FI58115B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva 5-oxodibensocykloheptadienylaettiksyraderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva 5-oxodibensocykloheptadienylaettiksyraderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI58115B FI58115B FI614/74A FI61474A FI58115B FI 58115 B FI58115 B FI 58115B FI 614/74 A FI614/74 A FI 614/74A FI 61474 A FI61474 A FI 61474A FI 58115 B FI58115 B FI 58115B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- eller
- group
- och
- atom
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/58—Preparation of carboxylic acid halides
- C07C51/60—Preparation of carboxylic acid halides by conversion of carboxylic acids or their anhydrides or esters, lactones, salts into halides with the same carboxylic acid part
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/86—Unsaturated compounds containing keto groups containing six-membered aromatic rings and other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Coloring (AREA)
Description
- [B] <u)KUU,LUTUSiUL*A,su l J ' ; UTLÄGGNINCSSKRIFT 3 ol 1 5 1 ^ Pa ton t ci'd-Jelat (S1) K*.ik?/iM.a3 0 07 o 59/66, 105/76
SUOMI —FINLAND (21) PmnttlhakuiMJ·-ΡκυηαΜβΜηι 6ll*M
(22) H»k«nltptlvi—AM6knln««K| 01.03-7U
(23) AlfaipiM—GtMgtratidae 01.03-71*
(41) Tullut JulkMoi — Bllvlt offwitllg 03.09.7U
P«t«rtti. Ja rekisterihallitus NitaMk*™j. Κυυΐψ,.ω,υ,, -
Patent- och registerstyrelaan ' AnaMean utltgd och utl-ikrlfun publicurad 29.08.80 (32)(33)(31) Pyydetty atuotkout-Bogird priority 02.03.73 19.10.73, 23.Ol.7U Ranska-FrankrikeiFR)
7307508, 7337U0U, 7U0221U
(71) Rhöne-Poulenc S.A., 22 Avenue Montaigne, Paris 8 eme, Ranska-
Frankrike(FR) (72) Jean-Paul ,Brunet, Creteil (Val-de-Marne), Andre Cometti,
Paris, Ranska-Frankrike(FR) (7U) Oy Kolster Ab (5U) Menetelmä uusien terapeuttisesti aktiivisten 5-oksodibentsosyklohepta-dienyylietikkahappojohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framr ställning av nya terapeutista aktiva 5-oxodibensocykloheptadienylättik-syraderivat
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien terapeuttisesti aktiivisten 5—okso— dibentsosykloheptadienyylietikkahappojohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on 0
I I
-C-C0-R3 (I)
K
Kaavassa (I) R^ ja Rg, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, tarkoittavat vetyatomia tai alkyyliradikaalia, jossa on 1-3 hiiliatomia, R^ tarkoittaa alkyyli-oksiradikaalia, jonka alkyyliosa sisältää 1-3 hiiliatomia, 2,2-dimetyyli-l,3- dioksolan-U-yylimetyylioksiradikaalia tai NR^R^-radikaalia, jossa R^ ja R^, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, tarkoittavat vetyatomia tai alkyyliradikaalia, 2 581 1 5 joka sisältää 1-3 hiiliatomia, hydroksialkyyliradikaalia, jonka alkyyliosa sisältää 1-3 hiiliatomia, tai fenyyliä, tai R^ ja muodostavat yhdessä sen typpi-atomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet li-metyyli-l-piperatsinyyliryhmän.
Keksinnön mukaan yleisen kaavan (I) mukaisia uusia yhdisteitä voidaan valmistaa soveltamalla tavanomaisia menetelmiä estereiden ja amidien valmistamiseksi, ja erikoisesti saattamalla yhdiste, jonka yleinen kaava on r3-h (II) jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan happohalogenidin kanssa, jonka yleinen kaava on 0 ^ ^-C-CO-Z (III) *3 jossa R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z tarkoittaa halogeeniatomia, edullisesti klooriatomia.
Reaktio suoritetaan yleensä orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi mety-leenikloridissa, jolloin lämpötila pidetään välillä -10 ja +50°C. Siinä tapauksessa, että R^ tarkoittaa alkyylioksiradikaalia tai 2,2-dimetyyli-l,3-di-oksolan-U-yylimetyylioksiradikaalia, suoritetaan reaktio edullisesti emäksisen kondensoimisaineen, kuten pyridiinin, läsnäollessa.
Kaavan (III) mukainen happohalogenidi voidaan valmistaa käyttämällä lähtöaineena yhdistettä, jonka kaava on 0 C-COOH (IV) jossa R^ ja tarkoittavat samaa kuin edellä, ja käyttämällä happohalogenidien valmistuksessa tavanomaisesti käytettyjä menetelmiä. Yleensä tionyylikloridi saatetaan reagoimaan kaavan (IV) mukaisen yhdisteen kanssa reaktioseoksen kiehu-nislämpötliassa.
