DE2735856A1 - Neue 1,3-diphenoxypropan-2-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

Neue 1,3-diphenoxypropan-2-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

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DE2735856A1
DE2735856A1 DE19772735856 DE2735856A DE2735856A1 DE 2735856 A1 DE2735856 A1 DE 2735856A1 DE 19772735856 DE19772735856 DE 19772735856 DE 2735856 A DE2735856 A DE 2735856A DE 2735856 A1 DE2735856 A1 DE 2735856A1
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Roland Dr Loeser
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Description

DH. ING. F. AVtTKSTHOKF I)H. K. ν. 1'K(MI MANN
Ι>1{. IN(J. I). HKIIKKNS Din.. 1N<;. H. (,ΟΚΐΖ
PATENTANWÄLTE
HOOO MÜNCIIKN OO HCilWKltlEiiS'J'llASKi: 2 TFi.Kl ON (089) 00 2USl τ κ ι, κ χ 5 24 07O
TKr.RUflAMMK t
IMlOTKOTrATKNT MOMOBBH
1A-49 760
Patentanmeldung
Anmelder:
Klinge Pharma GmbH & Co. Leopoldstrasse 16, 8000 München 40
Titel:
Neue 1 ^-Diphenoxypropan^-on-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
909808/0160
1A-49
Beschreibung 2/35856
Der Grundkörper, das 1,3-Diphenoxypropan~2-on, iet 1951 von J. Munoh-Petersen LActa Chem. Scand. _5_, 519-528 (1951)D und später von M. Baizer [J. Org. Chem. j25_, 67O-671 (i960)] beschrieben worden, über symmetrisch gleichartig substituierte Verbindungen, wie z. B. das 1,3-Di-(4'-methyIphenoxy)-propan-2-on und das 1,3-Di-(4'-nitrophenoxy)-propan-2-on, berichtete J. Hill [J. Chem. Soc. 1970, 462-464]. Die Herstellung und Verwendung von symmetrisch mehrfach substituierten 1,3-Diphenoxypropan-2-onen geht aus den Patentschriften US-P 3»655»893 (Chloronitrophenyl ethers as nematocides) und US-P 3»666,814 (Chloronitrophenyl ethers as herbicides) hervor.
Kürzlich wurde über hypolipämisoh wirksame, symmetrisch gleichartig substituierte 1,3-Diphenoxypropanone berichtet, von denen die Verbindungen 1,3-Di-(4'-methylphenoxy)-propan-2-on und 1,3-Di-(4'-chlorphenoxy)-propan-2-on die höchste Aktivität besitzen sollen. [C. Piantadosi, I.H. Hall, S.D. Wyrik und K.S. Ishaq, J. Med. Chem. J_9_, 222-229 (1976) J.
Wie noch gezeigt wird (Tab. 3)» haben diese Verbindungen
an normal gefütterten, normolipämischen, männlichen, I90 - 23O g schweren Wistar-Ratten keine hypolipämische Wirkung.
überraschenderweise wurde jedoch festgestellt, daß ungleich substituierte 1,3-Diphenoxypropan-2-one dann eine starke hypolipämische Wirkung entfalten, wenn einer der Substituenten eine Carboxylgruppe darstellt, die^gegebenenfalls salzartig oder auoh in veresterter Form vorliegen kann.
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Verbindungen der allgemeinen Formel (2.)
OH
1 2
in der H , H und A die in Anspruch 1 beschriebene Bedeutung besitzen, lassen sioh mit verschiedenen Oxidationsmitteln in die entsprechenden Ketone überführen. Z. B. gelingt die Oxidation in aoetonischea Milieu mit wäßrigen, schwefelsauren
Chromtrioxidlösungen (Jones-Reagenz). In guter Ausbeute verläuft die Oxidation auoh in wasserfreien, inerten organischen Lösungsmitteln, wie z. B. in Ither mit Dirnethylsulfoxid,
Dioyclohexyloarbodiimid und Trifluoressigsäure unter Zusatz
von Pyridin. Ebenso eignen sioh Mischungen von Dimethylsulfoxid und Trifluoressigsäureanhydrid in halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie z. B. in Methylenohlorid. Von wesentlicher Bedeutung ist für eine gezielte Oxidation das Einhalten bestimmter Beaktionskrlterien, wie sie in den Beispielen näher angegeben werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel (V), in der R und A
die oben angegebene Bedeutung besitzen und R ein Wasserstoff atom darstellt, können auch aus Verbindungen der allgemeinen Formel (2_) gewonnen werden, in der R und A die oben angegebene Bedeutung besitzen und R eine Alkyl-, bevorzugt
Methylgruppe darstellt, oder auoh eine Benzylgruppe sein kann. In diesem Fall werden die Verbindungen zunächst in die entsprechenden Ketone überführt und anschließend vorsichtig
alkalisoh verseift, oder im Falle des Benzylesters besonders vorteilhaft hydrogenolytisch zur Säure gespalten.
