominonanoaattia sekä 0,91 g 2,4-dihyd-roksi-3-propyyliasetofenonia saatettiin reagoimaan 40 ml:ssa asetcnia, jossa oli mukana 0,65 g kaliumkarbonaat-5 tia. Esterivälituorteen hydrolyysi, joka suoritettiin nat-riumhydroksidilla vettä sisältävässä etanolissa, antoi otsikon mukaisen tuotteen, M* = 350; NMR.
Esimerkki 44 6-(4-asetyyli-3-hydroksifenoksi)nonaanihappo 10 Noudattamalla esimerkin 43 mukaista menetelmää 1,13 g metyyli-6-brom.i-nonyylikarboksylaattia sekä 1,31 g 2,4-dihydroksiasetofenonia saatettiin reagoimaan 50 ml:ssa metyylietyyliketonia. Syntyvän metyyliesteri-välituotteen hydrolyysi antoi 0,3 g otsikon mukaista tuotetta, M*=308; 15 NMR, IR.
Esimerkit 45 ja 46 5-(1H)-[5-( 4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenok-si)pentyyli]-1-tetratsolyylietikkahappo sekä 5-(2H)-[5-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-20 pentyyli]-2-tetratsolyylietikkahappo
Liuosta, jossa oli 3,32 g 5-[5-(4-asetyyli-3-hyd-roksi-2-propyylifenoksi)pentyyli]-2-tetratsolia, 1,38 g kaliumkarbonaattia, 0,5 g kaliumjodidia sekä 1,67 g etyy-libromiasetaattia 100 mlissa metyylietyyliketonia, palau-25 tusjäähdytettiin 24 tunnin ajan. Liuotin haihdutettiin, ja jäännös liuotettiin 250 ml:aan etyyliasetaattia. Liuos pestiin 200 ml:11a kyllästettyä kaliumkarbonaatti-liuosta. Orgaaninen kerros haihdutettiin kuiviin ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti piihappogeelillä. Nopeammin 30 eluoituvaa materiaalia saatiin talteen 0,8 g, ja se karakterisoitiin 2-substituoidun tetratsolituotteen etyylies-terinä. Myöhemmin eluoituva materiaali painoi 1,0 g, ja se karakterisoitiin 1-substituoidun isomeerin etyylieste-rinä. Kumpikin esteri-isomeereistä hydrolysoitiin erikseen li 29 81 343 esimerkin 15F esimerkin menetelmän mukaisesti, jolloin saatiin seuraavat tuotteet: 5-(lH)-[5-( 4-asetyyli-3-hydroksi-2-prolyylifenok-si )pentyyli]-1-tetratsolyylietikkahappo, 600 mg, sp. noin 5 148-149° C.
Analyysi: C1 9 H2 6 N4 05 ;
Laskettu: C, 58,45; H, 6,71; N, 14,35; Määritetty: C, 58,22; H, 7,00; N, 14,14.
5-(2H)-[5-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-10 fenoksi )pentyyli]-2-tetratsolyyli-etikkahappo, 500 mg, sp. noin 99-100°C.
Analyysi: Cx 9 H2 5 N4 05
Laskettu: C, 58,45; H, 6,71; N, 14,35; Määritetty: C, 58,18; H, 6,74; N, 14,13.
15 Esimerkki 47 l-metyyli-5-(1H)-[5-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-pro- pyylifenoksi)pentyyli]-tetratsoli
Liuosta, jossa oli 5 g 5-[5-(4-asetyyli-3-hydrok-si-2-propyylifenoksi)pentyyli]tetratsolia, 3 g kaliumkar-20 bonaattia sekä 2,4 g metyylijodidia 250 ml:ssa metyyli-etyyliketonia, palautusjäähdytettiin yli yön. Reaktioseos-ta käsiteltiin laimealla suolahapolla, ja kerrokset erotettiin. Orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kroma-25 tografian avulla piihappogeelillä (2 % etanolia metyleeni-kloridissa). Sopivat jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin öljyksi. Etyyliasetaatti/heksaanista suoritettu kiteyttäminen tuotti 1,5 g otsikon mukaista tuotetta, sp. noin 72-75° C.
30 Analyysi: Cx B H2 6 N, 03 ;
Laskettu: C, 62,41; H, 7,57; N, 16,17; Määritetty: C, 62,14; H, 7,40; N, 15,91.
Esimerkki 48 5-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)pentaa-35 nihapon vaihtoehtoinen valmistus 30 81 343
Otsikon mukaista tuotetta valmistettiin palautus-jäähdyttämällä 15,0 g 5-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyy-lifenoksi)pentaaninitriiliä kuuden tunnin ajan 300 ml:ssa 2B etanolia ja 40 ml 25 %:sta natriumhydroksidin vesi-5 liuosta. Liuos haihdutettiin kuiviin, ja jäännös jaettiin dietyylieetterin ja laimean natriuinhydroksidiliuoksen välillä. Vesikerros erotettiin ja tehtiin happamaksi. Vesi-kerros uutettiin eetterillä. Eetteri-uute kuivattiin nat-riumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä hier-10 rettiin heksaanin kanssa, ja se suodatettiin, jolloin saatiin 11 g otsikon mukaista tuotetta.
Esimerkki 49
Etyyli-5- ( 4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)- pentanoaatti 15 11 g 5-( 4-asetyyli-3--hydroksi-2-propyylifenoksi )- pentaanihappoa liuotettiin 200 ml:aan absoluuttista etanolia. Samalla sekoittaen lisättiin 1 ml rikkihappoa, ja reaktioseosta sekoitettiin yli yön. Liuotin haihdutettiin tyhjössä, ja jäännös jaettiin etyyliasetaatin ja laimean 20 kaliumkarbonaattiliuoksen välillä. Etyyliasetaatti erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 9,9 g otsikon mukaista tuotetta, M* = 322.
Analyysi: C18H2e05;
Laskettu: C, 67,06; H, 8,13; 25 Määritetty: C, 66,43; H, 7,03.
Esimerkki 50 5-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)pentaa- nihappoamidi 5-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)pentaa-30 nihapon happokloridi valmistettiin liuottamalla 9,3 g happoa 150 ml:aan metyleenikloridia, jonka jälkeen lisättiin 10 tippaa dimetyyliformamidia sekä 5,22 ml oksalyyliklori-dia. Sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan, minkä jälkeen liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotet-35 tiin bentseeniin ja haihdutettiin tyhjössä. Syntynyt hap-
II
3i 81343 pokloridi liuotettiin 100 ml:aan metyleenikloridia, liuos jaettiin kahteen osaan. Puolet happokloridiliuoksesta käytettiin esimerkissä 51; toinen puoli (50 ml) happokloridi-liuosta lisättiin pisaroittain 200 ml:aan ammoniakkiliuos-5 ta. Seosta sekoistettiin yli yön, minkä jälkeen liuotin haihdutettiin ja jäännös jaettiin laimean suolahapon ja etyyliasetaatin välillä. Etyyliasetaattiliuos erotettiin, pestiin kerran laimealla kaliumkarbonaatilla, suodatettiin sekä haihdutettiin kuiviin. Metyleenikloridi/heksaanista 10 suoritettu kiteyttäminen tuotti kaikkiaan 2,8 g (kaksi erää) otsikon mukaista tuotetta, sp. noin 108-110°C.
