HU197871B - Process for producing 3-hydroxy-phenoxy derivatives of leucotrien-antagonistic activity - Google Patents

Process for producing 3-hydroxy-phenoxy derivatives of leucotrien-antagonistic activity Download PDF

Info

Publication number
HU197871B
HU197871B HU833787A HU378783A HU197871B HU 197871 B HU197871 B HU 197871B HU 833787 A HU833787 A HU 833787A HU 378783 A HU378783 A HU 378783A HU 197871 B HU197871 B HU 197871B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
hydroxy
acetyl
propyl
Prior art date
Application number
HU833787A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HUT35234A (en
Inventor
Winston S Marshall
John P Verge
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of HUT35234A publication Critical patent/HUT35234A/hu
Publication of HU197871B publication Critical patent/HU197871B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/30—Isothioureas
    • C07C335/32—Isothioureas having sulfur atoms of isothiourea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás (4-aciloxi-fenoxi) -alkán-származékok, előállítására, melyek leukotrién-antagonista hatásúak.
A tüdő allergiás reakcióival kapcsolatos kutatások azt bizonyítják, hogy a lipoxigenázok működése következtében keletkező arachidonsav-származékok kapcsolatban vannak különféle betegségekkel. Ezeknek az arachidonsav metabolitoknak némelyike a leukotriéneknek nevezett ejkozatetraénsavak csoportjába tartozik. Közülük ma hármat, a korábban „lassan reagáló anafilaxiás anyagnak” (SRS-A) nevezett anyag főösszetevőjének vélnek.
A 28063 számú európai szabadalom az SRS-A antagonistákként leírt fenoxi-alkoxi-íenil-származékokkal foglalkozik.
A 123 „543 .SZ, európai szabadalmi leírás leukptriérl-ánfagönista hatású, a találmány szerintitől eltérő szerkezetű vegyületeket ismertet, melyek gátolják az SRS-A és leukotrién-szintézist' (és egyben SRS-A-antagonisták), így asztma, allergiás betegségek, gyulladások, bőrbetegségek és bizonyos keringési rendellenességek kezelésére alkalmasak.
A 106565 sz. európai szabadalmi leírás szubsztituált aril-alkil-aril-vegyületeket ismertet, melyek C4, D4 és E4-antagonisták.
A jelen találmányban szereplő kémiai hatóanyagok hatásos, szelektív leukotrién antagonistákként alkalmazhatók olyan allergiás Betegségek, például asztma, gyógyászati kezelésére, ahol okozati tényezőknek a leukotriéneket tekintik.
A találmányban szereplő vegyületek az (I) általános képlettel — ahol R1 jelentése 1—5 szénatomszámú alkil-, vagy fenilcsoport
R2 jelentése hidrogénatom, 1—5 szénatomszámú alkilcsoport vagy 2—5 szénatomszámú alkenilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom, 1—5 szénatomszámú alkilcsoport, fenilcsoport, bifenillilcsoport vagy benzil-fenil-csoport;
R4 jelentése -COOR7, -CONR8R9, -CONHOH, =SC (=NH) NH2, cianidcsoport, tiocianátocsoport, (II) vagy (III) általános képletű csoport, ahol
R7, R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—3 szén atomszámú alkilcsoport,
R jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomszámú alkilcsoport vagy -CH2COOH és p 0, 1 vagy 2;
azzal a feltétellel, hogy ha R4 (III) általános képletű csoport, R hidrogénatom és p jelentése 0 vagy 2;
R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—3 szénatomszámú alkilcsoport, és n ' 0—10 —.
Az (I) általános képletű vegyületeket — ahol R4 jelentése cianidcsoport vagy tiocianátocsoport — köztitermékként használjuk bizonyos egyéb, a találmányban szereplő vegyü2 letek előállítására. A többi (I) általános képletű vegyületet olyan túlérzékeny állapotok kezelésére használjuk, mint amilyen például az asztma.
Előnyös csoportokat képeznek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol;
a) R1 jelentése 1—5 szénatomszámú alkilcsoport, különösen, ha metilcsoport;
b) R2 jelentése 1—5 szénatomszámú alkil1θ csoport, különösen, ha propilcsoport;
c) R2 jelentése 3—5 szénatomszámú alkenilcsoport, különösen, ha allilcsoport;
d) R3 jelentése hidrogénatom;
e) R5 jelentése hidrogénatom;
t) R6 jelentése hidrogénatom;
g) R4 jelentése -COOH;
h) R4 jelentése 5-tetrazoIilcsoport (vagyis R jelentése hidrogénatom;
i) R4 jelentése 5-tiotetrazolilcsoport (R je2° lentése hidrogénatom és p jelentése 0) és
j) í jelentése 1—4, különösen ha n jelentése 1 vagy 2.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése me25 Élcsoport és R2 jelentése propilcsoport. Ugyancsak különösen előnyösek azok a vegyületek, ahol R4 jelentése 5-tetrazolitcsoport (R jelentése hidrogénatom), 5-tiotetrazolilcsoport (R jelentése hidrogénatom és p jelentése 0) vagv
-COOH.
Az „1—5 szénatomszámú alkilcsoport kifejezésen az 1—5 szénatomszámú nem elágazó vagy elágazó alifás gyököket értjük, mint amilyen a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, amit-, izoamil-, szek-amil-, szek-izoamil- (azaz 1,2-dimetil-propil)-, terc-amil- (azaz 1,1 dimetil-prcpil)-csoport és hasonlók.
A „2—5 szénatomszámú alkenilcsoport kifejezésen a 2—5 szénatomszámú nem elágazó vagy elágazó, kettöskötést tartalmazó gyököket értjük, mint amilyen etenil-, allií-, izopropenil-, butenil-, izobutenil-, 3-metil-2-bulenil-csoport és hasonlók.
A találmányban szereplő, gyógyászati szempontból alkalmazható bázis addíciós sók szervetlen bázisok, például ammónium-, alkálifém- és alkáliföldfém-hidroxidok-, kar50 bonátok, -hidrogén-karbonátok, stb, valamint nem toxikus, bázikus szerves aminok, például alifás és aromás aminok, alifás diaminok, hidroxi-alkil-aminok, stb. sói.
E sók elkészítéséhez alkalmazható bázisok tehát az ammónium-hidroxid, kálium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, kálcium-hidroxid, metil-amin, dietil-amin, etilén-diamin, ciklohexil-amin, etanol-amin, és hasonlók. Különösen előnyösek a kálium- és nátriumsók. gg Ezen kívül, ha az (I) általános képletű vegyületek aminszármazékok (azaz R4 jelentése -SC(=NH)NH2 csoport), savaddíciós sókat is képezhetnek. A találmányban szereplő gyógyászati szempontból alkalmazható sók közé tartoznak tehát a savaddíciós sók 5 is, melyek szervetlen savak, például sósav, salétromsav, foszforsav, kénsav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, foszforossav, stb., valamint nem toxikus szerves savak, például alifás mono- és dikarbonsavak, fenil-szubsztituált nyiltláncú, telített karbonsavak, nyíltláncú, telített hidroxi-karbonsavak és hidroxi-dikarbonsavak, aromás savak, aromás és alifás szulfonsavak, stb. sói lehetnek. Ilyen gyógyászati szempontból alkalmazható sók tehát a szulfátok, piroszulfátok, hidrogén-szulfátok, szulfitek, hidrogén-szulfitek, nitrátok, foszfátok, monohidrogén-foszfátok, dihidrogén-foszfátok, metafoszfátok, pirofoszfátok, kloridok, bromidok, jodidok, fluoridok, acetátok, propionátok, dekanoátok, kaprilátok, akrilátok, formiátok, izobutirátok, kaprinsav sói, heptánsav-sói, propiolátok, oxalátok, malonátok, szukcinátok, parafasav sói, szebacinsav sói, fumarátok, maleátok, mandelátok, acetilén-dikarbonsav sói, hexin-1,6-dikarbonsav sói, benzoátok, klór-benzoátok, metil-benzoátok, dinitro-benzoátok, hidroxi-benzoátok, metoxi-benzoátok, ftalátok, tereftalátok, benzol-szulfonátok, toluol-szulfonátok, klór-benzol-szulfonátok, xilol-szulfonátok fenil-acetátok, fenil-propionátok, fenil-butirátok, cifrátok, laktátok, β-hidroxi-butirátok, glikolátok, malátok, tartarátok, metán-szulfonátok, propán-szulfonátok, naftalin-l-szulfonátok, naftalin-2-szulfonátok stb. A szervetlen savak sói, különösen a hidrokloridok és hidrobromidok előnyösek.
Amennyiben az (I) általános képletben R3 jelentése nem hidrogénatom, és/vagy az R5 és az R6 jelentése nem azonos, sztereoizomerek jönnek létre. A találmány nem korlátozódik egyik sztereoizomerre sem, hanem kiterjed az I általános képletű vegyületek valamennyi izomerjére és racemátjára.
A találmányban szereplő vegyületeket a (IV) általános képletű — ahol az R1 és R2 jelentése az előzőekben meghatározott — fenolnak és az (V) általános képletű — ahol R3, Rs, R6 és π jelentése az előzőekben megadott, X jelentése egy alkalmas távozó csoport, például halogénatom vagy szulfonsav észtercsoport és R‘° jelentése hidroxilcsoport, védett karboxilcsoport, például -COO-C,.4-aIkil vagy benzhidrilészter, vagy cianidcsoport vagy tiocianátcsoport — vegyületnek a reakciójával állíthatjuk elő. A (IV) és (V) általános képletű vegyületeket rendszerint ekvimoláris mennyiségekben reagáltatjuk egymással, de a reakció az ettől eltérő aránynál is lejátszódik. Legkedvezőbb, ha a reakciót nem-reaktív oldószerben, például egy ketonban — elsősorban acetonban vagy metil-etil-ketonban — végezzük bázis, előnyösen alkálifém-hidroxid vagy karbonát — elsősorban kálium-karbonát- jelenlétében. Különösen az esetben, ha X jelentése klóratom, kálium-jodid vagy nátrium-jodid katalizátorokat adhatunk a reakciókeverékhez, hogy a reakciót meggyorsítsuk. A reakciót lejátszhatjuk szobahőmérsékleten, de előnyösebb, ha a reakcióelegy forráspontján végezzük.
Abban az esetben, ha R10 jelentése cianidcsoport, ez a köztitermék az I általános képletű egyéb származékokká a következő eljárások szerint alakítható át. Az (I) általános képletű vegyületet, ahol R4 jelentése — COOH csoport, köztitermék cianoszármazék hidrolízisével nyerjük. Ezt általában úgy végezzük, hogy a cianoszármazékot valamilyen vizes alkoholban melegítjük bázis, például nátrium-hidroxid jelenlétében. Alternatív megoldásként, a karbonsav származékokat ((I) általános képletben R4 jelentése -COOH csoport) a megfelelő észterek hidrolízisével állíthatjuk elő. Ez történhet vizes hidrolízissel, ahogy azl a fentiekben leírtuk, vagy különösen a difenil-metilészter (benzhidrilészter) esetében, olyan ismert módszer szerint, mint amilyen a hangyasavas és trietil-szilános kezelés, amit egy vizes feldolgozás, savas hidrolízis, anizolban történő trifluor-ecetsavas kezelés vagy katalitikus hidrogénezés követ. A kívánt benzhidril-észter kiindulási anyagot ((V) általános képlet, ahol R10 jelentése benzhidril észtercsoport) a megfelelő karbonsavakból ((V) általános képlet, ahol R10 jelentése -COOH csoport) állítjuk elő az általában szokásos módon, például a karbonsavnak difenil-diazo-metánnai való reagáltatásával metilén-kloridban, vagy a karbonsavnak benzhidrollal és egy ásványi savval való melegítésével alkalmas oldószerben, például toluolban, a víznek azeotrópként történő eltávolítása közben.
A sók a szokásos modor , a megfelelő savaknak (R4 jelentése -COOH csoport) és a megfelelő bázisoknak a reakciójával állíthatók elő.
Az amidszármazékokat (R4 jelentése -CONR8R9 vagy -CONHOH) a megfelelő észter közvetlen aminolízisével készíthetjük, vagy a megfelelő karbonsavból az általában szokásos eljárásokat alkalmazva, például savkloriddá átalakítva, azt megfelelő anűnnal reagáltatjuk vagy a megfelelő amin jelenlétében a savat például l,l’-karbonil-d í imidazol la 1 reagáltatjuk.
Bármelyik esetben az észtert vagy a savat a (VI) általános képletű — ahol R8 és R9 jelentése a fentiekben már meghatározott — aminnal vagy hidroxilaminnal reagáltatjuk, ez utóbbi esetben hidroxámsavszármazékot nyerve.
Az (I) általános képletű vegyületeket, atol R4 jelentése 5-tetrazoiil-csoport (azaz R jelentése hidrogénatom), úgy állítjuk elő, hegy a cianid köztiterméket alkálifém-aziddal, anmónium-kloriddal és (tetszőlegesen) lítiun-kloriddal reagáltatjuk magas forráspontú oldószerben, például N,N-dimetil-formamidban, előnyösen 60°C, és a reakcióelegy refluxálási hőmérséklete közti tartományban. Az (1) általános képletű tio-tetrazol vegyületeket a tiocianát intermedierekből készítjük hasonló módon.
-3197871
Alternatív eljárásként az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a (IV) általános képletű fenolok és a (VII) általános képletű — ahol R3, R5, R6 és n jelentése az előzőekben meghatározott, az X és X’ jelentése azonos vagy különböző távozó csoport, például halogénatom vagy szulfonsav észtercsoport — vegyületek reakciójával. A reakció eredményeként a (Vili) általános képletű — ahol az R1, R2, R3, R5, Rö, n és X’ jelentése az előzőekben meghatározott — vegyületeket nyerjük. Ha a (VII) általános képletű vegyületben az R3, R5 és R6 szubsztituensek jelentése olyan, hogy szimmetrikusan szubsztituált dihalo-alkánt eredményeznek, az X és X’ távozó csoport jelentése lehet azonos vagy különböző, minthogy a (IV) általános képletű fenolollal való reakciója ugyanazt a (VIII) általános képletű terméket eredményezi, függetlenül attól, hogy a molekula melyik „vége reagál. Ha azonban a (VII) általános képletű alkán nem szimmetrikusan szubsztituált, az X-nek az X’-nél jobb távozó csoportnak kell lennie, hogy a kívánt (VII) általános képletű termék keletkezzen. Amennyiben a (Vll) általános képletű vegyületben az X’ a jobb távozó csoport, a (VII) vegyületet átalakíthatjuk egy (V) általános képletű vegyületté (például a (VII) vegyületet alkálifém -cianiddal reagáltatva, hogy az (V) általános képletű vegyületet nyerjük, ahol R10 jelentése -CN csoport), amit a (IV) általános képletű fenollal reagáltathatunk az előzőekben leírtak szerint.
