DE2409919A1 - Neue dibenzo eckige klammer auf a,d eckige klammer zu cyclohepten-derivate, deren herstellung und diese enthaltende zusammensetzungen - Google Patents

Neue dibenzo eckige klammer auf a,d eckige klammer zu cyclohepten-derivate, deren herstellung und diese enthaltende zusammensetzungen

Info

Publication number
DE2409919A1
DE2409919A1 DE2409919A DE2409919A DE2409919A1 DE 2409919 A1 DE2409919 A1 DE 2409919A1 DE 2409919 A DE2409919 A DE 2409919A DE 2409919 A DE2409919 A DE 2409919A DE 2409919 A1 DE2409919 A1 DE 2409919A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
radical
carbon atoms
general formula
alkyl
atom
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE2409919A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Paul Brunet
Andre Cometti
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Rhone Poulenc SA
Original Assignee
Rhone Poulenc SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR7307508A external-priority patent/FR2219777A1/fr
Priority claimed from FR7337404A external-priority patent/FR2248031A1/fr
Priority claimed from FR7402214A external-priority patent/FR2258174A1/fr
Application filed by Rhone Poulenc SA filed Critical Rhone Poulenc SA
Publication of DE2409919A1 publication Critical patent/DE2409919A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/58—Preparation of carboxylic acid halides
    • C07C51/60—Preparation of carboxylic acid halides by conversion of carboxylic acids or their anhydrides or esters, lactones, salts into halides with the same carboxylic acid part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/86—Unsaturated compounds containing keto groups containing six-membered aromatic rings and other rings