Analyysi: Cx 6 H2 3 N04 ;
Laskettu: C, 65,51; H, 7,90; N, 4,77; Määritetty: C, 65,30; H, 7,70; N, 4,47.
15 Esimerkki 51 N,N-dimetyyli-5-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli- fenoksi)pentaanihappoamidi Jäljelle jäävä 50 ml:n erä metyleenikloridi/hap-pokloridi-liuosta, joka saatiin esimerkistä 50, lisättiin 20 liuokseen, jossa oli 50 g dimetyyliamiinia 100 ml:ssa metyleenikloridia. Reaktioseoksen käsittelyä jatkettiin esimerkin 50 mukaisesti. Metyleenikloridi/heksaanista suoritettu tuotteen kiteyttäminen antoi 2,1 g otsikon mukaista tuotetta, sp. noin 95-97°C.
25 Analyysi: 8H27N04
Laskettu: C, 67,26; H, 8,47; N, 4,36; Määritetty: C, 67,03; H, 8,23; N, 4,11.
Esimerkki 52 5-[4-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)bu-30 taanitio]-tetratsoli
Liuosta, jossa oli 6,58 g 4-(4-asetyyli-3-hydrok-si-2-propyylifenoksi)butyylibromidia, 3,04 g kaliumkarbonaattia sekä 2,02 g 5-merkaptotetratsolia 50 ml:ssa dime-tyyliformamidia, sekoitettiin 2 päivän ajan huoneen lämpö-35 tilassa. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin tyhjössä, ja 32 81 343 jäännös liuotettiin 150 ml:aan etyyliasetaattia. Etyyliasetaatti pestiin kahdesti 200 ml:11a laimeaa suolahappoa. Etyyliasetaatti-liuos laimennettiin heksaanilla, kunnes liuos oli samea, ja sitten sitä uutettiin 100 ml:11a lai-5 meaa kaliumkarbonaatti-liuosta. Sitten emäksinen vesiker-ros tehtiin happameksi laimealla suolahapolla ja uutettiin 250 ml:11a etyyliasetaattia. Etyyliasetaatti-kerros kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Syntyvä jäännös kiteytettiin metyleenikloridi/-10 heksaanista, jolloin saatiin 2,65 g otsikon mukaista tuotetta, sp. noin 80-81°C.
Analyysi: C.6HZ2N4O.S;
Laskettu: C, 54,84; H, 6,33; N, 15,99; Määritetty: C, 54,57; H, 6,12; N, 16,08.
15 Esimerkki 53 ja 54
Noudattamalla esimerkin 52 mukaista menetelmää valmistettiin seuraavat yhdisteet käyttämällä sopivia bromi-di-välituotteita.
53 . 5- [2-( 4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-20 etaanitio]-tetratsoli, sp. noin 121-122°C.
Analyysi: C14H18N4 03 S;
Laskettu: C, 52,16; H, 5,63; N, 17,38; Määritetty: C, 52,34; H, 5,11; N, 17,13.
54 . 5- [3-( 4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-25 propaanitio]-tetratsoli, sp. 129-130°C.
Analyysi : Cx 5 H2 0 N4 03 S ;
Laskettu: C, 53,55; H, 5,99; N, 16,65; Määritetty: C, 53,91; H, 5,96; N, 16,39.
Esimerkki 55 30 S-[3-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)pro- pyyli]-isotiouroniumin hydrobromidi
Liuosta, jossa oli 3,15 g 3-(4-asetyyli-3-hydrok-si-2-propyylifenoksi )propyylibromidia sekä 0,84 g tioureaa 100 ml:ssa etanolia palautusjäähdytettiin noin kolmen päi-35 vän ajan. Sitten liuos haihdutettiin tyhjössä noin 50 ml:n
II
33 81 343 tilavuuteen. Lisättiin dietyylieetteriä, kunnes liuos oli samea ja se asetettiin jääkaappiin. Muodostunut kumimai-nen aine erotettiin dekantoimalla. Emäliuos käsiteltiin jälleen eetterillä, jolloin muodostui toinen kumimainen 5 aine. Emäliuos haihdutettiin kuiviin. Mainitut kaksi kumi-maista ainetta sekä emäliuosjäännös käsiteltiin kukin me-tyleenikloridilla hiertäen ja syntyvät jäännökset yhdistettiin ja kiteytettiin isopropanoli/eetteristä, mikä antoi 0,8 g otsikon mukaista tuotetta, sp. noin 114-115°C. 10 Analyysi: Cx 5 H2 2 N2 03 S·HBr;
Laskettu: C, 46,04; H, 5,92; N, 7,16; Br, 20,42; Määritetty: C, 47,95; H, 5,91; N, 6,85; Br, 20,80.
Esimerkki 56 5-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)pentaa-15 nihydroksaamihappo 4,6 g 5-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-pentaanihappoa muutettiin vastaavaksi happokloridiksi esimerkin 50 menetelmän mukaisesti. Saatu happokloridi sekä 1,05 g hydroksyyliamiinin hydrokloridia liuotettiin 50 20 ml:aan metyleenikloridia, jonka jälkeen lisättiin 4,15 ml trietyyliamiinia, noin 50 ml:ssa metyleenikloridia. Sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen mety-leenikloridi poistettiin haihduttamalla ja jäännös jaettiin etyyliasetaatin ja laimean suolahapon välillä. Ker-25 rokset erotettiin ja etyyliasetaattiliuos haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin dietyylieetteriin, ja liuos uutettiin laimealla natriumhydroksidiliuoksella. Emäksinen vesiliuos tehtiin sitten happameksi laimealla suolahapolla, ja liuos uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaat-30 ti-kerros kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin metyleenikloridi/ heksaanis-ta, jolloin saatiin 400 mg otsikon mukaista tuotetta.
Analyysi : Cx 6 H2 3 N03 ;
Laskettu: C, 62,12; H, 7,49; N, 4,53; 35 Määritetty: C, 62,05; H, 7,40; N, 4,70.
34 81 343
Esimerkki 57 4- (4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi )butaani- tiosyanaatti 10,65 g:aan 4-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylife-5 noksi)butyylibromidia, joka oli 60 ml:ssa kuivaa dimetyy-lisulfoksidia, lisättiin 6,5 g kaliumtiosyanaattia. Liuosta sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa, ja sitten se kaadettiin veteen. Liuosta uutettiin kahdesti dikloori-metaanilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä, 10 kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä. Syntynyt öljymäinen aine tislattiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä keltaisena tahmeana öljynä, 95 %:n saanto, kp. noin 205°C 59,85 Pa:n paineessa.
15 Analyysi: C16H21N03S;
Laskettu: C, 62,51; H, 6,89; N, 4,56; 0, 15,61; S, 10,43; Määritetty: C, 62,29; H, 6,61; N, 4,68; 0, 15,71; S, 10,54.
20 Esimerkit 58-62
Noudattamalla esimerkin 57 mukaista menetelmää valmistettiin seuraavat tiosyanaattivälituotteet vastaavista bromidivälituotteestä.
58 . 3-( 4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi )pro- 25 päänitiosyanaatti, kp. noin 210°C 33,25 Pa:n paineessa, 76 %:n saanto.
Analyysi: Cx 5 9 N03 S;
Laskettu: C, 61,41; H, 6,53; N, 4,77; 0, 16,36; S, 10,93; 30 Määritetty: C, 61,25; H, 6,50; N, 4,69; 0, 16,33; S, 10,86.