A (VIII) általános képletű vegyületeket a következő módon alakíthatjuk át a találmány célvegyületeivé. Ha a (VIII) általános képletű vegyületeket alkálifém-cianiddad, például nátrium-cianiddal, melegítjük magas forráspontú, nem-reaktív oldószerekben, például Ν,Ν-dimetil-formamidban magas hőmérsékleten (50°C és a reakcióelegy refluxálási hőmérséklete közti tartományban), a megfelelő ciano-vegyületeket kapjuk,mely köztitermékeket savakká,észterekké vagy tetrazolszármazékokká alakítjuk tovább az előzőekben leírtak szerint. Hasonlóképpen juthatunk a találmányban szereplő tiotetrazol vegyületekhez, a (Vili) általános képletű vegyületeket al ká lifém-tiocianáttal reagáltatva az ismertetett módon. A kapott tiocianato-vegyületeket, mint köztitermékeket tiotetrazolokká alakítjuk tovább a szokásos módon.
Az izotiokarbamid és tiotetrazol vegyületeket a VIII általános képletű köztitermékekből állíthatjuk elő, tioureával, illetve 5-merkapto-tetrazollal reagáltatva azokat. A reakciót mindegyik esetben a két reaktáns nem-reaktív oldószerben történő két-három napos kevertetésével végezzük, előnyösen szobahőmérséklet, és a refluxálási hőmérséklet közti tartományban. A tioureás reakciónál előnyösen etanolt használunk oldószerként, és a terméket általában az izotíoureaszármazék közvetlenül keletkező hidrohalogenid sójaként különítjük el. Az 5-merkapto-tetra-l zolos reakciónál előnyösen dimetil-formamidot használunk oldószerként és a reakcióelegyhez előnyösen savmegkötő anyagot, például alkálifém-karbonátot adunk.
Az (I) általános képletű vegyületeket, különösen, ahol R5 és/vagy R° jelentése nem hidrogénatom, a (VIII’) általános képletű — ahol R1, R2, R3, X’ és n jelentése az előzőekben meghatározott — vegyület és a (IX) ál10 talános képletű — ahol R3 és R6 jelentése az előzőekben meghatározott, R10 jelentése cianidcsoport (—CN) vagy karbonsav-észter-csoport — alkán reakciójával állíthatjuk elő. A reakció eredményeként keletkező (I”) álta15 lanos képletű vegyületet aztán a találmány célvegyületeivé alakítjuk az előzőekben leírt eljárások szerint. A (VIII’) és (IX) általános képletű vegyületek reakciójának végrehajtásakor először a (IX) vegyület anionját ké20 pezzük oly módon, hogy a (IX) vegyület erős bázissal — például folyékony ammóniában oldott fémnátriummal — kezeljük katalitikus mennyiségű vas (III)-klorid, nátrium-hidrid vagy diizopropil-lítium-amid jelenlétében tet25 rahidro-furánban, dimetil-íormamidban vagy hasonló más oldószerben. Az így képzett aniont a (VIII’) általános képletű — ahol X’ jelentése előnyösen brómatom — köztitermékkel reagáltatjuk, az 1” általános képletű vegyülethez jutva.
Alternatív eljárásként az (I”) általános képletű vegyületet előállíthatjuk úgy, hogy a (ÍX) általános képletű vegyület anionját a (VII’) általános képletű — ahol n, R3, X é§ X’ jelentése az előzőekben meghatározott és, amennyiben a (VIP) vegyület aszimmetrikus, a: X’ reaktívabb távozó csoport, mint a X, jelentése előnyösen brómatom — vegyülettel reagáltatjuk a (V’) általános képletű közti40 termék előállítása céljából, amit azután a szokásos módon kondenzáltatunk a (IV) általános képletű fenollal és alakítunk tovább.
A szabadalomban szereplő tiotetrazol^5 származékokat (ahol p = 0) a megfelelő szulfoxidokká (ahol p= 1) alakíthatjuk enyhe oxidáló ágenssel — például hidrogén-peroxidos metanollal vagy vizes alkoholban oldott alkálifém-perjodáttal -oxidálva azokat.
A tio- és szulfoxid-vegyületekből a megfelelő szulfon-vegyületeket (ahol p = 2), úgy állítjuk elő, hogy erős oxidálószerekkel — például hidrogénperoxidos ecetsavval vagy metanolban oldott m-klór-perbenzoesavval — oxidáljuk őket.
Ahol R jelentése hidrogénatom, a tetrazot és tiotetrazol csoportoknál az 1-H és 2-H tautomerek egyensúlyban vannak. Ahhoz, hogy olyan vegyületekhez jussunk, ahol R gQ jelentése nem hidrogénatom, az 5-tetrazol és 5-tiotetrazol vegyületeket megfelelő alkil-halogeniddel vagy alkil-halo-acetáttal alkilezziik, úgy 1-szubsztituált, mint 2-szubsztituált 5-tetrazol és 5-tiotetrazol vegyületeket nyerve, amiket kromatográfiával vagy kristályosítással választhatunk el egymástól. Azo-4197871 kát a vegyületeket, ahol R jelentése -CH2COOH csoport, a megfelelő észter szokásos módon végzett hidrolízisével állíthatjuk elő,
A találmány szerint úgy járunk el, hogy
a) a (IV) általános képletű vegyületet reagáltatjuk az (V) általános képletű vegyülettel —, ahol R3, R5, R6 és n jelentése azonos az (I) általános képletnél tett meghatározásokkal, X jelentése egy távozó csoport és R10 jelentése cianidcsoport, tiocianátcsoport vagy -COOH, azzal a céllal, hogy az (I) általános képletű — ahol R4 jelentése cianidcsoport, tiocianátcsoport vagy -COOH — vegyületet állítsuk elő; vagy
b) a (VIII’) általános képletű — ahol R', R2, R3 és n jelentése azonos az (I) általános képletnél tett meghatározásokkal, X’ jelentése távozó csoport — vegyületet reagáltatjuk a (IX’) általános képletű — ahol R3 és R6 jelentése azonos az (I) általános képletnél tett meghatározással és R10’ jelentése cianidcsoport vagy -COOH — karbanion forrással, azon célból, hogy az I általános képletű — ahol R4 jelentése cianidcsoport vagy -COOR7 vegyületet állítsuk elő; vagy
c) a (VIII) általános képletű — ahol R1, R2, R3, R5 és R6 jelentése azonos az (I) általános képletnél tett meghatározásokkal és X’ jelentése távozó csoport — vegyületet reagáltatjuk.
1. ) alkálifém-cianiddal, az (I) általános képletű — ahol R4 jelentése cianidcsoport — vegyület előállítása céljából, vagy
2. ) alkálifém-tiocianáttal, az (I) általános képletű — ahol R4 jelentése tiocianáU-vegyület előállítása céljából, vagy
3. ) tioureával, az (I) általános képletű — ahol R4 jelentése -SC(=NH)NH2 — vegyület előállítása céljából, vagy
4. ) 5-merkapto-tetrazollal, az (I) általános képletű — ahol R4 jelentése tetrazoliltio-csoport — vegyület előállítása céljából; vagy
d) az (I) általános képletű — ahol R4 jelentése cianidcsoport — vegyületet hidrolizáljuk, az (I) általános képletű — ahol R4 jelentése karboxilcsoport — vegyület előállítása céljából; vagy
e) az (I) általános képletű — ahol R4 jelentése cianidcsoport — vegyületet reagáltatjuk alkálifém-aziddal és ammónium-kloriddal, az (I) általános képletű — ahol R4 jelentése 5-tetrazolilcsoport — vegyület előállítása céljából; vagy ·
f) az (I) általános képletű — ahol R4 jelentése tiocianátcsoport — vegyületet reagáltatjuk alkálifém-aziddal és ammónium-kloriddal, az (I) általános képletű — ahol R4 jelentése tetrazoliltiocsoport — vegyület előállítása céljából; vagy
g) a (X) általános képletű — ahol R1, R2, R3, R5, R6 és n jelentése azonos az (I) általános képletnél tett meghatározásokkal és Z jelentése észtercsoporttal védett karboxilcsoport vagy -COCl-vegyületet reagáltatjuk.
I
1. ) vízzel, az (I) általános képletű — ahol R4 jelentése karboxilcsoport — vegyület előállítása céljából, vagy
2. ) a HNRSR9 képletű — ahol R8 és R9 je5 lentése azonos az I általános képletnél tett meghatározásokkal — vegyülettel, az (I) általános képletű — ahol R4 jelentése CONR8R9 — vegyület előállítása, céljából, vagy
3.) H2N0H-val, az (I) általános képletű — ahol R4 jelentése -CONHOH-vegyület előállítása céljából; vagy
h) az (I) általános képletű — ahol R4 jelentése karboxilcsoport-vegyületet észterezzük, az (I) általános képletű ahol R4 jelentése COOR7-vegyület előállítása céljából, vagy
i) az (I) általános képletű — ahol R4 jelentése a (XI) képletű csoport — vegyületet erős oxidálószerrel reagáltatjuk az (I) általános képletű — ahol R4 jelentése a (XIII) képletű csoport — vegyület előállítása céljából, vagy
j) az (I) általános képletű — ahol R4 jelentése a (XV) képletű csoport — vegyületet reagáltatjuk aIkil-halogeniddel vagy alkil-halo-acetáttal, az (I) általános képletű — ahol R4 jelentése a (II) általános képletű csoport, ahol R jelentése azonos az (I) általános képletnél tett meghatározásokkal — vegyület előállítása céljából; vagy
k) az (1) általános képletű — ahol R4 jelentése (XVI) vagy (XVII) általános képletű csoport — vegyületet hídrólizáIjuk, az (1) általános képletű — ahol R4 jelentése a (XVIII) vagy (XIX) képletű csoport — vegyület előállítása céljából; vagy
l) az (I) általános képletű vegyületből savaddíciós sót képezünk.
A (IV), (V), (VII), (VII’) és (IX) iroda40 lomból ismert köztitermékek kereskedelmi forgalomból beszerezhetők vagy ismert eljárásokkal a szokásos módon elkészíthetők.
Λ következő példák a kiindulási anyagok, köziitermékek és a találmány vegyületeinek előállítását illusztrálják. A példák kizárólag illusztratív jellegűek, és a találmány oltalmi körét nem korlátozzák. A termékek jellemzésében szereplő „m/e jelölés a tömegspekt50 rumban megjelenő ion tömeg/töltés arányát jelenti. „M+” jelöléssel adjuk meg a molekulasúly értékének megfelelő csúcsot. Utalunk rá, ahol a szerkezetet infravörös (IR) és/vagy mágneses magrezonancia (NMR) spektrum55 mai is alátámasztjuk.
1. példa
Az 5- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-pentán-nitril előállítását az alábbiak szerint végezzük.
Οθ 50 g (257 mmól) 2,4-dihidroxi-3-propil-aceto-fenon 300 ml acetonban készített oldatát lassan csepegtetjük 221,98 g (1,028 mól)
1,4-dibróm-bután, 35,52 g (257 mmól) kálium-karbonát és 4,5 g kálium-jodid 800 ml acetonban készült refluxálódó oldatához 3 órás időtartam alatt. Az oldatot 19 órán
-5197871 keresztül tovább refluxáljuk, majd melegen szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott sárga olajat 0,25 higanymilliméter nyomáson desztilláljuk, 30°C körül visszanyerve a dibróm-bután felesleget és 180°C hőmérsékleten 66,12 g
4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi) -butil -bromidot kapva.
30,0 g (91,1 mmól) 4-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-butil-bromíd és 4,91 g (100,2 mmól) nátrium-cianid 225 ml dimetil-formamidban készített oldatát 75—85°C hőmérsékleten melegítünk 17 órán át. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük, szűrjük és csökkentett nyomáson, 75JC hőmérsékleten bepároljuk. A bepárlási maradékhoz hideg, 0,1 π sósavat adunk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist kétszer mossuk 0,1 n sósavval, nátrium-szulfáttal szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk és sötétsárga színű olajként 21,02 g
5- t4-acetíl-3 hidroxi-2-propil-fenoxi) -pentán-nitrilt nyerünk, ami a hűlés közben kikristályosodik. (NMR adatokat 1. a kiegészítő táblázatban).
Analízis: a C,6H21NO3 képlet alapján: számított: C: 69,79; H: 7,69; N: 5,09%; mért: C: 69,49; H: 7,42; N: 5,20%.
2—7. példák
Az alábbi nitril-köztitermékeket az 1. példában ismertetett eljárás szerint készítjük, a megfelelő dibróm-alkán felhasználásával. Valamennyi terméket olaj formájában nyerjük ki, amit további tisztítás nélkül használunk fel az ezt követő átalakításoknál. A kitermelést a bromid köztitermékre vonatkoztatott mólszázalékban adjuk meg.
2. Az előállított vegyület a 7-(4-acetil-3 -hidroxi-2-propil-fenoxi) -heptán-nitril. (NMR adatokat 1. a kiegészítő' táblázatban). Kitermelés: 98%.
Analízis: a C|8H25NO3 képlet alapján: számított: C: 71,26; H: 8,31; N: 4,62%; mért: C: 71,03; H: 8,04; N: 4,69%.
3. Az előállított vegyület a 8- (4-acetil-3 -h idroxi-2-propil- fenoxi) -oktán-nitril. Kitermelés: 83%.
Analízis: a C19H27NO3 képlet alapján: számított: C: 71,89; H; 8,57; N: 4,41%; mért: C: 72,18; H: 8,71; N: 4,69%.
4. Az előállított vegyület a 9-(4-acetil-3- híd roxi-2-propil-fenoxi) - non án-nitril. (NMR adatokat 1. a kiegészítő táblázatban). Kitermelés: 86%.