58115
Kaavan (IV) mukainen yhdiste voidaan valmistaa hydrolysoimalla yhdiste, jonka kaava on 0
Il Ϊ j_£T
jossa R^ ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja T on syano- tai karbamoyyliryhmä. Hydrolyysi suoritetaan yleensä kuumentamalla vahvan epäorgaanisen hapon, kuten rikkihapon vesiliuosta lämpötilassa lähellä 100°C. Kaavan (V) mukainen yhdiste voidaan valmistaa seuraavasti: 1) Kun T on karbamoyyli, yhdiste, jonka kaava on I ^1 - C-CN (VI)
K
jossa R ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on hydroksiryhmä, syklisoidaan ja hydrolysoidaan osittain. Reaktio suoritetaan yleensä kuumentamalla kaavan (VI) mukaista tuotetta polyfosforihapossa lämpötilassa lähellä 100°C.
2) Kun T on syano, kaavan (VI) mukainen yhdiste, jossa R^ ja tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on kloori, syklisoidaan Friedel-Crafts-reaktion avulla esimerkiksi aluminiumkloridilla jossain liuottimessa kuten rikkihiilessä, metyleenikloridissa tai nitrobentseenissä, tai antimonipentafluoridilla nitro-metaanissa tai nitrobentseenissä lämpötilassa noin +5°C.
Yleisen kaavan (VI) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa saattamalla nitriili, jonka yleinen kaava on
V
^CH-CN (VII) jossa R^ ja R0 tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan bentsoehappojohdannaisen kanssa, jonka yleinen kaava on k 58115
aCOOH
|--Hal (VIII) jossa Hal tarkoittaa 2- tai k-asemassa olevaa kloori- tai bromiatomia, soveltamalla menetelmää, joka on esitetty julkaisussa E.R, BIEHL, J. Org. Chem., 31, 602 (1966).
Reaktio suoritetaan yleensä nestemäisessä vedettömässä ammoniakissa natriumamidin läsnäollessa ja lämpötilassa noin ~30°C.
Yleisen kaavan (VII) mukaisen nitriilin ja yleisen kaavan (VIII mukaisen bentsoehappojohdannaisen välinen reaktio voi johtaa seokseen, jossa on yleisen kaavan (VI) mukaista yhdistettä ja sen isomeerejä, erikoisesti yhdistettä, jonka kaava on ta) ULXJ i, jossa X, ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä. Yleisen kaavan (VI) mukainen yhdiste voidaan erottaa näistä seoksista soveltamalla tavanomaisia menetelmiä tällaisten seosten komponenttien erottamiseksi, erikoisesti kiteyttämistä tai kroraat o grafo imi s t a.
Yleisen kaavan (VIII) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa saattamalla 2- tai ^-kloori tai 2- tai ^-bromifenyylietikkahappo reagoimaan seuraavan kaavan mukaisen anhydridin kanssa 0 || ^0 (x) minkä jälkeen saatu yhdiste pelkistetään ja hydrolysoidaan.
Kaavan (l) mukaisia yhdisteitä, jossa R^ on NH^, voidaan saada suoraan kuten edellä esitettyjä kaavan (V) mukaisia yhdisteitä, joissa T on karbamoyyli. Niitä voidaan myös valmistaa hydrolysoimalla osittain kaavan (v) mukainen yhdiste, jossa T on syano, kuumentamalla polyfosforihapossa lämpötilassa noin 80-100°C.
5 58115
Siinä tapauksessa, että R^:n Hirvitykset sen sallivat, voidaan yleisen kaavan (I) nukaiset yhdisteet myös muuttaa happoadditiosuoloiksi.
Keksinnön mukaisilla uusilla yhdisteillä, samoin kuin niiden suoloilla, on erittäin mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia. Ne toimivat tehokkaina kipuja lieventävinä, kuumetta alentavina ja tulehduksia vastustavina lääkkeinä.
Rotissa yleisen kaavan (i) mukaiset yhdisteet ja niiden suolat ovat osoittautuneet tehokkaiksi suun kautta annettuina annoksina, jotka ovat olleet 0,1 - 50 mg/kg, erikoisesti seuraavissa kokeissa: - kipuilmiön tukahduttaminen, kun kipu on aiheutettu mekaanisesti puristamalla tulehtunutta kudosta soveltamalla menetelmää, jonka ovat selittäneet L.O. Randall ja J.J. Selitto ^Arch. Int. Pharmacodyn., 111, U09 (1957)7 muuntanut K.F. Swingle ja Kump. ^Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 137, 536 (1971)7, - kuumeen alentaminen rotissa, joihin on aiheutettu kuumetta suihkuttamalla ihonalaisesti oluthiivaa menetelmän mukaan, jonka on selittänyt R. Domenjoz, /Ann. N.Y. Acad. Sei., 86, 263 (1960)7» - tulehduksia vastustava vaikutus on tutkittu soveltamalla menetelmää, jonka ovat selittäneet K.F. Benitz ja L.M. Hall Arch. Int. Pharmacodyn., lUU, 185 (1963)/.