59 . 5-( 4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi )pen-taanitiosyanaatti, kp. noin 210°C 79,8 Pa:n paineessa, 92 %:n saanto.
35 Analyysi: C17H23N03S;
II
35 81343
Laskettu: C, 63,52; H, 7,21; N, 4,36; O, 14,93; S, 9,98; Määritetty: C, 63,40; H, 7,29; N, 4,28; O, 14,89; S, 9,90.
5 60. 6-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)hek- saanitiosyanaatti, kp. noin 220°C 53,2 Pa:n paineessa, 87 %:n saanto.
Analyysi: C3 8 H2 5 N03 S;
Laskettu: C, 64,44; H, 7,51; N, 4,18; 0, 14,31; 10 S, 9,56; Määritetty: C, 64,31; H, 7,71; N, 4,00; 0, 14,22; S, 9,36.
61. 7-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)hep-taanitiosyanaatti, kp. noin 224°C 66,5 Pa:n paineessa, 81 15 %:n saanto.
Analyysi: C19H27N03S;
Laskettu: C, 65,29; H, 7,79; N, 4,01; 0, 13,73; S, 9,18; Määritetty C, 65,18; H, 8,07; N, 3,97; 0, 13,79; 20 S, 9,97.
62. 8-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)ok-taanitiosyanaatti, kp. noin 234°C 33,25 Pa:n paineessa, 89 %:n saanto.
Analyysi: C2 0 H2 9 N03 S; 25 Laskettu: C, 66,08; H, 8,04; N, 3,85; 0, 13,20; S, 8,82; Määritetty: C, 65,86; H, 7,88; N, 3,67; 0, 13,26; S, 8,63.
Esimerkki 63 30 5-[5-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)pen- taanitio]-tetratsoli 5,8 g:aan (18 mmoolia) 5-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)pentaanitiosyanaattia, joka oli 70 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, lisättiin 36 mmoolia ammonium-35 kloridia sekä 72 mmoolia natriumatsidia. Syntyvää suspen- 36 81 343 siota kuumennettiin yli yön noin 80°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen liuos tukahdutettiin vedellä ja syntyvä suspensio tehtiin happameksi suolahapolla. Seos uutettiin kolme kertaa kloroformilla, ja yhdistetyt kloroformiuutteet uutet-5 tiin edelleen 20-%:isella natriumhydroksidin vesiliuoksella. Sen jälkeen kun emäksinen liuos oli pesty kerran kloroformilla, liuos tehtiin happameksi suolahapolla. Muodostunut sakka otettiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 78 %:n saanto otsikon mukais- 10 ta tuotetta, sp. noin 96-98°C.
Analyysi: C17H24N4 03 S;
Laskettu: C, 56,02; H, 6,64; N, 15,37; 0, 13,17; S, 8,80; Määritetty: C, 55,88; H, 6,89; N, 15,55; 15 0, 13,00; S, 7,95.
Esimerkit 64-68
Noudattamalla esimerkin 63 mukaista menetelmää valmistettiin seuraavat tuotteet vastaavista tiosyanaattivä-lituotteista.
20 64. 5-[ 3— ( 4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)- propaanitko]-tetratsoli, sp. noin 131-133°C, 74 %:n saanto.
Analyysi: C15H20N4O3S;
Laskettu: C, 53,55; H, 5,99; N, 16,66; 25 0, 14,27; S, 9,53; Määritetty: C, 53,33; H, 5,85; N, 16,36; 0, 14,47; S, 9,23.
65 . 5- [4- ( 4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi )-butaanitio]-tetratsoli, sp. noin 84-86°C, 79 %:n saanto.
30 Analyysi: C3 6 H2 2 N4 03 S;
Laskettu: C, 54,84; H, 6,33; N, 15,99; 0, 13,70; S, 9,15; Määritetty: C, 54,63; H, 6,10; N, 15,96; 0, 13,78; S, 8,85.
Il 37 81 343 66. 5-[6-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-heksaanitio]-tetratsoli, sp. noin 85-87°C, 54 %:n saanto.
Analyysi: C18H26N4 03 S;
Laskettu: C, 57,12; H, 6,93; N, 14,81; 5 0, 12,68; S, 8,47; Määritetty: C, 56,89; H, 6,86; N, 14,64; 0, 12,43; S, 8,22.
67 . 5-[7-( 4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-heptaanitio]-tetratsoli, sp. noin 84-86°C, 65 %:n saanto.
10 Analyysi: C19H28N4 03 S;
Laskettu: C, 58,14; H, 7,19; N, 14,28; 0, 12,27; S, 8,17; Määritetty: C, 57,89; H, 6,91; N, 14,33; 0, 12,09; S, 8,09.
15 68. 5-[8-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)- oktaanitio]-tetratsoli, sp. noin 66-68°C, 38 %:n saanto.
Analyysi : C2 0 H3 0 N4 03 S ;
Laskettu: C, 59,08; H, 7,44; N, 13,78; 0, 11,81; S, 7,89; 20 Määritetty: C, 59,31; H, 7,51; N, 13,66; 0, 11,61; S, 7,65.
Esimerkki 69 5-[5-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)pen- taanisulfonyyli]-tetratsoli 25 Liuokseen, jossa oli 1,8 g 5-[5-(4-asetyyli-3- hydroksi-2-propyylifenoksi)pentaanitio]tetratsolia 20 ml:ssa jääetikkaa, lisättiin 5 ml 30 %:ista vetyperoksidia. Liuosta kuumennettiin 60°C:ssa noin viiden tunnin ajan. Jäähtynyt liuos haihdutettiin alipaineessa, lisät- 30 tiin vettä ja seos uutettiin dikloorimetaanilla. Orgaaninen uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon mukainen tuote keltaisena öljynä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet olisivat käyttökelpoi- 35 siä minkä tahansa tilan hoidossa, kliiniset tilat mukaan 38 81 343 luettuina, jolle on ominaista leukotrieenien C4 , D4 tai E4 liiallinen vapautuminen. Näihin tiloihin kuuluvat välittömät yliherkkyysreaktiot kuten astma. Todisteet, jotka on saatu muutaman viime vuoden aikana, ovat osoittaneet, 5 että leukotrieenejä on kroonista keuhkoputkentulehdusta (Turnbull, et ai., Lancet II, 526 (1977)) ja rakkulamaista sidekudoksen muodostusta (Cromwell, et ai., Lancet II, 164 (1981)) potevien potilaiden ysköksissä, mikä antaa aiheen olettaa, että leukotrieeneillä on osuutta näiden sairauk-10 sien patologiassa. Edelleen Lewis sekä hänen työtoverinsa ovat äskettäin havainneet [Int. J. Immunopharmacology, 4, 85 (1982)], että reumaa potevan henkilön nivelnesteessä on materiaalia, joka reagoi antgeenin tavoin LTD4:n vasta-ainetta kohtaan. Tämä voi olla merkki siitä, että nivel-15 sairauksissa on leukotrieeni-permeabiliteetti-tekijöitä, jotka yhdessä LTB4 :n kanssa lisäävät tulehdustapahtumaa. Sen tähden keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet helpottaisivat myös joitakin kroonisen keuhkoputkentulehduksen ja rakkulamaisen sidekudoksen muodostumisen (cystic 20 fibrosis) sekä mahdollisesti nivelreuman oireita sen johdosta, että ne pystyvät toimimaan leukotrieenien vastaan-vaikuttajina.