Description

12/10/ht
so 4222/4330/4371
EHOME-POUIiENC S.A., Paris/Frankreich
Neue Dibenzo L&jcQ cyclohepten-derivate, deren Herstellung und
diese enthaltende Zusammensetzungen
Die Erfindung "betrifft neue Dibenzo J a,d| cyclohepten-derivate der allgemeinen Formel:
-C-CO-
"3 !
deren Salze, deren Herstellung und diese enthaltende medizinische "bzw. pharmazeutische Zusammensetzungen.
In der allgemeinen Formel I stellt X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest, dessen Al"kylteil 1-4 Kohlenstoff atome enthält,
409836/1097
einen Alkylthiorest, dessen Alkylteil 1-4- Kohlenstoffatome enthält oder den Trifluormethylrest dar, ILj und Ep, die gleich oder verschieden sein können, stellen ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1-4- Kohlen-, stoffatomen dar und
It, stellt einen Hydroxylrest, Alkoxyrest, dessen Alkylteit Λ - Mr Kohl ens to ff atome enthält, 4- - (2,2 - Dimethyl - 1,3 dioxolan - yl) - methyloxyrest oder einen Rest NB-Rc dar, worin R^ und Rc, die gleich oder verschieden sein können, ein Vasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1-4- Kohlenstoffatomen, einen Hydroxyalkylrest, dessen Alkylteil 1-4- Kohlenstoffatome enthält oder Phenyl dar oder wobei R^ und R1- zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern bilden, der gegebenenfalls ein zweites Hetero-Atom, ausgewählt aus Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatomen,
Viobei letztere Stickstoffatome gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, enthält
(wie Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Piperazinyl und 4- - Methyl - piperazinyl - 1).
Gemäß der Erfindung können die neuen Produkte der allgemeinen Formel I nach einem der folgenden Verfahren erhalten werden:
1. Venn R^ den Rest NR^, R^ bedeutet, worin R. und Rj- jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, können die Verbindungen der allgemeinen Formel I durch cyclisieren und partielle Hydrolyse eines Produkts der allgemeinen Formel
CO-Y - j
! II
hergestellt werden, worin X, R^. und Rp wie vorstehend definiert sind und Y einen Hydroxylrest oder ein Chlor atom bedeuten.
409836/1097
Venn in der allgemeinen Formel II Y einen Hydroxylrest darstellt, so können die Cyclisierung und partielle Hydrolyse gleichzeitig unter Bildung eines Produkts der allgemeinen Formel
in
„- G - GOIiH9 •I
-durchgeführt v/erden, worin X4R^ und Ep wie vorstehend definiert sind.
Im allgemeinen verläuft die Umsetzung durch Erwärmen des Pro- ' dukts der allgemeinen Formel II in Polyphosphorsäure auf eine Temperatur von etwa 1OO°C.
StelLt in der allgemeinen Formel II Y ein Chloratom dar, so cyclisiert man 'zunächst diese Verbindung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
viorin X7R^ und E2 wie vorstehend definiert sind durch eine Friedel-Crafts-Reaktion und hydrolysiert anschließend die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV zu einem Produkt der allgemeinen Formel I.
409836/1097
Die Friedel-Crafts-Reaktion wird beispielsweise mittels Aluminiumchlorid in einem Lösungsmittel wie Schwefelkohlenstoff, Methylenchlorid oder Nitrobenzol oder mittels Antimonpentafluorid in JTitromethan oder ITitrobenzol durchgeführt, wobei man bei etwa +50C arbeitet.
Die Hydrolyse der Verbindung der allgemeinen Formel IY zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R^ die Gruppe NIL, darstellt, erfolgt durch Erwärmen in Polyphosphorsäure auf eine Temperatur von etwa 8Θ - 1OO°C.
Zi- Venn R^ einen Hydroxylrest darstellt, können die Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel
hergestellt werden, worin X,R^ und Ro wie vorstehend definiert sind und T einen Cyano- oder Carbamoylrest darstellt, d.h. durch Hydrolyse eines Produkts der allgemeinen Formel III oder eines Produkts der allgemeinen Formel IV.
Im allgemeinen verläuft die Hydrolyse durch Erwärmen in einer wässerigen Lösung einer starken Mineralsäure bzw. anorganischen Säure wie Schwefelsäure bei einer Temperatur von etwa 100° C.
3. Stellt Ε-, einen Alkoxyrest dar, dessen Alkylteil 1-4 Eohlenstoffatome enthält, einen 4—(2,2-Dimethyl-1,3-dioxolanyl)-methyloxyrest, oder einen Rest NR^ Rn- dar, worin R2, und R1-, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
409836/1097
Hydroxyalkyl, dessen Alkylteil 1-4- Kohlenstoffatome enthält, oder Phenyl darstellen oder worin B^, und E,- zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus mit 5 oder 6 Kettengliedern darstellen, der gegebenenfalls ein zweites Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatomen,
wobei letztere Stickstoffatome gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, enthält,
so können die
Verbindungen der allgemeinen Formel I nach üblichen Methoden zur Herstellung von Estern und Amiden hergestellt werden und insbesondere durch Einwirken einer Verbindung der allgemeinen Formel
E5-H VI
