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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 10, 11-Dihydro-5-oxodlbenzo[a, d]cyclo- hepten-2-ylalkansäureestern- oder amiden der allgemeinen Formel
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in welcher X Wasserstoff, Halogen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxyoder Alkylthiogruppe, deren Alkylteile l bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, R1 und R2, welche gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, und Rg eine Alkoxygruppe, deren Alkylteil 1 bis 4
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ches sie gebunden sind, einen 5-oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein zweites Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffheteroatom enthält,
wobei an letzteres Stickstoffheteroatom Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen gebunden ist, und von deren Säureadditionssalzen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man einen Alkohol oder ein Amin der allgemeinen Formel Rg-H, (H) in welcher Rg die obige Bedeutung hat, mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel
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in welcher X, R1 und R2 die obige Bedeutung haben und Z für Halogen, vorzugsweise Chlor, steht, umsetzt und gegebenenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.
Im allgemeinen wird die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid bei einer Temperatur zwischen -10 und +50 C durchgeführt. Wenn R3 eine Alkoxygruppe oder die 4-(2,2-Dimethyl- 1, 3-dioxolan-yl) -methyloxygruppe darstellt, so wird vorzugsweise in Anwesenheit eines basischen Kondensationsmittels wie Pyridin gearbeitet.
Das Säurehalogenid der allgemeinen Formel (m) kann aus einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher X, R1 und R2 die obige Bedeutung haben, nach zur Herstellung von Säurehalogeniden üblichen Verfahren erhalten werden. Im allgemeinen wird ein Thionylchlorid mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches umgesetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) können durch Hydrolyse einer Verbindung der allgemel-
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nen Formel
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in welcher X, R1 und R2 die obige Bedeutung haben und T für eine Cyano- oder Carbamoylgruppe steht, hergestellt werden.
Im allgemeinen wird die Hydrolyse durch Erhitzen in einer wässerigen Lösung einer starken anorganischen Säure wie beispielsweise Schwefelsäure bei einer Temperatur von etwa 1000C durchgeführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) können nach einem der folgenden Verfahren hergestellt werden :
1. Wenn T für die Carbamoylgruppe steht, durch Cyclisierung und partielle Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel
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die Reaktion durch Erhitzen der Verbindung der allgemeinen Formel (VI) in Polyphosphorsäure auf eine Temperatur von etwa 1000C durchgeführt.
2. Wenn T für die Cyanogruppe steht, durch Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI), in welcher R1 und R2 die obige Bedeutung haben und Y für Chlor steht, nach Friedel-Crafts. Die Friedel-Crafts-Reaktion wird beispielsweise mittels Aluminiumchlorid in einem Lösungsmittel wie z. B. Schwefelkohlenstoff, Methylenchlorid oder Nitrobenzol, oder mittels Antimonpentafluorid in Nitromethan oder Nitrobenzol bei etwa + C durchgeführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) können durch Einwirkung eines Nitrils der allgemeinen Formel
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in welcher R1 und R2 die obige Bedeutung haben, auf ein Benzoesäurederivat der allgemeinen Formel
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in welcher X die obige Bedeutung hat und Hal Chlor oder Brom in den 2-oder 4-Stellungen darstellt, nach der Methode von E. R. BIEHL, J. Org. Chem., Bd. 31 [1966], S. 602 hergestellt werden.
Im allgemeinen wird die Umsetzung in wasserfreiem flüssigem Ammoniak in Anwesenheit von Natriumamid und bei einer Temperatur von etwa -30oC durchgeführt.
Die Einwirkung eines Nitrils der allgemeinen Formel (VII) auf ein Benzoesäurederivat der allgemeinen Formel (VIII) kann zu einer Mischung der Verbindung der allgemeinen Formel (VI) mit seinen Isomeren führen, insbesondere mit der Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher X, R1 und R2 die obige Bedeutung haben. Die Verbindung der allgemeinen Formel (VI) kann aus ihren Mischungen durch Anwendung üblicher Methoden zur Abtrennung von Bestandteilen aus derartigen Mischungen, insbesondere durch Kristallisation, oder Chromatographie abgetrennt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) können durch Einwirken von 2-oder 4-Chlor-oder 2-oder 4-Bromphenylessigsäure auf ein Anhydrid der allgemeinen Formel
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in welcher X die obige Bedeutung hat, hergestellt werden, worauf das erhaltene Produkt reduziert und hydrolysiert wird.
