CS247076B2 - Production method of tetrazole derivatives - Google Patents

Production method of tetrazole derivatives Download PDF

Info

Publication number
CS247076B2
CS247076B2 CS838106A CS810683A CS247076B2 CS 247076 B2 CS247076 B2 CS 247076B2 CS 838106 A CS838106 A CS 838106A CS 810683 A CS810683 A CS 810683A CS 247076 B2 CS247076 B2 CS 247076B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
compounds
alkyl
hydrogen
formula
tetrazole
Prior art date
Application number
CS838106A
Other languages
English (en)
Other versions
CS810683A2 (en
Inventor
Vinston S Marshall
John P Verge
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of CS810683A2 publication Critical patent/CS810683A2/cs
Publication of CS247076B2 publication Critical patent/CS247076B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/30—Isothioureas
    • C07C335/32—Isothioureas having sulfur atoms of isothiourea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

(54) Způsob výroby tetrazolových derivátů
Vynález se týká tetrazolových derivátů, jako antagonistů sloučenin typu leukotrienu.
Při výzkumu v oblasti alergických reakcí plic bylo prokázáno, že deriváty kyseliny arachidonové, vytvořené působením lipoxygenázy jsou spojeny s různými onemocněními. Některé z metabolitů kyseliny arachidonové byly klasifikovány ve skupině kyseliny eicosatetraenové a byly nazvány leukotrieny. Tři z těchto látek představují patrně hlavní složky jevů, který byl dříve označován jako jev způsobený pomalu reagujícími anafylaktickými složkami (SRS— A).
V evropské patentové přihlášce č. 28 063 je popsána skupina fenoxyalkoxyfenylových derivátů, které antagonisují působení SRS— A.
Vynález se týká chemických látek, které selektivně a účinně antagonisují sloučeniny typu leukotrienu a je tedy možno je užít při léčbě některých alergických onemocnění, například astmatu a ve všech dalších případech alergie, které jsou patrně způsobeny sloučeninami ze skupiny leukotrienů.
Předmětem vynálezu je způsob výroby tetrazolových derivátů jako antagonistů sloučenin typu leukotrienu obecného vzorce I
(í) kde
Ri znamená methyl nebo fenyl,
Rz znamená propyl,
Rs znamená 5-tetrazolyl nebo 5-tetrazolylthioskupinu,
Rs a R6 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo methyl, n znamená celé číslo 0 až 10, jakož i solí těchto látek, přijatelných z farmaceutického hlediska, vyznačující se tím, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce II η г.—\
R~r -Л\ //HO g
v němž
Rá‘ znamená kyanoskuplnu nebo kyanthioskupinu a
Ri, R2, Rs a Re mají svrchu uvedený význam, s azidem alkalického kovu s chloridem amonným za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v němž R- znamená 5-tetrazolyl nebo 5-tetrazolylthioskupinu a Ri, R2, Rs a Re mají svrchu uvedený význam, a takto získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na svou farmaceuticky přijatelnou sůl.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž R4 znamená kyanoskupinu nebo kyanthioskupinu, jsou cenné jako meziprodukty pro výrobu některých dalších sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu. Zbývající sloučeniny obecného vzorce I je možno užít k léčbě stavů, projevujících se přecitlivělostí, jako je například astma.
Výhodnou skupinou sloučenin jsou sloučeniny obecného vzorce I, v nichž (a) Ri znamená methyl, (b) R2 znamená propyl, (c) Rs znamená atom vodíku, (d) R6 znamená atom vodíku, (e) R-í znamená 5-tetrazolyl, (f) Ri znamená 5-thiotetrazolyl, (g) n znamená číslo 1 až 4, zvláště v případě, že n znamená 1 nebo 2.
Zvláště výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž Ri znamená methyl a R2 znamená propyl. Zvláště výhodnými látkami jsou rovněž ty sloučeniny, v nichž R.i znamená R-tetrazolyl a 5-thiotetrazolyl.
Adiční soli sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu, zahrnují soli odvozené od anorganických zásad, například hydroxidy, uhličitany, hydrogenuhličitany amonné a tytéž soli s alkalickými kovy a kovy alkalických zemin, stejně jako soli, odvozené od netoxických organických aminů zásadité povahy, například od alifatických a aromatických aminů, alifatických diaminů, hydroxyalkylaminů apod. Zásadami, použitelnými při výrobě solí podle vynálezu, jsou tedy například hydroxid amonný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, hydroxid vápenatý, methylamin, diethylamin, ethylendiamin, cyklohelamin, ethanolamin apod. Zvláště výhodné jsou soli sodné a draselné.