worin E, wie vorstehend definiert ist auf ein Säurehalogenid der allgemeinen Formel
VII
worin X?E^ und E^ wie vorstehend definiert sind und Z ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom bedeutet.
Im allgemeinen wird die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid bei einer Temperatur zwischen -10° und + 500C durchgeführt. Wenn E, einen Alkoxyrest oder den
4—(2,2-Dimethyl-1,5-dioxolan-yl)-methyloxyrest darstellt, so wird vorzugsweise in Anwesenheit eines basischen Kondensationsmittels wie Pyridin gearbeitet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können durch Einwirken eines Kitrils der allgemeinen Formel
GH-CN 409836/ 1 097
worin R^ und Ep w^e vorstehend definiert sind,auf ein Benzoesäurederivat der allgemeinen Formel
IX
worin X wie vorstehend definiert ist, und Hai ein Chloroder Bromatom in den 2- oder 4-Stellungen darstellt, nach der Methode von E.R.BIEHL,J. Org. ehem., 51, 602 (1966) hergestellt werden.
Im allgemeinen wird die Umsetzung in wasserfreiem flüssigem Amoniak in Anwesenheit von Natriumamid und bei einer Temperatur von etwa -300C durchgeführt.
Die Einwirkung eines Nitrils der allgemeinen Formel VIII auf ein Benzoesäurederivat der 'allgemeinen Formel IX kann zu einer Mischung des Produkts der allgemeinen- Formel II mit seinen Isomeren führen, insbesondere mit der Verbindung der allgemeinen Formel
und E2 wie vorstehend definiert sind. Die Ver
bindung der allgemeinen Formel II kann aus ihren Mischungen durch Anwendung üblicher Methoden zur Abtrennung von Bestandteilen aus derartigen Mischungen, insbesondere durch Kristallisation, oder Chromatographxe abgetrennt werden.
409836/1097
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IX können durch Einwirken von 2- oder 4- Chlor- oder 2- oder 4--Brom-phenylessigsäure auf ein Anhydrid der allgemeinen Formel
XI
hergestellt werden, worin X wie vorstehend definiert ist, worauf das erhaltene Produkt reduziert und hydrolysiert wird. Das Säurehalogenid der allgemeinen Formel VII kann nach üblichen Methoden zur Herstellung von Säurehalogeniden, ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel I hergestellt werden, worin R5, einen Hydroxylrest bedeutet.
Im allgemeinen verwendet man das Thionylchlorid bei der Siedetemperatur der Reaktionsmischung.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R^ einen Hydroxylrest darstellt, können in Metallsalze oder Additionssalze mit stickstoffhaltigen Basen nach an sich bekannten Methoden umgewandelt werden. Diese Salze können durch Einwirken einer Alkalimetall- oder Erdalkalimetallbase, von Amoniak oder eines Amins auf ein Produkt der allgemeinen Formel I in einem geeigneten Lösungsmittel wie einem Alkohol, einem Äther, einem Keton oder Wasser hergestellt werden. Das gebildete Salz fällt nach einer evtl. Konzentration seiner Lösung aus und wird durch Filtration oder Abdekantieren abgetrennt .
Falls die Bedeutungen von R^ dies erlauben, können die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch in Additionssalze mit Säuren umgewandelt werden.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sowie ihre Salze besitzen besonders interessante pharmakologische Eigenschaften.
409836/1097
Sie sind analgetisch, antipyretisch und anti-inflammatorisch wirksam.
Bei der Hatte haben sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze auf oralem Wege bei Dosierungen zwischen 0,1 und 50 mg/kg insbesondere bei folgenden Tests als aktiv erwiesen:
Unterdrückung von Schmerzerscheinungen, die durch mechanischen Druck auf die Fläche eines entzündeten Gewebes nach dex* Technik von L.O. RANDALL und J. J.SELITTO [^Arch.Int.Pharmacodyn., 111, 409 (1957) modifiziert von K.F. SWINGLE et coil. Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1J7, 536 O9?1)J ausgelöst wurden. Antipyretische Wirkung bei der durch subkutane Injektion von Bierhefe nach der Technik von R.DOMENJOZ /lim. N.Y. Acad. Sei., 86, 263 (1960)/hyperthermisch gemachten Hatte und
die antiinflammatorische Wirkung nach der Technik von K.F.BENITZ und L.M.HALL /Ärch.Int.Pharmacodyn., 144, 185 Ο963}7. Zur Anwendung in der Humantherapie können die neuen Verbindungen entweder in Form der Basen oder in Form von pharmazeutisch verträglichen Salzen, d.h. bei den Anwendungsdosierungen nicht toxisch, angewendet werden.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1
Zu 135 S Polyphosphorsäure, hergestellt aus 430 g Orthophosphorsäure (d = 1,7) "und 500 g Phosphorsäureanhydrid, fügt man 26 g 2-^/3-(2-Carboxypiienyläthyl)-phenyl/>-propionitril und erwärmt die
erhaltene Emulsion eine Stunde auf 1000C. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsmedium mit 200 cur Wasser und 200 cur Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Schicht wird abdekantiert, mit
7.
2x100 cm gesättigter Natriumbikarbonatlösung, anschließend mit 7.