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Verbindungen der allgemeinen Formel (2,) lassen sich bequem nach Verfahren herstellen, wie sie bereits in der SOS 24 60 669 näher beschrieben wurden. So lassen sich Verbindungen der allgemeinen Formel
Η1/Λ-ΟΗ
in der E ein Chlor- oder Bromatom, bzw. eine Isopropyl- oder tertiftre Butjrlgruppe darstellt, mit einem Glyeidäther der allgemeinen Formel
C - CH-CH -Ο-^Λ-A-COOR2
in der A eine Einfaohbindung, eine Vinylen- oder Äthylen-
gruppe bedeutet und R ein gerader oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen ist, der gegebenenfalls endständig eine Methoxygruppe trägt, in organisoh-protisohen Lösungsmitteln, vorzugsweise Alkoholen, die dem Alkylrest entsprechen, in Gegenwart von Basen, vorteilhaft Alkalihydroxiden oder Lewissäuren, beispielsweise Bortrifluoridätherat, umsetzen.
Ebenso können auch Verbindungen der allgemeinen Formel HO-fVA-COOH2
in der A und R die in der allgemeinen Formel (4) angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Glyoidäther der allgemeinen Formel (6>)
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in der B die in der allgemeinen Formel (^) angegebene Bedeutung besitzt, in gleicher Weise umgesetzt verden.
Sie Verbindungen der allgemeinen Formel (j_) und ihre Salze verden bevorzugt oral verabreicht. Gewöhnlich beträgt die orale Tagesdosis bei Erwachsenen 0.1 - 10 g, vorzugsweise 0.3 - 3 8»
Sie Wirkstoffe können in üblicher Form zur oralen Verabreichung konfektioniert werden, z.B. in Kapseln, in flüssiger Form, als Tabletten oder als Pulver. Durch Vermischen mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Kartoffel- oder Maisstärke, Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie z.B. Magnesium- oder Caloiumstearat oder Polyäthylenglycolen, können sie zu Drageekernen oder Tabletten verarbeitet werden.
Als weitere Verabreichungsformen eignen sich Steckkapeeln, z. B. aus Hartgelatine, sowie geschlossene Weichgelatinekapseln mit einem Weiohmaoher, wie z.B. Glyoerin. Sie Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z.B. in Mischung mit Füllstoffen wie Lactose, Saccharose, Mannit, Stärken, wie z.B. Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Cellulosederivaten, Gelatine oder hochdispersen Kieselsäuren. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff Vorzugsτ weise in geeigneten Flüssigkeiten, z.B. in Pflanzenöl oder Polyäthylenglyoolen, gelöst oder suspendiert.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.
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Beispiel 1
3-(4'-Methoxycarbonylphenoxy)-1-(4'-chlorphenoxy)-propan-2-on
a) Herstellung dee Ansgangsproduktes
5-(4'-Methoxycarbonylphenoxy)-1 -(A '-ohlorphenoxy)-propan-2-ol
Zur Lösung von 2.24 B (O.O4 Mol) Kaliumhydrozid in 300 ml absolutem Methanol werden 36.6O g (0.24 Mol) 4I-Hydroxybenzoesäuremethylester gegeben und die Mischung langsam sum Sieden erhitzt. Im Verlaufe τοη 1 Stde. gibt man 36.92 g (0.2 Mol) 3-(4'-Chlorphenoxy)-1,2-epoxypropan hinzu und erhitzt 21 Stdn. am SüokfluB. Anschließend wird das Lösungsmittel i. Yak. entfernt, der Rückstand in Xther aufgenommen und mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Nach dem Einengen der über Natriumsulfat getrockneten organischen Phase verbleiben oa. 50 g Rohprodukt» welches aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert wird. Farblose Kristalle vom Pp. 88 - 90°Cj Ausbeute 60.0$.
C17H17ClO5 (336.78)
IR-Spektrum (KBr)1' 1 \> (0H)i 3500 cm"11 V(C=O)s 1685 cm"1
1H-NMR-Spektrum (CDCl3)2^t 2.7 d (1) OH , 3.θ s (3) COOCH3,
4.2 m (4) CH2, 4.3 » (1) CHOH, 6.7 - 8.1 m (8) Aromat.