Mimoto v případě, že sloučeniny obecného vzorce I jsou deriváty aminů, mohou tyto látky rovněž vytvářet adiční soli s kyselinami. Z farmaceutického hlediska přijatelné adiční soli tohoto typu jsou odvozeny například od anorganických kyselin, například od kyseliny chlorovodíkové, dusičné, fosforečné, sírové, bromovodíkové, jodovodíkové, fosforite apod., nebo od netoxických organických kyselin, jako jsou alifatické monokarboxylové a dikarboxylové kyseliny, alkankyseliny, substituované fenylovým zbytkem, hydroxyalkankyseliny, alkan dikyseliny, aromatické kyseliny, alifatické a aromatické kyseliny sulfonové a podobně. Solemi jsou tedy například sírany, pyrosírany, hydrogensírany, siřičitany, hydrogensiřlčitany, dusičnany, fosforečnany, monohydrogenfosforečnany, dihydrogenfosforečnany, methafosforečnany, pyrofosforečnany, chloridy, bromidy, jodidy, fluoridy, octany, propionany, děkanáty, kapryláty, akryláty, mravenčany, isobutyráty, kapronáty, heptanoáty, propioláty, šťavelany, jablečnany, jantarany, suberáty, sebakáty, fumaráty, maleáty, soli kyseliny mandlové, butin-l,4-dioláty, hexin-l,6-dioláty, benzoáty, chlorbenzoáty, methylbenzoáty, dinitrobenzoáty, hydroxybenzoáty, methoxybenzoáty, ftaláty, tereftaláty, benzensulfonáty, toluensulfonáty, chlorbenzensulfonáty, xylensulfonáty, fenylacetáty, fenylpropionáty, fenylbutyráty, citráty, laktáty, (3-hydroxybutýráty, glykoláty, maláty, tartráty, methansulfonáty, propansulfonáty, naftalen-l-sulfonáty, naftalen-2-sulfonáty apod. Soli anorganických sloučenin jsou výhodnější, zvláště jde o hydrochloridy nebo hydrobromidy.
Je zřejmé, že v případě, že Rs se liší od Re, bude existovat možnost vzniku stereoisomerů. Do oboru vynálezu jsou proto zahrnuty všechny jednotlivé isomery a racemáty sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž R4 znamená 5-tetrazolyl (R znamená atom vodíku), je možno získat tak, že se uvede v reakci kyanoderivát s azidem alkalického kovu, například azidem sodíku, chloridem amonným a popřípadě chloridem lithným v nereaktivním vysokovroucím rozpouštědle, například Ν,Ν-dimethylformamidu, s výhodou při teplotě 60 °C až teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem. Thlotetrazůlové sloučeniny obecného vzorce I je možno získat z thiokyanoderivátů podobným způsobem.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady, v nichž je uvedena i výroba výchozích látek a meziproduktů. Pod pojmem „m/c“ se u vlastností produktů rozumí poměr hmoty k množství iontů tak, jak se jeví v hmotnostním spektru produktu. Obvykle tyto hodnoty odpovídají molekulové hmotnosti hlavních vrcholů a proto se označují „M+“. V případě, že složení produktu bylo potvrzeno analýzou v infračerveném světle nebo protonovou nukleární magnetickou rezonancí, je to označeno „IC“ a/nebo „NMR“.
Příklad 1
5- [ 4-( 4-AAetyll3-hyddoox-2-propyllenoxxJ -butyljtetrazol
Roztok 20,73 g (75 mmolů) 5-(4-aeetdl(3(hydroxy(2-popyylf enoxy) pe^ann^Mu, 14,63 gramu (225 mmolů) azidu sodíku a 12,04 g (225 mmolů) chloridu amonného ve 200 ml dimethylformamidu se zahřívá 17 hodin na
247073 teplotu 125 °C. Po této době se přidá ještě
9,75 g [150 mmolů] azidu sodíku a 8,02 g (150 mmolů] chloridu amonného a směs· se zahřívá ještě 6 hodin. Reakční směs se za horka zfiltruje a odpaří se do sucha ve vakuu, čímž se získá viskosní tmavě zbarvený olej. Tento olej se smísí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva · se vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu na olej, který po zchlazení krystalizuje. Krystaly se vaří s aktivním uhlím v ethylacetátu přibližně 30 minut. Roztok se za horka zfiltruje a filtrát se-' uloží do· chladničky, čímž se získají oranžověhnědé krystaly. Tyto krystaly se oddělí filtrací za odsávání a promyjí se ethylacetátem, čímž· se· získá 6,49 g produktu o teplotě tání 113,5 až 115 °C.
Analýza: pro C16H22N4O3 vypočteno:
60.36 % C, 6,97 % H, 17,60 % N, 15,08 % O; .
nalezeno:
60,14 % C, 6,86 % H, 17,75 % N,
15.12 %· O.
Příklady 2 až 7
Způsobem podle příkladu 1 je možno· získat z odpovídajících meziproduktů· typu· nitrilu následující výsledné tetrazotové· sloučeniny. Výtěžky· jsou vyjádřeny jako molární procentuální výtěžky, vztažené na meziprodukty typu nitrilu.
2. 5-[6-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-proyylfeooxyjhexyljtetrazol o teplotě tání 86,5 až 90 °C, výtěžek 8 %.
Analýza: pro C18H26N4O3 vypočteno:
62,41 % C, 7,57 % H, 16,17 % N, 13,85 % O;
nalezeno:
62,17 % C, 7,37 % H, 16,41 % N,
14.14 %· O.
3. 5-[7-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylftlloxyj.'heytyI]ůetrazo.l, o teplotě tání 92 · až
93,5 °C, výtěžek 3& %.
Analýza: pro C19H28N4O3 vypočteno:
63,31 %· C, 78-3 % H, 151,54 % N;
nalezeno:
63,54 % C, 8,01 % H, 15,70 % N.
4. 5- [ 8- [ 4-Acetyyl3-li.ydrro;x-3-pi'ooyyfenoxy Joktyljtetrazol, o teplotě tání 82,5 až
84,5 °C, výtěžek 4
Analýza: pro C20H30N4O3 vypočteno:
64,15 % C, 8,08 % H, 14,96 % N,
12,82 % O;
nalezeno:
64,12 % C, 7,82 % H, 15,06 % N,
12,99 % O.