Lisäksi joillakin kaavan I mukaisilla yhdisteillä on havaittu lipoksygenaasiaktiivisuutta, mikä edelleen 25 antaa aihetta olettaa näiden yhdisteiden olevan käyttökel poisia tulehduksen vastaisina aineina.
SRS-A eli leukotrieenien antagonismi osoitettiin seuraavan koemenettelyn avulla:
Koiraspuolisia Hartley-marsuja, jotka painoivat 30 200-450 g, tapettiin katkaisemalla niiden kaula. Pala syk- kyräsuolen loppupäätä poistettiin, ontelo puhdistettiin ja kudos jaettiin 2,5 cm:n pituisiin osiin. Sykkyräsuolet asetettiin 10 ml:n suuruiseen kudoshauteeseen, joka sisälsi Krebsin bikarbonaatti-liuosta, jolla oli seuraava koos-35 tumus mmooleina/litra: KC1, 4,6; CaCl2*H20, 1,2; KH2 P04 ,
II
39 81 343 1,2; MgS04-7H20, 1,2; NaCl, 118,2; NaHC03 , 24,8 sekä deks-troosi, 10,0. Haudeneste pidettiin 37°C:ssa, ja sitä ilmastettiin seoksella, jossa oli 95 % happea ja 5 % C02:a. Lisäksi puskuri sisälsi 1 x 10"6 M atropiinia sykkyräsuo-5 Ien spontaaniaktiivisuuden vähentämiseksi. Raa'alla SRS-A:lla suoritetuissa kokeissa käytettiin 1 x 10'6 M pyril-amiinia vähentämään läsnäolevan histamiinin vaikutuksia biologisesti aktiivisten leukotrieenien kanssa. Isometriset mittaukset suoritettiin Grass FT03C-voimansiirtojär-10 jestelmän avulla ja rekisteröitiin Grass-polygrafilla muutoksena pondeina. 0,5 pondin (0,005 N) suuruinen passiivinen voima kohdistettiin kudoksiin. Sopivan tasapainoitus-jakson jälkeen saatiin yksinkertainen, melkein maksimaalinen kontrollivaste joko SRS-A:lle asti puhtaalle LTD4 :lie. 15 Sen jälkeen kun sykkyräsuoli oli ollut 5 minuutin ajan alttiina koelääkkeelle, kudoshauteeseen lisättiin kontrol-likonsentraatio SRS-A:a tai LTD4:a. Sykkyräsuolen vastetta SRS-A:a tai LTD4:a kohtaan verrattiin vasteeseen, joka saatiin lääkkeen poissaollessa.
20 Joillekin tämän sarjan lääkkeille suoritettiin yk sityiskohtaisempi LTD4-antagonismin analyysi. Näissä kokeissa saatiin kumulatiiviset konsentraatiovaste - käyrät LTD4:n suhteen sekä marsun sykkyräsuolen että keuhkoputken avulla. Tätä seurasi 30 minuutin mittainen inkubaatio, 25 jossa käytettiin tutkittavana olevan lääkkeen erilaisia konsentraatioita. Konsentraatio-vaste-käyrä toistettiin sitten LTD4:lle antagonistin läsnäollessa. Käytettiin ainoastaan yhtä antagonistin konsentraatiota yhtä kudosta kohti. KB-arvot laskettiin Furchgottin menetelmällä [Ann. 30 N.Y. Acad. Sei., 139, 553 (1967)] käyttäen seuraavaa yhtälöä.
KB = [Antagonisti] annossuhde"1 35 40 81 343
Annossuhde tarkoittaa agonistin konsentraatiota, joka tarvitaan saamaan aikaan 50 % maksimaalisesta vasteesta (ED50) antagonistin läsnäollessa jaettuna ED5 0 , joka on saatu antagonistin poissaollessa. Laskut suoritet-5 tiin tietokoneen ja digitaalisen piirturin avulla. Kaavan I mukaisilla yhdisteillä todettiin leukotrieeniantagonis-ti-aktiivisuuden vaihtelevia asteita eristetyllä marsun sykkyräsuolella määritettynä, kuten on esitetty yhteenvetona taulukossa I:
II
4i 81343
Taulukko 1 * LTD^in tai SRS-Ä :n aikaan saamien sykkyräsuolen supistusten prosentuaalinen estyminen__ 5 Yhdiste Yhdisteen konsentraatio esimerkistä ---- n°· 1x10~5M 3x1Q~6M 1x10~6M pÄ2 8 100 39 712 9 100 87 7 f1 10 10 95 92 7T1 11 100 89 6,5 12 90 78 6 , 5 13 93 76 6,5 14 47 22 15 15 37 16 86 70 17* 44 18 34 19 64 35 20 20* 20 22 87 6,58 23 15 24 81 6,4 25* 11 25 26 29 28* 61 5,8 29 84 43 30 94 62 31 94 51 5 T 7 30 32 92 85 46 33 92 79 42 81 343
Taulukko 1 jatkoa
Yhdiste Yhdisteenkonsentraatio_ 5 esimerkistä no_ lxlQ-5 M 3-xl0~ 6 M 1x10' 6 M pA, 34 88 56 6,1 35 89 36 79 45 5,8 10 37 10 38 56 34 40 94 73 42 22 43 34 15 44 18 45 66 46 69 47 38 50 59 28 20 51 42 17 52 87 7,0 53 47 5,95 54 95 7,5 55 55 28 25 56 70 28 63 100 82 6,8 66 100 95 67 100 68 100 50 6,3 30 ♦-Yhdisteet, jotka on merkitty tähdellä, testattiin käyttämällä raakaa SRS-A:a sykkyräsuolta supistavana aineena; kaikki muut yhdisteet tutkittiin käyttämällä puhdasta LTD4 :a.
35 Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voi-
II
43 81 343 daan antaa formulaationa suun kautta tai peräaukon kautta, topikaalisesti, parenteraalisesti, esim. injektion ja jatkuvan tai epäjatkuvan valtimonsisäisen infuusion avulla, esim. tablettien, pastillien, kielen alle asetettavien 5 tablettien, lääkepussien, kapseleiden, eliksiirien, suspensioiden, aerosolien, voiteiden muodossa, jotka sisältävät esimerkiksi 1-10 paino-% aktiivista yhdistettä sopivassa perustassa, pehmeinä tai kovina kapseleina, peräpuikkoina, injektioliuoksina ja suspensioina fysiologises-10 ti hyväksyttävässä väliaineessa sekä steriilisti pakattuina jauheina, jotka on adsorboitu pohjamateriaaliin injektioliuosten valmistusta varten. Tätä tarkoitusta varten koostumukset voidaan edullisesti formuloida annosyksikkö-muotoon, siten että kukin annosyksikkö sisältää kaavan I 15 mukaista yhdistettä edullisesti 5-500 mg (5,0-50 mg paren-teraalisen tai sisäänhengitysannostelun ollessa kysymyksessä ja 25 - 500 mg, kun annostelu tapahtuu suun tai peräaukon kautta). Aktiivista ainetta saatetaan antaa 0,5-300 mg/kg suuruisina annoksia päivää kohti, mieluummin 20 0,5-20 mg/kg, vaikka on tietenkin helposti ymmärrettä vissä, että varsinaisesti lääkäri määrää kaavan I mukaisen yhdisteen tai yhdisteiden määrän kaikki asiaan kuuluvat seikat huomioiden, kuten mm. hoidettavan henkilön tilan, annettavan yhdisteen valinnan sekä annostelutien valinnan, 25 ja siitä syystä edellä esitetyn, edullisen annosalueen tarkoituksena ei ole millään muotoa rajoittaa keksinnön piiriä.