Ber. C 60. 63 H 5 .09
Gef. C 60. 89 H 5 .29
'Die Aufnahme der IR-Spektren erfolgte mit einem Gerät von Perkin-Elmer, Type 257·
2) 1
7I)Ie H-NMR-Spektren wurden mit dem Varian-Spektrometer EM-36O aufgenommen, die chemischen Verschiebungen sind in ppm gegen TMS (<f =0.0) angegeben, die relativen Intensitäten sind in Klammern beigefügt, s » Singulett, d =» Sublett, t ■ Triplett, m - Multiplett.
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fr
b) Brfindumragemttße Herstellung τοη
3- ( 4'-Me thoxycarbony!phenoxy)-1-(4 *-chlorphenoxy)-propan-2-on ■ittels ChromsMnraoxldation
Die Lösung τοη 33.67 g (0.1 Mol) 3-{4'-Methoxycarbonylphenoiy)-1-(4'-ohlorphenoxy)-propan-2-ol in 350 el Aceton {über Kaliuaperaanganat destilliert) wird unter Eiskfihlung «it 100 al Jones-Reagenz (hergestellt aus 40 g Chromtrioxid, 20 ml Icons. Schwefelsäure und 80 el Wasser) derart vereetet, daß die Beaktionstemperatur nicht über +100C ansteigt. Anschließend wird bei Baumtemperatur solange gerührt, bis im Dünnschiohtchroaatograaa keine AusgangSTerbindung sehr nachzuweisen ist. Haoh de· Tersetsen ait der doppelten Menge an Wasser wird mehrmals mit Chloroform extrahiert. Sie organische Phase wird suerst mit Natriumbioarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, schließlich über Magnesiumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt. Farblose Kristalle tob Fp. 100°C (Essigester/Petroläther)! Ausbeute 24.45 g (73.0%).
C17H15ClO5 (334.76) Ber. C 60.99 H 4.52
Gef. C 60.88 H 4-70
Mol.-Gew.t 334 (massenspektrometrisoh bestimmt) ' IH-Spektrum (Or)» 0 (C=O)t 1740 cm"1 (Keton), 17ΟΟ cm"1 (Ester),
keine Absorption im Bereich
1H-HMR-Spektrum (CCl.)t 3.8 β (3) COOCH,, 5.0 s (2) OCH2,
5.1 β (2) OCH2,
6.8 - 8.1 m (8) Aromat.
' Sie Aufnahme der Massenspektren erfolgte mit dem Massenspektrometer Varian MAT 112 S mit ElektronenstoB-Ionisation.
SU9808/0160
c) ErflndnngflgemäEe Herateilung τοη
3-(4'-Hethoxycarbonylphenoxy)-1-(4'-chlorphenoxy)-propan-2-on mittels DMSO-Oiidation
Unter Ausschluß von Feuchtigkeit wird die Lösung von 33·67 g (O.I Mol) 3-(4l-Methoxycarbonylphenoxy)-1-(4l-ohlorphenoxy)-propan-2-ol in 500 ml absolutem Äther bei Raumtemperatur mit 40 ml Dimethyleulfoxid, 7 ml Pyridin und 30.93 g (0.15 Mol) Sioyclohexyloarbodiimid versetzt. Beim Zutropfen von 5 "1 Trifluoressigsäure setzt die Reaktion ein, ersichtlich am Auftreten eines farblosen Niederschlags) nach 4 Stdn. Rühren bei Raumtemperatur ist die Reaktion laut Dünnschichtohromatogramn beendet. Zur Beseitigung von überschüssigem Dicyclohexylcarbodiimid wird das Reaktionsgemisch portionsweise mit einer Lösung von 30 g Oxalsäure in Methanol versetzt und 20 Min. gerührt. Nach Abtrennen des Niederschlags wird das Filtrat mit einer Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Sie organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und i. Tak. eingeengt. Farblose Kristalle vom Fp. 1000C (Essigester/Petroläther)j Ausbeute 26.80 g (80.1%).
Im IR-, H-NMR- und Massenspektrum identisch mit dem naoh Beispiel 1b) hergestellten Produkt.