2x100 cm Wasser gewaschen und schließlich über 50 g wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 600C wird das erhaltene öl in 80 cm Äthylacetat aufgenommen. Das Produkt, das
409836/1097
kristallisiert, wird durch Eiltration abgetrennt. Man erhält so 6 S 2-/5-OXO-10,11-dihydro-dit)enzo/ä,b/cycloheptenyl-27-propionamid, das bei 175°C schmilzt.
Fach dem Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt das Produkt bei 181°C.
Das 2-/3-(2-Carbox-phenyläthyl)-phenyl7-propionitril kann auf folgende Weise hergestellt werden: Zu einer Suspension von 248 g Natriumamid, hergestellt aus 139 »5 g Natrium in 4 Liter flüssigem Amoniak, fügt man während 40 Minuten und unter starkem Rühren 286,5 g Propionitril und anschließend während 10 Minuten 117 g 4-(2-Carboxyphenyäthyl)-chlorbenzol.
Man laßt den Amoniak während 16 Stunden verdampfen. Der braune Rückstand wird in einem Liter Äthyläther (medizinisch) und anschließend vorsichtig in 2 Liter Wasser aufgenommen. Die wässrigalkalische Lösung wird abdekantiert, mit 2 χ 400 cm Äthyläther extrahiert und anschließend durch Zusatz von 350 cnr Schwefelsäure (d=1,36) unter Abkühlen angesäuert. Das öl, das sich abscheidet, wird 2 χ mit 500 cm Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden über 100 g wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 6O0C" konzentriert. Das erhaltene zurückbleibende öl wird in 120
7.
cm heißem Isopropyläther gelöst; beim Abkühlen kristallisiert ein Produkt, das man durch Filtrieren abtrennt. Man erhält so 55 S 2-/4-(2-Carboxyphenyläthyl)-phenyl7-propionitril, das bei 73°C schmilzt. Nach dreimaliger Umkristallisation aus Äthylacetat schmilzt das Produkt bei 129°C.
Durch Konzentrieren unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 6O0C der Isopropyläther-Mutterläugen des vorstehenden Produkts erhält man 62 g eines Öls, dessen Hauptanteil aus 2-/3-(2-Carboxyphenyläthyl)-phenyl7-propionitril besteht.
Beispiel 2
Zu 20 g Polyphosphorsäure (hergestellt aus 1 120 g Orthophosphorsäure (d=1,7)-und 1 300 g Phosphorsäureanhydrid) fügt man 2 g 3-(2-Carboxyphenyläthyl^phenylacetonitril und erwärmt 2 Stunden
409836/1097
- 1C -
auf 10O0C. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch, in 250 cnr Wasser gegossen; das öl, das sich abscheidet, wird zweimal mit insgesamt I50 cnr Methylenchlorid extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte werden gewasch&n, über 10 g wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 6O0C verdampft.
Man erhält so 1,8 g /B-Oxo-lOjii-dihydro-dibenzo/äjd/cycloheptenyl-27acetamid, das bei 174-0C schmilzt. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt das Produkt bei 185°C. Das 3-(2-Carboxyphenyläthyl)-phenyl-acetonitril kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Zu einer Suspension von 146 g Natriumamid (hergestellt aus 84 g Natrium in 4 Liter Amoniak) fügt man unter heftigem Rühren während 35 Minuten 128 g Acetonitril und anschließend während Minuten 70 g 4-(2-Carboxyphenyläthyl)-chlorbenzol. Man läßt den Amoniak während 16 Stunden verdampfen. Das Reaktionsmedium wird vorsichtig mit 2 Liter Wasser und 500 cm Diäthyläther aufgenommen. Die wässrige alkalische Lösung wird
7. dekantiert und zweimal mit insgesamt 1 000 cnr Diäthyläther extrahiert und anschließend unter Abkühlen durch Zusatz von 150 cm. konzentrierter Schwefelsäure (d=1,83) angesäuert.
Das Öl, das sich abscheidet wird dreimal mit insgesamt 1
cnr Methylenchlorid extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte werden gewaschen, über 200 g wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 600C verdampft. Man erhält so 81,6 g einer Mischung . von 3-(2-Carboxyphenyläthyl^phenylacetonitril und 4-(2-Carboxyphenyläthyl)-phenyl-acetonitril inygleichen Anteilen. 36 g dieser Mischung werden mit 45 cnr siedendem Äthylacetat aufgenommen. Das Produkt, das beim Abkühlen auskristallisiert, wird isoliert. Man erhält so 12 g 3_(2-Carboxyphenyläthyl)-phenyl-acetonitril, das bei 113-1200O schmilzt.
Nach aufeinanderfolgenden zweimaligen Umkristallisationen aus Äthylacetat schmilzt das Produkt bei 130°C.
409836/1097
Beispiel 3
Eine Suspension von 1 5 g 2-/5-0x0-10,11 -dihydro-dibenzo/ä, d/ cycloheptenyl-27-propionamid in einer Mischung von 50 cnr Schwefelsäure (d=1,36 ) und 60 cnr Wasser wird unter heftigem Rühren während drei Stunden auf 11O0C erwärmt. Έach dem Abkühlen wird das abgeschiedene Produkt durch !Filtration abgetrennt und anschließend mit 55 cm 1n-lTatriumhydroxid versetzt. Die alkalische, durch Filtrieren geklärte,Lösung wird durch Zusatz von 60 cur In-Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das abgeschiedene Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt und getrocknet und schließlich auf 170 cm Tetrachlorkohlenstoff umkriställisiert. Man erhält so 7,4- g 2-/5-0xo-10,11-dihydrodibenzo/ä, d/cycloheptenyl-27-propionsäure, vom Schmelzpunkt 1220C.