Tällaiset formulaatiot sisältävät ainakin yhtä kaavan I mukaista yhdistettä kantaja-aineeseen sekoitettuna 30 tai sillä laimennettuna, nautittavan kantaja-aineen sulkemana tai koteloimana kapselin, lääkepussin, paperin tai jonkin muun säiliön muodossa tai pois heitettävän säiliön, kuten esimerkiksi ampullin muodossa. Kantaja-aine saattaa olla kiinteää, puolikiinteää tai nestemäistä materiaalia, 35 joka toimii terapeuttisesti aktiivisen aineen side-, täy- «« 81343 te- tai väliaineena. Joitakin esimerkkejä laimentimista ja kantaja-aineista, joita saatetaan käyttää keksinnön mukaisissa farmaseuttisissa koostumuksissa, ovat laktoosi, dekstroosi, sakkaroosi, sorbitoli, mannitoli, propyleeni-5 glykoli, nestemäinen parafiini, kaoliini, höyrystetty piidioksidi, mikrokiteinen selluloosa, kalsiumsilikaatti, piihappo, polyvinyylipyrrolidoni, setostearyylialkoholi, tärkkelys, muunneltu tärkkelys, arabikumi, kalsiumfosfaat-ti, kaakaovoi, etoksyloidut esterit, kaakaoöljy, maapähki-10 näöljy, alginaatit, tragantti, gelatiini, siirappi, metyy-liselluloosa, polyoksietyleenisorbitaanimonolauraatti, etyylilaktaatti, metyyli- ja propyylihydroksibentsoaatti, sorbitaanitrioleaatti, sorbitaaniseskvioleaatti sekä oleyylialkoholi ja ponneaineet, kuten esimerkiksi trikloo-15 rimonofluorimetaani, diklooridifluorimetaani sekä dikloo-ritetrafluorietaani. Kun on kysymys tableteista, saatetaan sisällyttää voiteluaine estämään jauhemaisten aineosien juuttuminen ja sitoutuminen tablettikoneen meisteihin tai stanssiin. Sellaiseen tarkoitukseen saatetaan käyttää esi-20 merkiksi aluminium-, magnesium- tai kalsiumstearaatteja, talkkia tai mineraaliöljyä.
Edullisia farmaseuttisia muotoja keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden antamiseksi ovat tabletit, kapselit, peräpuikot, injektioliuokset, kermat ja 25 voiteet. Erityisen edullisia ovat sisäänhengityksen kautta annettavat formulaatiot, kuten esimerkiksi aerosoli, sekä suun kautta nautittavat formulaatiot.
Karaketerisoivia lisätietoja esimerkeissä valmistetuista yhdisteistä 30 Esimerkki IB, NMR (DMSO) 6: 13,0 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 4,2 (t, 2H), 2,8 (t, 2H), 2,7 (s, 3H), 2,6 (t, 2H), 2,2-1,2 (m, 6H), 1,0 (t, 3H).
Esimerkki 2, NMR (CDC13 ) 6: 12,8 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 6,5 (d, 1H), 4,1 (t, 2H), 2,8 (t, 2H), 2,7 (s, 3H), 2,5 (t, 35 2H), 2,1-1,3 (m, 10H), 1,0 (t, 3H).
Il 45 81 343
Esimerkki 4, NMR (DMSO) 6: 13,0 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 4,1 (t, 2H), 2,8 (t, 2H), 2,7 (s, 3H), 2,6 (t, 2H), 2,1-1,2 (m, 14H), 1,0 (t, 3H).
Esimerkki 5, NMR (CDC13) 6: 1,265 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 5 6,35 (d, 1H), 3,93 (t, 2H), 2,52 (t, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,22 (t, 2H), 1,8-1,1 (m, 16H), 0,85 (t, 3H).
Esimerkki 6, NMR (DMSO) 6: 12,85 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 4,1 (t, 2H), 2,75 (t, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,5 (t, 2H), 2,1-1,2 (m, 18H), 0,95 (t, 3H).
10 Esimerkki 7, NMR (DMSO) 6: 12,9 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 4,2 (t, 2H), 2,9 (t, 2H), 2,7 (s, 3H), 2,55 (t, 2H), 2,1-1,2 (m, 22H), 1,0 (t, 3H).
Esimerkki 15F, NMR (CDC13) 6: 12,9 (s, 1H), 10,6 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,2-7,0 (m, 9H), 6,2 (d, 1H), 5,1 (t, 1H), 15 3,9 (s, 2H), 2,7 (t, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,3 (t, 2H), 2,1- 1,2 (m, 8H), 0,97 (t, 3H).
Esimerkki 16, NMR (CDC13) 6: 7,45 (d, 1H), 7,3-7,0 (m, 9H), 6,4 (d, 1H), 6,25 (d, 1H), 5,2 (t, 1H), 3,9 (s, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,3 (t, 2H), 2,1-1,25 (m, 6H).
20 Esimerkki 17, NMR (CDC13) karakteristiset siirtymät 6: 5,3 (t, 1H, 0-CH-CH2 ), 6,3 (d, 1H, Ar-H meta-asetyyliin),
Ar 12,8 (s, 1H, ArOH).
Esimerkki 19, NMR (CDC13 ) 6: 0,97 (t, 3H), 1,4-1,7 (m, 25 4H), 1,88 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 2,32 (t, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,72 (t, 2H), 5,21 (t, 1H), 6,17 (d, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H), 7,37 (d, 1H), 12,72 (s, 1H).
Esimerkki 21, NMR (CDC13 6: 0,93 (t, 3H), 1,53 (kvint, 2H), 1,70 (m, 4H), 1,84 (t, 2H), 2,40 (t, 2H), 2,56 (s, 30 3H), 2,62 (t, 2H), 4,05 (t, 2H), 6,41 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 12,76 (s, 1H).
Esimerkki 35, 6-( 4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-1,1-dimetyyliheksyylinitriili, NMR (CDC13 ) 6: 0,96 (t, 3H), 1,38 (s, 6H), 1,5-1,8 (m, 6H), 1,96 (m, 2H), 2,58 (s, 35 3H), 2,64 (t, 2H), 4,06 (t, 2H), 6,42 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 12,74 (s, 1H).
46 81 343
Esimerkki 36, NMR (CDC13 6: 0,88 (t, 3H), 1,21 (d, 3H), 1,46 (m, 4H), 1,60 (m, 4H), 2,34 (t, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,58 (t, 2H), 4,48 (m, 1H), 6,37 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 12,76 (s, 1H).
5 Esimerkki 39B, NMR (CDC13 ) 6: 12,7 (s, 1H), 7,7 (d, 1H), 6,5 (d, 1H), 4,0 (t, 2H), 3,7 (s, 3H), 2,8-1,6 (m, 13H), 1.1 (s, 6H), 1,0 (t, 3H).