Ihmisten lääkinnässä näitä uusia yhdisteitä voidaan käyttää joko emäksinä tai farmaseuttisesti hyväksyttävinä suoloina, jotka toisin sanoen eivät ole myrkyllisiä käyttöannoksina annettaessa.
DE-hakemusjulkaisussa 2 22^* 655 on kuvattu dibentsosyklohepteenejä, jotka ovat keksinnön mukaisesti valmistetuilleyhdisteille rakenteeltaan läheisiä ja joilla on samantapaiset farmakologiset ominaisuudet. Uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on kuitenkin paremmat ominaisuudet kuin tunnetuilla yhdisteillä, mikä ilmenee seuraavasta taulukosta. Vertailuyhdisteenä oli mainitun DE-hakemus-julkaisun esimerkistä 2 tunnettu 2-(5-okso-10,ll-dihydrodibentso/a,d/syklohepten-3~yyli)propionihappo. Koemenetelmät olivat samat kuin edellä esitetyt.
6 58115 - —— ι 1 " " i
Analgeettinen Antipyreettinen Tulehduksen- aktiviteetti aktiviteetti vastainen Nfyrkyllisyys (RANDALL et (DOMENJOZ) vaikutus SELITTO) , .. \ (BENITZ et /.. . · x
Tuote (rotta) (rotta) HALL) <hllrl) DA ms/ke DA mg/ks rljkr DL tiG/>c P·0· p·0· 50p.o. £?o.
Esimerkki 1 lähellä 0,5 1,5 myrkytön ar- ! arvoa 2 vossa 900
Esimerkki 2! 6 noin 1 noin 1 myrkyrön ar- ! vossa 900
Esimerkki 3 j noin 2 lähellä ar- 300 - 900 | voa 1+5
Esimerkin 3\ lähellä lähellä ar- lähellä ar- myrkytön ar- mukaan I arvoa 2 voa 10 voa 11 vossa 900
Esiemrkki U ! lähellä ar- noin 900 j voa 32
Esimerkki 5 1,3 noin 2,5 myrkytön ar vossa 900
Esimerkki 6 lähellä ar- 300 — 900 voa 100
Esimerkki 7 lähellä ar- lähellä, ar- 300 - 900 voa 10 voa 10
Esimerkki 6 noin 0,5 lähellä ar- 300 - 900 voa 30
Esimerkin 3 alle 10 lähellä ar- myrkytön almukaan voa 1+5 vossa 900 DE-hak. tehoton ar- lähellä ar- julk. 70 30 vossa 135 voa 600 2 22k 655 esimerkki 2 7 58115
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksinnön soveltamista käytäntöön.
Esimerkki 1 135 grammaan polyfosforihappoa, joka on valmistettu käyttämällä lähtöaineina Π-30 g ortofosforihappoa (d = 1,7) ja 500 g fosforianhydridiä, lisätään 26 g 2-/^3-(2-karboksifenetyyli)fenyyli/propionitriiliä, ja keitetään saatua emulsiota tunnin ajan 100°C:ssa. Reaktioseoksen annetaan jäähtyä, minkä jälkeen se 3-3 - · otetaan seokseen, jossa on 200 cm vettä ja 200 cm metyleeniklondia. Orgaani-. .. „ . 3 nen kerros dekantoidaan, pestään kahdesti 100 cm :11a natriumbikarbonaatin kyl-lastynytta vesiliuosta ja tämän jälkeen kahdesti 100 cm :llä vettä, minkä jälkeen lopuksi kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla, jota käytetään 50 g.
Liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa (20 mm Hg) 60°C:ssa, minkä jälkeen 3 saatu öljy otetaan 30 cm :iin etyyliasetaattia. Kiteytyvä tuote erotetaan suodattamalla. Täten saadaan 6 g 2-/5_oksi-10,ll-dihydrodibentsq/a,d/-syklohepten- 2- yyli/propionamidia, joka sulaa 175°C:ssa. Etanolista uudelleen kiteytettynä tuote sulaa l8l°C:ssa.