5. 5-[9-(4-Acetyl-3-hydroxy-2'-propylfenoxyjnonyljitetrazol,· o teplotě tání 107 až 115 °C, výtěžek 68 %.
Analýza: pro C21H32N1O3 vypočteno:
84.92 % C, 8,30 % H, 14,42· %· N,
12,35 %· O;
nalezeno:
64.66 % C, 8,49 % H, 14,15 % N,
12,61 % O.
6. 5-(10-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylfenoxyjdecyljtetFazol, o teplotě tání 74,5 až
84,5 °C, výtěžek 18 %.
Analýza:, pro C2.2H34N4O3 vypočteno:
65,64 % C, 8,51 % H, 13,92 % N,
11.92 % O;
nalezeno:
65,59 o/o C, 8,47 % H, 14,11 % N,
11.67 %· O.
7. 5-[> 1Z- (4-Ac.etyl‘-3-h)ydr0κ.y-2‘-yroyylftlOOxy jdodecyljtetrazol O' teplotě tání 84 až 88 °C, výtěžek 51 %.
Analýza: pro C24H36N4O3 vypočteno·:
66,95 % C, 8,90' % H, 13,01 % N;
nalezeno:
67,13 % C, 8.7'7 % H, 13,13 % N.
Příklad 8
55-5- (4-Ac'e.tyl-3-hydroxy-2-propylf enoxy) ytotyljtttrazol
Postupuje se způsobem podle příkladu 1, vychází se z. 19,95 g 6-f4-acetyl-3-hydroxy-2-propfenoxyjhexaonltrllU: čímž se získá 12,7 gramu výsledného produktu o teplotě tání až 96 °C.
Analýza: pro C17H24N4O3 vypočteno:
61,43 % C, 7,28 % H, 16,86 % N;
И Д1 Р7ЛП П*
61,34 % C, 7,08 % H, 16,72 % N.
Příklad 9
5-(3-(4- Acetyl-3-hydr oxy-2-pr opylí enoxy) propyl ] tetrazol
Meziprodukt typu nitrilů výsledné sloučeniny se připraví při použití 50,0 g (257 mmolů) 2,4-dihydroxy-3-propylacetofenonu,
29,27 g (282 mmolů) 4-chlorbutyronitrilu, 38,97 g (282 mmolů) uhličitanu draselného a 4,0 g jodidu draselného v 800 ml methylethylketonu, čímž se získá 57,58 g nitrilového meziproduktu jako růžově zbarvená polokrystalická pevná látka, 20 g tohoto nitrilu se pak převede na tetrazol běžným způsobem, čímž se získá 6,9 g výsledné látky o teplotě tání 143 až 145 °C.
Analýza: pro C15H20N4O3 vypočteno:
59,20 % C, 6,62 % H, 18,41 % N; nalezeno ·
58,96 % C, 6,48 % H, 18,49 % N.
Příklad 10
5-(5-( 4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylf enoxy) -1,1-dimethylpentyl ] tetrazol
Katalytické množství chloridu železitého se přidá к přibližně 200 ml amoniaku a pak se přidá ještě 1,84 g (80 mmolů) kovového sodíku. Pak se к výslednému roztoku přidá po kapkách ještě roztok 3,64 ml isobutyronitrilu v 50 ml etheru v průběhu 2 minut. 5 minut po skončeném přidávání se v průběhu 2 min. přidá ještě roztok 3,16 g (40 mmolů) 4- (4-acetyl-3-hydroxy-2-propylf enoxy) butylbromidu v 50 ml etheru. Reakční směs se míchá 16 hodin, v průběhu této doby se amoniak odpaří. Produkt se dělí mezi ethylacetát a zředěnou kyselinu chlorovodíkovou. Ethylacetát se odpaří a odparek se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií, čímž se získá 5,6 g 6-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylf enoxy) -1,1-dimethylhexylnitrilu.
Analýza: pro C19H27NO3 vypočteno:
71,89 % C, 8,57 % H, 4,41 % N;
ПЯ1р7РГ) Л·
72,14 % C, 8,61 % H, 4,19 % N.
NMR (CDC13):
0,96 (t, 3H),
1,38 (s, 6H),
1.5 až 1,8 (m, 6H),
1,96 (m, 2H),
2.58 (s, 3H),
2,64 (t, 2H),
4,06 (t, 2H),
6,42 (d, 1H),
7.59 (d, 1H),
12,74 (s, 1H).
2.5 g tohoto nitrilového meziproduktu se převede na tetrazol způsobem podle příkladu 1, čímž se získá 0,2 g výsledné látky o teplotě tání 112 až 115 °C.
Analýza: pro C19H28N4O3 vypočteno:
63,31 % c, 7,83 % H, 15,54 % N;
nalezeno *
63,33 % C, 8,08 % H, 15,75 °/o N.
Příklad 11
5-(4-( 4-Benzoyl-3-hydroxy-2-propylfenoxy) butyl] tetrazol
Výsledná látka se připraví tak, že se nejprve získá meziprodukt reakcí 7,68 g 2,4-dihydroxy-3-propylbenzofenonu s 4,86 g 5-bromvaleronitrilu. Touto reakcí se získá 8,2 gramu nitrilového meziproduktu výsledné látky. Tento meziprodukt se pak převede na tetrazol způsobem podle příkladu 1, čímž se získá 1,2 g výsledné látky o teplotě tání 114 až 115 °C.
Analýza: C21H24N4O3 vypočteno:
66,30 % C, 6,36 0/0 H;
nalezeno:
66,15 ®/o C, 6,36 % H.