Falls die Bedeutungen von Rg dies gestatten, können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) auch in Additionssalze mit Säuren umgewandelt werden.
Dieneuen erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sowie ihre Salze besitzen besonders interessante pharmakologische Eigenschaften.
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bei Dosierungen zwischen 0, 1 und 50 mg/kg insbesondere bei folgenden Tests als aktiv erwiesen :
Unterdrückung von Schmerzerscheinungen, die durch mechanischen Druck auf die Fläche eines entzündeten Gewebes nach der Technik von L. 0. Randall und J. J. Selitto (Arch. Int. Pharmacodyn., Bd. 111 [19571 S. 409 modifiziert von K. F, Swingle et coll. Proc. Soc. Exp. Biol. Med., Bd. 137 [1971], S. 536) ausgelöst wur- den.
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Form von pharmazeutisch verträglichen Salzen, d. h. bei den Anwendungsdosierungen nicht toxisch, angewendet werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) und/oder ihre Salze können zu pharmazeutischen Mitteln verarbeitet werden, welche diese Derivate in reinem Zustand oder in Anwesenheit eines Verdünnungsmittels oder einer Umhüllung enthalten. Diese Mittel können auf oralem, rektalem oder parenteralem Wege verabreicht werden.
Als feste Mittel zur oralen Verabreichung können Tabletten, Pillen, Pulver oder Granulate verwendet werden. In diesen Mitteln wird die erfindungsgemäss hergestellte aktive Verbindung mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln wie Saccharose, Lactose oder Stärke vermischt. Diese Massen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel enthalten, beispielsweise ein Gleitmittel wie Magnesiumstearat.
Als flüssige Mittel zur oralen Verabreichung kann man pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirups und Elixiere verwenden, die inerte Verdünnungsmittel wie Wasser oder Paraf- finol enthalten. Die Mittel können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel enthalten, beispielsweise Benetzungsmittel, Süssstoffe oder geschmackgebende Stoffe.
Die Mittel zur parenteralen Verabreichung können sterile wässerige oder nicht wässerige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Vehikel kann man Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche Öle, insbesondere Olivenöl oder injizierbare organische Ester wie Äthyloleat verwenden. Die Mittel können auch Zusatzstoffe, insbesondere Benetzungsmittel, Emulgiermittel und Dispergiermittel enthalten. Die Sterilisation kann auf verschiedene Weise erfolgen, beispielsweise mit Hilfe eines bakteriologischen Filters, durch Einarbeiten von sterilisierenden Mitteln in die Mittel, durch Bestrahlen oder durch Erhitzen.
Sie können auch in Form von sterilen festen Massen hergestellt werden, die zum Zeitpunkt der
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Anwendung in sterilem Wasser oder in jedem andern injizierbaren sterilen Milieu gelöst werden können.
Die Mittel zur rektalen Verabreichung sind Suppositorien, die ausser der wirksamen Verbindung Exzipl- enten wie Kakaobutter oder Suppositorienwachs (Suppo-cire) enthalten können.
In der Humantherapie hängen die Dosierungen von der gewünschten Wirkung und der Behandlungsdauer ab ; sie liegen im allgemeinen zwischen 50 und 1000 mg pro Tag auf oralem Wege beim Erwachsenen.
Die Mittel können insbesondere als Analgetika angewendet werden. Sie können bei der Behandlung von akuten oder chronischen Algien, rheumatischen, dentalen oder andern Ursprungs verwendet werden.
Im allgemeinen bestimmt der Arzt die Dosierung, die er am geeignetsten hinsichtlich des Alters, des
Gewichts und aller übrigen geeigneten Faktoren des zu behandelnden Patienten bewertet.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, auf welche sie jedoch nicht beschränkt ist, näher er- läutert.