Beispiel 4
Eine Suspension von 17A g /^-Oxo-lOjH-dihydro-dibenzo/äjd/ cycloheptenyl-27-acetamid in.einer Mischung von 70 cnr konzentrierter Schwef el säure (d=1,8J) und 70cm'y> Wasser wird unter heftigem Eühren -während drei Stunden auf 1OO°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das abgeschiedene Produkt durch FiI-
7.
tration abgetrennt und anschließend mit 200. cm 2m-Natriumhydroxid versetzt. Die alkalische Lösung wird mit Diäthyläther extrahiert und anschließend durch Zusatz von 250 cur 2n-Schwefelsäure angesäuert. Das abgeschiedene Produkt wird durch Filtration abgetrennt, getrocknet und anschließend auf 100 crn^ Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält so 11,5 g /5-Oxo-10,11-dihydro-dibenzo/äjd/cycloheptenyl-^-essigsäure vom Schmelzpunkt
Beispiel 5
Man arbeitet wie in Beispiel A-, geht jedoch aus von 11,8 g 2-/5-OXO-10,Ii-dihydro-dibenzo/ä,«!/ cycloheptenyl-27-butyramid und erhält 7,35 g 2-/3-0x0-10,11-dihydro-dibenzo/äjd/cycloheptenyl-27-buttersäure vom Schmelzpunkt 125°C.
409836/1097
Beispiel 6
Zu einer Lösung von 10 g 2-/5-0x0-10,11-dihydro-dibenzo/ä,d7 cycloheptenyl-27-propionylchlorid in 100 cnr Methylenchlorid
O "7J
fügt man bei 0 C während 30 Minuten 250 cnr einer 2,6 n-Methylenchloridlösung von Methylamin.
7.
Die Reaktionsmischung wird verdampft und mit 100 cm destilliertem Wasser und JOO cm Benzol aufgenommen. Die organische Schicht wird abdekantiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei 60°C unter vermindertem Druck (20 mm Hg) verts dampft. Das erhaltene Produkt wird aus 100 cm Isopropyläther umkristallisiert. Man erhält so 5»8 g 2-/5-0xo-10,11-dihydrodibenzo/äjd/cycloheptenyl-^-N-methylpropionamid vom Schmelzpunkt 14O°C.
Das 2-/5-OXO-10,11-dihydro-dibenzo/ä^/cycloheptenyl-^-propionylchlorid wird durch Erwärmen von 28g 2-/5-0xo-i0,11-dihydro-dibenzo/ä,d/cycloheptenyl-27_propionsäure in 280 cur Thionylchlorid während einer Stunde hergestellt. Nach dem Abkühlen wird das Thionylchlorid bei 600C unter vermindertem Druck (20 mm Hg) verdampft.
Man erhält so 28,8 g 2-/5-0xo-10,11-dilaydro-dibenzo/ä, d/cycloheptenyl-27-propionylchlorid in J1Orm eines Öls. Geht man in der gleichen Veise vor, ersetzt jedoch das Methylamin durch Isopropy.lamin, so erhält man 2-/5-0xo-10,11 -dihydrodibenzo/ä,d/cycloheptenyl-27-N-isopropylp2?opionamid vom Schmelzpunkt 142°G.
Beispiel 7
Man arbeitet wie in Beispiel 6, geht jedoch von 10 g 2-/5-0xo-10,11-dihydro-dibenzo/a,d/cycloheptenyl-27-propioriylchlorid und 4,5 g Dimethylamin aus und erhält in Form eines Öls 10 g 2-/5-Oxo-10,11-dihydro-dibenzo/ä,d/cycloheptenyl-27-Ιί ,N-dimethylpropionamid.
Ef = 0,55 (Siliciumdioxid; Ohloroform-lthylacetat, 80-20 in Yolumenteilen).
409836/ 1 097
Beispiel 8
Man arbeitet wie in Beispiel 6, geht jedoch von 8 g 2-/5-Oxo-10,11-dihydro-dibenzo/ä,d/cycloheptenyl-27-propionylchlorid und 7,5 g Anilin aus und erhält nach Umkristallisieren aus 100 cnr Isopropanol 6,7 S S-^-Oxo-iO^I-dihydro-dihenzo/ajd/cycloheptenyl-27-N-phenylpropionamid vom Schmelzpunkt 149°C.
Beispiel 9
Man arbeitet wie in Beispiel 6, geht jedoch von 8 g 2-/5-0χο-10,11-dihydro-dibenzo/ä, d/cycloheptenyl-27-propionylchlorid und 8.2 g Methylpiperazin aus; man erhält in Form eines Öls 10 g ά 2-/5-OXO-10,11 -dihydro-dibenzo/ä, d/cycloheptenyl-27'2-propioniH-methyl -piperazin.
Dieses öl wird in 100 cnr Ithyläther (medizinisch) gelöst; man fügt 8,5 enr 5,1 η-ätherische Chlorwasserstoffsäure zu* Das auskristallisierende Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt und aus 10 cm Aceton umkristallisiert. Man erhält so 4,3 g des Chlorhydrates von ^^/^yy,, dTcycloheptenyl-27-propionylr-1 -methylpiperazin vom Schmelzpunkt 216°C.
Beispiel 10
Man arbeitet wie in Beispiel 6, geht jedoch von 1 g 2-/5-0xolOjH-dihydro-dibenzo/äjd/cycloheptenyl-^-propionylchlorid und 2g Aminoäthanol aus und erhält 11 g 2-/5-Oxo-iO,11-dihydro-dibenzo/ä, d7cycloheptenyl-27-N-hydroxyäthylpropionamid vom Schmelzpunkt 118°C.
A09836/1097
Beispiel 11
Zu einer Mischung von 100 cnr Methanol und 10 cm wasserfreiem Pyridin fügt man "bei 200C während 10 Minuten eine Lösung von 10 g 2-[5-Oxo-10,11-dihydro-dibenzo[a,d]cycloheptenyl-2]-propionyl-Chlorid in 100 cm Methylenchlorid. Durch Konzentrieren der Reaktionsmischung zur Trockne erhält man einen teigigen Rückstand von 14 g Gewicht, den man mit 500 cm Äthyläther (an-
•2
ästhetisch) und 100 cm Wasser aufnimmt. Die ätherische Phase wird abdekantiert, zweimal mit insgesamt 100 cm gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Durch Konzentrieren zur Trockne erhält man 8,6 g Methyl-2-[5-0xo-10,11-dihydro-dibenzo- -[a,d]cycloheptenyl-2)-propionat.
Rf = 0,83 (Siliciumdioxid; Äthylacetat).
Beispiel 12
Man arbeitet wie in Beispiel 11, geht jedoch von 0,5 g 2,2-Di—
TL