Příklad 12
5-(5-( 4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylf enoxy) pentanthio ] tetrazol
К 5,8 g (18 mmolů) 5-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylfenoxy)pentanthiokyanátu v 70 ml bezvodého dimethylformamidu se přidá 36 mmolů chloridu amonného a 72 mmolů azidu sodíku. Výsledná suspenze se zahřívá přes noc na teplotu 80 °C. Poo zchlazení se reakce zastaví přidáním vody a výsledná suspenze se okyselí kyselinou chlorovodíkovou. Pak se směs třikrát extrahuje chloroformem, chloroformové extrakty se slijí a ex247076 trahují se 20% vodným roztokem hydroxidu sodného. Alkalický roztok se promyje chloroformem, okyselí se kyselinou chlorovodíkovou a výsledná sraženina se oddělí filtrací a nechá se krystalizovat z methanolu, čímž se ve výtěžku 78 % získá výsledný produkt o teplotě tání 96 až 98 °C.
Analýza: C17H24N4O5S vypočteno:
56,02 % C, 6,64 % H, 15,37 % N,
13,17 % O, 8,80 % S;
nalezeno:
55.88 % C, 6,89 % H, 15,55 % N, 13,00 % O, 7,95 % S.
Příklady 13 až 17
V případě, že se postupuje způsobem podle příkladu 12, je možno získat z odpovídajících thiokyanátových meziproduktů následující výsledné sloučeniny.
13. 5-[3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylfenoxy]-propanthio]tetrazol, o teplotě tání 131 až 133 °C, výtěžek 74 %.
Analýza: pro C15H20N4O5S vypočteno:
53,55 % C, 5,99 % H, 16,66 % N,
14,27 % O, 9,53 % S;
nalezeno:
53,33 % C, 5,85 % H, 16,36 % N,
14,47 % O, 9,23 % S.
14. 5-[4-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propyIfenoxyjbutanthiojtetrazol o teplotě tání 84 až °C, výtěžek 79 %.
Analýza: pro C16H22N4O3S ’ vypočteno:
54,84 % C, 6,33 % H, 15,99 % N,
13,70 % O, 9,15 % S;
nalezeno:
54,63 % C, 6,10 % H, 15,96 % N,
13,78 % O, 8,85 % S.
15. 5-16-(4-Acetyl-3-hydroxy-2 - propylfenoxyjhexanthiojtetrazol o teplotě tání 85 až °C, výtěžek 54 %.
Analýza: pro ClaHzeNi.OsS vypočteno:
57,12 % C, 6,93 % H, 14,81 % N,
12,68 % O, 8,47 % S;
nalezeno:
56.89 % C, 6,86 % H, 14,64 % N,
12,43 % O, 0,22 % S,
16. 5-(7-( 4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylfenoxyjheptanthiojtetrazol, o teplotě tání 84 až 86 °C, výtěžek 65 %.
Analýza: pro C19H28N.1O3S vypočteno:
58,14 % C, 7,19 % H, 14,28 % N,
12,27 % O, 8,17 % S;
nalezeno:
57,89 % C, 6,91 % H, 14,33 % N,
12,09 % O, 8,09 % S.
17. 5-[8-(4-Acetyl-3-h.ydroxy-2-propylfenoxyjoktanthiojtetrazol o teplotě 68 °C, výtěžek 38 %.
tání 66 až
Analýza: pro C20H30N1O3S vypočteno:
59,08 % C, 7,44 % H, 13,78 %
11,81 % O, 7,89 % S;
nalezeno:
59,31 % C, 7,51 % H, 13,66 %
11,61 % O, 7,65 % S.
N,
N, jsou vhodSloučeniny obecného vzorce I né k léčbě stavů, při nichž dochází k příliš velkému uvolňování leukotrienů C4, D4 nebo E4. Jde o stavy, vyznačující se přecitlivělostí, jako je například astma. V průběhu několika posledních let byly leukotrieny prokázány ve sputu nemocných s ' chronickým zánětem průdušek [viz publikaci Turnbull a další, Lancet II, 526 (197*7]] a s cystickou fibrosou [viz publikaci Cromwell a další, Lancet II, 164 (1981] ], což vede k názoru, že leukotrieny by mohly být příčinou těchto onemocnění. Mimoto v publikaci Lewis a další, Int. J. Immunopharmacology, 4, 85 (1982) se popisuje průkaz materiálu v tekutině kloubů s reumatoidním zánětem, tento materiál reaguje s protilátkou proti LTD4. Je tedy možné, že leukotrieny spolu s LTB4 zvyšují zánět v nemocných kloubech. Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, by tedy měly působit úlevu alespoň u některých příznaků chronického zánětu průdušek a cvstické fibrosy a patrně i reumatoidních zánětů kloubů vzhledem ke své schopnosti antagonisovat leukotrieny.
Kromě íoho mají některé sloučeniny 0becného vzorce I lipoxygenasovou účinnost, což opět ukazuje na to, že by mohlo jít o protizánětlivé látky.