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Beispiel 2
_ ^4»-[2-(2-Propinoxycarbonyl)-äthyl]-phenoxy} -1-
bromphenoxy)-propan-2-on
43.35 g (0.1 MoI) 3- {4«-[2-(2-Propinoxycarbonyl)-äthyl]-phenoxy}· -1-(4'-bromphenoxy)-propan-2-ol werden in 500 ml absoluten Äther gelöst und bei Raumtemperatur mit 40 ml Dimethylsulfoxld, 7 ml Pyridin und 30.95 g (0.15 Mol) Dioyclohezyloarbodiimid versetzt. Nach Zugabe von 5 »I Trifluoressigsäure wird solange gerührt, bis mittels dttnnsohiohtohromatographisoher Kontrolle keine Ausgangeverbindung mehr nachzuweisen ist. Zur Beseitigung von überschüssigem Dicyclohexylcarbodiimid wird das Reaktionsgemisoh portionsweise mit einer Lösung von 30 g Oxalsäure in Methanol versetzt und 20 Min. gerührt. Nach Abtrennen des entstandenen Dioyclohexylharnstoff-Niederschlags wird das Piltrat mit einer Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und i. TaJc. eingeengt. Das Rohprodukt wird zweimal umkristallisiert. Farblose Kristalle vom Fp. 90-10C (Isopropanol)} Ausbeute 37.56 g
C21H19BrO5 (431.27)
Ber. C 58. 48 H 4. 44
Gef. C 58. 38 H 4. 45
Mol.-Gew. t 431
IR-Spektrum (KBr)t
1H-NMR-Spektrum (CDCl3)I
(massenspektrometrisch bestimmt)
0 (=CH)i 3280 cm"1, 0(C=0)i 1740 om~1(Keton), 173O cm (Ester). Keine Absorption im Bereich \> (OH).
2.4 t (1) SCH, 2.5-3.I » (4) CH2CH2, 4.2 d (2) CH2C=, 4.7 β (2) OCH2, 4.8 s (2) OCH2, 6.6 - 7.5 β (8) Aromat.
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"Jf-
In analoger Weise zu den Beispielen 1 und 2 wurden weitere Carbonsäureester der allgemeinen Formel Q) hergestellt und in nachfolgender Tabelle mit physikalischen Kenndaten aufgeführt. Aus Gründen der Vollständigkeit werden in den folgenden Tabellen die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen nochmals angegeben.
Tab. 1
-C-CH „-o/Va- COOR O \—/
No. R1 A-COOR Fp. (0C) (Essigester/Petroläther)
1 Cl COOCH5 100 (isopropanol)
CVl Cl COOCH2CH2CH 90-1 (isopropanol)
3 Cl COOCH2CH=CH2 66-8 (isopropanol)
4 Cl COOCH2ChCH 83 (isopropanol)
5 Cl COOCH2OCH5 95-6 (isopropanol)
6 Cl COOCH2CH2OCH5 93 (Methanol)
7 Cl CH=CHCOOCH5 117-8 (Tetrachlorkohlenstoff)
8 Cl CH=CHCOOCH2CH2Ch 95-7 (Tetrachlorkohlenstoff)
9 Cl CH=CHCOOCh2CH2OCH5 79-80 (Essiges ter/Petroläther)
10 Cl CH CH COOCH, 81-2 (isopropanol)
11 Cl 75-6 (Methylcyclohexan)
12 Cl CH CH COOCH2CH=CH2 68-9 (isopropanol)
13 Cl CH2Ch2COOCH2OCH5 89-90 n20 = 1.546
14 Cl CH2CH2COOCH2Ch2OCH5 x) (isopropanol)
15 Br COOCH 113-4 (isopropanol)
16 Br COOCH2CH2CH5 98-9 (isopropanol)
17 Br COOCH2CH=CH2 84-5 (isopropanol)
18 Br COOCH2CH2OCH 99-100 (isopropanol)
19 Br CH=CHCOOCH(CH5J2 103-4 (isopropanol)
20 Br CH=CHCOOCH2CsCH 103-4
x) Öl duroh Säulenchromatographie gereinigt
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Tab. 1 (Fortsetzung)
R1-f\.O-CH -G-CH -O-f^-A-COOR2 (j.)