methyl-4-hydroxymethyl-dioxolan-i,3, 0,6 cm wasserfreiem Pyridin und 1 g2-[5-0xo-10,11-dihydro-dibenzo[a,d]-cyeloheptenyl-2]-propionylchlorid aus und erhält nach dem Konzentrieren der Reaktionsmischung einen Rückstand von 1 g. Dieser Rückstand wird mit 20 cm Chloroform aufgenommen und die erhaltene Lösung wird an einer Kolonne von 17 cm Höhe, die 10 g Siliciumdioxid enthält, chromatographiert. Man eluiert mit Chloroform und sammelt
•κ
Eluatfraktionen von 10,cm . Man vereint die beiden ersten Eluatfraktionen und erhält nach Konzentrieren zur Trockne 0,2 g 442-[5-0xo-10,11-dihydro-dibenzo[a,d]cyclohepten3^l-2]-propionyloxymethyl<-2,2-dimethyl-dioxolan-1,3, der Form A, das bei 800C schmilzt.
Die dritte Eluatfraktion (10 cnr) ergibt nach Konzentrieren zur Trockne 0,2 g 4->2-[5-0xo-10,11-dihydro-dibenzo[a,d]-cyelo- heptenyl-2-propionyloxymethyl<-2,2-dimethyl-dioxolan-1,3, Form B, in Form eines QIs.
Rf = 0,84 (Siliciumdioxid; Chloroform-Äthylacetat : 80-20 in Yo-
409836/1097
lumenteilen).
Einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung "bilden die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die Derivate der allgemeinen Formel I und/oder ihre Salze im reinen Zustand oder in Anwesenheit eines Verdünnungsmittels oder einer Umhüllung enthalten. Diese Zusammensetzungen können auf oralem, rektalem oder parenteralem Wege verabreicht werden.
Als feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können Tabletten, Pillen, Pulver oder Granulate verwendet werden. In diesen Zusammensetzungen wird das erfindungsgemäße aktive Produkt mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln wie Saccharose, Lactose oder Stärke vermischt. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel enthalten, beispielsweise ein Gleitmittel wie Magnesiumstearat.
Als flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung kann man pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirups und Elixiere verwenden, die inerte Verdünnungs-" mittel wie Wasser oder Paraffinöl enthalten. Die Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel enthalten, beispielsweise Benetzungsmittel, Süßstoffe oder geschmackgebende Stoffe.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung können sterile, wässrige oder nicht wässrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Vehikel kann man Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche Öle, insbesondere Olivenöl oder injizierbare organische Ester wie Äthyloleat verwenden. Die Zusammensetzungen können auch Zusatzstoffe, insbesondere Benetzungsmittel, Emulgiermittel und Dispergiermittel enthalten. Die Sterilisation kann auf verschiedene Weise erfolgen, beispielsweise mit Hilfe eines bakteriologischen Filters, durch Einarbeiten von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzung, durch Bestrahlen oder durch Erhitzen. Sie können auch in Form von sterilen festen Zusammensetzungen hergestellt v/erden, die zum Zeitpunkt der Anwendung in sterilem
409836/1097
Wasser oder in jedem anderen injizierbaren sterilen Milieu gelöst werden können.
Die Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung sind Supposi— torien, die außer dem wirksamen Produkt Exzipienten wie Kakaobutter oder Suppositorienwaclis (Suppo-cire) enthalten können.
In der Humantherapie hängen die Dosierungen von der gewünschteii Wirkung und der Behandlungsdauer ab; sie liegen im allgemeinen zwischen 50 und 1000 mg pro Tag auf oralem ¥ege beim Erwachsenen.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können insbesondere als Anaigetica angewendet werden. Sie können bei der Behandlung von akuten oder chronischen Algien. rheumatischen, dentalen oder anderen Ursprungs verwendet werden.
Im allgemeinen bestimmt der Arzt die Dosierung, die er am geeignetsten hinsichtlich des Alters, des Gewichts und aller übrigen geeigneten Faktoren des zu behandelnden Patienten bewertet.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen eine erfindungsgemäße Zusammensetzung, ohne die Erfindung zu beschränken:
Zusammensetzung 1
Man stellt auf übliche Weise Tabletten her, die 250 mg des aktiven Produkts enthalten und folgende Zusammensetzung aufweisen:
2-[5-0xo-10,11-dihydro-dibenzo[a,d]eycloheptenyl-2]-
propionsäure 250 mg
Stärke 190 mg
kolloidales Siliciumdioxid 50 mg
Magnesiumstearat 10 mg
409836/1097
Nach üblicher Technik stellt man Tabletten her, die 250 mg des aktiven Produkts enthalten und folgende Zusammensetzung aufweisen:
2-[5-Oxo-10,11-dihydro-dibenzo[a,d]cycloheptenyl-2]-propionamid 250 mg
Stärke 190 mg
kolloidales Siliciumdioxid 50 mg
Magnesiumstearat 10 mg
Beispiel 5
Man stellt auf übliche Weise Tabletten her mit einem Gehalt von 250 mg des aktiven Produkts, die folgende Zusammensetzung aufweisen:
2-[5-0xo-10,11-dihydro-dibeiizo[a, d]cycloheptenyl-2]-li-methylpropionamid 250 mg
Stärke . 190 mg
kolloidales Siliciumdioxid 50 mg'
Magnesiumstearat 10 mg
409836/ 1 097