Antagonismus proti SRS—A čili leukotrienům byl prokázán v následujícím pokusu:
Morčecí samci kmene Hartley o hmotnosti 200 až 450 g se usmrtí oddělením hlavy. Vyjme se konečný úsek tenkého střeva, střevo se vyčistí a tkáň se rozdělí na úseky po 2,5 cm. Pak se úseky upevní do lázniček o objemu 10. ml s obsahem Krebsova roztoku následujícího^ složení v mmolech/litr: KC1, 4,6, CaC12.2H2O, 1,2, KH2PO4, 1,2, MgSOí, 7H2O, 1,2, NaCl, 118,2, NaHCC3, 24,8 a dextrosa 10,0. Teplota kapaliny se udržuje na hodnotě 37 °C a láznička se provzdušňuje směsí 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Mimo to obsahuje pufr 1 X 10 M atropinu k potlačení spontánní aktivity střeva. Při pokusech se surovým SRS—A bylo užito 1 X 10_6 M pyrilaminu ke zmírnění účinku histaminu, který je obvykle přítomen spolu s biologicky účinnými leukotrieny. Isometrická měření byla prováděna pomocí převáděče (Grass FTO3C) a polygrafu (Grass) jako změna síly v gramech. Tkáň byla zatížena závažím o hmotnosti 0,5 g. Po dosažení rovnováhy byly měřeny submaximální kontrolní odpovědi po podání SRS—A nebo čistého LTD4. Po 5 minutách byla do lázničky přidána kontrolní koncentrace SRS—A nebo LTDi. Odpověď na tyto látky po pětiminutovém působení sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu byla srovnávána s odpovědí, získanou v nepřítomnosti těchto látek.
Pro některé sloučeniny této skupiny byla prováděna podrobnější analýza antagonis tického účinku. Při těchto pokusech byly zakresleny kumulativní křivky závislosti koncentrace účinné látky a odpovědi tkáně na LTDi u morčecího tenkého* střeva a u morčecí průdušnice. Měření bylo pak prováěno po další SOrninutové inkubaci s pokusnou látkou různé koncentrace. Křivka pak byla opakována za přítomnosti antagonisty. Pro každý úsek tkáně byla užita pouze jedna koncentrace antagonistické látky. Hodnoty KB byly vypočítány způsobem podle publikace Furchgott Ann. N. Y. Acad. Sci., 139, 553 (1967) při použití následujícího vztahu:
_ [antagonista] в “ “ poměr dávek —1
Poměr děvek informuje o koncentraci agonisty, nutné ke snížení maximální odpovědí na 50 % (EDso) za přítomnosti antaggonisty, hodnota je dělena dávkou ED50 v nepřítomnosti antagonisty. Výpočty byly provedeny počítačem. Sloučeniny vzorce. I antagonizují účinek leukotrienu na tenkém střevu morčete do různého stupně, jak je zřejmé z následující tabulky I.
Tabulka I
inhibice kontrakcí tenkého střeva, které byly vyvolány LTD4 nebo · SRS—A*
Sloučenina z příkladu č. 1 X 10~5M Koncentrace sloučenin pA2
3X10-6M 1Χ10-6Μ
1 100 89 7,2
2 100 87 7,1
3 95 92 7,1
4 100 89 6,5
5 90 78 6,5
6 93 76 6,5
7 47 22
8 87 6,58
9 15
10 89
11 56 34
12 100 82 6,8
15 100 95
16 100
17 100 50 6,3
26 29
28* 61 5,8
29 84 43
30 94 62
31 94 51 5,7
32 92 85 46
33 92 79
34 88 56 6,1
35 80 47
36 42 26
37 78 32
38 60 3Q
39 89
40 79 45 5,8
Sloučenina z příkladu č. 1 X 10“5M Koncentrace sloučenin 3X10~6M 1X1O~GM pA2
41 10
43 56 34
44 55
45 94 73
46 23
47 22
48 34
49 18
50 66
51 69
52 38
54 56 40
55 59 28
56 42 17
57 87 7,0
58 47 5,95
59 95 7,5
60 55 28
61 70 28
68 100 82 6,8
71 100 95
72 100
73 100 50 6,3
*) Sloučeniny, označené hvězdičkou byly zkoušeny při použití surového SRS—A jako látky, způsobující stah tenkého střeva. Všechny ostatní látky byly zkoušeny při použití čistého LTDd.
Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu je možno podávat perorálně a rektálně, místně, parenterálně, například jako injekce nebo infuzí, a to kontinuálně nebo diskontinuálně do tepny, nejobvyklejší formy však jsou tablety, sublinguální tablety,· linguety, balené prášky, elixíry, suspenze, aerosoly, mazání, které obsahuje například 1 až 10 % hmotnostních účinné látky ve vhodném základu, kapsle z měkké a tvrdé želatiny, čípky, injekční roztoky a suspenze v prostředích přijatelných z fyziologického hlediska a sterilní prášky, adsorbované na nosič a určené pro výrobu injekčních roztoků. K těmto účelům je vhodné zpracovat účinné látky na lékové formy, určené pro jednotlivé podání, ' které obsahují 5 až 500 mililtrů účinné látky, a to 5,0 až 50 mg v případě parenterálního podání nebo inhalace a 25 až 500 mg v případě perorálního nebo rektálního podání. Obvykle se podávají dávkv 0,5 až 300 mg/kg denně, s výhodou 0,5 až 20 mg/kg, přesto že se podávané množství sloučenin obecného vzorce I může měnit podle úsudku lékaře vzhledem ’ k okolnostem onemocnění, k typu sloučeniny, k cestě podání, takže uvedené rozmezí je možno překročit nebo je možno podávat i nižší dávky.