Analízis: a C20H29NO3 képlet alapján: számított: C: 72,47; H: 8,82; N: 4,23%; mért: C: 70,97; H: 8,89; N: 4,21%.
5. Az előállított vegyület a 10-(4-acetiI-3-hidroxi-2-propil-fenoxi) -dekánnitril. (NMR adatokat 1. a kiegészítő táblázatban). Kitermelés: kb. 100%.
Analízis: a C2|H3|NO3 képlet alapján: számított: C: 73,01; H: 9,04; N: 4,05%; mért: C: 72,75; H: 8,99; N: 4,01%.
6. Az előállított vegyület a 11 - (4-acetil-36
-hidroxi'2-propio-fenoxi)-undekánnitril. (NMR adatokat 1. a kiegészítő táblázatban). Kitermelés: kb. 100%.
Analízis: a C22H33NO3 képlet alapján: számított: C: 73,50; H: 9,25; N: 3,90%; mért: C: 64,48; H: 9,19; N: 2,97%.
7. Az előállított vegyület a 13-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-tridekánnitril. Kitermelés: 95%.
Analízis: a C24H37NO3 képlet alapján: számított: C: 74,38; H: 9,62; N: 3,61%; mért: C: 74,16; H: 9,41; N: 3,41%.
(NMR adatokat 1. a kiegészítő táblázatban).
8. példa
Az alábbiakban az 5-[4-(4-acetil-3-hidrcxi-2-propil-fenoxi)-butil] -tetrazol előállíts sát ismertetjük.
20,73 g (75 mmól) 5- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-pentán-nitril, 14,63 g (225 mmól) nátrium-azid és 12,04 g (225 mmól) ammónium-klorid 200 ml dimetil-formamidban készült oldatát 125°C hőmérsékleten melegítjük 17 órán keresztül. Ezt követően további 9,75 g (150 mmól) nátrium-azidot és 8,02 g (150 mmól) ammónium-kloridot adunk az oldathoz és a melegítést még 6 órán ke-esztül folytatjuk. A reakcióelegyet forrón szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, viszkózus, sötét olajat nyerve. A bepárlási maradékot híg sósavval kezeljük és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, olajos terméket nyerve, ami lehűléskor kikristályosodik. A kristályok etil-acetátos oldatát aktív szénnel forraljuk 30 percen keresztül. Az oldatot forrón szűrjük, és a szürletet hűtőszekrényben lehűtve narancssárga-borostyánsá'ga kristályokat kapunk. A kristályokat szívatással szűrjük és etil-acetáttal mossuk, 6,49 g 5-[4-(4-acetil-3-hidro.xi-2-propil-fenoxi)-butil] -tetrazolt nyerve, melynek olvadáspontja 113,5—115°C. Analízis: a C16H22N4O3 képlet alapján: számított: C: 60,36; H: 6,97; N: 17,60;
O: 15,08%;
mért: C: 60,14; H: 6,86; N: 17,75;
O: 15,12%.
9—14. példa
Az alábbi tetrazol vegyületeket a megfelelő nitril-köztitermékekből készítjük a 8. példában ismertetett eljárás alapján. A kitermelést a nitril-köztitermékre vonatkoztatott mólszázalékban adjuk meg.
9. A nyert termék az 5-[6-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi) -hexil] -tetrazol.
Op.: 86,5—90°C.
Kitermelés: 8%.
Analízis: a C,8H26N4O3 képlet alapján: számított: C: 62,41; H: 7,57; N: 16,17;
O: 13,85%;
mért. C: 62,17; H: 7,37; N: 16,41;
O: 14,14%.
10. Az előállított vegyület az 5-[7-(4-acetil-3-híd roxi-2-propil-fenoxi) - heptil] - tetrazol. Op.: 92—93,5°C.
Kitermelés: 35%.
-6197871
Analízis: a CI9H28N4O3 alapján:
számított: C: 63,31; H: 7,83; N: 15,54%; mért: C: 63,54; H: 8,01; N: 15,70%.
11. Az előállított vegyület az 5-[8-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi) -oktil] -tetrazol. Op.: 82,5—84,5/.
Kitermelés: 4%.
Analízis: a C2oH30N403 képlet alapján: számított: C: 64,15; H: 8,08; N: 14,96;
O: 12,82%;
mért: C: 64,’l2; H: 7,82; N: 15,06;
O: 12,99%.
12. Az előállított vegyület az 5- [9— (4-acetil-3-hidroxi-2-propiI-fenoxi)-nonil] - tetrazol. Op.: 107—115/.
Kitermelés: 68%.
Analízis: a C21H32N4O3 képlet alapján: számított: C: 64,92; H: 8,30; N: 14,42;
O: 12,35% mért: C: 64,66; H: 8,49; N: 14,15;
O: 12,61%.
13. Az előállított vegyület az 5- [10—(4-acetil-3-hidroxí-2-propiI-fenoxi) -decil] -tetrazol. Op.: 74,5—84,5°C.
Kitermelés: 18%.
Analízis: a C22H34N4O3 képlet alapján: számított: C: 65,64; H: 8,51; N: 13,92;
O: 11,92%;
mért: C: 65,59; H: 8,47; N: 14,11;
O: 11,67%.
14. Az előállított vegyület az 5-[12—(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi) -dodecil] -tetrazol.
Op.: 84—88°C.
Kitermelés: 51%.
Analízis: a C24H38N4O3 képlet alapján: számított: C: 66,95; H: 8,90; N: 13,01%; mért: C: 67,13; H: 8,77; N: 13,13%.
15. példa
A 6-(4-acet,il-3-hidroxi-2-propil-fenoxi) -6-(4-benzil-fenil)-hexánsav előállítását az alábbiak szerint végezzük.
100 g adipinsav monometil-észtert és 200 ml tioni 1 -kloridot adunk 300 ml metilén-kloridba, majd 1 ml dimetil-formamidot adunk a reakcióelegyhez. Az oldatot 16 órán keresztül kevertetjük és refluxáljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott narancssárga olajat 5 higanymilliméter nyomáson desztilláljuk. A 97— 100°C között lejövő frakciót összegyűjtjük, a legtöbb desztillátumot a 98,5°C hőmérsékleten gyűjthetjük. 95,7 g halványnarancssárga olajat nyerünk, ami az NMR spektrum alapján az 5-klór-formil-pentánsav-metilészterrel azonos.
45,8 g 5-klór-formil-pentánsav-metilészter és 40,0 g difenil-metán 1000 ml metilén-kloridban készült oldatát, —10°C hőmérsékletre hűtünk, külső jég-etanol híítőkeverékkel. Kétórás időtartam alatt 66,5 g alumínium-kloridot adunk a reakcióelegyhez, a hőmérsékletet —8°C és —10°C között tartva. A reakcióelegyet ezután 4000 ml össztérfogatú sósavas jégre öntjük. A metilén-kloridos réteget elválasztjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, halvány rózsaszín viszkózus folyadékot nyerve, ami lehűléskor kristályosodni kezd. Az anyagot 0,5 higanymilliméter nyomáson desztilláljuk és 190—325°C hőmérséklettartományban 34,7 g metil-6-(4beizi 1-fenil) -6-oxo-hexanoátot kapunk.
34,7 g metil-6- (4-benzil-fenil)-6-oxo-hexanoát 300 ml etanolban készült oldatához 5,1 g nátrium-bórhidridet adunk és 17 órán keresztül kevertetjük. Az etanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A bepárlási maradékot hideg híg sósavval kezeljük, majd kétszer etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetát fázisokat vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk 26,6 g etil-6- (4-benzil-fenil) -6-hidroxi-hexanoátot nyerve sárga olaj formájában, amit tisztítás nélkül használunk fel a további reakciókban.
25,3 g foszfor-tribromid 100 ml metilén-kloridban készült oldatát 26,6 g etil-6- (4-benzil fenil)-6-hidroxi-hexanoát 400 ml metilén-kloridban készült, előzőleg —10°C hőmérsékletre hűtött oldatához adjuk. A reakcióelegyet 16 órán át kevertetjük és hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 6 liter jeges vízbe öntjük és etil-acetáttal extrahá'unk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson 26,1 g etil-6- (4-benzil-fenil) -6-bróm-hexanoátot nyerünk, sárga olaj formájában.
9,75 g etil-6- (4-benzil-fenil) -6-bróm-hexanoát, 5,03 g 2,4-dihidroxi-S-propil-acetofer.on, 3,57 g kálium-karbonát és 1,0 g kálium-jodid 175 ml acetonban készült oldatát 86 órán keresztül refluxáljuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a bepárlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk, 0—20% etil-acetát grádienst tartalmazó hexánnal eluálva. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük, bepároljuk, 2,5 g terméket nyerve, melynek NMR spektruma megfelel az etil-6- (4-acetil-3-hidroxí-2-propil-fenoxi)-6-(4-benzil-fenil)-hexanoátnak. Ezt a terméket használjuk a következő hidrolízises lépéshez.
2,5 g etil-6- (4-acetil-3-hidroxi-2-propi l-fenoxi)-6- (4-benzil-fenil)-hexanoát 40 ml 1 n nátrium-hidroxid és 20 ml etanol elegyében készült oldatát 24 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet 100 ml vízzel hígítjuk és hexánnal, valamint etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist sósavval savanyítjuk és etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat egyesítjük; nátrium-szalfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepárolva 1,83 g 6-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi) -6- (4-benzil-fenil) -hexánsavat nyerünk. (NMR adatokat 1. a kiegészítő táblázatban) .
Analízis: a C30H34O5 képlet alapján: számított: C: 75,92; H: 7,22%; mét: C: 75,65; H: 7,31%.
-7197871
16. példa
A 6- (4-acetil-3-hidroxi-fenoxi) -6- (4-benzil-fenil)-hexánsav előállítását az alábbiak szerint végezzük.
A 15. példában leírt eljárás szerint 3,75 g etil-6- (4-benzil-fenil) -6-bróm-hexanoátot reagáltatunk 1,94 g 2,4-dihidroxi-acetofenonnal a kívánt etil-hexanoát előállítása céljából, majd a köztiterméket hidrolizálva 0,95 g
6- (4-acetil-3-hidroxí-fenoxi) -6- (4-benzil-fenil) -hexánsavat kapunk olajos végtermékként. (NMR adatokat 1. a kiegészítő táblázatban). Analízis: a C27H28O5 képlet alapján: számított: C: 74,98; H: 6,53%;
mért: C: 74,75; H: 6,72%.
17. példa
A 6-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi) -6-(4-bifenil)-hexánsavat a 15. példában leírtak alapján állítjuk elő olajos végterméket nyerve. (NMR adatokat 1. a kiegészítő táblázatban).
Analízis: a C29H32O5 képlet alapján: számított: C: 75,63; H: 7,00%; mért: C: 75,39; H: 7,17%.
18. példa
A 6-(4-acetil-3-hidroxi-f enoxi) -6- (4-bifenil)-hexánsavat a 17. példában leírtak szerint állítjuk elő 2,4-dihidroxi-acetofenont használva a 2,4-dihidroxi-3-propil-acetofenon helyett. Op.: 66 -68°C.
Analízis: a C26H26O5 képlet alapján: számított: C: 74,62; H: 6,26%; mért: C: 74,82; H: 6,21%.
19. példa
A 6-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi) -6-fenil-hexánsavat a 15. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő benzolt használva a difenil-metán helyett, olajos végterméket nyerve. Analízis: a C23H28O5 képlet alapján: számított: C: 71,85; H: 7,34%;
mért: C: 71,59; H: 7,25%.
(NMR adatokat 1. a kiegészítő táblázatban).
20. példa
Á 6- (4-ace ti 1-3-hidroxi-fenoxi) -6-fenil-hexánsavat a 19. példa eljárása alapján állítjuk elő 2,4-dihidroxi-acetofenont használva a
2,4-dihid roxi-3-propil-acetofenon helyett. Op.: 91—93 C.
Analízis: a C20H22O5 képlet alapján: számított: C: 70,16; H: 6,48%; mért: C: 70,00; H: 6,32%.
21. példa
A 6- (4-acetil-3-hidroxi-2-propii-fenoxi) -hexánnitril előállításához 44,4 g 2,4-dihidroxi-3-propil-acetofenon, 42,2 g 6-klór-kapronitril, 33,2 g kálium-karbonát és 4,0 g kálium-jodid 1 liter metil-etil-ketonban készült oldatát refluxáljuk 3 napon keresztül. A reakcióelegyet leszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk 0—30% etil-acetát grádienst használva hexánban. 53,6 g 6- (4-acet il-3-hi droxi-2-propil-fenoxi) -hexán-nitrilt nyerünk olajos formában. (NMR adatokat 1. a kiegészítő táblázatban).
Analízis: A Ci7H23NO3 képlet alapján: számított: C: 70,56; H: 8,01; N: 4,84%; mért: C: 70,34; H: 8,22; N: 5,13%.
22. példa
Az 5- [5- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-pentil]-tetrazol előállítását a 8. példában leírt eljárás szerint végezzük 19,95 g 6- (4-acet il-3-hi droxi-2-propi 1 -f enoxi) -hexánnitril átalakításával, 12,7 g kívánt terméket nyerve. Op.: 95—96°C.
Analízis: a C17H24N4O3 képlet alapján: számított: C: 61,43; H: 7,28; N: 16,86%; mért: C: 61,34; H: 7,08; N: 16,72%.
23. példa
Az 5- [3- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil - fen oxi)-propil]-tetrazol előállításához a megfelelő nitril-köztiterméket a 21. példában leírtak alapján készítjük el, 50,0 g (257 mmól)
2,4-dihidroxi-3-propil-acetofenon, 29,27 g (282 mmól) 4-klór-butironitril, 38,97 g (282 mmól) kálium-karbonát és 4 g kálium-karbonát és 4 g kálium-jodid 800 ml metil-eti 1-ketonban készült oldatának felhasználásával, így 57,58 g rózsaszínű, félkristályos szilárd anyag formájában jutunk a nitril-köztitermékhez, melyből 20 g-ot alakítunk át tetrazollá a szokásos módon, 6,9 g kívánt végterméket nyerve. Op.: 143—145°C.