2-/3-(2-karboksifenetyylifenyyli7propionitriiliä voidaan valmistaa seu-raavalla tavalla:
Suspensioon, jossa on 2k8 g natriumamidia, joka on valmistettu käyttämällä lähtöaineena 139»5 g natriumia 4 litrassa nestemäistä ammoniakkia, lisätään Ho minuutin kuluessa ja nopeasti sekoittaen 286,5 g propionitriiliä, ja tämän jälkeen 10 minuutin kuluessa 117 g H-(2-karboksifenetyyli)klooribentseeniä. Ammoniakin annetaan haihtua 16 tunnin kuluessa. Ruskea jäännös otetaan litraan dietyylieetteriä ja sitten varovasti 2 litraan vettä. Emäksinen vesiliuos dekan-
O
toidaan, uutetaan kahdesti UOO emillä dietyylieetteriä, minkä jälkeen reaktio-
O
seos tehdään happameksi lisäämällä 350 cirm rikkihappoa (d = 1,36), jolloin samal-la jäähdytetään. Pinnalle nouseva öljy uutetaan kahdesti 500 cm :llä metyleeni-kloridia. Orgaaniset uutokset kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla, jota käytetään 100 g, ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm Hg) o0°C:ssa. Jäljelle jäänyt öljy liuotetaan 120 cm^riin kuumaa isopropyylioksidia. Reaktioseoksen jäähtyessä kiteytyy tuote, joka erotetaan suodattamalla. Täten saadaan 55 g 2-^-(2-karboksifenetyyli7propionitriiliä, joka sulaa 73°C:ssa. Kolmasti etyyliasetaatista uudelleen kiteytettynä tuote sulaa 129°C:ssa.
Konsentroimalla alennetussa paineessa (20 mm Hg) 6o°C:ssa edellä selitetyn tuotteen isopropyylioksidia olevat emaliuokset saadaan 62 g öljyä, joka valtaosaltaan on 2-/3-(2-karboksifenetyyli)fenyyli/propionitriiliä.
Esimerkki 2 20 grammaan polyfosforihappoa (valmistettu käyttämällä lähtöaineina 1120 g ortofosforihappoa (d = 1,7) ja 1300 g fosforianhydridiä), lisätään 2 g 3- (2-karboksifenetyyli)fenyyliasetonitriiliä, ja keitetään 2 tuntia 100°C:ssa.
6 58115 . . ......... 3
Reaktioseoksen annetaan jäähtyä, minkä jälkeen se kaadetaan 250 cm :im vettä.
. . . . 3
Pinnalle nouseva öljy uutetaan kahdesti yhteensä 150 cm :11a metyleenikloridia.
Yhdistetyt orgaaniset uutokset pestään, kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla, jota käytetään 10 g ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa (20 mm Hg) 60°C:ssa.
Täten saadaan 1,8 g /5-oksil0,lldihydrodibentso/a,d7syklohepten-2-yyli7-asetamidia, joka sulaa 17^°C:ssa. Etanolista uudelleenkiteytettynä tuote sulaa l85°C:ssa.
3*(2-karboksifenetyyli)fenyyliasetonitriiliä voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Suspensioon, jossa on 1^6 g natriumamidia (valmistettu 8U g:sta natriumia 4 litrassa ammoniakkia) lisätään nopeasti sekoittaen 35 minuutin aikana 128 g asetonitriiliä ja tämän jälkeen 10 minuutin kuluessa 70 g H-(2-karboksifenetyyli)-klooribentseeniä. Ammoniakin annetaan haihtua 16 tunnin kuluessa. Reaktioseos . . 3 otetaan varovasti liuokseen, jossa on 2 litraa vettä ja 500 cm dietyylieetteriu.
. . . . .. 3 emäksinen vesiliuos dekantoidaan, uutetaan kahdesti yhteensä 1000 cm :llä dietyyli- . _ . .. . .... 3 eetteriä ja tehdään tämän jälkeen happameksi lisäämällä 150 cm konsentroitua rikkihappoa (d = 1,83), jolloin samalla jäähdytetään. Pinnalle nouseva öljy uute- 3 ...
taan kolmasti yhteensä 1500 cm :llä metyleemklondia. Yhdistetyt orgaaniset uutokset pestään, kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla, joita k.äytetään 200 g, ja haihdutetaan liuotin alennetussa paineessa (20 mm Hg) 60°C:ssa.
Täten saadaan 8l,6 g seosta, jossa on 3-(2-karboksifenetyyli)fenyyli-asetonitriiliä ja ä-(2-karboksifenetyyli)fenyyliasetonitriiliä likimäärin yhtä suurin määrin. 36 g tätä seosta otetaan U5 cm^:iin kiehuvaa etyyliasetaattia. Jäähdytettäessä kiteytyvä tuote eristetään. Täten saadaan 12 g 3-(2-karboksi-fenetyyli)fenyyliasetonitriiliä, joka sulaa 113~120°C:ssa. Kahdesti peräkkäin etyyliasetaatista uudelleen kiteytettynä tuote sulaa 130°C:ssa.