2 V_,
No. R
A-COOR*
Fp. (0C)
21 Br 2CH CH=CHCOOCH2CH2OCh 83-4 (isopropanol)
22 Br 2CH CH2CH2COOCH2Ch=CH2 67-8 (Isopropanol)
23 Br 2CH CH2CH2COOCH2C=Ch 90-1 (isopropanol)
24 (CH5) 2CH COOCH5 77-8 (Tetrachlorkohlenstoff)
25 (CH5) 2CH COOCH2CH5 71-2 (Methanol/Wasser)
26 (CH5) 2CH COOCH(CHj)2 63-4 (Petroläther)
27 (CH5) COOCH2CH=CH2 69-70 (Methyloyolohezan)
28 (CH5) 3C CH=CHCOOCH5 90-1 (Aceton/Petroläther)
29 (CH5) 3C CH=CHCOOCH2CH2OCh5 79 (isopropanol)
30 (CH5) 3G COOCH5 106 (Ace ton/Pe troläther)
31 (CH5) •
3C 		COOCH2CH5 69-70 (isopropanol)
32 (CH5) J
3°		 COOCH(CH J2 82-3 (Diisopropylather)
33 (CH5) •
3C 		COOCH2CH=CH2 58 (Aceton/Petroläther)
34 (CH5) 3C COOCH2ChCH 118-20 (isopropanol)
35 (CH5) J
3C 		COOCH2OCH5 64-5 (Chloroform/Petroläther)
36 (CH5) 3° COOCH2CH2OCH5 59-60 (isopropanol)
37 (CH5) 5° CH=CHCOOCH5 98-9 (isopropanol)
38 (CH5) 5C CH=CHCOOCh2CH2OCH5 70-1 (Chloroform/Petroläther)
39 (CH5) CH2CH2COOCH5 66-7 (isopropanol)
40 (CH5) CH2Ch2COOCH(CH5)2 x) nf= 1.527
41 (CH5) CH2CH2COOCH2CH=Ch2 x) nf- 1.536
x'öl durch Säulenohromatographie gereinigt
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-vr -
Beispiel 3
3-(4'-Carboxyphenoxy)-1-(4'-tert.butylphenoxy)-propan-2-on
a) Herstellung mittels Chromsaureoxidatlon
34.44 g (0.1 Mol) 3-(4l-Carboxyphenoxy)-1-(4'-tert.butylphenoxy)-propan-2-ol werden in 500 ml iceton (über Kaiiumpermanganat destilliert) gelöst und unter Eiskühlung 110 ml Jones-Reagenz [Herstellung siehe Beispiel 1b)] derart zugetropft, daß die Reaktionstemperatur nicht über +100C ansteigt. Anschließend wird weitere 8 Stdn. bei Raumtemperatur gerührt und dann analog Beispiel 1b) aufgearbeitet.
Farblose Kristalle vom Fp. 1640C (Aoeton)s Ausbeute 11.8 g (34.456).
C20H22O5 (342.39) Ber. C 70.16 H 6.48
Gef. C 7O.3O H 6.42
Hol.-Gew.ι 342 (maseenspektrometrisch bestimmt) IR-Spektrum (KBr)i i>(C=0)i I74O cm"1 (Keton), I670 cm"1 (Carbonsäure),
keine Absorption im Bereich \7(0H).
H-NMR-Spektrum (dg-DMSO/dg-Aceton)i
0.9 s (9) (CH3J3C, 4.6 s (2) OCH2,
4.8 s (2) OCH2, 6.4 - 7.8 m (9) COOH, Aromat.
b) Herstellung mittels DMSO-Oxidation
In die Lösung von I4.2 ml (0.2 Mol) wasserfreiem Dimethy1-sulfoxid in I50 ml Methylenohlorid werden bei -700C 20.9 "»1 (O.15 Mol) Trifluoressigsäureanhydrid in 35 ml Methylenchlorid eingetropft und oa. 10 Min. - bis zum Auftreten eines farblosen Niederschlags - gerührt. Anschließend gibt man eine Lösung von 34.44 g (0.1 Mol) 3-(4'-Carboxyphenoxy)-1-(4l-tert.butylphenoxy)-propan-2-ol in 70 ml Methylenchlorid sowie 13.5 ml Simethylsulfoxld
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In der Weise zu, daß die Temperatur im Reaktionegemieoh nicht über -60°C ansteigt. Nach 30 Min. werden vorsichtig 40 ml Triäthylamin hinzugefügt und das Reaktionsgemieoh nach dem Entfernen des Kältebade auf Raumtemperatur gebracht. Durch Zugabe von Wasser wird das Oxidationsprodukt als farbloser Niederschlag erhalten, der sich aus Aceton Umkristallisieren läßt. Farblose Kristalle vom Fp. 1640C (Aceton)j Ausbeute 14.8 g (43.35t). Im IR-, H-NMR- und Massenspektrum identisch mit dem nach Beispiel 3a) hergestellten Produkt.
Beispiel 4
3-[4>-(2-CarboxyTinyl)-phenoxy 3-1 -(4 '-chlorphenoxyQ-propan^-on
In die Lösung von 36.06 g (0.1 Mol) 3-[4'-(2-Methoxycarbonylvinyl)-phenoxy]-1-(4'-chlorphenoxy)-propan-2-on in 1000 ml Methanol tropft man unter Rühren 200 ml wäßrige 2 η Kaliumhydroxidlösung und läßt das Reaktionsgemisch so lange bei Raumtemperatur stehen, bis dünnschichtchromatographisch keine Auegangsverbindung mehr nachzuweisen ist. Sann wird i. Vak. eingeengt, der Rückstand mit Wasser aufgenommen und vorsichtig mit 0,5 η Schwefelsäure bis zur sohwach sauren Reaktion versetzt. Die ausgefallene Säure wird nach dem Waschen mit Wasser über Phosphorpentoxid i. Vak. getrocknet und anschließend umkristallieiert. Farblose Kristalle vom Fp. 173-5°C (Aceton)} Ausbeute 10.0 g (28.9%).