Analízis: a Cl5H20N4O3 képlet alapján: számított: C: 59,20; H: 6,62; N: 18,41%; mért: C: 58,96; H: 6,48; N: 18,49%.
24. példa
A 6- (4-acetil-3-hidroxi-2-propiI-fenoxi) hexánsav előállítását az alábbiak szerint végezzük.
A 6-bróm-hexánsav benzhidrilészterét in situ állítjuk elő 14,6 g (80 mmól) 6-bróm-hexánsav és 17,0 g (88 mmól) difenil-diazo-metán 200 ml metilén-kloridban történő reagáltatásával katalitikus mennyiségű bór-trifluorid-éterát jelenlétében. A metilén-kloridot csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a visszamaradt olajat 300 ml metil-etil-ketonban oldjuk. Az oldathoz 15,5 g (80 mmól) 2,4-dihidroxi-3-propil-acetofenont, 11,0 g (80 mmól) kálium-karbonátot és 2 g kálium-jodidot adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül refluxáljuk, majd szűrjük és csökkentett nyomáson az oldószert eltávolítjuk. A kapott olajos maradékot 200 ml etil-acetátban oldjuk, és kb. 50 ml hexánt adunk hozzá. Ezt az oldatot háromszor 250 ml híg kálium-karbonát oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A terméket nagynyomású l:olyadékkromatográfiával szilikagélen tisztítjuk, hexánban készül 0—20%-os etil-acetát grádienssel eluálva. A hexán-etil-acetát elegyből történő kikristályosítás után 24,9 g difenil-metil-6- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi) -hexanoátot kapunk.
g benzhidrilésztert hidrolizálunk, 150 ml hangyasavas és 10 ml trietil-szilán elegyéhen kevertetve 2 napon keresztül. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a be-8197871 párlási maradékot etil-acetát és hexán elegyében vesszük fel. Az oldatot 200 ml híg kálium-karbonát oldattal mossuk. A vizes fázist híg sósavval savanyítjuk és 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatot nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot metilén-klorid és hexán elegyében kristályosítjuk, 5,3 g 6- (4-acetil-3-hidroxí-2-propil-fenoxi)-hexánsavat nyerve. Op.: 63—64°C. Analízis: a C17H24O5 képlet alapján: számított: C: 66,21; H: 7,85%;
mért: C: 65,95; H: 7,63%.
25—34. példa
A24. példában leírt eljárás szerint az alábbi alkánsavszármazékokat állítjuk elő a megfelelő fenolok és bróm-alkánsavak felhasználásával. A kitermelést a bróm-alkánsavra vonatkoztatott mólszázalékban adjuk meg.
25. A nyert termék a 6-(4-acetiI-3-hidroxi-fenoxi)-hexánsav. Op.: 130—131°C. Kitermelés: 6%.
Analízis: a C,4HI8O5 képlet alapján: számított: C: 63,15; H; 6,81%; mért: C: 63,13; H: 6,92%.
26. A nyert termék a 6-(4-acetil-3-hidroxi-2-a11 i 1 -fenoxi)-hexánsav. Op.; 82—83°C. Kitermelés: 16%.
Analízis: a C|7H22O5 képlet alapján: számított: C: 66,65; H: 7,24%; mért: C: 66,70; H: 7,02%.
27. A nyert termék a 4-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-butánsav. Op.: 132—134°C. Kitermelés: 21%.
Analízis: a C|5H20O5 képlet alapján: számított: C: 64,27; H: 7,19%; mért: C: 64,02; H: 7,27%.
28. A nyert termék az 5- (4-acetil-3-hidroxi-2-propiI-fenoxi)-pentánsav. Op.: 99—100°C. Kitermelés: 1%.
Analízis: a C|6H22O5 képlet alapján: számított: C: 65,29; H: 7,53%; mért: C: 65,16; H: 7,34%.
29. A nyert termék a 7-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-heptánsav. Op.: 59—60°C. Kitermelés: 19%.
Analízis: a C,8H26O5 képlet alapján: számított: C: 67,06; H: 8,13%; mért: C: 67,19; H: 7,93%.
30. A nyert termék a 8-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-oktánsav. Op.: 77—78°C. Kitermelés: 19%.
Analízis: a C,9H28O5 képlet alapján: számított: C: 67,83; H: 8,39%; mért: C: 68,13; H: 8,40%.
31. A nyert termék a 9-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-nonánsav. Op.: 42—43°C. Kitermelés: 24%.
Analízis: aC20H30O5 képlet alapján: számított: C: 68,55; H: 8,63%; mért: C: 68,69; H: 8,40%.
32. A nyert termék a 10- (4-aceti 1-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-dekánsav. Op.: 55—56°C. Kitermelés: 26%.
Analízis: a C21H32O5 képlet alapján: számított: C: 69,20; H: 8,35% ; mért: C: 69,54; H: 8,73%.
33. A nyert termék all - (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-undekánsav. Op.: 58—59°C. Kitermelés; 17%.
Analízis; a C22H34O5 képlet alapján: •.zámított: C: 69,81; H: 9,05%; mért: C: 69,93; H: 8,94%.
34. A nyert termék a 6- (4-propion-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-hexánsav. Op.: 113— 114°C.
Kitermelés: 19%.
Analízis: a CI8H26O5 képlet alapján: számított: C: 67,06; H; 8,13%; mért: C: 66,23; H: 8,73%.
35. példa
Az N- [6- (4-acetil-3-hidroxi-2-propiI-feno.xi)-hexil]-morfolin-hidrokloridot az alábbiak szerint állítjuk elő.
10,7 g (30 mmól) 6-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-hexil-bromid és 5,76 g (66 mmól) morfolin 100 ml dimetil-formamidban készített oldatát 16 órán keresztül kevertetjük. Az oldószert bepárlással eltávolítjuk és a maradékot 200 ml etil-acetát és 200 ml híg sósav között megoszlatjuk. A vizes fázist elválasztjuk és híg kálium-karbonát oldatta! meglúgosítjuk. Az oldatot etil-acetáttal extrahaljuk, az etil-acetátos fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot 200 ml éterben oldjuk és hidrogén-klorid gázt buborékoltatunk át az oldaton. A keletkezett csapadekot kiszűrve 8,6 g N-[6-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi) -hexil] -morfolin-hidrokloridot kapunk. Op.: 157—159°C.
Analízis: a C21H33NO4 .HCl képlet alapján: számított: C: 63,02; H; 8,57; N: 3,50%; mért: C: 62,82; H: 8,35; N: 3,42%.
36—38. példa
A 35. példában leírt eljárás szerint az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő a megfelelő aminok felhasználásával.
36. A nyert termék a 6-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-hexil-amin-hidroklorid. Op.: 120— 121°C.
Analízis: a CI7H27NO3 .HCl képlet alapján: számított: C: 61,90; H: 8,56; N: 4,25%; mért: C: 61,36; H: 7,44; N: 3,41%.
37. A nyert termék az N-metil-N’-[6-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil fenoxi) - hexil] -piperazin-dihidroklorid. Op,: 215°C (bomlik). Analízis: a C22H36N2O3 .HCl képlet alapján: számított: C: 58,79; H: 8,52; N: 6,23%; mért: C: 58,99; H: 8,72; N: 6,16%.
38. A nyert termék az N,N-dimetil-[6-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi) -hexil] -amin-h i droklor id.
Op.: 110— 1I2°C.
Analízis: a CI9H31NO3 .HCl képlet alapján: számított: C: 63,76; H: 9,01; N: 3,91%; mért; C; 63,54; H; 8,74; N: 4,13%.
-9197871
39. példa
Az 5-[5-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil -fenoxi)-1,1-dimetil-pentil]-tetrazolt az alábbiak szerint állítjuk elő:
200 ml ammóniához katalitikus mennyiségű vas(III) -kloridot, majd 1,84 g (80 mmól) fémnátriumot adunk. 3,64 ml izobutiro-nitril 50 ml éterben készült elegyét 2 perces időtartam alatt, cseppenként adjuk az ammóniás oldathoz. 5 perccel az izobutiro-nitril hozzáadása után 3,16 g (40 mmól) 4-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-butil-bromid 50 ml éterben készült oldatát adjuk az ammóniás oldathoz 2 perces időtartam alatt. A reakcióelegyet 16 órán keresztül kevertetjük, mely idő alatt az ammónia elpárolog. A kapott terméket etil-acetát és híg sósav között oszlatjuk meg. Az etil-acetátos fázist elválasztva, az oldószert elpároljuk és a maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiával tisztítjuk 5,6 g 6-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil -fenoxi)-l,l-dimetil-hexilnitrilt nyerve. (NMR adatokat 1. a kiegészítő táblázatban). Analízis: a C|9H27NO3 képlet alapján: számított: C: 71,89; H: 8,57; N: 4,41%; mért: C: 72,14; H: 8,61; N: 4,19%.
2,5 g fenti nitril-köztiterméket a 8. példában leírt eljárás szerint tetrazollá alakítjuk, 0,2 g 5-[5-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi) -1,1 -dimetil-pentil] -tetrazolt nyerve. Op.: 112—115°C.
Analízis: a C,9H28N4O3 képlet alapján: számított: C: 63,31; H: 7,83; N: 15,54%; mért: C: 63,33; H: 8,08; N: 15,75%.
40. példa
A 6- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi) -heptánsav előállításához a 15. példában leírtak alapján etil-6-oxo-heptanoátot alakítunk etil-6-bróm-heptanoáttá. 4,74 g etil-6-bróm-heptanoátot és 3,88 g 2,4-dihidroxi-3-propil-acetofenont reagáltatunk egymással,, majd a szokásos módon hidrolizálunk, 300 mg 6- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi) -heptánsavat nyerve olaj formájában. (NMR adatokat 1. a kiegészítő táblázatban).
Analízis: a C,8H26O5 képlet alapján: számított: C: 67,06; H: 8,13%;
mért: C: 66,03; H: 7,76%.
41. példa
A 6- (4-acetil-3-hidroxi-fenoxi) -heptánsav előállításához a 40. példában leírtak alapján 4,74 g etil-6-bróm-heptanoátot reagáltatunk 3,04 g 2,4-dihidroxi-acetofenonnal, a kapott terméket hidrolizálva, nyerjük a kívánt vegyületet. Op.: 116—118°C.
Analízis: a C,5H20Ö5 képlet alapján: számított: C: 64,27; H: 7,19%;
mért: C: 64,15; H: 7,38%.
42. példa
Az 5- [4- (4-benzoil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-butil]-tetrazol előállításához először 7,68 g 2,4-dihidroxi - 3 - propil - benzofenont 4,86 g 5-bróm-valero-nitrilIel reagáltatunk a
21. példában leírt eljárás alapján. A reakcióban 8,2 g nitril-köztitermékhez jutunk, amit a 8. példában leírtak alapján tetrazollá ala10 kítunk, 1,2 g 5- [4- (4-benzoil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-butil]-tetrazolt nyerve. Op.: 114— 115°C.
Analízis: a C21H24N4O3 képlet alapján: számított: C: 66,30; H: 6.36%; mért: C: 66,15; H: 6,36%.
43. példa
A metil-6- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-2,2-dimetil-hexanoát előállítását az alábbiak szerint végezzük.
5,0 g száraz diizopropil-aminnak 60 ml száraz tetrahidrofuránban készített és —70°C -ra lehűtött oldatához 32,6 ml 1,5 M n-butillítium oldatot adunk cseppenként egy fecskendőből. Az n-butil-lítium oldatot hexánban készítjük. 20 perces, —70°C hőmérsékleten történő kevertetés után 6,0 g metil-izobutirátot adunk a reakcióelegyhez, és további 40 percig kevertetjük —7Ö°C hőmérsékleten. Ezt követően kis térfogatú tetrahidrofuránban 15,76 g 1,4-dibróm-butánt adunk hozzá. A reakcióelegy hőmérsékletét három óra alatt lassan szobahőmérsékletre emeljük. A reakc ót 2,5 ml metanol hozzáadásával leállítjuk. 50 ml metilén-kloridot, majd 50 ml 0,5 n nátrium-hidroxid oldatot adunk az oldathoz. A fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat egyszer vízzel, egyszer telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bekoncentráljuk, 14 g halványsárga folyadékot nyerve, ami az NMR és ÍR spektrumok alapján metil-6-bróm-2,2-dimetil-hexanoát.
A 15. példában leírt eljárást követve 2,5 g metil-6-bróm-2,2-dimetil-hexanoátot, 1,46 g kálium-karbonátot, katalitikus mennyiségű káli am-jodidot és 2,14 g 2,4-dihidroxi-3-propil-acetofenont reagáltatunk, 2,96 g metil-6- (4-r cetil-3-hidroxi-2-propil- íenoxi) -2,2-dimetil -hexanoátot kapva barna olajként. A terméket az IR és NMR spektrumok alapján azonosítjuk. (NMR adatokat 1. a kiegészítő táblázatban).
44. példa
A 6- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi )-2,2 -dimetil-hexánsav előállítását az alábbiak szerint végezzük.
1,1 g metil-6-(4-acetil-3.-hidroxi-2-propil-fenoxi)-2,2-dimetil-hexanoát és 2,6 g lítium-jodid 50 ml kollidinben készült oldatát 100°C hőmérsékleten tartjuk nitrogén alatt, 46 órán keresztül. A reakcióelegyet jégre öntjük, és az oldatot sósavval megsavagyítjuk, majd éterrel extraháljuk. Az éteres fázist háromszor 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd híg sósavval, vízzel és tömény nátrium-klorid oldattal mossuk. Szárazra párolva az éteres oldatot, 1,03 g 6-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi) -2,2-dimetil-hexánsavat kapunk, amit NMR spektrummal azonosítunk. (NMR adatokat 1. a kiegészítő táblázatban). M+ = 336.
45. példa
A metil-6- (4-acetil-3-hidroxi-fenoxi) -2,2-dimetil-hexánét előállításához a 43. példában
-10197871 ismertetett eljárás szerint 2,5 g metil-6-bróm-2,2-dimetil-hexanoátot, 1,46 g kálium-karbonátot, katalitikus mennyiségű kálium-jodidot és 1,67 g 2,4-dihidroxi-acetofenont reagáltatunk 125 ml acetonban, 2,3 g kívánt terméket nyerve olajos formában. A terméket NMR spektrum alapján azonosítjuk. (NMR adatokat 1. a kiegészítő táblázatban). M+= = 308.