Claims (1)

  1. PŘEDMĚT
    Způsob výroby terazolových derivátů jakoi antagonistů sloučenin typu leukotrienu obecného vzorce I
    P i· (') kde
    Ri znamená methyl nebo fenyl,
    R? znamená propyl,
    Rá znamená 5-tetrazolyl nebo 5-tetrazolylthioskupinu,
    Rs a Re znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo methyl, n znamená celé číslo 0 až 10, jakož: solí těchto sloučenin, přijatelných v němž
    R4‘ znamená kyanoskupinu nebo kyanthioskupinu a
    Ri, Rž, Rs a R6 mají svrchu uvedený význam, s azidem alkalického kovu s chloridem amonným za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v němž R4 znamená 5-tetrazolyl nebo 5-tetrazolylthioskupinu a Ri, Rz, Rs a Re mají svrchu uvedený význam, a takto získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na svou farmaceuticky přijatelnou sůl.
CS838106A 1982-11-03 1983-11-03 Production method of tetrazole derivatives CS247076B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/439,239 US4661505A (en) 1982-11-03 1982-11-03 Leukotriene antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS810683A2 CS810683A2 (en) 1985-06-13
CS247076B2 true CS247076B2 (en) 1986-11-13

Family

ID=23743890

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS838106A CS247076B2 (en) 1982-11-03 1983-11-03 Production method of tetrazole derivatives

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4661505A (cs)
EP (1) EP0108592B1 (cs)
JP (1) JPS59104344A (cs)
KR (1) KR860001570B1 (cs)
AR (1) AR240318A1 (cs)
AT (1) ATE30023T1 (cs)
AU (1) AU572806B2 (cs)
CA (1) CA1242194A (cs)
CS (1) CS247076B2 (cs)
DD (1) DD215083A5 (cs)
DE (1) DE3373899D1 (cs)
DK (1) DK499883D0 (cs)
EG (1) EG16819A (cs)
ES (1) ES526940A0 (cs)
FI (1) FI81343C (cs)
GB (1) GB2129797B (cs)
GR (1) GR78946B (cs)
HU (1) HU197871B (cs)
IE (1) IE56204B1 (cs)
IL (1) IL70093A (cs)
MY (1) MY102027A (cs)
NZ (1) NZ206111A (cs)
PH (1) PH21170A (cs)
PL (1) PL139647B1 (cs)
PT (1) PT77592B (cs)
RO (1) RO88317B (cs)
SU (1) SU1433412A3 (cs)
ZA (1) ZA838118B (cs)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4507498A (en) * 1982-04-09 1985-03-26 Hoffmann-La Roche Inc. Phenoxycarboxylic acids
US5143931A (en) * 1982-06-24 1992-09-01 Smithkline Beecham Corporation Leukotriene antagonists containing tetrazolyl groups
US4959364A (en) * 1985-02-04 1990-09-25 G. D. Searle & Co. Method of treating inflammation, allergy, asthma and proliferative skin disease using heterocyclic amides
US4628115A (en) * 1985-03-25 1986-12-09 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted 4-acetyl-3-hydroxyphenoxy alkanoic acids
US4937253A (en) * 1985-04-19 1990-06-26 Smithkline Beecham Corporation Ester prodrugs
US4939279A (en) * 1985-04-19 1990-07-03 Smithkline Beecham Corporation Leukotriene antagonists
US4672066A (en) * 1985-04-22 1987-06-09 Hoffmann-La Roche Inc. Derivatives of 4-acetyl-3-hydroxy-2-alkyl-phenoxycarboxylic acids
GB8523776D0 (en) * 1985-09-26 1985-10-30 Scras Catechol derivatives
JPS6272657A (ja) * 1985-09-27 1987-04-03 Terumo Corp アミド誘導体およびこれを含有する５−リポキシゲナ−ゼ作用阻害剤
US4663332A (en) * 1985-10-10 1987-05-05 Hoffman-La Roche Inc. 5-substituted N-alkylated tetrazoles
DE3604050A1 (de) * 1986-02-08 1987-08-13 Boehringer Mannheim Gmbh Thioether, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4801616A (en) * 1986-03-25 1989-01-31 Eli Lilly And Company Diphenylmethanone compounds and anti-inflammatory use thereof
JPS62242682A (ja) * 1986-04-16 1987-10-23 Tokyo Tanabe Co Ltd 新規なピリド［１，２―ａ］ピリミジン誘導体及びその製造法
FR2598146B1 (fr) * 1986-04-30 1989-01-20 Rech Ind Nouveau procede de preparation de fibrates.
US5294613A (en) * 1987-01-12 1994-03-15 Eli Lilly And Company Method of treating endotoxic shock in mammals
CA1315279C (en) * 1987-01-12 1993-03-30 Nancy Grace Bollinger Anti-inflammatory agents
US5235064A (en) * 1987-01-12 1993-08-10 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists
US5171882A (en) * 1987-01-12 1992-12-15 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists
US5098613A (en) * 1987-01-12 1992-03-24 Eli Lilly And Company Anti-inflammatory agents
US4992576A (en) * 1987-01-12 1991-02-12 Eli Lilly And Company Intermediates for leukotriene antagonists
US4945099A (en) * 1987-01-12 1990-07-31 Eli Lilly And Company Anti-inflammatory agents
US4874777A (en) * 1987-04-10 1989-10-17 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists
US4853398A (en) * 1987-04-13 1989-08-01 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists and use thereas
US4942245A (en) * 1987-04-20 1990-07-17 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole Derivatives
US4777298A (en) * 1987-06-19 1988-10-11 Eli Lilly And Company Process for intermediates to leukotriene antagonists
ES2029019T3 (es) * 1987-06-19 1992-07-16 Eli Lilly And Company Procedimiento para preparar intermedios para antagonistas de leucotrienos.