Esimerkki 40, NMR (CDC13) 6: 12,7 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 6.4 (d, 1H), 4,0 (t, 2H), 2,6 (t, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,4- 10 1,9 (m, 6H), 1,1 (s, 6H), 0,9 (t, 3H).
Esimerkki 41, NMR (CDC13 ) 6: 12,7 (s, 1H), 7,7 (d, 1H), 6.5 (m, 3H), 4,0 (t, 2H), 3,7 (s, 3H), 1,3-2,0 (m, 6H), 1.1 (s, 6H).
Esimerkki 42, NMR (CDC13) 6: 12,7 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 15 6,4 (m, 2H), 4,0 (t, 2H), 2,5 (s, 3H), 1,9-1,3 (m, 6H), 1.1 (s, 6H).
Esimerkki 43, NMR (CDC13) 6: 12,8 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 4,4 (m, 1H), 2,7 (t, 2H), 2,6 (s, 3H), 2,3 (t, 2H), 1,8-1,3 (m, 12H), 0,9 (m, 6H).
20 Esimerkki 44, NMR (CDC13 ) 6: 12,7 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 6,4 (m, 2H), 4,3 (m, 1H), 2,5 (s, 3H), 2,3 (t, 2H), 1,8- 1.2 (m, 8H), 0,9 (t, 3H).
Il

Claims (13)

  1. 47 81 343
  2. 1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten asyylifenoksialkaanijohdannaisten ja nii-5 den farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi ° R3 RS 1 /=\ I I HO R2 jossa kaavassa on vety tai C^-Cg-alkyyli, R2 on vety, C^-Cg-alkyyli tai C2~Cg-alkenyyli, Rg on vety, fenyyli, 15 bifenyyli tai bentsyylifenyyli, R^ on -COOH, -CONRgRg, -CONHOH, -SC(=NH)NH„, (0l I P -löi- - -'-^OhR N-N 20 jolloin Rg ja R^ tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai C^-Cg-alkyyliä tai ne muodostavat yhdessä typpi-atomin kanssa morfoliini- tai N-metyylipiperatsiiniren-kaan, R on vety, C^-C^-alkyyli tai -CI^COOR^, jossa R^ on 25 vety tai C^-C^-alkyyli, ja p on 0, 1 tai 2, R^ ja Rg tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai C^-Cg-alkyyliä ja n on 0 - 10, tunnettu siitä, että A) yhdiste, jonka kaava on
  3. 30 Rr^—/ VO» tI HO R2 jossa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan 35 reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R0 Rc I3 I5 X-CH-(CH„) -C-R,» III £ n | J. u R6 48 81 343 jossa , R^, Rg ja n merkitsevät samaa kuin edellä, X on poistuva ryhmä ja R^q on syano, syanotio tai -COOH, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on -COOH, tai yhdiste, jolla on kaava 1' 5
  4. 0 R3 ?5 1' 1 /=\ I I ”rC—Λ V-0-CH-(CH2)n-C-Rn 10 / \ R6 HO R2 jossa R^, R^, R^ , R^, Rg ja n merkitsevät samaa kuin edellä ja R^ on syano tai syanotio, tai B) yhdiste, jonka kaava on 15 ? . , R-, R, Il / \ I I v r1-c—r N>—ο-en-(ch2) n-c-x' v W n *6
  5. 20 H0 r2 jossa R^, R2, R^, Rg, Rg ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, ja X' on poistuva ryhmä, saatetaan reagoimaan 1. alkalimetallisyanidin kanssa, jolloin saadaan kaavan 1'mukainen yhdiste, jossa R^ on syano, tai 25 2) alkalimetallitiosyanaatin kanssa, jolloin saa daan kaavan 11 mukainen yhdiste, jossa R^ on syanotio, tai 3. tiourean kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on -SC(=NH)NH2, tai 4) 5-merkaptotetratsolin kanssa, jolloin saadaan 30 kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on tetratsolyylitio, tai C) yhdiste, jonka kaava on
  6. 0 R-, Rr Il 1 1
  7. 35 Rj-C—<ζ ^0-CH-(CH2)n-C-Z VIII HO R2 II 49 81 343 jossa R^, R2, R^, R,_, Rg ja n merkitsevät samaa kuin edellä ja Z on karboksyyliesteri tai -C0C1, saatetaan reagoimaan 1. veden kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen 5 yhdiste, jossa R^ on karboksyyli, tai 2. kaavan HNRgRg mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Rg ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on CONRgRg, tai 3. kaavan H2NOH mukaisen yhdisteen kanssa, jol-10 loin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on -C0NH0H; ja a) saatu kaavan 1'mukainen yhdiste, jossa R^ on syano, hydrolysoidaan, jolloin saadaan kaavan I mukainen 15 yhdiste, jossa on karboksyyli, tai b) saatu kaavan 1'mukainen yhdiste, jossa R^ on syano, saatetaan reagoimaan alkalimetalliatsidin ja ammo-niumkloridin kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on 5-tetratsolyyli, tai 20 c) saatu kaavan 1'mukainen yhdiste, jossa R^ on syanotio, saatetaan reagoimaan alkalimetalliatsidin ja am-moniumkloridin kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on tetratsolyylitio, ja haluttaessa 25 i) saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on tetratsolyylitio, saatetaan reagoimaan voimakkaan hapetti- men kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R„ on
  8. 4 O 1 /N-N 30 i / /'“"n | \0 I N-N O tai so 81343 ii) saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa on tetratsolyyli, saatetaan reagoimaan alkyylihalogenidin tai alkyylihalogeeniasetaatin kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa on
  9. 5 N-N — N-N jossa R on C1-C4-alkyyli tai -CH2COOR7 ja R? on C1-C4-alkyyli, tai 10 iii) saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farma seuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
  10. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5-£4-(4-aset-yyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)butyylj^-tetratsoli tai 15 sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
  11. 3. Asyylifenoksialkaanijohdannaiset, joiden kaava on
  12. 0 H3 R5 1 /=\ I I
  13. 20 R1~C ^-0-CH-<CH2)n-C-»ii r HO R2 jossa R^ on vety tai C^-Cg-alkyyli, R2 on vety, C^-C^-25 alkyyli tai C2-Cg-alkenyyli, R^ on vety, fenyyli, bife-nyyli tai bentsyylifenyyli, on syano tai syanotio, R^ ja R^ tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai C^-C^-alkyyliä, ja n on 0 - 10; ja niiden suolat. 11 51 81343
FI834002A 1982-11-03 1983-11-01 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara acylfenoxialkanderivat och vid foerfarandet som mellanprodukter anvaenda acylfenoxialkanderivat. FI81343C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/439,239 US4661505A (en) 1982-11-03 1982-11-03 Leukotriene antagonists
US43923982 1982-11-03

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI834002A0 FI834002A0 (fi) 1983-11-01
FI834002A FI834002A (fi) 1984-05-04
FI81343B FI81343B (fi) 1990-06-29
FI81343C true FI81343C (fi) 1990-10-10

Family

ID=23743890

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI834002A FI81343C (fi) 1982-11-03 1983-11-01 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara acylfenoxialkanderivat och vid foerfarandet som mellanprodukter anvaenda acylfenoxialkanderivat.