Esimerkki 3
Liuokseen, jossa on 10 g 2-/5~oksi-10,ll-dihydrodibent30/(a,d/3yklohepten- 2-yyli/propionyylikloridia 100 cmJ:ssä metyleenikloridia, lisätään 0°C:ssa ja 3 30 minuutin kuluessa 250 cnr metyyliamiinin 2,6 N netyleenikloridiliuosta. Reaktio- . 3 .. . . 3 seos haihdutetaan, otetaan 100 cm :nn tislattua vettä ja 300 cm :11η bentseeniä.
Orgaaninen kerros dekantoidaan, kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan alennetussa paineessa (20 mm Hg) 60°C:ssa. Saatu tuote kiteytetään 3 uudelleen 100 cm :stä isopropyylioksidia. Täten saadaan 5,8 g 2-/5~oksi-10,ll-diiiydrodibentso7a,d_/syklohepten-2-yyli7-N-metyylipropior.iamidia, joka sulaa l)i0JC:ssa.
9 58115 2-/*5-okso-10 ,ll-dihydrodibentso/a,d/syklohepten-2-yylf/propionyylikloridia valmistetaan keittämällä tunnin ajan 28 g 2-^okso-10 ,ll-dihydrodibentso/a,d7sy>ln- 3 hepten-2-yyli/2-propionihappoa 280 cm :ssä tionyylikloridia. Reaktioseoksen jäähdyttyä tionyylikloridi haihdutetaan alennetussa paineessa (20 mm Hg) 60°C:ssa.
Täten saadaan 20,3 g 2-/5-okso-10,ll-dihydrodiber.tso/a,d/syklohepten-2-yyli7propio-nyylikloridia öljynä.
Menettelemällä samalla tavoin mutta korvaamalla metyyliamiini isopropyyli-amiinilla, saadaan 2-/2-okso-10,ll-dihydrodibentso7a,<l7syklohepten-2-yyli/-N-isopropyylipropioniamidia, joka sulaa llt2°C:ssa.
Esimerkki U
Menettelemällä kuten esimerkissä 3, mutta käyttämällä lähtöaineina 10 g 2-£2-okso-l0,ll-dihydrodibentso£a,4?syklohepten-2-yyli7propionyylikloridia ja g dimetyyliamiinia, saadaan öljynä 10 g 2-/5~okso-10,ll-dihydrodibentso/a,d/-syklohepten-2-yyli/-N,N-dimetyylipropioniamidia.
Rf = 0,35 (piidioksidi; kloroformi-etyyliasetaatti, 80 : 20 tilavuusosaa).
Esimerkki 5
Menettelemällä kuten esimerkissä 3, mutta käyttämällä lähtöaineena 8 g 2-^5-okso-10,ll-dihydrodibentso/a,d7syklohepten-2-yyli/propionyylikloridia ja 7,5 g anilunia, saadaan sen jälkeen, kun on kiteytetty uudelleen 100 cm :stä isopropanolia, 6,7 g 2-/5_okso-10,ll-dihydrodibentso/a,d/syklohepten-2-yyli/-N-fenyylipropioniamidia, joka sulaa ll9°C:ssa.
Esimerkki 6
Menettelemällä kuten esimerkissä 3, mutta käyttämällä lähtöaineina 8 g 2-Z5-okso-10,ll-dihydrodibentso/a,4/syklohepten-2-yyli7propionyyliä ja 8,2 g metyylipiperatsiinia, saadaan öljynä 10 g U-£2-/5-okso-10,ll-dihydrodibentso-[s., d7 sy kloh ept e n-2-yy li7propi onyy lij -1-metyy lip iperat s i i n i a.
3 3 Tämä öljy liuotetaan 100 cm :iin dietyylieetteriä ja lisätään 8,5 cm 3,1 N kloorivetyeetteriä. Kiteytyvä tuote erotetaan suodattamalla ja kiteytetään uudelleen 10 emeistä asetonia. Täten saadaan lt,3 g U-^2-75-okso-10,ll-dihydro-dibentso7a,d7syklohepten-2-yyli7propionyyliJ-l-metyylipiperatsiinikloorihydraattia, joka sulaa 2l6°C:ssa.
Esimerkki 7
Menettelemällä kuten esimerkissä 3, mutta käyttämällä lähtöaineina 1 g 2“75~okso-10 ,ll-dihydrodibentso7a,d/syklohepten-2-yyli_7propionyylikloridia ja 2 g aminoetanolia, saadaan 11 g 2-/5-okso-10,ll-dihydrodibentso/a,d7syklohepten-2-yyli/-N-hydroksietyylipropioniamidia, joka sulaa ll8°C:ssa.