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Heues Dibenzo[a,d]cycloheptenderivat, dadurch gekennzeichnet, daß es der allgemeinen Formel
    entspricht, worin
    X ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest, dessen Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, einen Alkylthiorest, dessen Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält oder den Trifluormethylrest darstellt,
    υ., und Rp» d-ie gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und
    R, einen Hydroxy!rest, Alkoxyrest, dessen Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, den 4-(2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-yl)- -methyloxy.rest oder einen Rest NR.R,- darstellt, worin R. und R1-, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit Ibis 4 Kohlenstoffatomen, einen Hydroxyalkylrest, dessen Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält oder einen Phenylrest darstellen oder, worin R. und Rpzusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern bilden, der gegebenenfalls ein zweites Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatomen,
    wobei letztere Stickstoffatome gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, enthält so wie gegebenenfalls deren Metallsalze, deren Additionssalze
    409836/1097
    mit einer stickstoffhaltigen Base und deren Additionssalze mit Säuren.
    2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, worin IU einen Rest NR4R5 darstellt, worin R. und R jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    4.·ι
    GO-Y
    E2
    cyclisiert und partiell hydrolisiert, worin X,Ev1 und Rp wie in Anspruch 1 definiert sind und Y einen HydroxyIrest oder ein Chloratom bedeutet.
    3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß, falls Y einen Hydroxylrest darstellt, die Cyclisierung und Hydrolyse gleichzeitig durch Erwärmen in Polyphosphorsäure durchgeführt werden.
    4. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß, falls Y ein Chloratom darstellt, die Cyclisierung durch eine Friedel-Crafts-Reaktion unter Bildung eines Produkts der allgemeinen Formel
    NA, 1
    - C - CN
    durchgeführt wird, worin X, R1 und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind, welches partiell hydrolisiert wird unter Bildung eines Produkts gemäß Anspruch 1, worin R5 einen Rest IiR4R5 darstellt, worin R, und R5 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten.
    5, Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1,
    A09836/1097
    worin IL5 einen Hydroxy !rest "bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine YerMndung der allgemeinen Formel
    R.
    worin X, R1 und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind und T einen Cyano- oder Carbamoylrest "bedeutet, hydrolisiert und anschließend das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein Metallsalz oder ein Additionssalz mit einer Stickstoff enthaltenden Base umwandelt.
    6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R, ein Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, 4-(2,2- -Dimethyl-1,3-dioxolan-yl)-methyloxyrest oder ein Rest MR/Rc ist, worin R. und Rj-, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder
    einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkylrest, dessen Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält oder Phenyl bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind,einen Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern bilden, der gegebenenfalls ein zweites Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatomen wobei letztere Stickstoffatome gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, enthält
    dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Ά·? — H
    worin R^ wie vorstehend definiert ist, mit einem Halogenid der allgemeinen Formel
    .. G - CO - Z I
    umsetzt, worin X3,
    und Rp wie in Anspruch 1 definiert sind und 409836/ 1097
    Z ein Halogenatom bedeutet und anschließend gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Säureadditionssalz überführt.
    7. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 zusammen mit einem oder mehreren Verdünnungsmitteln oder verträglichen und pharmazeutisch anwendbaren Zusätzen enthält.
    409 8 3 6/1097
DE2409919A 1973-03-02 1974-03-01 Neue dibenzo eckige klammer auf a,d eckige klammer zu cyclohepten-derivate, deren herstellung und diese enthaltende zusammensetzungen Withdrawn DE2409919A1 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7307508A FR2219777A1 (en) 1973-03-02 1973-03-02 5-oxo dibenzo(a,d)cycloheptene derivs - with analgesic, antipyretic and anti-inflamm- atory activity
FR7337404A FR2248031A1 (en) 1973-10-19 1973-10-19 5-oxo dibenzo(a,d)cycloheptene derivs - with analgesic, antipyretic and anti-inflamm- atory activity
FR7402214A FR2258174A1 (en) 1974-01-23 1974-01-23 5-oxo dibenzo(a,d)cycloheptene derivs - with analgesic, antipyretic and anti-inflamm- atory activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2409919A1 true DE2409919A1 (de) 1974-09-05