C18H15ClO5 (346.8)
Ber. C 62 .34 H 4. 36
Gef. C 62 .07 H 4. 41
Mol.-Gew.t 346 (maesenepektrometriech bestimmt) IR-Spektrum (Dr) 1 ^(C»O)t 1730 cm"1 (Keton),
176Ο cm (Carbonsäure), 0(CeC)1 1630 cm" , keine Absorption
im Bereich J(OH).
1H-NMR-Spektrum (dg-DMSO) 3.0 s (4) OCH2, 6.3 d (1) CHCOOH,
7.5 d (1) CHC6H4, 6.8 - 7.6 m (8) Aromat, 12.1 s (1) COOH.
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Beispiel 5
3-C 4'-(2-Carboxyäthyl)-phenoxy]-1-(4'-chlorphenoxy)-propan-2-on
Die Lösung von 44-0 g (0.1 Mol) 3-Ul-(2-Phenylmethoxycarbonyläthyl)-phenoxy]-1-(4'-chlorphenoxy)-propan-2-on in 1000 ml Aoeton wird mit 1 ml Essigsäure versetzt und nach Zugabe von θ g Palladium/Kohle (iO#ig) bis zur Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge hydriert. Nach dem Abtrennen des Katalysators wird das Filtrat i. Vak. eingeengt, der Rückstand in Chloroform aufgenommen und die Säure durch Zusatz von Petroläther ausgefällt. Farblose Kristalle vom Fp. 114-5°C (Trichloräthylen)} Ausbeute 24.20 g (69.4$).
C18H17ClO5 (348.77)
Mol.-Gew.t 348 (massenspektrometriech bestimmt) IR-Spektrum (KBr) 1 v> (C»0)i 1730 om"1 (Keton),
1700 cm" (Carbonsäure), keine Absorption im Bereich
Ber. C 61 • 99 H 4. 91
Gef. C 61 .93 H 4. 99
1H-NMR-Spektrum (dg-Aceton)* 2.3 - 3.I m (4) CH2CH2,
4.9 β (2) OCH2, 5.0 s (2) OCH2, 6.7 - 7.4 m (9) COOH, Aromat.
Unter Anwendung der in den Beispielen 3-5 aufgezeigten Verfahren wurden weitere Carbonsäuren naoh Formel (j_) hergestellt und in Tabelle 2 aufgeführt.
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Tab. 2
A-COOR
(1)
A-COOR*
Pp. (°0)
42 Cl COOH 180-1 ' (Aceton)
43 Cl CHsCHCOOH 173-5 (Aceton)
44 Cl CH2CH2COOH 114-5 (Trichlorethylen)
45 Br COOH 189-90 (Essigester)
46 Br CHrKJHCOOH 183-4 (Aoeton)
47 Br CH2CH2COOH 124-5 (Benzol)
48 (CHj)2CH COOH 158-9 (Chloroform)
49 (CHj)2CH CH=CHCOOH 170-1 (Aceton)
50 (CHj)jC COOH 164 (Aceton)
51 (CH ) C CHaCHCOOH 177-8 (Trichloräthylen)
52 CH0CH0COOH 102-3 (Chloroform/Petrol-
äther )
Beiepiel 6
3-C4'-(2-Isopropoxycarbonyläthyl)-phenoxy]-1-(έ I'-tert.butylphenoxy)-
propan-2-on enthaltendes Arzneimitte]
L
250 g 3-[4l-(2-Ieopropoxyoarbonyläthyl)-phenoxy]-1-(4l-tert.-butylphenoxy)-propan-2-on werden mit 250 g Polyäthylenglyool vermischt und nach dem Schererverfahren in eintausend Weichgelatinekapseln abgefüllt, die je 250 mg Wirkstoff enthalten.
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Beispiel 7
3-(4t-Methoxymethoxycarbonylphenoxy)-1-(4t-ohlorphenoxy)-propan-2-on enthaltendes Arzneimittel
100 g 3-(4'-Methoxymethoxyearbonylphenoxy)-1-(4l-ohlorphenoxy)-propan-2-on werden mit 16 g Malsstärke und 6 g hochdispersem Siliciumdioxid gut vermischt, anschließend mit einer Lösung von 2 g Stearinsäure, 6 g Aoetylcellulose und 6 g Stearin in 70 ml Isopropanol befeuchtet und granuliert. Das getrocknete Granulat wird durch ein Sieb geschlagen und nach dem Vermischen mit 16 g Maisstärke, 16 g Talk und 2 g Magnesiumstearat zu eintausend Drageekernen verpreßt. Naoh Überziehen mit einem Sirup von 2 g Lacca, 7*3 g Gummi arabicum, 0.15 g Farbstoff, 2 g kolloidalem Siliciumdioxid, 25 g Talk und 53*35 g Saccharose werden nach dem Trocknen eintausend 260 mg schwere Dragees mit je 100 mg Wirkstoff erhalten.