46. példa
A 6- (4-acetil-3-hidroxi-fenoxi) -2,2-dimetil-hexánsav előállításához 1,0 g metil-6-(4-acetil-3-hidroxi-fenoxi)-2,2-dimetil - hexanoátot hidrolizálunk a 44. példában leírtak szerint, 0,86 g kívánt terméket nyerve, amit NMR spektrum alapján azonosítunk. (NMR adatokat 1. a kiegészítő táblázatban). M+= 294.
47. példa
A 6-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-nonánsavat a 15. példa eljárása szerint állítjuk elő, 1,18 g metil-6-bróm-nonanoáíoí és 0,91 g
2.4- dihidroxi-3-propil-acetofenont reagáltatva egymással 0,65 g kálium-karbonát jelenlétében, 40 ml acetonban. Az észter köztitermék hidrolízisét nátrium-hidroxid vizes-etanolos oldatával végezzük, hozzájutva a 6-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-nonánsavhoz, amit NMR spektrum alapján azonosítunk. (NMR adatokat 1. a kiegészítő táblázatban). M+= = 350.
48. példa
A 6- (4-acetil-3-hidroxi-fenoxi) -nonánsav előállításához a 47. példa eljárását követve 1,13 g metil-(6-bróm-nonanoát)-ot és 1,31 g
2.4- dihidroxi-acetofenont reagáltatunk 50 ml metil-etil-ketonban. A metilészter köztitermék hidrolízisével 0,3 g kívánt végtermékhez jutunk, amit IR és NMR spektrum alapján azonosítunk. (NMR adatokat 1. a kiegészítő táblázatban). M+ = 308.
49—50. példa
Az 5- (1H) - (5-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-pentil]-1-tetrazolil-ecetsav és az 5- (2H) - [5- (4-aceíil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi) -pentil]-2-tetrazoliI-ecetsav előállítását az alábbiak szerint végezzük.
3,32 g 5- [5- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-pentil]-tetrazol, 1,38 g kálium-karbonát, 0,5 g kálium-jodid és 1,67 g etil- (bróm-acetát) 100 ml metil-etil-ketonban készült oldatát 24 órán keresztül refluxáljuk. Az oldószert elpároljuk és a maradékot 250 ml etil-acetátban oldjuk. Az oldatot kétszer 200ml telített kálium-karbonát oldattal mossuk. A szerves fázist szárazra pároljuk és a maradékot sziiikagélen kromatografálva tisztítjuk. A leggyorsabban eluáló anyagból 18 g-ot nyerünk, ez a 2-szubsztituált tetrazol etilészter.
A lassabban eluálódó anyagból 1,0 g-hoz jutunk, ami az 1-szubsztituált izomer etilésztere. Az egyes észter izomereket külön-külőn hidrolizáljuk a 15. példában leírtak szerint, a következő termékekhez jutva.
600 mg 5-(1H) - [5-(4-acetif-3-hidroxí-2-propil-fenoxi)-pentil] -1-tetrazolil-ecetsav. Op.: 148— 149°C.
Analízis: a C,9H2SN4O5 képlet alapján: számított: C: 58,45; H: 6,71; N: 14,35%; mért: C: 58,22; H: 7,00; 14,14%.
500 mg 5-(2H) - [5-(4-acetil-3-hidroxi-2- propi 1-fenoxi) -pentil] -2-tét rázol il-ecetsav. Op.: 99—100°C.
Analízis: a C19H26N4O5 képlet alapján: számított: C: 58,45; H: 6,71; N: 14,35%; mért: C: 58,18; H: 6,74; N: 14,13%.
51. példa
Az 1 -metil-5- (1H) - [5- (4-aceti 1 -3-hidroxi-2 -propil-fenoxi)-pentil]-tetrazol előállítását az alábbiak szerint végezzük.
g 5-[5-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-pentil]-tetrazol, 3 g kálium-karbonát és 2 4 g metil-jodid 250 ml metil-etil-ketonban készült oldatát egy éjszakán keresztül refluxáljuk. A reakcióelegyet híg sósavval kezeljük és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, 2% etanolt ta talmazó metiién-kloriddal eluálva. A megfelelő frakciókat egyesítve és bepárolva, olajos terméket nyerünk. Etil-acetát/hexán elegybő! kristályosítva 1,5 g l-metil-5-(lH)-]5-(4-ac etil-3-híd roxi-2-propi 1-f enoxi) - pentil] - tétrazolt kapunk. Op.: 72—75°C.
Analízis: a C!8H26N4O3 képlet alapján: számított: C: 62,41; H: 7,57; N: 16,17%; mért: C: 62,14; H: 7,40; N: 15,91%.
52. példa
Az 5-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-pentánsav alternatív előállítási eljárása a következő:
15,0 g 5- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-pentánnitrilt hat órán keresztül refluxálunk 300 ml 2 butanol és 40 ml 25%-os nátrium-hidroxid oldat elegyében. Az oldatot szárazra pároljuk, és a maradékot dietil-éter és híg nátrium-hidroxid oldat között oszlatjuk meg. A vizes fázist elválasztjuk és savanyítjuk, majd éterrel extraháljuk. Az éteres extr.aktumot nátrium-szulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot hexánban szétdörzsöljük és szűrjük, 11 g 5- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi) -pentánsavat kapva. Op.: 99—100°C.
53. példa
Az 5- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi) -pentonoát előállítását az alábbiak szerint végezzük.
1? g 5-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-pentánsavat 200 ml abszolút etanolban oldunk Kevertetés mellett 1 ml kénsavat adunk az oldathoz és egy éjszakán keresztül kevertetjük. Az oldószert csökkentett nyomáson elpároljuk, és a maradékot etil-ace.táf és híg kálium-karbonát oldat közt megoszlatjuk. Az elil-acetátos fázist elválasztva szárítjuk és bepároljuk. 9,9 g 5-(4-acetii-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-pentanoátot kapunk. M+ =322 11
-11197871
Analízis: a C|8H26O5 képlet alapján: számított: C: 67,06; H: 8,13%; mért: C: 66,43; H: 7,03%.
54. példa
Az 5- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi) -pentánsavamid előállítását az alábbiak szerint végezzük.
Az 5- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-pentánsav savkloridjának előállításához 9,3 g savat oldunk 150 ml metilén-kloridban, majd 10 csepp dimetil-formamidot és 5,22 ml oxalil-dikloridot adunk hozzá. Egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd csökkentett nyomáson az oldószert elpároljuk. A maradékot benzolban oldjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott savkloridot 100 ml metilén-kloridban oldjuk, és az oldatot két egyenlő részre osztjuk. Az oldat egyik felét az 55. példában leírt eljárásban használjuk el, a másik felét cseppenként 200ml folyékony ammóniához adjuk. Egy éjszakán át kevertetjük, az oldószert elpároljuk és a maradékot etil-acetát és híg sósav között megoszlatjuk. Elválasztjuk az etil-acetátos oldatot, híg vizes kálium-karbonát oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. Metilén-klorid/hexán elegyből kristályosítva összesen 2,8 g 5- (4-ace~ til-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-pentánsavamidot nyerünk. Op.: 108—110°C.
Analízis: a C,6H23NO4 képlet alapján: számított:C: 65,51; H: 7,90; N: 4,77%; mért: C: 65,30; H: 7,70; N: 4,47%.
55. példa
Az N,N-dimetil-5- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-pentánsavamid előállításához az 54. példában leírtak alapján nyert savklorid metilén-kloridos oldatának 50 ml-ét 50 mg dimetilamin 100 ml metilén-kloridban készült oldatához adjuk. A reakcióelegyet az 54. példában leírtak szerint dolgozzuk fel. A metilén-klorid/hexán elegyből kikristályosított termék: 2,1 g N,N-dimetil-5- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-pentánsavamid. Op.: 95— 97°C.
Analízis: a C18H27NO4 képlet alapján: számított: C: 67,26; H: 8,47; N: 4,36%; mért: C: 67,03; H: 8,23; N: 4,11%.
56. példa
Az 5- [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi) -bután-tio]-tetrazolt az alábbiak szerint állítjuk elő.
6,58 g 4-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-butil-bromid, 3,04 g kálium-karbonát, és 2,02 g 5-merkapto-tetrazol 50 ml dimetilformamidban készült oldatát 2 napon keresztül kevertetjük szobahőmérsékleten. Az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és a maradékot 150 ml etil-acetátban oldjuk. Az etil-acetátos oldatot kétszer 200 ml híg sósavval mossuk. Az etil-acetátos oldatot hexánnal zavarosodásig hígítjuk, majd híg kálium-karbonát oldattal extrahálunk. A lúgos vizes fázist híg sósavval megsavanyítjuk és 250 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűr12 jük és szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot metilén-klorid/hexán elegyből kikristályosítva 2,65 g 5-[4-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-butil-bromidot nyerünk. Op.: 80— 81°C.
Analízis: a C16H22N4O3S képlet alapján: számított: C: 54,84; H: 6,33; N: 15,99%; mért: C: 54,57; H: 6,12; N: 16,08%.
57—58. példa
Az 56. példában leírt eljárást követve, a megfelelő bromid közthermékekből a következő vegyületeket állítjuk elő:
57. A nyert vegyület az 5-[2-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi) -etán-tio] -tétrázol. Op.: 121 — 122°C.
Analízis: a C14H18N4O3S képlet alapján: számított: C: 52,16; H: 5,63; N: 17,38%; mért: C: 52,34; H: 5,11; N: 17,13%.
58. A nyert vegyület az 5- [3- (4-acetil-3 -hidroxi-2-propil-fenoxi) -propán-tio] -tétrázol. Op.: 129—130°.
Analízis: a C15H20N4O3S képlet alapján: számított: C: 53,55; H: 5,99; N: 16,55%; mért: C: 53,91; H: 5,96; N: 16,39%.
59. példa
Az S- [3- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil - fenoxi)-propil] -izotiourónium-hidrobromid előállítását az alábbiak szerint végezzük:
3,15 g 3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil - fenoxi) -propil-bromid és 0,84 g tiourea 100 ml etanolban készült oldatát három napon keresztül refluxáljuk. Az oldatot csökkentett nyomáson 50 ml térfogatra pároljuk. Dietil-étert adunk az oldathoz zavarosodásig, majd hűtőszekrénybe helyezzük. Gumi állományú anyag válik ki, melyről az oldatot leöntjük. Az anyalúghoz ismét étert adunk, újabb gumiszerű anyag kiválasztásához Az anyalúgot szárazra pároljuk. A két terméket és az anyalúg bepárlási maradékát külön-külön metilén-kloridban eldörzsöljük, és a kapott maradékokat egyesítve izopropanol/éter elegyből kikristályosítjuk. így 0,8 g 5-[3-(4-acetil-3 -hidroxi-2-propil-fenoxi) -propil] -izotiourónium-hidrobromidot nyerünk. Op.: 114—115°C. Analízis: a C]5H22N2O3.HBr képlet alapján: számított: C: 46,04; H: 5,92; N: 7,16;
Br: 20,42%;
mért: C: 47,95; H: 5,91; N: 6,-85;
Br: 20,80%.
60. példa
Az 5- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi) -pentán-hidroxámsav előállítását a következőképpen végezzük.
4,6 g 5- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi) -pentánsavat a megfelelő savkloriddá alakítunk az 54. példa eljárása alapján. A nyert savkloridot és 1,05 g hidroxil-amin-hidrokloridot 50 ml metilén-dikloridban oldunk, majd 50 ml metilén-dikloridban 4,15 ml trietil-amint adunk hozzá. Egy éjszakán keresztül kevertetjük szobahőmérsékleten, majd a metilén-dikloridot elpároljuk és a maradékot megoszlatjuk etil-acetát és híg sósav között. A fázisokat elválasztjuk, az etil-acetátos oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A be-12197871 párlási maradékot dietil-éterben oldjuk és az oldatot híg nátrium-hidroxid oldattal extraháljuk. A vizes, lúgos oldatot híg sósavval megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatot nátrium-szul- 5 fáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot metilén-diklorid/hexán elegyéből kristályosítjuk 400 mg 5-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-pentán-hidroxámsavat nyerve. Tömegspektrum: 309 (m, 18), 277 (6), 116, 43 10 (36).
Analízis: a C,6H23NO5 képlet alapján:
számított: C: 62,12; H: 7,49; N: 4,53%; mért: C: 62,05; H: 7,40; N: 4,70%.
61. példa 15
A 4-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi) -bután-tiocianátot az alábbiak szerint állítjuk elő.
10,65 g 4-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-butil-bromid 60 ml száraz dimetii-szulf- 20 oxidban készült oldatához 6,5 g kálium-tiocianátot adunk. Az oldatot egy éjszakán keresztül kevertetjük szobahőmérsékleten, majd vízhez öntjük. Az oldatot kétszer extraháljuk metilén-kloriddal. Az egyesített szerves 25 fázisokat vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajat vákuumdesztillálva, 95%-os kitermeléssel jutunk a 4-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-bután - 30
-tiocianáthoz, sárga viszkózus olaj formájában. Fp.: 205°C, 0,45 Hgmm-en.
Analízis: a C16H2INO3S képlet alapján: számított: C: 62,51; H: 6,89; N: 4,56;
O: 15,61; S: 10,43%; 35 mért: C: 62,29; H: 6,61; N: 4,68;
O: 15,71; S: 10,54%.
62—66. példa
A 61. példában leírt eljárás alapján az alábbi tiocianát köztiterméket állítjuk elő a 40 megfelelő bromid köztitermékek felhasználásával.
62. A nyert termék a 3-(4-acetil-2-hidroxi-2-propiI-fenoxi)-propán-tiocianát. Fp.: 210°C,
0,25 Hgmm-en. Kitermelés: 76%. 4g
Analízis: a C15H19NO3S képlet alapján: számított: C: 61,41; H: 6,53; N: 4,77;
O: 16,36; S: 10,93%; mért: C: 61,25; H: 6,50; N: 4,69;
O: 16,33; S: 10,86%. 50
63. A nyert termék az 5-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi) - pentán - tiocianát. Fp.: 210°C, 0,6 Hgmm-en. Kitermelés: 92%.