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4661505A (fi)
EP (1) EP0108592B1 (fi)
JP (1) JPS59104344A (fi)
KR (1) KR860001570B1 (fi)
AR (1) AR240318A1 (fi)
AT (1) ATE30023T1 (fi)
AU (1) AU572806B2 (fi)
CA (1) CA1242194A (fi)
CS (1) CS247076B2 (fi)
DD (1) DD215083A5 (fi)
DE (1) DE3373899D1 (fi)
DK (1) DK499883D0 (fi)
EG (1) EG16819A (fi)
ES (1) ES8601829A1 (fi)
FI (1) FI81343C (fi)
GB (1) GB2129797B (fi)
GR (1) GR78946B (fi)
HU (1) HU197871B (fi)
IE (1) IE56204B1 (fi)
IL (1) IL70093A (fi)
MY (1) MY102027A (fi)
NZ (1) NZ206111A (fi)
PH (1) PH21170A (fi)
PL (1) PL139647B1 (fi)
PT (1) PT77592B (fi)
RO (1) RO88317B (fi)
SU (1) SU1433412A3 (fi)
ZA (1) ZA838118B (fi)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4507498A (en) * 1982-04-09 1985-03-26 Hoffmann-La Roche Inc. Phenoxycarboxylic acids
US5143931A (en) * 1982-06-24 1992-09-01 Smithkline Beecham Corporation Leukotriene antagonists containing tetrazolyl groups
US4959364A (en) * 1985-02-04 1990-09-25 G. D. Searle & Co. Method of treating inflammation, allergy, asthma and proliferative skin disease using heterocyclic amides
US4628115A (en) * 1985-03-25 1986-12-09 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted 4-acetyl-3-hydroxyphenoxy alkanoic acids
US4937253A (en) * 1985-04-19 1990-06-26 Smithkline Beecham Corporation Ester prodrugs
US4939279A (en) * 1985-04-19 1990-07-03 Smithkline Beecham Corporation Leukotriene antagonists
US4672066A (en) * 1985-04-22 1987-06-09 Hoffmann-La Roche Inc. Derivatives of 4-acetyl-3-hydroxy-2-alkyl-phenoxycarboxylic acids
GB8523776D0 (en) * 1985-09-26 1985-10-30 Scras Catechol derivatives
JPS6272657A (ja) * 1985-09-27 1987-04-03 Terumo Corp アミド誘導体およびこれを含有する５−リポキシゲナ−ゼ作用阻害剤
US4663332A (en) * 1985-10-10 1987-05-05 Hoffman-La Roche Inc. 5-substituted N-alkylated tetrazoles
DE3604050A1 (de) * 1986-02-08 1987-08-13 Boehringer Mannheim Gmbh Thioether, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4801616A (en) * 1986-03-25 1989-01-31 Eli Lilly And Company Diphenylmethanone compounds and anti-inflammatory use thereof
JPS62242682A (ja) * 1986-04-16 1987-10-23 Tokyo Tanabe Co Ltd 新規なピリド［１，２―ａ］ピリミジン誘導体及びその製造法
FR2598146B1 (fr) * 1986-04-30 1989-01-20 Rech Ind Nouveau procede de preparation de fibrates.
US5171882A (en) * 1987-01-12 1992-12-15 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists
US5098613A (en) * 1987-01-12 1992-03-24 Eli Lilly And Company Anti-inflammatory agents
US5235064A (en) * 1987-01-12 1993-08-10 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists
CA1315279C (en) * 1987-01-12 1993-03-30 Nancy Grace Bollinger Anti-inflammatory agents
US4945099A (en) * 1987-01-12 1990-07-31 Eli Lilly And Company Anti-inflammatory agents
US4992576A (en) * 1987-01-12 1991-02-12 Eli Lilly And Company Intermediates for leukotriene antagonists
US5294613A (en) * 1987-01-12 1994-03-15 Eli Lilly And Company Method of treating endotoxic shock in mammals
US4874777A (en) * 1987-04-10 1989-10-17 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists
US4853398A (en) * 1987-04-13 1989-08-01 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists and use thereas
US4942245A (en) * 1987-04-20 1990-07-17 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole Derivatives
US4777299A (en) * 1987-06-19 1988-10-11 Eli Lilly And Company Process for leukotriene antagonists
US4777298A (en) * 1987-06-19 1988-10-11 Eli Lilly And Company Process for intermediates to leukotriene antagonists
ES2029019T3 (es) * 1987-06-19 1992-07-16 Eli Lilly And Company Procedimiento para preparar intermedios para antagonistas de leucotrienos.
PT87616B (pt) * 1987-06-24 1992-09-30 Smithkline Beecham Corp Processo de preparacao de antagonistas do leucotrieno e de composicoes farmaceuticas
US4820722A (en) * 1987-08-14 1989-04-11 Eli Lilly And Company Disubstituted tetrazoles and their use as leukotriene antagonists
US4820723A (en) * 1987-08-14 1989-04-11 Eli Lilly And Company Disubstituted tetrazole leukotriene antagonists and methods for their use thereas
US4908476A (en) * 1988-03-21 1990-03-13 Hoechst Celanese Corporation Synthesis of 2-(4-hydroxyphenoxy)alkanoic acids
US4935522A (en) * 1988-03-21 1990-06-19 Hoechst Celanese Corporation Process for producing ethyl 2-[4'-(6"-chloro-2"-benzoxazolyloxy)phenoxy]propionate
US5008439A (en) * 1988-03-21 1991-04-16 Hoechst Celanese Corporation Synthesis of 2-(4-hydroxyphenoxy) alkanoic acid esters
EP0357545A3 (de) * 1988-07-21 1990-03-21 Ciba-Geigy Ag Kationische Verbindungen, deren Herstellung und deren Anwendung zur fotochemischen Stabilisierung basisch anfärbbarer Polyamid-, Polyacrylnitril-und Polyesterfasermaterialien
US4954513A (en) * 1988-12-23 1990-09-04 Smithkline Beecham Corporation Leukotriene antagonists
JPH04297466A (ja) * 1990-06-22 1992-10-21 Nippon Shinyaku Co Ltd テトラゾール誘導体及び医薬
DE4028866A1 (de) * 1990-09-07 1992-03-12 Schering Ag Neue leukotrien-b(pfeil abwaerts)4(pfeil abwaerts)-antagonisten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
CN1037681C (zh) * 1991-01-31 1998-03-11 日本新药株式会社 四唑衍生物与医药
IT1250436B (it) * 1991-07-01 1995-04-07 Mini Ricerca Scient Tecnolog Benzofenoni ad azione antifungina
PH30449A (en) * 1991-11-25 1997-05-28 Lilly Co Eli Substituted phenyl phenol leukotriene antagonists
US5352690A (en) * 1992-07-01 1994-10-04 Eli Lilly And Company 1,2,4-trioxygenated benzene derivatives useful as leukotriene antagonists
US5455274A (en) * 1992-12-09 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Hydroxyamidine derivatives
WO1995022323A1 (en) * 1994-02-16 1995-08-24 Idun Pharmaceuticals Methods for controlling free radical generation by inflammatory cells
US6566560B2 (en) 1999-03-22 2003-05-20 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Resorcinolic compounds
WO2002026728A2 (en) * 2000-09-28 2002-04-04 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Antiviral methods and compounds
WO2002026224A2 (en) * 2000-09-28 2002-04-04 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds for inhibiting eicosanoid metabolism and platelet aggregation
US6756399B2 (en) * 2001-06-29 2004-06-29 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Use of lipoxygenase inhibitors and PPAR ligands as anti-cancer therapeutic and intervention agents
CN1652766A (zh) * 2002-03-18 2005-08-10 免疫力药品有限公司 间苯二酚和大麻素的局部制剂及其施用方法

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3255241A (en) * 1961-01-19 1966-06-07 Merck & Co Inc (2-alkylidene acyl)phenoxy-and (2-alkylidene acyl)phenylmercaptocarboxylic acids
NL300456A (fi) * 1962-11-13
US3311636A (en) * 1963-03-14 1967-03-28 Upjohn Co Organic chemical compounds and process
US3261868A (en) * 1963-03-14 1966-07-19 Upjohn Co Aminoalkoxy-hydroxyacetophenones
US3320306A (en) * 1964-01-29 1967-05-16 Merck & Co Inc Process for the preparation of 4-(2-methylenealkanoyl)phenoxy alkanoic acids by decarboxylation
GB1185539A (en) * 1967-11-03 1970-03-25 Smith & Nephew Substituted Tetrazoles
GB1415295A (en) * 1971-10-14 1975-11-26 Orchimed Sa Substituted phenoxy-alkyl-carboxylic acids and derivatives thereof
DE2003430C3 (de) * 1969-01-31 1978-12-07 Laboratorien Fournier Gmbh, 6600 Saarbruecken p-Benzoylphenoxyisobuttersäureester, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
GB1384530A (en) * 1971-07-29 1975-02-19 Fisons Ltd Chromone derivatives
SU469247A3 (ru) * 1972-01-14 1975-04-30 Майлз Лабораториз Инк (Фирма) Способ получени производных хромона
FR2173778A1 (en) * 1972-03-02 1973-10-12 Aries Robert 5-phenoxyalkyltetrazoles - hypocholesterolaemics and anorectics
CH599184A5 (en) * 1974-08-16 1978-05-12 Sandoz Ag 5-Substd. 4-hydroxyalkyl-salicylaldehyde derivs. prepn.