Beispiel 8
5-(4'-Carboxyphenoxy)-1-(4'-tert. butylphenoxy)-propan-2-on enthaltendes Arzneimittel
Eine fein gepulverte Misohung von 250 g 3-(4'-Carboxyphenoxy)-1-(4'-tert.butylphenoxy)-propan-2-on, 133 g Maisstärke, 12 g Magnesiumstearat und 5 fif Gelatine wird durch ein feinmaschiges Sieb gesehlagen und anschließend in eintausend Hartgelatinekapseln trocken eingefüllt, die je 250 mg Wirkstoff enthalten.
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Beispiel 9 Pharmakologlsohe Testung
1. Orale Verträglichkeit
Nach oraler Applikation der Testverbindungen an Mäusen vom Stamm NMR-I, mit einem Gewicht von 15-2Og, wurde die akute Toxizität bestimmt. Sie LB,-0-Werte wurden nach Litchfield-Wilooxon [J. Pharmacol. Ex. Ther. 2§_, 99 (1949)3 berechnet und beziehen sich auf den achten Tag der Behandlung. Der U>50-Wert für CLOFIBBAT [2-(4l-Chlorphenoxy)-2-methylpropionsäureäthylester] betrug in dieser Versuchsreihe ca. 1900 mg/kg. Sie erfindungsgemäßen, getesteten Substanzen waren durchweg verträglicher und dem CLOFIBRAT überlegen.
2. Llpldsenkende Wirkung
Sie lipidsenkende Wirkung wurde an Gruppen von jeweils 10 normal gefütterten ("ssniff"-Alleinfutter), normolipämisohen männlichen 190-250 g sohweren Wlstar-Ratten (Ivanovas-Kisslegg) geprüft. Sie Testverbindungen wurden in einer wäßrigen Lösung von 0.25# Agar und 0.8596 NaCl aufgenommen und oral verabreicht. Nach Applikation von 4 ζ 100 mg/kg über einen Zeitraum von drei Tagen wurden die Tiere im Anschluß an einen vierstündigen Futterentzug durch Herzpunktion entblutet [R. Zschocke, H. Enomoto, R. Löser und G. Hofriohter, Proc. 25, Coil. Protides Biol. Fluide, Editor H. Peeters
Sie Bestimmung der Serumlipide wurde mit einem Teohnioon Autoanalyzer durchgeführt. Sas Gesamtoholesterin (TC) wurde mit dem enzymatischen Farbtest [R. Röschlau et al., U. Klin. Chem. u. KLin. Blechern. J2!, 403 (1974)] erfaßt. Sie quantitative Analyse der Triglyceride (TG) erfolgte nach Eggstein und Kreutz [Kiln. Wsohr. 4J., 262 (1966)], modifiziert für den Autoanalyzer.
Sie lipidsenkende Wirkung ist ausgedrückt als die prozentuale Senkung des Gesamtcholesterins und der Triglyoeride gegenüber der Kontrolle. Sämtliche getesteten, erfindungsgemäßen Verbindungen waren mindestens in einem Wert dem CLOFIBRAT überlegen.
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Tab. 3
Prozentuale Senkung der Triglyoerid (TG)- und Geaaatcholesterin (TC)- Spiegel in Rattenaerum nach oraler Applikation der Testaubetanzen
VergleiohsYersuche alt Verbindungen des Stande der Technik
TG
Senkung TC
48. X ± s .6 26. x i Sx .4
CLOPIBRAT -27. 1 ± 1O .0 -2. 3 ± 6 .5
1,3-Di-(4'-eethylphenoxy)-propan-2-onx' -30. 9 ± 16 .1 -6. 3 + 14 .8
1,3-Di-(4'-ohlorphenoxy)-propan-2-on ' 6 + 50 3 + 10
ErfindungsgemäBe Verbindungen der Tabellen 1 und 2
Verbindungsnummer
1 72.1 + 4.3 25.9 + 16.1
CVI 69.7 + 10.8 29.5 + 7.6
3 74.9 + 8.9 33.4 + 18.6
4 83.1 + 4.7 39.9 + 14.2
5 73.8 + 19.3 38.2 + 11.7
6 77.8 +_ 8.0 39.3 + 12.5
7 86.3 + 11.2 26.9 + 19.7
9 62.6 ± 8.3 37.3 +, 11.1
10 79.5 + 8.6 20.1 i 20.9
C. Piantadosi et al, J.Med.Chea. 22, 222 (1976)
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2735R56
Tab. 3 (Fortsetzung)
Yerbindungsnunaer j» Senkung
TG TC
XtS X Jh S
11 68.5 + 8.5 24.5 ± 18.8.