Analízis: a C17H23NO3S képlet alapján: számított: C: 63,52; H: 7,21; N: 4,36; 55
O: 14,93; S: 9,98%; mért: C: 63,40; H: 7,29; N; 4,28;
O: 14,98; S: 9,90%.
64. A nyert termék a 6-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-hexán-tiocianát. Fp.: 220°C, θθ 0,4 Hgmm-en. Kitermelés: 87%.
Analízis: a CI8H25NO3S képlet alapján:
számított: C: 64,44; H: 7,51; N: 4,18;
O: 14,31; S: 9,56%;
mért: C: 64,31; H: 7,71; N: 4,00;
O: 14,22; S: 9,36%.
65. A nyert termék a 7- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-heptán-tiocianát. Fp.: 224°C, 0,5 Hgmm-en. Kitermelés: 81%.
Analízis: a C]9H27NO3S képlet alapján: számított: C: 65,29; H: 7,79; N: 4,01;
O: 13,73; S: 9,18%;
mért: C: 65,18; H: 8,07; N: 3,97;
O: 13,79; S: 9,97%.
66. A nyert termék a 8- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-oktán-tiocianát. Fp.: 234°C, 0,25 Hgmm-en. Kitermelés: 89%.
Analízis: a C20H29NO3S képlet alapján: számított: C: 66,08; H: 8,04; N: 3,85;
O: 13,20; S: 8,82%;
mért: C: 65,86; H: 7,88; N: 3,67;
O: 13,26; S: 8,63%.
67. példa
Az 5-[5-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil - fenoxi)-pentán -tío] -tetrazol előállítását az alábbiak szerint végezzük.
5,8 g (18 mmól) 5-(4-acetii-3-hidroxi-2 -propil-fenoxij-pentán-tiocianát 70 ml dimetil-formamidban készített oldatához 36 mmól ammónium-kloridot és 72 mmól nátrium-azidct adunk. A kapott szuszpenziót egy éjszakán keresztül 80°C hőmérsékleten tartjuk, lehűlés után vizet adunk az oldathoz és a kapott szuszpenziót sósavval megsavanyítjuk. A keveréket háromszor extraháljuk kloroformmal és az egyesített kloroíormos extraktumokból visszaextrahálunk 20%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal. A lúgos oldatot kloroformmal mossuk, majd sósavval megsavanyítjuk. A keletkezett csapadékot kiszűrjük és metanolból kristályosítjuk, 78% kitermeléssel hozzájutva az 5-[5-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi) -pentán-tio] -tetrazolhoz. Op.: 96—98°C.
Analízis: a C,7H24N4O3S képlet alapján: számított: C: 56,02; H: 6,64': N: 15,37;
O: 13,17; S: 8,80%;
mért: C: 55,88; H: 6,89; N: 15,55;
O: 13,00; S: 7,95%.
68—72. példa
A 67. példában leírt eljárás alapján az alábbi termékeket állítjuk elő a megfelelő tiocianát köztitermékek felhasználásával.
68. A nyert termék az 5- [3- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-propán - tio] - tetrazol. Op.: 131 —133°C. Kitermelés: 74%
Analízis: a C,5H20N4O3S képlet alapján:
H: 5,99; N: 16,66; S: 9,53%;
H: 5,85; N: 16,36; S: 9,23.
számított: C: 53,55 O: 14,27 mért: C: 53,33
O: 14,47
69. A nyert termék az 5- Í4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-bután - tio] - tetrazol. Op : 84—86°C. Kitermelés: 79%.
Analízis: a C16H22N4O3S képlet alapján: számított: C: 54,84; H: 6,33; N: 15,99;
O: 13,70; S: 9,15%;
mért: C: 54,63; H: 6,10; N: 15,96;
O: 13,78; S: 8,85%.
70. A nyert termék az 5- [6- (4-aceti 1 -3-hidroxi-2-propil-fenoxi) -hexán-tio] -tetrazol. Op.: 85—87°C. Kitermelés: 54%. .
-13197871
Analízis: a C|8H26N4O3S képlet alapján: számított: C: 57,12; H: 6,93; N: 14,81;
O: 12,68; S: 8,47%;
mért: C: 56,89; H: 6,86; N: 14,64;
O: 12,43; S: 8,22%.
71. A nyert termék az 5- [7- (4-acetil-3-hidroxi-2-p ropil-f enoxi)-hep tán-tio] - tét rázol. Op.: 84 86°C. Kitermelés: 65%.
Analízis: a C19H28N4O3S képlet alapján: számított: C: 58,14; H: 7,19; N: 14,28;
O: 12,27; S: 8,17%;
mért: C: 57,89; H: 6,91; N: 14,33;
O: 12,09; S: 8,09%.
72. A nyert termék az 5- [8- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-lenoxi) -oktán-tio] -tetrazol. Op.: 66—68°C. Kitermelés: 38%.
Analízis: a C20H30N4O3S képlet alapján: számított: C: 59,08; H: 7,44; N: 13,78;
O: 11,81; S: 7,89%;
mért: C: 59,31; H: 7,51; N: 13,66;
O: 11,61; S: 7,65%.
73. példa
Az 5- [5- (4-acetil-3-hidroxi-2-propi 1 -f enoxi)-pentán-szulfonil]-tetrazolt az alábbiak szerint állítjuk elő.
1,8 g 5-[5-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-pentán-tio]-tetrazol 20 ml jégeeetben készített oldatához hozzáadunk 5 njl 30%-os hidrogén-peroxidot. Az oldatot 60°C hőmérsékleten tartjuk 5 órán keresztül. A lehűlt oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, vizet adunk a bepárlási maradékhoz és meti lén-k 1 or idd a 1 extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, sárga olajként nyerve az 5-[5-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi) -pentán-szulíonil] -tetrazolt.
Az I általános képletű vegyületeknek — feltéve, hogy az R4 jelentése nem cianid — vagy tiocianátcsoport — alkalmasnak kell lenniük olyan állapotok, beleértve a klinikai állapotokat is, kezelésére, melyekre a C4, D4 vagy E4 leukotriének feleslegben történő megjelenése jellemző. Ezek közé az állapotok közé tartoznak a közvetlen típusú túlérzékenységi reakciók, mint amilyen az asztma. Az elmúlt néhány év adatai bizonyítják a leukotriének megjelenését az idült légcsőhurutban (Turnbull és munkatársai, Láncét II, 526, (1977)) és cisztás íibrózisban (Cromwell és munkatársai, Láncét II, 164, (1981)) szenvedő betegek köpetében, ami arra utal, hogy a leukotriének szerepet játszanak ezeknek a betegségeknek a kórtanában. Ezenkívül I Lewis és munkatársai (Int. J. Immunopharmacology, 4, 85, (1982)) nemrég olyan anyagot mutattak ki reumatid izületi nedvben, mely antigénként reagált az LTD4 antitesttel szemben. Ez jelzésként szolgálhat leukotrién permeabilitási faktorok jelenlétére, melyek az LTB4-gyel együtt fokozhatják a gyulladásos folyamatokat a beteg Ízületekben. Ezért a találmányban ismertetett vegyületek csökkenthetik az idült légcsőhurut, a cisztás fibrózis és valószínűleg a reumatoid izületi gyul14 ladás tüneteit a leukotrién antagonizmusuk révén.
Ezen túlmenően az I általános képletű vegyületek némelyikénél lipoxigenáz aktivitást lehetett kimutatni, ami feltételezi ezeknek az anyagoknak gyulladásellenes szerként való alkalmazhatóságát is.
Az SRS-A vagy leukotrién antagonizmust az alábbi vizsgálati eljárással mutathatjuk ki.
200—450 g-os hím Hartley tengerimalacokat dekapítációval megölünk. Az ileum terminális végét eltávolítjuk, a bélcsatornát kitisztítjuk és a szövetet 2,5 cm-es szeletekre vágjuk. Az ileumokat 10 ml Krebs-féle hidrogénkarbonátos oldatba tesszük, melynek összetétele: KC1 4,6; CaCl2.2H2O 1,2; KH2PO4 1.2; MgSO4.7H2O 1,2; NaCI 118,2; NaHCO3 24,8 és dextróz 10,0 mmól/liter. Ezen kívül a puffer még 10'6M atropint tartalmaz az ileum spontán aktivitásának csökkentésére. A fürdőt 37°C hőmérsékleten tartjuk, és 95% oxigént, valamint 5% széndioxidot tartalmazó gázeleggyel levegőztetjük. A nyers SRS-A-val végzett vizsgálatokban KPM pirilamint használunk, a biológiailag aktív leukotriénekkel együtt jelenlévő hisztamin működésének csökkentésére. Az izometriás méréseket Grass FTO3C mikrodinamométerrel végezzük és egy Grass kiírtókészülékkei regisztráljuk. 0,5 grammos passzív erőt fejtünk ki a szövetre. Megfelelő egyensúlybeállási időtartam után egyetlen, maximális alatti kontrollválaszt vizsgálunk vagy az SRS-A-ra vagy a tiszta LTD4-re, Miután az ileumot a vizsgálandó hatóanyag ötperces hatásának tesszük ki, a kontroll koncentrációban hozzáadjuk az SRS-A-t vagy az LTD4-et a szövetfürdőhöz, összehasonlítjuk az i!eumnak a hatóanyag .elenlétében és hiányában az SRS-A-ra vagy az LTD4-re adott válaszát.
Néhány hatóanyag LTD4-antagonizmusát részletesebben megvizsgáltuk. Ezekben a vizsgálatokban kumulatív koncentráció-válaszgörbéket vettünk fel az LTD4-re tengerimalac ileumot és légcsövet használva. Ezt egy harmincperces inkubációs idő követte, e vizsgálandó hatóanyagot különböző koncentrációkban alkalmazva, majd az antagonista jelenlétében megismételtük az LTD4-re adott koncentráció válaszgörbe felvételét. Egy szövetnél csak egy antagonista-koncentrációt alkalmaztunk. A Kb értékeket Furchgott módszerével (Arm. N.Y. Acad. Sci., 139, 553 (1967)) számoltuk ki az alábbi egyenlet felhasználásával.
az antagonista koncentrációja
Kb =--dózisarány-1
A dózisarányt megkapjuk, ha az antagonista jelenlétében kapott ED50 értéket osztjuk az antagonista távollétében kapott ED5Ö értékekkel. Az ED50 érték egyenlő azzal az
-14197871 antagonista koncentrációval, mely a maximális válasz 50%-át váltja ki.
A számításokat számítógéppel és számjelzős kiíróval végeztük. Az I általános képI.
Az LTD4 vagy az SRS-A ált X-os letü vegyületek az izolált tengerimalac ileumon eltérő mértékű leukotrién-antagonista aktivitást mutattak, amint az az I. táblázatban összefoglaltuk, tábla'zat al kiváltott ileum összehúzódás gátlása
a vegyületre vonatkozó példa száma koncentráció'
1x10 _5M 3χ10_εΜ 1x10 6M pa2
8 100 89 7,2
9 100 87 7,1
10 95 92 7,1
1 1 100 89 6,5
12 90 78 6,5
13 93 76 6,5
14 47 22
15 37
16 86 70
17X 44
18 34
19 64 35
2ÖX 20
22 87 6,58
23 15
24 81 6,4
„ x
25 1 1
26 29
2tíX 61 5,8
29 84 43
30 94 62
31 94 51 5,7
32 92 85 46
33 92 79
34 88 56 6,1
35 80 47
36 42 26
37 78 32
38 60 30
39 89
40 79 45 5,8
41 10
42 56 34
43 55
44 94 73
45 23
46 22
47 34
48 18
49 66
50 69
51 38
53 56 40
54 59 28
-15197871
I. táblázat folytatása
a vegyületre vonatkozó példa száma koncentráció
1x10~5M 3x10~6M 1x10'6M pa2
55 42 17
56 87 7,0
57 47 5,95
58 95 7,5
59 55 28
60 70 28
67 100 82 6,8
70 100 95
71 100
72 100 50 6,3
XA csiLlaggal jelzett vegyületeket letet tiszta LTD4-re vizsgáltuk.
rs SRS-A-ra, az összes többi vegyüA találmányban szereplő vegyületeket beadhatjuk szájon vagy végbélen keresztül, alkalmazhatjuk helyileg vagy parenterálisan beadva, például injekcióval és folytonos vagy megszakított intra-arteriás infúzióval, alkalmazhatjuk különféle tabletták formájában, ostya csomagolásban, oldatban, szuszpenzióban, aeroszolként, kenőcsként, 1 —10 súly%-nyi hatóanyagot tartalmazva a megfelelő alapanyagban, lágy vagy kemény zselatin kapszulában, kúpokban, a fiziológiai szempontból alkalmazható közegben készült injekciós oldatokban és szuszpenziókban, steril csomagocskákban, melyekben a hatóanyag poralakú hordozóra van adszorbeáltatva az injekciós oldat elkészítésére alkalmas állapotban. A célhoz igazítva, előnyös a készítményeket olyan egységnyi dózisú formában kiszerelni, mely dózisegységenként 5—500 mg (parenterális vagy inhalációs alkalmazásnál 5—50 mg, szájon vagy végbélen keresztül történő bevitelnél 25—500 mg) I általános képletű vegyületet tartalmaz. A napi adag 0,5—300 mg/kg, előnyösen 0,5—20 mg/ /kg aktív hatóanyag, de könnyen belátható, hogy az I általános képletű vegyület vagy vegyületek mennyiségét az orvos a körülmények figyelembevételével határozza meg, ide értve a kezelendő betegségi állapotot, a választott vegyületet, az alkalmazás módját, és ezért a fent megadott előnyös dózistartomány semmiképpen sem korlátozza a találmány érvényességi körét.
A készítmények legalább egy I általános képletű vegyületet tartalmaznak (azzal a korlátozással, hogy R4 jelenléte nem ciano- vagy tiocianátcsoport) hordozóval keverve, vagy hordozóanyaggal hígítva, vagy kapszulába 16 ostyába, papírba, tehát egy elfogyasztható hordozóba zárva vagy eldobható tartályban, például ampullában. A hordozó- vagy hígífóanyag lehet szilárd, képlékeny vagy folyékony.