US4777299A (en) * 1987-06-19 1988-10-11 Eli Lilly And Company Process for leukotriene antagonists
PT87616B (pt) * 1987-06-24 1992-09-30 Smithkline Beecham Corp Processo de preparacao de antagonistas do leucotrieno e de composicoes farmaceuticas
US4820723A (en) * 1987-08-14 1989-04-11 Eli Lilly And Company Disubstituted tetrazole leukotriene antagonists and methods for their use thereas
US4820722A (en) * 1987-08-14 1989-04-11 Eli Lilly And Company Disubstituted tetrazoles and their use as leukotriene antagonists
US4935522A (en) * 1988-03-21 1990-06-19 Hoechst Celanese Corporation Process for producing ethyl 2-[4'-(6"-chloro-2"-benzoxazolyloxy)phenoxy]propionate
US5008439A (en) * 1988-03-21 1991-04-16 Hoechst Celanese Corporation Synthesis of 2-(4-hydroxyphenoxy) alkanoic acid esters
US4908476A (en) * 1988-03-21 1990-03-13 Hoechst Celanese Corporation Synthesis of 2-(4-hydroxyphenoxy)alkanoic acids
EP0357545A3 (de) * 1988-07-21 1990-03-21 Ciba-Geigy Ag Kationische Verbindungen, deren Herstellung und deren Anwendung zur fotochemischen Stabilisierung basisch anfärbbarer Polyamid-, Polyacrylnitril-und Polyesterfasermaterialien
US4954513A (en) * 1988-12-23 1990-09-04 Smithkline Beecham Corporation Leukotriene antagonists
JPH04297466A (ja) * 1990-06-22 1992-10-21 Nippon Shinyaku Co Ltd テトラゾール誘導体及び医薬
DE4028866A1 (de) * 1990-09-07 1992-03-12 Schering Ag Neue leukotrien-b(pfeil abwaerts)4(pfeil abwaerts)-antagonisten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
CN1037681C (zh) * 1991-01-31 1998-03-11 日本新药株式会社 四唑衍生物与医药
IT1250436B (it) * 1991-07-01 1995-04-07 Mini Ricerca Scient Tecnolog Benzofenoni ad azione antifungina
PH30449A (en) * 1991-11-25 1997-05-28 Lilly Co Eli Substituted phenyl phenol leukotriene antagonists
US5352690A (en) * 1992-07-01 1994-10-04 Eli Lilly And Company 1,2,4-trioxygenated benzene derivatives useful as leukotriene antagonists
US5455274A (en) * 1992-12-09 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Hydroxyamidine derivatives
AU1846695A (en) * 1994-02-16 1995-09-04 Idun Pharmaceuticals Methods for controlling free radical generation by inflammatory cells
US6566560B2 (en) 1999-03-22 2003-05-20 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Resorcinolic compounds
AU2002213429A1 (en) * 2000-09-28 2002-04-08 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Antiviral methods and compounds
AU2001296402A1 (en) * 2000-09-28 2002-04-08 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds for inhibiting eicosanoid metabolism and platelet aggregation
US6756399B2 (en) * 2001-06-29 2004-06-29 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Use of lipoxygenase inhibitors and PPAR ligands as anti-cancer therapeutic and intervention agents
AU2003214226A1 (en) * 2002-03-18 2003-10-08 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Topical formulations of resorcinols and cannibinoids and methods of use

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3255241A (en) * 1961-01-19 1966-06-07 Merck & Co Inc (2-alkylidene acyl)phenoxy-and (2-alkylidene acyl)phenylmercaptocarboxylic acids
NL300456A (cs) * 1962-11-13
US3261868A (en) * 1963-03-14 1966-07-19 Upjohn Co Aminoalkoxy-hydroxyacetophenones
US3311636A (en) * 1963-03-14 1967-03-28 Upjohn Co Organic chemical compounds and process
US3320306A (en) * 1964-01-29 1967-05-16 Merck & Co Inc Process for the preparation of 4-(2-methylenealkanoyl)phenoxy alkanoic acids by decarboxylation
GB1185539A (en) * 1967-11-03 1970-03-25 Smith & Nephew Substituted Tetrazoles
GB1415295A (en) * 1971-10-14 1975-11-26 Orchimed Sa Substituted phenoxy-alkyl-carboxylic acids and derivatives thereof
DE2003430C3 (de) * 1969-01-31 1978-12-07 Laboratorien Fournier Gmbh, 6600 Saarbruecken p-Benzoylphenoxyisobuttersäureester, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
GB1384530A (en) * 1971-07-29 1975-02-19 Fisons Ltd Chromone derivatives
SU469247A3 (ru) * 1972-01-14 1975-04-30 Майлз Лабораториз Инк (Фирма) Способ получени производных хромона
FR2173778A1 (en) * 1972-03-02 1973-10-12 Aries Robert 5-phenoxyalkyltetrazoles - hypocholesterolaemics and anorectics
CH599184A5 (en) * 1974-08-16 1978-05-12 Sandoz Ag 5-Substd. 4-hydroxyalkyl-salicylaldehyde derivs. prepn.