10 5811 5
Esimerkki 8 . 3 . 3
Seokseen, jossa on 100 cm metanolia ja 10 cm vedetöntä pyridiiniä, lisätään 10 minuutin kuluessa 20°C:ssa liuos, jossa on 10 g>2-/3~okso-10,11-dihydro-dibentso/ä,d7syklohepten-2-yyli7propionyylikloridia 100; cnr:ssä metyleenikloridia.
Haihduttamalla reaktioseos kuiviin saadaan lU g tahnamaiista jäännöstä, joka otetaan 3... . .. 3.. « \ 500 cm :nn dietyylieettena ja 100 cm :nn vettä. Eetterifaasi dekantoidaan, pestään kahdesti yhteensä 100 emätila vettä ja kuivataaji kaliumkarbonaatin avulla. Haihduttamalla kuiviin saadaan 8,6 g 2-^okso-10,ll-dihydrodibentsoZa,d/syklo-hept en-2-yy1i/metyylipropi onaatt i a.
R = 0,83 (piidioksidi; etyyliasetaatti)
Esimerkki 9
Menettelemällä kuten esimerkissä 8, mutta käyttämällä lähtöaineina 0,5 g
O
2.2- dimetyyli-l+-dihydroksimetyyli-l,3-dioksolaania, 0,6 cm vedetöntä pyridiiniä ja 1 g 2-Z5-okso-10,ll-dihydrodibentsoZa,d7syklohepten-2-yyli7propionyylikloridia, saadaan sen jälkeen, kun reaktioseos on konsentroitu, 1 g jäännöstä. Tämä jäännös 3 ...
otetaan 20 cm :im kloroformia, ja saatu liuos kromatografoidaan 1T cm korkeassa pylväässä, jossa on 10 g piidioksidia. Eluoidaan kloroformilla, ja otetaan talteen 3 . . . .
10 cm :n suuruiset eluaattijakeet. Molemmat ensimmäiset eluaattijakeet yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin , jolloin saadaan 0,2 g U-Jj?-Z5-okso-10,ll-dihydrodi-bentso/a,d7syklohepten-2-yyli7propionyylioksimetyyliJ-2,2-dimetyyli-l ,3-dioksolaania muotoa A, joka sulaa 80°C:ssa.
O
Kolmesta eluaattijakeesta (10 cm) saadaan kuiviin haihduttamalla 0,2 g 1+-^2-/5-okso-10,ll-dihydrodibentso7a,d7syklohepten-2-yyli/propionyylioksimetyyliJ- 2.2- dimetyyli-l,3“dioksolaania, muotoa B, öljynä.
R = 0,81+ (piidioksidi; kloroformi-etyyliasetaatti, 80 : 20 tilavuusosaa).
Claims (1)
- C ο Λ * ρ u Ö 1 ί J Patenttivaatimus Menetelmä uusien terapeuttisesti aktiivisten 5_oksodibentsosyklohepta-dienyylietikkahappojohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on 0 ^ ^ r ^^A JL -c-co-P3 (I) jossa ja R^, jotka voivat olla saraoja tai erilaisia, tarkoittavat vetyatomia tai metyyliryhmää ja R^ on 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyylioksiryhmä, 2,2-dimetyyli-l,3-dioksolan-i+-yylimetoksiryhmä tai ryhmä, jonka kaava on NRJ(R,_ , jossa R^ ja R , jotka voivat olla samoja tai erilaisia, tarkoittavat vetyatomia tai 1-3 hiiliatomia sisältävää alkyyli- tai hydroksialkyyliryhmää tai Rj ja R^ muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, i+-metyyli-l-piperatsinyyliryhmän, ja mahdollisesti niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on r3-h (II) jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan happohalogenidin kanssa, jonka kaava on 0 A -c-co-z (m) jossa R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on halogeeniatomi, ja saatu tuote haluttaessa muutetaan happoadditiosuolakseen, tai R^:n ja R^:n tarkoittaessa kumpikin vetyatomia, yhdiste, jonka kaava on χΑ—AAAct <VI> R2 7 5 81 ' S jossa R ja R0 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on hyäroksiryhnä tai kloori-atomi, syklisoidaan ja hydrolysoadaan osittain. ratentkrav Förfarande för framställning av nya terapeutiskt aktiva 5~oxodibensocyklo- heptadienylättiksyraderivat med formeln 0 - C-CO-R^ (I) ä väri R ooh R , vilka kan vara lika eller olika, betecknar en väteatom eller en metylgrupp och R är en alkyloxigrupp med 1-3 kolatomer, en 2 ,2-dimetyl-l ,3-di-oxolan-U-ylmetoxigrupp eller en grupp med formeln NR^R , väri R^ och R<_, vilka kan vara lika eller olika , betecknar en väteatom eller en alkyl- eller hydroxi-alkylgrupp med 1-3 kolatomer eller R^ och R^_ bildar tillsammans med der. kväve-atom 3om de är bundna vid en ä-metyl-l-piperazinylgrupp, och deras syraadditions-salter, k ;ä n n e t e c k n a t därav, att en förening med formeln R3-H (II) väri R^ bar ovan angiven betydelse, omsättes med en syrahalogenid med formeln 0 ^ JL Ji —C-CO-Z (III) *2 väri och R^ har ovan angiven betydelse och Z är en haloger.atom, och om sä önokas, den erhällna produkten omvandlas tili sitt syraadditionssalt, eller du P.j, och R betecknar vardera cr väteatom, en förening med formeln * J