A találmány gyógyszerkészítményeiben alkalmazható hígító- vagy hordozóközeg lehet, például a laktóz, dextróz, szukróz, szőrbit, mannit, propilén-glikol, folyékony parafin, fehér lágy parafin, kaolin, mikrokristályos cellulóz, kálcium-szilikát, szilícium-dicxid, polivinil-pirrolidon, ceto-sztearilalkohoi, keményítő, módosított keményítők, akácia-gumi, kálcium-foszíát, kókuszvaj, etoxil.ált észterek, kakaóvaj, arakisz-olaj, alginátok, tragakant, zselatin, szirup, metil-cellulóz, polioxietilén-szorbitán-monolaurát, etil-laktát, oxi-benzoesav-metilészter, oxi-benzoesav-propilészter, szorbitári-trioleát, szorbitán-szeszkvioleát, oieilalkohol és az aeroszolok gázai, mint például a triklór-monofluor-metán, diklór-difluor-metán és diklór-tetrafluor-metán. A tabletták tartalmazhatnak sikosítóanyagokat, melyek megakadályozzák, hogy tablettázáskor összetapadjanak. Ilyen célra használható például alumínium-magnéziumvagy kálcium-sztearát, talkum vagy ásványi olaj.
Előnyös kiszerelési formák: a kapszula, tabletta, végbélkúp, injektálható oldat, krém és kenőcs. Különösen előnyös az inhalációs alkalmazás, például aeroszol és a szájon keresztül történő bevétel.
Kiegészítő NMR adatok
1. példa
NMR (DMSO) ő: 13,0 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 4,2 (t, 2H), 2,8 (t, 2H), 2,7 (s, 3H),2,6 (t, 2H), 2,2—1,2 (rn,6H), 1,0 (t, 3H).
-16197871
2. példa
NMR (CDC13) δ: 12,8 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 6,5 (d, 1H), 4,1 (t, 2H), 2,8 (t, 2H), 2,7 (s, 3H),2,5 (t, 2H),2,1 — 1,3 (m, 10H), 1,0 (t, 3H)
4. példa
NMR (DMSO) δ: 13,0 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 4,1 (t, 2H), 2,8 (t, 2H), 2,7 (s, 3H),2,6 (t,2H), 2,1-1,2 (m, 14H, 1,0 (t, 3H).
5. példa
NMR (CDCI3) δ: 12,65 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 3,93 (t, 2H), 2,52 (t, 2H), 2,45 (s,'3H), 2,22 (t, 2H), 1,8-1,1 (m, 16H), 0,85 (t, 3H).
6. példa
NMR (DMSO) δ: 12,85 (s, 1H), 7,8 (d, IH), 6,65 (d, 1H), 4,1 (t, 2H), 2,75 (t, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,5 (t, 2H), 2,1-1,2 (m, 18H), 0,95 (t, 3H).
7. példa
NMR (DMSO) δ: 12,9 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 4,2 (t, 2H), 2,9 (t, 2H), 2,7 (s, 3H), 2,55 (t, 2H), 2,1-1,2 (m, 22H), 1,0 (t, 3H).
15. példa
NMR (CDCI3) δ: 12,9 (s, 1H), 10,6 (s, 1H),
7,3 (d, 1H), 7,2-7,0 (m, 9H), 6,2 (d, 1H), 5,1 (t, 1H), 3,9 (s, 2H), 2,7 (t, 2H), 2,4 (s, 3H),2,3 (t, 2H), 2,1-1,2 (m,8H),0,97 (t, 3H)
16. példa
NMR (CDCI3), δ: 7,45 (d, 1H), 7,3-7,0 (m, 9H), 6,4 (d, 1H), 6,25 (d, 1H), 5,2 (t, 1H), 3,9 (s,2H), 2,47 (s, 3H), 2,3 (t, 2H), 2,1 —1,25 (m, 6H).
17. példa
NMR (CDCI3) δ: 5,3 [t, 1H, O-CH(Ar)CH-CH2,] 6,3 (d, 1H, méta Ar-H az acetilhez), 12,8 (s, 1H, ArOH).
19. példa
NMR (CDCI3) δ: 0,97 (t, 3H), 1,4-1,7 (m, 4H), 1,88 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 2,32 (t, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,72 (t, 2H), 5,21 (t, 1H), 6,17 (d, 1H), 7,2—7,4 (m, 5H), 7,37 (d, 1H), 12,72 (s, 1H).
21. példa
NMR (CDCI3) δ: 0,93 (t, 3H), 1,53 (quintett, 2H), 1,70 (m, 4H), 1,84 (t, 2H), 2,40 (t, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,62 (t, 2H), 4,05 (t, 2H), 6,41 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 12,76 (s, 1H).
39. példa
6- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi) -1,1 -dimetil-hexi 1-nitriI; NMR (CDC13), δ: 0,96 (t, 3H), 1,38 (s, 6H), 1,5-1,8 (m, 6H), 1,96 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,64 (1, 2H), 4,06 (t, 2H), 6,42 (d, 1H), 7-,59 (d, 1H), 12,74 (s, 1H).
40. példa
NMR (CDClj) δ: 0,88 (t, 3H), 1,21 (d, 3H), 1,46 (m, 4H), 1,60 (m, 4H), 2,34 (t, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,58 (t, 2H), 4,48 (m, 1H), 6,37 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 12,76 (s, 1H).
43. példa
NMR (CDClj) δ: 12,7 (s, 1H), 7,7 (d, 1H), 6,5 (d, 1H), 4,0 (t, 2H), 3,7 (s, 3H), 2,8-1,6 (m, 13H), 1,1 (s, 6H), 1,0 (t, 3H).
44. példa
NMR (CDCI3) δ: 12,7 (s, 1H), 7,75 (d, 1H),
6,4 (d, 1H), 4,0 (t, 2H), 2,6 (t, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,4-1,9 (m,6H), 1,1 (s, 6H),0,9 (t,3H).
45. példa
NMR (CDClj) δ: (s, 1H), 7,7 (d, 1H), 6,5 (m, 3H), 4,0 (t, 2H), 3,7 (s, 3H), 1,3-2,0 (m, 6H), 1,1 (s, 6H).
46. példa
NMR (CDClj) δ: 12,7 (s, 1H), 7,6. (d, iH),
6,4 (m, 2H), 4,0 (t, 2H), 2,5 (s, 3H), 1,9-1,3 (m, 6H), 1,1 (s, 6H).
47. példa
NMR (CDCI3) δ: 12,8 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 4,4 (m, 1H), 2,7 (t, 2H), 2,6 (s, 3H), 2,3 (t, 2H), 1,8-1,3 (m, 12H), 0,9 (m, 6H).
48. példa
NMR (CDCI3) δ: 12,7 (s, 1H), 7,6 (d, 1H),
6,4 (m, 2H), 4,3 (m, 1H), 2,5 (s, 3H), 2,3 (t, 2H), 1,8-1,2 (m, 8H), 0,9 (t, 3H).

Claims (5)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1) vízzel, olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R4 -COOH csoport, vagy
1) vízzel, az (I) általános képletü — ahol R4 jelentése karboxilcsoport — vegyület előállítása céljából, vagy
1) alkálifém-cianiddal, az (I) általános képletü, ahol R4 jelentése cianidcsoport, vegyület előállítása céljából, vagy
1. Eljárás az (I) általános képletű — ahol
R1 jelentése 1—5 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, 1—5 szénatomos alkilcsoport vagy 2—5 szénatomos alkenilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom, 1—5 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, bifenililcsoport vagv benzil-fenil-csoport,
R4 jelentése -COOR7, -CONR8R9,-CONHOH, -SC(=NH)NH2, cianidcsoport, tiocianátocsoport, (II) vagy (III) általános képletű csoport, ahol
R7, R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport,
R jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy -CH2COOH és p 0, 1 vagy 2;
azzal a feltétellel, hogy ha R4 (III) általános képletű csoport, R hidrogénatom és p jelentése 0 vagy 2;
R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport, és n 0—10 — vegyületek és gyógyászati szempontból alkalmazható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) egy (IV) általános képletű vegyületet reagáltatunk egy (V) általános képletű vegyületlel — ahol R3, R5, R6 és n jelentése azonos az (I) általános képletnél tett meghatározásokkal, X jelentése egy távozó csoport és R10 jelentése cianidcsoport, tiocianátocsoport vagy -COOH, — az (I) általános képletű — ahol R4 jelentése cianidcsoport, tiocianátocsoport vagy -COOH — vegyületek előállítására; vagy
b) egy (VIII’) általános képletű — ahol R', R2 és R3, valamint n jelentése azonos az (I) általános képletnél tett meghatározásokkal, X’ jelentése távozó csoport — vegyületet rea17
-17197871 gáltatunk egy (IX’) általános képlett! — ahol R5 és R6 jelentése azonos az (I) általános képletnél tett meghatározásokkal és R10’ jelentése cianidcsoport vagy -COOH, -karbanion forrással, az (I) általános képletü — ahol R4 jelentése cianidcsoport vagy -COOH — vegyületek előállítására; vagy
c) egy (VIII) általános képletü — ahol R1, R2, R3, R5 és R6 jelentése azonos az (I) általános képletnél tett meghatározásokkal és X’ jelentése távozó csoport — vegyületet reagáltatunk;
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyület előállítására — ahol R1 jelentése metilcsoport és R2 jelentése propilcsoport —, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási komponenseket alkalmazunk.
2) NHR8R9 általános képletü aminnal, olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R4 -CONR8R9 csoport, vagy
2) az NHR8R9 képletü — ahol R8 és R9 jelentése azonos az (I) általános képletnél tett meghatározásokkal — vegyülettel, az (I) általános képletü — ahol R4 jelentése CONR8R9 — vegyület előállítása céljából, vagy
2) alkálifém-tiocianáttal, az (I) általános képletü, ahol R4 jelentése tiocianáto — vegyület előállítása céljából, vagy
3. Az 1. vagy 2. igénypont bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyület előállítására — ahol n értéke 1—4, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási komponenseket alkalmazunk.
3) hidroxil-aminnal, olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R4 -CONHOH csoport, vagy ii) az (I) általános képletü — ahol R4 jelentése cianidcsoport — vegyületet hidrolizáljuk, az (I) általános képletü — ahol R4 jelentése karboxilcsoport — vegyület előállítása céljából; vagy iii) az (I) általános képletü — ahol R4 jelentése cianidcsoport — vegyületet reagáltatjuk alkálifém-aziddal és ammónium-kloriddal, az (I) általános képletü — ahol R4 jelentése 5-tetrazolil-csoport — vegyület előállítása céljából; vagy iv) az (I) általános képletü — ahol R4 jelentése tiocianátocsoport — vegyületet reagáltatjuk alkálifém-aziddal és ammónium-kloriddal, az (I) általános képletü — ahol R4 jelentése tetrazolil-tio-csoport — vegyület előállítása céljából; vagy
v) az (I) általános képletü — ahol R4 jelentése karboxilcsoport — vegyületet észtereziink, az (I) általános képletü — ahol R4 jele,ítése -COOR7 — vegyület előállítása céljából; vagy vi) az (I) általános képletü — ahol R4 jelentése a (XI) képletü csoport — vegyületet erős ondálószerrel reagáltatjuk, az (I) általános képletü — ahol R^jelentése a (XIII) képletü csoport — vegyület előállítása céljából; vagy vi ) az (I) általános képletü — ahol R4 jelentése a (XV) képletü csoport — vegyületet reagáltatjuk alkil-halogeniddel vagy alkil-halo acetáttal, az (I) általános képletü — ahol R4 jelentése a (II) általános képletü csoport, ahol R jelentése azonos az (I) általános képiéinél tett meghatározásokkal — vegyület előállítása céljából; vagy vili) az (I) általános képletü — ahol R4 jelentése (XVI) vagy (XVII) általános képletü csoport — vegyületet hidrolizáljuk, az (I) általános képletü — ahol R4 jelentése a (XVIII) vagy (XIX) képletü csoport — vegyület előállítása céljából; vagy ix) az (I) általános képletü vegyületből savacdíciós sót képezünk.
3) H2NOH-val, az (I) általános képletü — ahol R4 jelentése -CONHOH — vegyület előállítása céljából;
és kívánt esetben
i) valamely (I) általános képletü vegyületet, ahol R4 jelentése -COOR7 csoport, reagáltatunk
3) tiokarbamiddal, az (I) általános képletü, ahol R4 jelentése -SC(=NH)NH2, vegyület előállítása céljából, vagy
4. Az 1—3.. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R4 jelentése -COOH, 5-tetrazolil- vagy 5-tetrazolil-tio-csopcrt —, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási komponenseket alkalmazunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás
5- (4-acetil-3-hidroxi-2-propíl-fenoxi) -pentánsav,
6- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi) -hexánsav,
5- [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi) -butil] -tetrazol,
5 [5- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi) -pentil] -tetrazol,
5- [6- (4-acetil-3-h'idroxi-2-propil-fenoxi)-hexi 1] -tetrazol,
5- [4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi) -bután-tio]-tetrazol, vagy
4) 5-merkapto-tetrazollal, az (I) általános képletü, ahol R4 jelentése tetrazoliltio-csoport, vegyület előállítása céljából, vagy
d) egy (X) általános képletü — ahol R1, R2, R3, R , R6 és n jelentése azonos az (I) általános képletnél tett meghatározásokkal és Z jelentése -COC1 — vegyületet reagáltatunk,
5- [3- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi) -pro-18197871 pán-tio]-tetrazol, illetve ezek gyógyászat szempontból alkalmazható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási komponenseket alkalmazunk.