Family

ID=27250066

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2409919A Withdrawn DE2409919A1 (de) 1973-03-02 1974-03-01 Neue dibenzo eckige klammer auf a,d eckige klammer zu cyclohepten-derivate, deren herstellung und diese enthaltende zusammensetzungen

Country Status (13)

Country Link
US (1) US3933905A (de)
JP (1) JPS5024260A (de)
AR (1) AR202811A1 (de)
CA (1) CA1022929A (de)
DE (1) DE2409919A1 (de)
FI (1) FI58115C (de)
GB (1) GB1412095A (de)
IE (1) IE38942B1 (de)
IL (1) IL44311A (de)
LU (1) LU69524A1 (de)
NL (1) NL7402475A (de)
OA (1) OA04603A (de)
SE (1) SE397972B (de)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4020094A (en) * 1974-04-22 1977-04-26 Syntex (U.S.A.) Inc. 2-Substituted-5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptenes, the salts and esters thereof, having pharmaceutical activity
US4059611A (en) * 1975-09-08 1977-11-22 Syntex (U.S.A.) Inc. Oxidative process for the preparation of 2-(5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on-2-yl)acetic, propionic and butyric acid
US4054579A (en) * 1975-09-08 1977-10-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Intermediates in the process for the preparation of 2-(5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on-2-yl)acetic, propionic and butyric acids
US4011243A (en) * 1975-09-08 1977-03-08 Syntex (U.S.A.) Inc. Intermediate in the oxidative process for the preparation of 2-(5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on-2-yl)acetic, propionic and butyric acids
US4041173A (en) * 1975-10-06 1977-08-09 Syntex (U.S.A.) Inc. 2-Carboxy-(7-,8- and 9-substituted)-5-oxo-5H-dibenzo (a,d) cycloheptenes and the corresponding 10,11-dihydro compounds
US4172949A (en) * 1978-06-28 1979-10-30 Syntex (U.S.A.) Inc. 2,4-Disubstituted-5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptenes
JPS5649337A (en) * 1979-09-29 1981-05-02 Toa Eiyou Kagaku Kogyo Kk Dibenzo a,d cycloheptene derivative and its preparation
US4317922A (en) * 1979-10-19 1982-03-02 Merck & Co., Inc. [(5,6,9a-Substituted-3-oxo-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-7-yl)oxy]alkanoic and cycloalkanoic acids and their analogs, esters, salts and derivatives
US4356313A (en) * 1979-10-19 1982-10-26 Merck & Co., Inc. [(5,6,9a-substituted-3-oxo-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-7-yl)oxy]alkanoic and cycloalkanoic acid esters and their analogs, the parent acids and their salts
US4337354A (en) * 1979-10-19 1982-06-29 Merck & Co., Inc. [(5,6,9a-Substituted-3-oxo-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-7-yl)oxy]alkanoic and cycloalkanoic acids, their analogs, esters, salts, and derivatives
US4356314A (en) * 1980-06-30 1982-10-26 Merck & Co., Inc. [5,6,9A-Substituted-3-oxo-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-7-yl)oxy]alkanoic and cycloalkanoic acids, their analogs, esters, salts, and derivatives
US4316043A (en) * 1980-12-19 1982-02-16 Merck & Co., Inc. [(5,6,9a-Substituted-3-oxo-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-7-yl)oxy]alkanoic and cycloalkanoic acids and their analogs, esters, salts and derivatives
GB8520662D0 (en) * 1985-08-17 1985-09-25 Wellcome Found Tricyclic aromatic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
SE397972B (sv) 1977-11-28
AR202811A1 (es) 1975-07-24
NL7402475A (de) 1974-09-04
IE38942B1 (en) 1978-07-05
IL44311A (en) 1977-12-30
JPS5024260A (de) 1975-03-15
AU6614274A (en) 1975-08-28
US3933905A (en) 1976-01-20
FI58115C (fi) 1980-12-10
FI58115B (fi) 1980-08-29
IE38942L (en) 1974-09-02
OA04603A (fr) 1980-06-30
IL44311A0 (en) 1974-05-16
GB1412095A (en) 1975-10-29
CA1022929A (en) 1977-12-20
LU69524A1 (de) 1974-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1668648C3 (de) 3-Benzoylphenylessigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2901181C2 (de) N-(1-Alkyl- bzw. Allyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-alkylsulfonylbenzamide, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
CH633515A5 (de) Substituierte phenylessigsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung.
DE2409919A1 (de) Neue dibenzo eckige klammer auf a,d eckige klammer zu cyclohepten-derivate, deren herstellung und diese enthaltende zusammensetzungen
DE2165260A1 (de) Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Dibenzo eckige Klammer auf b,f eckige Klammer zu thiepin-10-methylaminen und zugehörige neue Zwischenprodukte
DD209446A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen aromatischen verbindungen
DE2313227C3 (de) Isoindolin-(l)-on-derivate, deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen
CH626343A5 (de)
DE3402060A1 (de) Substituierte 5,11-dihydro-6h-dibenz(b,e)azepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2435613A1 (de) Dibenzoxepin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2635516B2 (de) Neue Derivate des Thiazole [3,4-b] isochinoline, ihre Herstellung und die sie enthaltenden Zusammensetzungen
DE2716189A1 (de) Phenoxypropionsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als oder in therapeutischen und herbiciden mitteln
DD272648A5 (de) Chromon-derivate
DE2929760C2 (de)
DE2511647A1 (de) Neue benzopyranderivate
DE2640884A1 (de) Neue entzuendungshemmende l-oxo-isoindolin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2540334C2 (de) Benzylaminoalkansäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE2043048C3 (de) d-2-(Methylmercapto-2-naphthyl&gt; propanal, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende Heilmittel
DE2722773A1 (de) Neue derivate des dibenzo eckige klammer auf de,h eckige klammer zu chinolins, ihre herstellung und die sie enthaltenden zusammensetzungen
AT333247B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 10,11-dihydro-5-oxodibenzo (a,d) cyclohepten-2-ylalkansaureestern - oder amiden und von deren saureadditionssalzen
DE3641907A1 (de) 4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophen derivate
DE2118365C3 (de) m-Benzoylphenylessigsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen
CH581656A5 (de)
DE1543639C3 (de) Verfahren zur Herstellung von substituierten Phenylessigsäure!! und deren Salzen sowie genannte Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE2157694C3 (de) Phenylessigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Phenylessigsäurederivate enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

Legal Events

Date Code Title Description
8139 Disposal/non-payment of the annual fee
8180 Miscellaneous part 1

Free format text: KURZFRISTIGE WIEDEREINSETZUNG WEGEN FALSCH VEROEFFENTLICHTEM ERLEDIGUNGSGRUND. DIE VEROEFFFENTLICHUNG DES ZUTREFFENDEN ERLEDIGUNGSGRUNDES ERFOLGT IM NAECHSTEN PATENTBLATT.

8141 Disposal/no request for examination