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI793490A FI793490A (fi) | 1973-03-02 | 1979-11-07 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva 5-oxodibensocykloheptadienylaettiksyraderivat |
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7307508A FR2219777A1 (en) | 1973-03-02 | 1973-03-02 | 5-oxo dibenzo(a,d)cycloheptene derivs - with analgesic, antipyretic and anti-inflamm- atory activity |
| FR7307508 | 1973-03-02 | ||
| FR7337404 | 1973-10-19 | ||
| FR7337404A FR2248031A1 (en) | 1973-10-19 | 1973-10-19 | 5-oxo dibenzo(a,d)cycloheptene derivs - with analgesic, antipyretic and anti-inflamm- atory activity |
| FR7402214A FR2258174A1 (en) | 1974-01-23 | 1974-01-23 | 5-oxo dibenzo(a,d)cycloheptene derivs - with analgesic, antipyretic and anti-inflamm- atory activity |
| FR7402214 | 1974-01-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI58115B true FI58115B (fi) | 1980-08-29 |
| FI58115C FI58115C (fi) | 1980-12-10 |
Family
ID=27250066
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI614/74A FI58115C (fi) | 1973-03-02 | 1974-03-01 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva 5-oxodibensocykloheptadienylaettiksyraderivat |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3933905A (fi) |
| JP (1) | JPS5024260A (fi) |
| AR (1) | AR202811A1 (fi) |
| CA (1) | CA1022929A (fi) |
| DE (1) | DE2409919A1 (fi) |
| FI (1) | FI58115C (fi) |
| GB (1) | GB1412095A (fi) |
| IE (1) | IE38942B1 (fi) |
| IL (1) | IL44311A (fi) |
| LU (1) | LU69524A1 (fi) |
| NL (1) | NL7402475A (fi) |
| OA (1) | OA04603A (fi) |
| SE (1) | SE397972B (fi) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4020094A (en) * | 1974-04-22 | 1977-04-26 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 2-Substituted-5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptenes, the salts and esters thereof, having pharmaceutical activity |
| US4054579A (en) * | 1975-09-08 | 1977-10-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Intermediates in the process for the preparation of 2-(5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on-2-yl)acetic, propionic and butyric acids |
| US4059611A (en) * | 1975-09-08 | 1977-11-22 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Oxidative process for the preparation of 2-(5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on-2-yl)acetic, propionic and butyric acid |
| US4011243A (en) * | 1975-09-08 | 1977-03-08 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Intermediate in the oxidative process for the preparation of 2-(5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on-2-yl)acetic, propionic and butyric acids |
| US4041173A (en) * | 1975-10-06 | 1977-08-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 2-Carboxy-(7-,8- and 9-substituted)-5-oxo-5H-dibenzo (a,d) cycloheptenes and the corresponding 10,11-dihydro compounds |
| US4172949A (en) * | 1978-06-28 | 1979-10-30 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 2,4-Disubstituted-5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptenes |
| JPS5649337A (en) * | 1979-09-29 | 1981-05-02 | Toa Eiyou Kagaku Kogyo Kk | Dibenzo a,d cycloheptene derivative and its preparation |
| US4337354A (en) * | 1979-10-19 | 1982-06-29 | Merck & Co., Inc. | [(5,6,9a-Substituted-3-oxo-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-7-yl)oxy]alkanoic and cycloalkanoic acids, their analogs, esters, salts, and derivatives |
| US4317922A (en) * | 1979-10-19 | 1982-03-02 | Merck & Co., Inc. | [(5,6,9a-Substituted-3-oxo-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-7-yl)oxy]alkanoic and cycloalkanoic acids and their analogs, esters, salts and derivatives |
| US4356313A (en) * | 1979-10-19 | 1982-10-26 | Merck & Co., Inc. | [(5,6,9a-substituted-3-oxo-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-7-yl)oxy]alkanoic and cycloalkanoic acid esters and their analogs, the parent acids and their salts |