HU833787A 1982-11-03 1983-11-02 Process for producing 3-hydroxy-phenoxy derivatives of leucotrien-antagonistic activity HU197871B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/439,239 US4661505A (en) 1982-11-03 1982-11-03 Leukotriene antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT35234A HUT35234A (en) 1985-06-28
HU197871B true HU197871B (en) 1989-06-28

Family

ID=23743890

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU833787A HU197871B (en) 1982-11-03 1983-11-02 Process for producing 3-hydroxy-phenoxy derivatives of leucotrien-antagonistic activity

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4661505A (hu)
EP (1) EP0108592B1 (hu)
JP (1) JPS59104344A (hu)
KR (1) KR860001570B1 (hu)
AR (1) AR240318A1 (hu)
AT (1) ATE30023T1 (hu)
AU (1) AU572806B2 (hu)
CA (1) CA1242194A (hu)
CS (1) CS247076B2 (hu)
DD (1) DD215083A5 (hu)
DE (1) DE3373899D1 (hu)
DK (1) DK499883D0 (hu)
EG (1) EG16819A (hu)
ES (1) ES8601829A1 (hu)
FI (1) FI81343C (hu)
GB (1) GB2129797B (hu)
GR (1) GR78946B (hu)
HU (1) HU197871B (hu)
IE (1) IE56204B1 (hu)
IL (1) IL70093A (hu)
MY (1) MY102027A (hu)
NZ (1) NZ206111A (hu)
PH (1) PH21170A (hu)
PL (1) PL139647B1 (hu)
PT (1) PT77592B (hu)
RO (1) RO88317B (hu)
SU (1) SU1433412A3 (hu)
ZA (1) ZA838118B (hu)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4507498A (en) * 1982-04-09 1985-03-26 Hoffmann-La Roche Inc. Phenoxycarboxylic acids
US5143931A (en) * 1982-06-24 1992-09-01 Smithkline Beecham Corporation Leukotriene antagonists containing tetrazolyl groups
US4959364A (en) * 1985-02-04 1990-09-25 G. D. Searle & Co. Method of treating inflammation, allergy, asthma and proliferative skin disease using heterocyclic amides
US4628115A (en) * 1985-03-25 1986-12-09 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted 4-acetyl-3-hydroxyphenoxy alkanoic acids
US4939279A (en) * 1985-04-19 1990-07-03 Smithkline Beecham Corporation Leukotriene antagonists
US4937253A (en) * 1985-04-19 1990-06-26 Smithkline Beecham Corporation Ester prodrugs
US4672066A (en) * 1985-04-22 1987-06-09 Hoffmann-La Roche Inc. Derivatives of 4-acetyl-3-hydroxy-2-alkyl-phenoxycarboxylic acids
GB8523776D0 (en) * 1985-09-26 1985-10-30 Scras Catechol derivatives
JPS6272657A (ja) * 1985-09-27 1987-04-03 Terumo Corp アミド誘導体およびこれを含有する５−リポキシゲナ−ゼ作用阻害剤
US4663332A (en) * 1985-10-10 1987-05-05 Hoffman-La Roche Inc. 5-substituted N-alkylated tetrazoles
DE3604050A1 (de) * 1986-02-08 1987-08-13 Boehringer Mannheim Gmbh Thioether, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4801616A (en) * 1986-03-25 1989-01-31 Eli Lilly And Company Diphenylmethanone compounds and anti-inflammatory use thereof
JPS62242682A (ja) * 1986-04-16 1987-10-23 Tokyo Tanabe Co Ltd 新規なピリド［１，２―ａ］ピリミジン誘導体及びその製造法
FR2598146B1 (fr) * 1986-04-30 1989-01-20 Rech Ind Nouveau procede de preparation de fibrates.
US5294613A (en) * 1987-01-12 1994-03-15 Eli Lilly And Company Method of treating endotoxic shock in mammals
US4945099A (en) * 1987-01-12 1990-07-31 Eli Lilly And Company Anti-inflammatory agents
US5098613A (en) * 1987-01-12 1992-03-24 Eli Lilly And Company Anti-inflammatory agents
US5235064A (en) * 1987-01-12 1993-08-10 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists
US5171882A (en) * 1987-01-12 1992-12-15 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists
US4992576A (en) * 1987-01-12 1991-02-12 Eli Lilly And Company Intermediates for leukotriene antagonists
CA1315279C (en) * 1987-01-12 1993-03-30 Nancy Grace Bollinger Anti-inflammatory agents
US4874777A (en) * 1987-04-10 1989-10-17 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists
US4853398A (en) * 1987-04-13 1989-08-01 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists and use thereas
US4942245A (en) * 1987-04-20 1990-07-17 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole Derivatives
US4777298A (en) * 1987-06-19 1988-10-11 Eli Lilly And Company Process for intermediates to leukotriene antagonists
US4777299A (en) * 1987-06-19 1988-10-11 Eli Lilly And Company Process for leukotriene antagonists
EP0295882B1 (en) * 1987-06-19 1991-08-21 Eli Lilly And Company Process for intermediates to leukotriene antagonists
PT87616B (pt) * 1987-06-24 1992-09-30 Smithkline Beecham Corp Processo de preparacao de antagonistas do leucotrieno e de composicoes farmaceuticas
US4820722A (en) * 1987-08-14 1989-04-11 Eli Lilly And Company Disubstituted tetrazoles and their use as leukotriene antagonists
US4820723A (en) * 1987-08-14 1989-04-11 Eli Lilly And Company Disubstituted tetrazole leukotriene antagonists and methods for their use thereas
US4935522A (en) * 1988-03-21 1990-06-19 Hoechst Celanese Corporation Process for producing ethyl 2-[4'-(6"-chloro-2"-benzoxazolyloxy)phenoxy]propionate
US5008439A (en) * 1988-03-21 1991-04-16 Hoechst Celanese Corporation Synthesis of 2-(4-hydroxyphenoxy) alkanoic acid esters
US4908476A (en) * 1988-03-21 1990-03-13 Hoechst Celanese Corporation Synthesis of 2-(4-hydroxyphenoxy)alkanoic acids
EP0357545A3 (de) * 1988-07-21 1990-03-21 Ciba-Geigy Ag Kationische Verbindungen, deren Herstellung und deren Anwendung zur fotochemischen Stabilisierung basisch anfärbbarer Polyamid-, Polyacrylnitril-und Polyesterfasermaterialien
US4954513A (en) * 1988-12-23 1990-09-04 Smithkline Beecham Corporation Leukotriene antagonists
JPH04297466A (ja) * 1990-06-22 1992-10-21 Nippon Shinyaku Co Ltd テトラゾール誘導体及び医薬
DE4028866A1 (de) * 1990-09-07 1992-03-12 Schering Ag Neue leukotrien-b(pfeil abwaerts)4(pfeil abwaerts)-antagonisten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
CN1037681C (zh) * 1991-01-31 1998-03-11 日本新药株式会社 四唑衍生物与医药
IT1250436B (it) * 1991-07-01 1995-04-07 Mini Ricerca Scient Tecnolog Benzofenoni ad azione antifungina
PH30449A (en) * 1991-11-25 1997-05-28 Lilly Co Eli Substituted phenyl phenol leukotriene antagonists
US5352690A (en) * 1992-07-01 1994-10-04 Eli Lilly And Company 1,2,4-trioxygenated benzene derivatives useful as leukotriene antagonists
US5455274A (en) * 1992-12-09 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Hydroxyamidine derivatives
AU1846695A (en) * 1994-02-16 1995-09-04 Idun Pharmaceuticals Methods for controlling free radical generation by inflammatory cells
US6566560B2 (en) 1999-03-22 2003-05-20 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Resorcinolic compounds
WO2002026224A2 (en) * 2000-09-28 2002-04-04 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds for inhibiting eicosanoid metabolism and platelet aggregation
US6541510B2 (en) * 2000-09-28 2003-04-01 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Antiviral methods and compounds
US6756399B2 (en) * 2001-06-29 2004-06-29 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Use of lipoxygenase inhibitors and PPAR ligands as anti-cancer therapeutic and intervention agents
CN1652766A (zh) * 2002-03-18 2005-08-10 免疫力药品有限公司 间苯二酚和大麻素的局部制剂及其施用方法

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3255241A (en) * 1961-01-19 1966-06-07 Merck & Co Inc (2-alkylidene acyl)phenoxy-and (2-alkylidene acyl)phenylmercaptocarboxylic acids
BE639727A (hu) * 1962-11-13
US3311636A (en) * 1963-03-14 1967-03-28 Upjohn Co Organic chemical compounds and process
US3261868A (en) * 1963-03-14 1966-07-19 Upjohn Co Aminoalkoxy-hydroxyacetophenones
US3320306A (en) * 1964-01-29 1967-05-16 Merck & Co Inc Process for the preparation of 4-(2-methylenealkanoyl)phenoxy alkanoic acids by decarboxylation
GB1185539A (en) * 1967-11-03 1970-03-25 Smith & Nephew Substituted Tetrazoles
DE2003430C3 (de) * 1969-01-31 1978-12-07 Laboratorien Fournier Gmbh, 6600 Saarbruecken p-Benzoylphenoxyisobuttersäureester, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
GB1415295A (en) * 1971-10-14 1975-11-26 Orchimed Sa Substituted phenoxy-alkyl-carboxylic acids and derivatives thereof
GB1384530A (en) * 1971-07-29 1975-02-19 Fisons Ltd Chromone derivatives
SU469247A3 (ru) * 1972-01-14 1975-04-30 Майлз Лабораториз Инк (Фирма) Способ получени производных хромона
FR2173778A1 (en) * 1972-03-02 1973-10-12 Aries Robert 5-phenoxyalkyltetrazoles - hypocholesterolaemics and anorectics
CH599184A5 (en) * 1974-08-16 1978-05-12 Sandoz Ag 5-Substd. 4-hydroxyalkyl-salicylaldehyde derivs. prepn.
DE2460689C3 (de) * 1974-12-20 1980-06-26 Klinge Pharma Gmbh & Co, 8000 Muenchen 13-disubstituierte Propanol-(2)-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US4136192A (en) * 1975-09-23 1979-01-23 Beecham Group Limited 4-hydroxy-3-nitro (cyano) coumarins
GB1524260A (en) * 1976-11-23 1978-09-06 Beecham Group Ltd Aminoalkyloneoxyd substituted 4-hydroxy-3 nitrocoumarins
DE2735856A1 (de) * 1977-08-09 1979-02-22 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue 1,3-diphenoxypropan-2-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
ES8106124A1 (es) * 1979-09-05 1981-07-16 Glaxo Group Ltd Un procedimiento para la pre-paracion de fenoxialcoxifenil- derivados.
FI73423C (fi) * 1980-02-29 1987-10-09 Otsuka Pharma Co Ltd Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma tetrazolderivat.
EP0056172B1 (en) * 1981-01-09 1985-04-03 FISONS plc Phenoxy- and thiophenoxy compounds, methods for their preparation and pharmaceutical formulations containing them
US4567201A (en) * 1981-11-25 1986-01-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Diphenoxypropane derivatives and compositions of antiasthmatic and antiinflammatory agents thereof
US4507498A (en) * 1982-04-09 1985-03-26 Hoffmann-La Roche Inc. Phenoxycarboxylic acids
ZA831846B (en) * 1982-04-09 1983-11-30 Hoffmann La Roche Phenoyxyalkylcarboxylic acid derivatives
US5105017A (en) * 1983-07-18 1992-04-14 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonist intermediates

Also Published As

Publication number Publication date
GB8329099D0 (en) 1983-12-07
PT77592A (en) 1983-12-01
CS247076B2 (en) 1986-11-13
MY102027A (en) 1992-02-29
ES526940A0 (es) 1985-11-01
PL139647B1 (en) 1987-02-28
ZA838118B (en) 1985-06-26
AU2087583A (en) 1984-05-10
EP0108592B1 (en) 1987-09-30
NZ206111A (en) 1986-03-14
EG16819A (en) 1992-06-30
ATE30023T1 (de) 1987-10-15
FI81343B (fi) 1990-06-29
RO88317B (ro) 1985-12-31
CA1242194A (en) 1988-09-20
DE3373899D1 (en) 1987-11-05
AU572806B2 (en) 1988-05-19
IL70093A (en) 1988-03-31
IE56204B1 (en) 1991-05-22
AR240318A1 (es) 1990-03-30
KR860001570B1 (ko) 1986-10-08
FI834002A (fi) 1984-05-04
US4661505A (en) 1987-04-28
RO88317A (ro) 1985-12-30
JPH0347256B2 (hu) 1991-07-18
IE832551L (en) 1984-05-03
JPS59104344A (ja) 1984-06-16
GR78946B (hu) 1984-10-02
EP0108592A1 (en) 1984-05-16
CS810683A2 (en) 1985-06-13
GB2129797B (en) 1986-07-02
DD215083A5 (de) 1984-10-31
SU1433412A3 (ru) 1988-10-23
PT77592B (en) 1986-05-05
GB2129797A (en) 1984-05-23
PH21170A (en) 1987-08-07
ES8601829A1 (es) 1985-11-01
HUT35234A (en) 1985-06-28
FI834002A0 (fi) 1983-11-01
PL244401A1 (en) 1985-03-12
DK499883D0 (da) 1983-11-01
FI81343C (fi) 1990-10-10
KR840006805A (ko) 1984-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU197871B (en) Process for producing 3-hydroxy-phenoxy derivatives of leucotrien-antagonistic activity
US5393768A (en) Leukotriene antagonists
US4639464A (en) Antihypertensive substituted imidazole derivatives
EP0288189B1 (en) Improvements in or relating to leukotriene antagonists
US4013776A (en) Phenylsulphinyl-amidine derivatives
US4752616A (en) Arylthioalkylphenyl carboxylic acids, compositions containing same and method of use
US5126371A (en) Diarylacetylenes, their preparation and their use
KR860001980B1 (ko) 류코트리엔 길항제의 제조방법
US4861798A (en) Lipoxygenase inhibitory compounds
CH640837A5 (fr) Derives de l'imidazole.
US4325964A (en) Phenylamidine derivatives
US5256694A (en) Diarylacetylenes, their preparation and their use
US4764521A (en) Leukotriene antagonists and a method of use there as
US4783473A (en) Geminally substituted cyclic ether carboxylic acids, derivatives thereof, compositions containing same and method of use
EP0288190B1 (en) Improvements in or relating to leukotriene antagonists
US3873539A (en) Substituted-4-aminoacetyl alkanoylphenones
US4769482A (en) Cyano and thiocyano intermediates
US5135938A (en) Leukotriene antagonists
DK167919B1 (da) Acylphenoxyalkanderivater, en fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater indeholdende derivaterne
US5143931A (en) Leukotriene antagonists containing tetrazolyl groups
BE820920A (fr) Acides (1-hydroxy-5-indanyloxy- (ou thio))-alcanoiques et procedes pour leur preparation
EP0087858A1 (en) New chromanone compounds and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee