FI57586B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 1-(2-(beta-naftyloxi)-etyl)-3-metyl-pyrazolon-(5) - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 1-(2-(beta-naftyloxi)-etyl)-3-metyl-pyrazolon-(5) Download PDFInfo
- Publication number
- FI57586B FI57586B FI751654A FI751654A FI57586B FI 57586 B FI57586 B FI 57586B FI 751654 A FI751654 A FI 751654A FI 751654 A FI751654 A FI 751654A FI 57586 B FI57586 B FI 57586B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- naphthyloxy
- ethyl
- optionally
- ethylhydrazine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
- C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
M (11)KUULUTUSjULKAISU - flgfiA L J V ; UTLÄGGN I NGSSKRIFT D /300 c(^S) ' " ^ T ^ (51) Kv.lk?/lnt.CI.3 C 07 D 231/20 SUOMI —FINLAND (21) P«»n«lt»k*mu· — PatwitamBliniflg 75165^ (22) Hakamlipilv· — Antttknlngtdig OU. 06.75 ^ ^ (23) Alkupllvl—GittighMsdag 04.06.75 (41) Tullut JuHrisekal — Bllvlt offmtllg 07.12.75
Patentti, ja rekisterihallitus NihtivUCp*™ j. kuuLjulkteun pm.-
Patent· och ragisterstjrralsan 7 AmMcm utbgd och uti.skrift«n public·™* 30.05.80 (32)(33)(31) Pyydetty etuolkeu*—Begird prlorltet 06.06. Jk ll.QJ.lh Saksan Liittotasavalta-Förbunds-republiken lyskland(DE) P 2^27272.8, p 21+27272.8 (71) Bayer Aktiengesellschaft, Leverkusen, Saksan Liittotasavalta-Förbunds-republiken Tyskland(DE) (72) Eike Möller, Wuppertal-Elberfeld, Harald Horstmann, Wuppertal-Elberfeld, Friedel Seuter, Neviges, Egbert Wehinger, Neviges, Karl Meng,
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(OE) (7^) Oy Kolster Ab (5*0 Menetelmä terapeuttisesti käytettävän l-(2-(0-naftyylioksi)-etyyli)-3~ metyyli-pyratsoloni-(5):n valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbart 1-(2-((3-naftyloxi)-etyl)-3-metyl-pyrazolon-(5) Tämä keksintö koskee menetelmää uuden yhdisteen l-(2-(/J-naftyylioksi )-etyyii)-3-metyyli-pyratsoloni-(5):n tai sen suolojen valmistamiseksi. Tällä yhdis-_ teellä ja sen suoloilla on käyttöä lääkeaineena, erityisesti verisuonitukoksia ehkäisevänä lääkkeenä ja tukoksia liuottavana lääkkeenä.
On tunnettua, että 3-metyylipyratsoloni-(5)-yhdisteitä käytetään kuume-lääkkeinä, kipulääkkeinä ja tulehduksia ehkäisevinä lääkkeinä (vrt. G. Ehrhardt ja H. Rusching, "Arzneimittel", Band 1, sivu lb8 (1972)). Niiden käyttö verisuonitukoksia ehkäisevinä lääkkeinä on kuitenkin uutta eikä tätä ole toistaiseksi selostettu kirjallisuudessa.
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käytettävän l-(2-(/i-naftyy-lioksi )-etyyli)-3-metyyli-pyratsoloni-(5):n valmistamiseksi, jolla on kaava 2 57586 CH- /=0
_j I
tai sen suolojen valmistamiseksi.
Paitsi kaavan I esittämässä muodossa yhdiste voi esiintyä myös jossakin seuraavista tautomeerimuodoista tai niiden seoksena.Kaavoissa Ia ja Ib R1 merkitsee edellä mainittua naftyyli-(2)-oksietyyliryhmää.
i—fCH3 ^ HCΪΤ
I I
R1 R1
Ia Ib
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että
A) 2-(/i-naftyylioksi )-etyylihydratsiini, jolla on kaava II
^0-CH -CiL-NH-NH
OCX
saatetaan reagoimaan asetetikkahappojohdannaisen kanssa, jolla on kaava III
III
\χ jossa X on alkoksi-, aralkoksi-, amino- tai alkyyliaminoryhmä, mahdollisesti inertin liuottimen ja emäksisen tai happaman katalysaattorin läsnäollessa ja lämpötilavälillä 10-200°C, tai 57586 3
B) 3-metyylipyratsolinoni-(5), «jolla on kaava IV
_^CH3
rT
^ Γ
saatetaan reagoimaan 2-{ A-naftyylioksi )-etyyli-johdannaisen kanssa, jolla on kaava V
v jossa Y on poistuva ryhmä, mahdollisesti inertin liuottimen ja epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen läsnäollessa ja lämpötilavälillä 10-200°C, tai
C) tetrolihappojohdannainen, jolla on kaava VI
β
H.C-Cs-C-C^ VI
3 \ N z jossa Z on hydroksi-, alkoksi-, aralkoksi-, amino- tai alkyyliaminoryhmä, saatetaan reagoimaan kaavan II raukaisen 2-(/i-naftyylioksi)-etyylihydratsiinin kanssa, mahdollisesti inertin liuottimen ja epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen läsnäollessa ja lämpötilavälillä 50-200°C, ja saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan mahdollisesti farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Käytettävien lähtöaineiden laadusta riippuen keksinnön mukaista synteesiä voidaan esittää seuraavilla kaavioilla: 4 57586 A) ^°-ch2-ch2-M2 C},3 j + ~ H3C-C-CH2-C00C2H5 ch2 ?H2 B) r~~CH3 5H3 H + -- 0Jy 0^O'CH2-CH2-C1 1¾
c) ? M
H5C20-C-CSC-CH3 + -__ Λν'ν _.0-ch2-ch2-nh-nh2 · g* cc^ £
wT1Ttft1HliHl^TnT>el]|l>* A
Menetelmässä A tunnettu* 2-( p-naftjryliokel)-etyylihydratsiini:n annetaan reagoida asetetikkahappojohdannaisen kanssa, joka rastaa kaavaa III
S
H3C-C-CH2-C^ III
Kaavassa III X vastaa lähinnä mahdollisesti substituoitua alkoksirjrh- „ 57536 5 mää, Jossa on 1-6, erityisesti 1-4 hiiliatomia, bentsyylioksi-, amino-, alkyyli-amino- tai dialkyyllaminoryhmää, Joissa kassakin on 1-4 hiiliatomia alkyyliryhmää kohden.
Kaavan III mukaiset lähtöaineina käytettävät asetetikkahappojohdannal-set tunnetaan kirjallisuuden perusteella tai liitä voidaan valmistaa kirjallisuudessa selostetuin tunnetuin menetelmin (vrt. D.Borrmann, Houben-¥eyl, Methoden der Organisohen Chemie, Band VIl/4, sivu 229 ff (1968)).
Esimerkkeinä mainittakoon, asetetikkahappoetyylieeteri, asetetlkka-happo-n-hutyyliesteri, asetetlkkahappopropyyllesteri, asetetikkahappo-tert.-butyylieeteri, asetetlkkahappohentsyyllesteri, asetetikkahappoamldi, aset-— etikkahappometyyliamidl, asetetikkahappo-n-butyyliamldl, aaetetlkkahappodi-etyyliamidi.
Laimentimina tulevat kysymykseen kaikki neutraalit, mahdollisesti ve-della laimennetut, orgaaniset liuottimet* Häitä ovat lähinnä hiilivedyt kuten bentseenl, tolueenl, ksyleeni, halogeeni-hiilivedyt kuten metyleeni-kloridi, kloroformi, tetrakloorimetaani, klooribentseeni, alkoholi kuten metanoli, etanoli, propanoli, butanoli, bentsyyllalkoholi, glukolimonome.-tyylieetteri, eetterit kuten tetrahydrofuraanl, dloksaani, glykolidimetyyli-eetterl, amidit kuten dimetyyliformamldi, dimetyyliasetaaidi, H-metyylipyr-rolidoni, heksametyylifosforihappotriamidi, sulfoksidi kuten dimetyylisul-foksidi, sulfonit kuten sulfolaani Ja emäkset kuten pyridiini, pikoliini, kollidiini, lutldiini Ja kinolilni.
Emäksisinä kondensointiaineina tulevat kysymykseen epäorgaaniset Ja orgaaniset emäkset.
Häitä ovat lähinnä alkallhydrokeidit kuten natriumhydroksidi, kalium-karbonaatti Ja alkoholaatit kuten natriummetylaatti tai -etylaattl Ja ~ kaliummetylaatti tai -etylaattl.
Happamina katalysaattoreina tulevat kysymykseen epäorgaaniset Ja orgaaniset hapot .Häitä ovat lähinnä halogeenivetyhapot kuten suolahappo tai _ bromivetyhappo, rikkihappo Ja sulfonlhapot kuten tolueenisulfonihappo Ja trifluorimetyylisulfonihappo.
Heaktiolämpötiloja voidaan vaihdella avarissa rajoissa. Työ tapahtuu yleensä lämpötilojen ollessa välillä 10-200°C, lähinnä välillä 20-100°C.
Työ suoritetaan normaalipaineessa, Joskin se voidaan suorittaa myös korkeammassa paineessa suljetuissa astioissa.
Sov&ettaessa keksinnön aukaista menetelmää reaktlokaavion A mukaisesti moolin 2-(β-naftyylioks1)-etyylihydratsiinia (II) annetaan reagoida moolin kanssa asetetikkahappojohdannaista III sopivassa laimentimessa. Tällöin voidaan käyttää lähtöaineena sekä vapaata hydrateUnia että myös sen happoadditiosuolaa Ja työ voidaan suorittaa emäksisen katalysaattorin läsnä- 6 57586 ollessa. Eksotermisen alkureaktion päätyttyä reaktloseosta sekoitetaan lähinnä kahdesta viiteen tuntiin normaalia korkeammassa lämpötilassa ja sen jälkeen se tehdään heikosti happameksi. Tällöin erilleen laskehtlva keksinnön mukainen yhdiste voidaan puhdistaa helposti kiteyttämällä uudelleen sopivasta liuottimesta.
Manatelmänmunnelma B
Menetelmässä B kirjallisuuden perusteella tunnetun 3-metyylipyratsoli-noni-(5)-yhdisteen, joka vastaa kaavaa IV (vrt. B. Jones ym.f Tetrahedron 19* 1497 (1963)) annetaan reagoida 2-(p-naftyylioksi)-etyylijohdannaisen kanssa* joka vastaa kaavaa V
a O-CH2-CE2-T
7
Kaavassa V T vastaa lähinnä poistuvaa tähdettä kuten halogeenia, erityisesti klooria tai bromia tai dialkyylioksonium-, dialkyylisulfonlum-tai trialkyyliammoniumtähdettä tai aryyli-, alkyyli- tai trifluorimetyyli-sulfonihappotähdettä, jolloin mainituissa alkyyliryhmissä on kussakin 1-4 hiiliatomia ja ne merkitsevät erityisesti metyyliä, etyyliä, propyyliä, iso-propyyllä, hutyyliä, tert.-hutyyliä tai iso-hutyyliä ja jolloin etyyli merkitsee erityisesti fenyyllä, tolyyliä tai naftyyliä.
Lähtöaineina käytettävät kaavaa V vastaavat β-naftyyli-yhdlsteet ovat tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin (Kirner ym.; J.amer.ohem. Soc. 31» 3417)·
Laimentimina tulevat kysymykseen kalkki neutraalit liuottimet· Häitä ovat lähinnä hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni, ksyleenl» alkoholit kuten metanoli, etanoli, propanoli, butanoli» bentsyylialkoholi, glykoli-monometyylieetteri, eetterit kuten tetrahydrofuraani, dioksaani, glykoli- " dimetyylieetteri, amidit kuten dimetyyliformamldi, dimetyyliasetamidi, H-metyyllpyrrolidonl, heksametyylifosforihappotriamldi, sulfoksidit kuten dimetyylisulfoksidi ja sulfonlt kuten sulfolääni, (tetrahydrotiofeeni-1,1-dioksldi).
Eoäksinä tulevat kysymykseen epäorgaaniset ja orgaaniset emäkset. Häitä ovat lähinnä alkalihydroksidit ja -karbonaatit kuten natriumhydroksidi ja -karbonaatti tai kaliumhydroksidi, alkoholaatit kuten natriumetyjaatti, alkalihydridit ja -amidit kuten natriumhydridl tai natriumamidi.
7 57586
Reaktiolämpötiloja voidaan vaihdella välillä 10 - 200°C. Lähinnä työ suoritetaan välillä 20 - 120°C. Työ suoritetaan normaalipaineessa.
Joskin se voidaan suorittaa ayös suljetuissa astioissa noraaalia korkeammassa paineessa*
Sovellettaessa keksinnön mukaista mmetelmää reaktion B mukaisesti 3-metyylipyratsolinoni-( 5)-yhdisteen suolan annetaan reagoida sopivassa liuottimessa moolin kanssa yhdistettä 7.
Keksinnön mukaisen yhdisteen eristäminen tapahtuu lähinnä siten, että liuotin tislataan pois vakuumissa, jäännös liuotetaan veteenja vesiseos tehdään heikosti happameksi. Tällä työtavalla erilleen laskehtiva keksinnön — mukainen yhdiste on helposti puhdistettavissa kiteyttämällä uudellen.
Menetelmämuunnelma C
Menetelmässä C tunnetun 2-(p-naftyylioksi)-etyylihydrateilnln, joka ^ vastaa kaavaa II, annetaan reagoida tetrolihappojohdannaisen kanssa, joka vastaa kaavaa 71 Q
H-O-CSC^ TI
5 N
Kaavassa vastaa Z lähinnä hydroksyyliä, mahdollisesti subetltuoitua al-koksiryhmää, jossa on 1-6, erityisesti 1-2 hiiliatomia, hentsyylioksi-, amino-, alkyyliami.no- tai dialkyyliaminoryhmää, joissa kussakin on alkyy-liryhmää kohden 1-4 hiiliatomia.