DE2460689C3 (de) * 1974-12-20 1980-06-26 Klinge Pharma Gmbh & Co, 8000 Muenchen 13-disubstituierte Propanol-(2)-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US4136192A (en) * 1975-09-23 1979-01-23 Beecham Group Limited 4-hydroxy-3-nitro (cyano) coumarins
GB1524260A (en) * 1976-11-23 1978-09-06 Beecham Group Ltd Aminoalkyloneoxyd substituted 4-hydroxy-3 nitrocoumarins
DE2735856A1 (de) * 1977-08-09 1979-02-22 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue 1,3-diphenoxypropan-2-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
AU543739B2 (en) * 1979-09-05 1985-05-02 Glaxo Group Limited Phenol derivatives
FI73423C (fi) * 1980-02-29 1987-10-09 Otsuka Pharma Co Ltd Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma tetrazolderivat.
EP0056172B1 (en) * 1981-01-09 1985-04-03 FISONS plc Phenoxy- and thiophenoxy compounds, methods for their preparation and pharmaceutical formulations containing them
US4567201A (en) * 1981-11-25 1986-01-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Diphenoxypropane derivatives and compositions of antiasthmatic and antiinflammatory agents thereof
US4507498A (en) * 1982-04-09 1985-03-26 Hoffmann-La Roche Inc. Phenoxycarboxylic acids
ZA831846B (en) * 1982-04-09 1983-11-30 Hoffmann La Roche Phenoyxyalkylcarboxylic acid derivatives
US5105017A (en) * 1983-07-18 1992-04-14 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonist intermediates

Also Published As

Publication number Publication date
DE3373899D1 (en) 1987-11-05
RO88317B (ro) 1985-12-31
CS810683A2 (en) 1985-06-13
SU1433412A3 (ru) 1988-10-23
KR860001570B1 (ko) 1986-10-08
AR240318A1 (es) 1990-03-30
IL70093A (en) 1988-03-31
FI81343B (fi) 1990-06-29
PH21170A (en) 1987-08-07
FI834002A (fi) 1984-05-04
HU197871B (en) 1989-06-28
NZ206111A (en) 1986-03-14
GR78946B (fi) 1984-10-02
RO88317A (ro) 1985-12-30
GB2129797A (en) 1984-05-23
PT77592B (en) 1986-05-05
PL244401A1 (en) 1985-03-12
DK499883D0 (da) 1983-11-01
JPH0347256B2 (fi) 1991-07-18
HUT35234A (en) 1985-06-28
AU572806B2 (en) 1988-05-19
KR840006805A (ko) 1984-12-03
ES526940A0 (es) 1985-11-01
ZA838118B (en) 1985-06-26
CA1242194A (en) 1988-09-20
MY102027A (en) 1992-02-29
GB8329099D0 (en) 1983-12-07
EP0108592A1 (en) 1984-05-16
ATE30023T1 (de) 1987-10-15
PL139647B1 (en) 1987-02-28
FI834002A0 (fi) 1983-11-01
DD215083A5 (de) 1984-10-31
IE56204B1 (en) 1991-05-22
AU2087583A (en) 1984-05-10
ES8601829A1 (es) 1985-11-01
EG16819A (en) 1992-06-30
GB2129797B (en) 1986-07-02
IE832551L (en) 1984-05-03
EP0108592B1 (en) 1987-09-30
CS247076B2 (en) 1986-11-13
JPS59104344A (ja) 1984-06-16
PT77592A (en) 1983-12-01
US4661505A (en) 1987-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI81343C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara acylfenoxialkanderivat och vid foerfarandet som mellanprodukter anvaenda acylfenoxialkanderivat.
CA1329613C (en) Leukotriene antagonists
EP0132366B1 (en) Leukotriene antagonists
KR860001980B1 (ko) 류코트리엔 길항제의 제조방법
FR2732017A1 (fr) Nouveaux derives de l&#39;imidazole antagonistes et/ou agonistes du recepteur h3 de l&#39;histamine, leur preparation et leurs applications therapeutiques
IE67144B1 (en) Phenoxyphenyl derivatives
LU85747A1 (fr) Derives d&#39;imidazole leur preparation et utilisation ainsi que les compositions pharmaceutiques contenant des derives
FR2584400A1 (fr) Esters et amides de l&#39;acide eicosatriynoique et leur application en pharmacie et en cosmetique
US3919316A (en) 2-Aminodichlorotetralins
US4764521A (en) Leukotriene antagonists and a method of use there as
CA1327588C (en) Leukotriene antagonists
US4515946A (en) 6,11-Dihydro-11-oxo-dibenz-[b,e]oxepin derivatives
US5135938A (en) Leukotriene antagonists
JPH0465067B2 (fi)
DK167919B1 (da) Acylphenoxyalkanderivater, en fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater indeholdende derivaterne
JP3805900B2 (ja) 抗真菌剤及びそれを含有する組成物
FR2581643A1 (fr) Compositions pharmaceutiques utiles dans le domaine de l&#39;urologie, contenant de l&#39;acetoxy-1 methyl-2 ((piperidino)-2 ethoxy)-4 (methyl-1 ethyl)-5 benzene ou l&#39;un de ses sels
BE898323A (fr) Derives benzylideniques alkyles, leur preparation et leur application en therapeutique.
CH555840A (fr) Procede de preparation d&#39;un compose imidazole tetracyclique.

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: ELI LILLY AND COMPANY