Beispiel 1 : ZueinerLösungvon10g2- (5-Oxo-10, 11-dihydro-dibenzo [a, dleyeloheptenyl-2)-propionyl- chlorid in 100 cm3 Methylenchlorid fügt man bei OOC während 30 min 250 cm3 einer 2, 6 n-Methylenchlorid- lösung von Methylamin.
Die Reaktionsmischung wird verdampft und mit 100 cm3 destilliertem Wasser und 300 cm3 Benzol auf- genommen. Die organische Schicht wird abdekantiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei
600C unter vermindertem Druck (20 mm Hg) verdampft. Das erhaltene Produkt wird aus 100 cm3 Isopropyl- äther umkristallisiert. Man erhält so 5, 8 g 2-(5-Oxo-10,11-dihydro-dibenzo[a,d]cycloheptenyl-2)-N-me- thylpropionamid vom Schmelzpunkt 140 C.
Das 2-(5-Oxo-10,11-dihydro-dibenzo[a,d]cycloheptenyl-2)-propionylchlorid wird durch Erwärmen von
28 g 2- (5-Oxo-10,11-dihydro-dibenzo[a,d]cycloheptenyl02)-propionsäure in 280 cm3 Thionylchlorid während
1 h hergestellt.
Nach dem Abkühlen wird das Thionylchlorid bei 600C unter vermindertem Druck (20 mm Hg) verdampft
Man erhält so 28, 8 g 2-(5-Oxo-10,11-dihydro-dibenzo[a,d]cycloheptenyl-2)-propionylchlorid in Form eines Öls.
Die 2-(5-Oxo-10,11-dihydro-dibenzo[a,d]cycloheptenyl-2)-propionsäure kann wie folgt hergestellt wer- den :
Zu 135 g Polyphosphorsäure, hergestellt aus 430 g Orthophosphorsäure (d = 1, 7) und 500 g Phosphor- säureanhydrid, fügt man 26 g 2-[3-(2-Carboxyphenyläthyl)-phenyl]-propionitril und erwärmt die erhaltene Emulsion 1 h auf 100 C. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsmedium mit 200 cm3 Wasser und 200 cm3 Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Schicht wird abdekantiert, mit 2 x 100 em3 gesättigter Na- triumbicarbonatlösung, anschliessend mit 2 x 100 cm ? Wasser gewaschen und schliesslich über 50 g wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck (20mm HO bei 600C wird das erhaltene Öl in 80 cm3 Äthylacetat aufgenommen.
Das Produkt, das kristallisiert, wird durch Filtration abgetrennt. Man erhält so 6 g 2-(5-Oxo-10,11-dihydro-dibenzo[a,d]cycloheptenyl-2)-propionamid, das bei 1750C schmilzt.
Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt die Verbindung bei 181 C.
Das 2-[3-(2'-Carboxyphenyläthyl)-phenyl]-propionitril kann auf folgende Weise hergestellt werden :
Zu einer Suspension von 248 g Natriumamid, hergestellt aus 139, 5 g Natrium in 4 1 flüssigem Ammoniak, fügt man während 40 min und unter starkem Rühren 286, 5 g Propionitril und anschliessend während 10 min 117 g 4- (21-Carboxyphenyläthyl) -chlorbenzol.
Man lässt den Ammoniak während 16 h verdampfen. Der braune Rückstand wird in 11 Äthyläther (medizinisch) und anschliessend vorsichtig in 2 1 Wasser aufgenommen. Die wässerig-alkalische Lösung wird abdekantiert, mit 2 x 400 cm3 Äthyläther extrahiert und anschliessend durch Zusatz von 350 ems Schwefelsäure (d = 1, 36) unter Abkühlen, angesäuert. Das Öl, da. s sich abscheidet, wird zweimal mit 500 cm3 Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden über 100 g wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 600C konzentriert. Das erhaltene zurückbleibende Öl wird In 120 cm3 heissem Isopropyläther gelöst; beim Abkühlen kristallisiert ein Produkt, das man durch Filtrieren abtrennt.