12 82.6 + 8.5 59.1 + 11.4
13 66.0 ± 7.4 25.7 ± 12.4
14 81.0 +_ 8.5 56.0 + 7.6
15 69.0 £ 14.2 50.1 + 16.8
16 87.5 + 10.2 56.2 ± 10.6
17 76.9 + 7.4 28.6 £ 10.6
22 76.8 + 8.5 5O.8 + 11.9
23 55.9 + 9.1 26.7 + 12.2
24 6V.2 + 6.8 22.7 2. 11-9
25 65.O + 6.9 14.2 + 10.8
30 70.9 + 5.4 28.5 + 12.2
51 59.0 + 12.5 19.0 + 12.4
32 74.2 + 6.7 17.6 + 9.7
9U9808/0160
02/
Tab. 3 (Forteetssung) Verbindungsnummer ja Senkung
TG TC
X i S X + S
33 69.4 + 7.4 30.5 + 9.2
35 88.2 + 5.6 22.9 + 7.9
36 69.5 ± 18.8 30.4 + 11.4
40 81.6 .+ 8.9 37.5 + 7.3
41 92.7 i 4.1 y).i ±
42 68.4 + 7.9 25.3 + 15.9
43 67.7 + 11.3 24.6 ± 14.5
44 84.9 + 9.2 42.0 + 8.8
45 72.5 + 5.0 23.1 + 11.3
46 64.7 +, 10.4 24.6 + 12.8
48 77.8 + 4.8 20.2 + 11.1
49 88.6 + 12.0 21.6 + 11.0
50 76.3 ± 5.7 39.9 ± 11.1
51 84.0 + 4.6 24.1 + 13.6
52 88.5 + 8.3 43.2 + 9.9
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Claims (4)

1A-49 760 Anmelder: Klinge Patentansprüche
1.J 1,3-Dlphenoxypropan-2-on-derivate der allgemeinen Formel (j_)
und ihre therapeutieoh verträglichen Salze, in der H1 - -Cl, -Br, CH(CH3)2, -ΟζΟΗ^»
A = Einfachbindung, -CHaCH-, -CH.-CH--}
2
R « Wasserstoff, das Kation eines therapeutisch verträglichen Salzes oder ein gerader oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter Alkylrest mit bis zu drei Kohlenstoff atoaen 1st, der gegebenenfalls endständig eine Methoxygruppe trägt.
2. Verfahren zur Herstellung der 1,J-Liphenoxypropan-2-onderivate der allgemeinen Formel (j_), in welcher die Sub-
12 ~
stituenten B und R sowie das Bindeglied A die in Anspruch 1 beschriebene Bedeutung besitzen, daduroh gekennzeichnet , daß man
a) Verbindungen der allgemeinen Formel (2.)
R1 -/"Vo-CH0-CH-CH, -0-/"Va-COOR2 (2)
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ORIGINAL INSPECTED
1 2
in der R , R und A die in Anepruch 1 beschriebene Bedeutung besitzen, einer Oxidation mit Chromsäure oder Dimethyleulfoxid unterzieht}
b) Verbindungen der allgemeinen Formel (_2), in der R und
A die in Anspruch 1 beschriebene Bedeutung besitzen und R eine Methylgruppe darstellt, naoh Oxidation zur Ketoverbindung einer Verseifung unterzieht und gegebenenfalls in die entsprechend physiologisch verträglichen Salze überführt}
c) in Verbindungen der allgemeinen Formel (2)$ in der B
und A die in Anspruch 1 beschriebene Bedeutung besitzen
2
und R eine Benzylgruppe darstellt, nach Oxidation zur Ketoverbindung die Benzylgruppe hydrogenolytisch mit Palladium/Kohle abspaltet und die resultierende Carbonsäure gegebenenfalls in ein therapeutisch verträgliches Salz tiberführt.
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Verbindung naoh Anspruch 1 neben pharmazeutisch anwendbaren Verdünnungs- oder Trägermitteln.
4. Arzneimittel nach Anspruch 3 t daduroh gekennzeichnet, daß die Einzeldosis der jeweiligen Arzneiform 10 - 300 mg Wirkstoff beträgt.
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