| US4356314A (en) * | 1980-06-30 | 1982-10-26 | Merck & Co., Inc. | [5,6,9A-Substituted-3-oxo-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-7-yl)oxy]alkanoic and cycloalkanoic acids, their analogs, esters, salts, and derivatives |
| US4316043A (en) * | 1980-12-19 | 1982-02-16 | Merck & Co., Inc. | [(5,6,9a-Substituted-3-oxo-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-7-yl)oxy]alkanoic and cycloalkanoic acids and their analogs, esters, salts and derivatives |
| GB8520662D0 (en) * | 1985-08-17 | 1985-09-25 | Wellcome Found | Tricyclic aromatic compounds |
-
1974
- 1974-02-20 OA OA55125A patent/OA04603A/xx unknown
- 1974-02-22 NL NL7402475A patent/NL7402475A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-02-28 JP JP49022905A patent/JPS5024260A/ja active Pending
- 1974-02-28 US US05/447,059 patent/US3933905A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-02-28 CA CA193,752A patent/CA1022929A/en not_active Expired
- 1974-02-28 GB GB915474A patent/GB1412095A/en not_active Expired
- 1974-02-28 IL IL44311A patent/IL44311A/en unknown
- 1974-02-28 IE IE00421/74A patent/IE38942B1/xx unknown
- 1974-03-01 DE DE2409919A patent/DE2409919A1/de not_active Withdrawn
- 1974-03-01 FI FI614/74A patent/FI58115C/fi active
- 1974-03-01 AR AR252579A patent/AR202811A1/es active
- 1974-03-01 LU LU69524A patent/LU69524A1/xx unknown
- 1974-03-01 SE SE7402779A patent/SE397972B/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI58115C (fi) | 1980-12-10 |
| JPS5024260A (fi) | 1975-03-15 |
| IE38942B1 (en) | 1978-07-05 |
| SE397972B (sv) | 1977-11-28 |
| NL7402475A (fi) | 1974-09-04 |
| AU6614274A (en) | 1975-08-28 |
| OA04603A (fr) | 1980-06-30 |
| IL44311A0 (en) | 1974-05-16 |
| AR202811A1 (es) | 1975-07-24 |
| CA1022929A (en) | 1977-12-20 |
| DE2409919A1 (de) | 1974-09-05 |
| LU69524A1 (fi) | 1974-10-09 |
| IL44311A (en) | 1977-12-30 |
| GB1412095A (en) | 1975-10-29 |
| US3933905A (en) | 1976-01-20 |
| IE38942L (en) | 1974-09-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0253503B1 (en) | Substituted anilides having antiandrogenic properties | |
| FI58115B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva 5-oxodibensocykloheptadienylaettiksyraderivat | |
| JP2919030B2 (ja) | キノン誘導体 | |
| JPS61267559A (ja) | 硫黄を含む新規な５位置換ベンズイミダゾ−ル誘導体 | |
| JPS6310784A (ja) | 抗アレルギー剤 | |
| CA1212380A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives de thieno (2,3-b) pyrrole | |
| LU83183A1 (fr) | Nouvelle classe de derives acyles de carnitine,leur procede de preparation et leur utilisation therapeutique | |
| CH464172A (fr) | Procédé de préparation d'acides carboxyliques -substitués | |
| US4659728A (en) | Hydroxy substituted 4,5-diphenyl-2-oxazole propanoic acid | |
| US4143055A (en) | 2,4,6-trisubstituted-2,3-dihydro-benzofuran derivatives | |
| FI57586B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 1-(2-(beta-naftyloxi)-etyl)-3-metyl-pyrazolon-(5) | |
| US4952602A (en) | Phenyl benzothiophene hypolipidemic derivatives | |
| US5103023A (en) | Biphenyl derivatives, process for preparing the same and intermediates therefor | |
| US5003090A (en) | Process for the preparation of benzopyrans | |
| US4831055A (en) | Benzoic acid derivatives | |
| US4931574A (en) | Process for the preparation of benzopyrans | |
| US3975437A (en) | Dibenzo (a,d) cycloheptene derivatives | |
| US4511577A (en) | Derivatives of benzoic acid | |
| US4218473A (en) | Derivatives of 4-cyclohexyl-1-naphthalene-acetic acid and their use as drugs | |
| CA1085412A (fr) | Acides thienothienylcarbonylphenylalcanoiques, leurs derives, leur preparation et les compositions qui les contiennent | |
| CH601228A5 (en) | Antiinflammatory indomethacin esters active topically and orally | |
| US5182404A (en) | Biphenyl derivatives, process for preparing the same and intermediates therefor | |
| Nierenstein et al. | A New Hydrocarbon | |
| JPS6097963A (ja) | ビス−ジオキソピペラジン誘導体，その製造方法及びそれからなる抗腫瘍剤 | |
| KR790000978B1 (ko) | 아미노 피롤 유도체의 제조방법 |