Man erhält so 55 g 2-[4-(2'-Carboxyphenyläthyl)-phenyl]-propionitril, das bei 730C schmilzt. Nach dreimaliger Umkristallisation aus Äthylacetat schmilzt die Verbindung bei 129 C.
Durch Konzentrieren unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 60 C der Isopropyläther-Mutterlaugen des obigen Produkts erhält man 62g eines Öls, dessen Hauptanteil aus 2-[3- (21-Carboxyphenyläthyl) -phenyl]- propionitril besteht.
Beispiel2 :ManarbeitetwieinBeispiel1,gehtjedochvon10g2-(5-Oxo-10,11-dihydro-dibenzo[a,d]- cycloheptenyl-2)-propionylchlorid und 4, 5 g Dimethylamin aus und erhält in Form eines Öls 10 g 2- (5-Oxo- 10, ll-dihydro-dibenzo [a, d] cycloheptenyl-2)-N, N-dimethyl-propionamid.
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propanol 6, 7 g 2-(5-Oxo-10,11-dihydro-dibenzo[a,d]cycloheptenyl-2)-N-phenylpropionamid vom Schmelzpunkt 149 C.
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ton umkristallisiert. Man erhält so 4, 3 g des Chlorhydrates von 4-[2- (5-Oxo-10, 11-dihydro-dibenzo[a, d]- cycloheptenyl-2)-propionyl]-1-methylpiperazin vom Schmelzpunkt 216 C.
Beispiel 5 : Man arbeitet wie in Beispiel 1, geht jedoch von 1 g 2-(5-Oxo-10,11-dihydro-dibenzo-
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d]cycloheptenyl-2) -propionylchlorid200C während 10min eine Lösung von 10 g 2- (5-Oxo-10,11-dihydro-dibenzo[a,d]cycloheptenyl-2)-propionylchlorid in 100 cm3 Methylenchlorid. Durch Konzentrieren der Reaktionsmischung zur Trockne erhält man einen teigigen Rückstand von 14 g Gewicht, den man mit 500 cm3 Äthyläther (anästhetisch) und 100 cm3 Wasser aufnimmt. Die ätherische Phase wird abdekantiert, zweimal mit insgesamt 100 cm3 gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Durch Konzentrieren zur Trockne erhält man 8, 6 g Methyl-2- (5-Oxo-10, 11-
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[a, d]cycloheptenyl-2)-propionat.[a,d]cycloheptenyl-2)-propionat, Fp. 80 C.
Beispiel 7 : Man arbeitet wie in Beispiel 6, geht jedoch von 0,5 g 2,2-Dimethyl-4-hydroxymethyl- - dioxolan-1, 3, 0, 6 cm3 wasserfreiem Pyridin und 1 g 2-(5-Oxo-10,11-dihydro-dibenzo[a,d]cycloheptenyl- 2) -propionylchlorid aus und erhält nach dem Konzentrieren der Reaktionsmischung einen Rückstand von 1 g.
Dieser Rückstand wird mit 20 cm3 Chloroform aufgenommen und die erhaltene Lösung wird an einer Kolonne von 17 cm Höhe, die 10 g Siliciumdioxyd enthält, chromatographiert. Man eluiert mit Chloroform und sammelt Eluatfraktionen von 10 ems. Man vereint die beiden ersten Eluatfraktionen und erhält nach Konzentrieren zur Trockne 0, 2 g 4-[2-(5-Oxo-10,11-dihydro-dibenzo[a,d]cycloheptenyl-2)-propionyl-oxymethyl]- 2, 2-dimethyl-dioxolan-1, 3, der Form A, das bei 800C schmilzt.
Die dritte Eluatfraktion (10 cm3) ergibt nach Konzentrieren zur Trockne 0, 2 g 4-[2- (5-Oxo-10, ll-di- hydro-dibenzo[a,d]cycloheptenyl-2)-propionyl-oxymethyl]-2,2-dimethyl-dioxolan-1,3, Form B, in Form eines Öls.
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