DE2460689C3 (de) * 1974-12-20 1980-06-26 Klinge Pharma Gmbh & Co, 8000 Muenchen 13-disubstituierte Propanol-(2)-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US4136192A (en) * 1975-09-23 1979-01-23 Beecham Group Limited 4-hydroxy-3-nitro (cyano) coumarins
GB1524260A (en) * 1976-11-23 1978-09-06 Beecham Group Ltd Aminoalkyloneoxyd substituted 4-hydroxy-3 nitrocoumarins
DE2735856A1 (de) * 1977-08-09 1979-02-22 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue 1,3-diphenoxypropan-2-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DK377780A (da) * 1979-09-05 1981-03-06 Glaxo Group Ltd Fremgangsmaade til fremstilling af phenolderivater
FI73423C (fi) * 1980-02-29 1987-10-09 Otsuka Pharma Co Ltd Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma tetrazolderivat.
EP0056172B1 (en) * 1981-01-09 1985-04-03 FISONS plc Phenoxy- and thiophenoxy compounds, methods for their preparation and pharmaceutical formulations containing them
US4567201A (en) * 1981-11-25 1986-01-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Diphenoxypropane derivatives and compositions of antiasthmatic and antiinflammatory agents thereof
ZA831846B (en) * 1982-04-09 1983-11-30 Hoffmann La Roche Phenoyxyalkylcarboxylic acid derivatives
US4507498A (en) * 1982-04-09 1985-03-26 Hoffmann-La Roche Inc. Phenoxycarboxylic acids
US5105017A (en) * 1983-07-18 1992-04-14 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonist intermediates

Also Published As

Publication number Publication date
RO88317A (ro) 1985-12-30
FI81343C (fi) 1990-10-10
GB8329099D0 (en) 1983-12-07
US4661505A (en) 1987-04-28
DK499883D0 (da) 1983-11-01
FI834002A (fi) 1984-05-04
AU2087583A (en) 1984-05-10
GB2129797A (en) 1984-05-23
AU572806B2 (en) 1988-05-19
FI81343B (fi) 1990-06-29
RO88317B (ro) 1985-12-31
PT77592B (en) 1986-05-05
ES8601829A1 (es) 1985-11-01
JPS59104344A (ja) 1984-06-16
PT77592A (en) 1983-12-01
IE56204B1 (en) 1991-05-22
ZA838118B (en) 1985-06-26
DD215083A5 (de) 1984-10-31
KR840006805A (ko) 1984-12-03
GB2129797B (en) 1986-07-02
SU1433412A3 (ru) 1988-10-23
IE832551L (en) 1984-05-03
AR240318A1 (es) 1990-03-30
EP0108592A1 (en) 1984-05-16
ES526940A0 (es) 1985-11-01
GR78946B (cs) 1984-10-02
EP0108592B1 (en) 1987-09-30
DE3373899D1 (en) 1987-11-05
JPH0347256B2 (cs) 1991-07-18
PL244401A1 (en) 1985-03-12
PL139647B1 (en) 1987-02-28
HUT35234A (en) 1985-06-28
CS810683A2 (en) 1985-06-13
IL70093A (en) 1988-03-31
HU197871B (en) 1989-06-28
CA1242194A (en) 1988-09-20
PH21170A (en) 1987-08-07
NZ206111A (en) 1986-03-14
KR860001570B1 (ko) 1986-10-08
EG16819A (en) 1992-06-30
FI834002A0 (fi) 1983-11-01
MY102027A (en) 1992-02-29
ATE30023T1 (de) 1987-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS247076B2 (en) Production method of tetrazole derivatives
EP0497564B1 (en) Benzamides
EP3594221B1 (en) Gpr84 receptor antagonist and use thereof
EP0185429A1 (en) New bicyclic heteroaryl piperazines
DD299185A5 (de) Aza-verbindungen
CA2472298A1 (en) Coumarines useful as biomarkers
LU86264A1 (fr) Nouveau procede de preparation d'un derive d'aryl-1,4-dihydro 4-oxonaphtyridine 1-substituee produits intermediaires pour ce derive et procede de preparation des produits intermediaires
CS89592A3 (en) Novel indole derivative, process of its preparation and a pharmaceuticalcomprising thereof
CZ283081B6 (cs) Deriváty imidazopyridinu, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi
HU198192B (en) Process for producing new tetrazoles with leukotriene antagonist activity and pharmaceutical compositions comprising same
FI91064C (fi) Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 3-(N-asyylietyyli-aminoalkyyli)-kromaanien ja -1,4-dioksaanien valmistamiseksi
EP0023350A1 (en) Theophylline derivatives, a process for the preparation of the same and a therapeutical composition
US4325964A (en) Phenylamidine derivatives
HU182636B (en) Process for producing pyrazolo-imidazol derivatives
CZ163993A3 (en) 3-substituted 1,2,3,4-oxatriazol-5-imine compounds, process of their preparation and a pharmaceutical preparation in which such compounds are comprised
EP0132124B1 (en) Novel pharmaceutical compounds and their preparation
US4902698A (en) Benzenesulphonamidopyridyl compounds which are useful as thromboxane A.sub.2
EP0303478B1 (en) Improvements in or relating to leukotriene antagonists
EP0305085B1 (en) Leukotriene antagonists
CS274445B2 (en) Method of new trisubstituted amines production
JP2879918B2 (ja) カルシウム拮抗剤
Erian β‐Enaminoesters as building blocks in heterocyclic synthesis. A novel synthesis of fused azines by using blaise reaction as a key step
JPS58118573A (ja) アリ−ルイミノイミダゾリジン誘導体、その製造方法、鎮痛剤及び鎮痛剤の製造方法
HU198023B (en) Process for production of new derivatives of benzamid and medical preparatives containing these compounds as active substance
US4720496A (en) Pyridotriazoloquinazolines and triazolopyridoquinazolines useful as antiallergics