Lähtöaineina käytettävät tetrolihappojohdannaiset, jotka vastaavat kaavaa 71, ovat tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa kirjallisuudessa selostetuin tunnetuin menetelmin (vrt. esim. Beilsteins Handbuch der organischen Chemie 2, 480 (l920)j ibid. 2, III 1447 ff (l96l)).
_ Esimerkkeinä mainittakoon: tetrolihappometyyliesteri, tetrolihappo- etyyliesteri, tetrolihappo-n-hutyyliesteri, tetrollhappoisopropyyliesteri, tetrolihappo-tert.-butyylieeterl, tetrolihappobentsyyliesterl, tetrolihappo-amidl, tetrolihappometyyliamidi, tetrolihappo-n-butyyliamidi, tetrolihappo-dimetyyliamidi, tetrolihappodietyyliamidi.
Laimentimina tulevat kysymykseen kaikki neutraalit, mahdollisesti vedellä laimennetut orgaaniset liuottimet· Näitä ovat lähinnä hiilivedyt kuten bentseeni, tolueenl, ksyleenl, halogeeni-hiilivedyt kuten metyleenikloridi, kloroformi, tetrakloorimetaanl, klooribentseenl, alkoholit kuten metanoli, etanoli, propanoli, butanoli, bentsyyllalkoholi, glykolimono- aetyylieetteri, eetterit kuten tetrahydrofuraanl, dioksaani, glykolidimetyylleetteri, amidit kuten dimetyyliformamidi, dlmetyyliasetamidl, N-metyyli-pyrrolidoni, heksametyylifosforihappotri&midi, sulfoksidit kuten dimetyylisulfoksidi, sulfonit kuten sulfolaani ja emäkset kuten pyridiinl, pikoliini, kollidiini, lutidlinl ja kinoliini.
8 57586
Bnäksisinä kondensointiaineina tulevat kysymykseen epäorgaaniset ja orgaaniset emäkset. Näitä ovat lähinnä alkalihydroksid.it kuten natriumhydroksidi, kaliumkarbonaatti ja alkoholaatit kuten natrium- ja kaliummetylaatti, -etylaatti tai -butylaatti. Reaktiolämpötiloja voidaan vaihdella avarissa rajoissa. Työ suoritetaan yleensä lämpötilavälillä 50-200°C, lähinnä välillä 70-150°C. Työ suoritetaan normaalipaineessa, joskin se voidaan suorittaa myös suljetuissa astioissa normaalia korkeammassa paineessa.
Sovellettaessa keksinnön mukeista menetelmää reaktion C mukaisesti moolin tetrolihappojohdannaista VI annetaan reagoida sopivassa laimentimessa moolin kanssa 2-(Ä~naftyylioksi)-etyylihydratsiinia. Laimentimen haihduttamisen jälkeen ki- v teisenä erilleen laskehtiva keksinnön mukainen yhdiste voidaan puhdistaa helposti kiteyttämällä uudelleen.
Kaavan I mukainen yhdiste voidaan muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi. Tällainen suola on käsitettävä pyratsolonin enolaatiksi, ja se valmistetaan sopivien emästen avulla, joista voidaan mainita hydroksidit, karbonaatit ja alkoholaatit, varsinkin natrium-, kalium- ja kalsiumyhdisteet.
Kaavan I mukaiselle yhdisteellä on käyttöä lääkeaineena. Suun kautta tai parenteraalisesti annettuna se vähentää voimakkaasti verisuonitukoksenmuodostu-mista ja sen vuoksi sitä voidaan käyttää verisuonitukossairauksien hoitoon ja ehkäisyyn.
Uudesta vaikutusaineesta voidaan tunnetulla tavalla valmistaa tavanomaisia lääkeaineseoksia kuten tabletteja, kapseleita, drageita, emulsioita, suspensioita ja liuoksia käyttämällä inerttejä, myrkyttömiä, farmaseuttisesti sopivia kantaja-aineita tai liuottimia. Terapeuttisesti vaikuttavan yhdisteen pitoisuuden on tällöin oltava noin 0,5~90 paino-$ seoksen kokonaispainosta laskien, so. sitä on oltava sellaiset määrät, jotka riittävät mainitun annostusalueen saavuttamiseen.
Yleensä on osoittautunut edulliseksi, että tehoavien tuloksien saavuttamiseksi parenteraalisesti annettaessa yhdisteitä käytetään noin 0,01-50 mg/kg, lähinnä noin 0,1-10 mg kehon kiloa kohden päivässä, ja suun kautta annettaessa _ annostu on noin 0,1-500 mg/kg, lähinnä 0,5**100 mg kehon painon kiloa kohden päivässä.
Joskus voi kuitenkin olla välttämätöntä poiketa mainituista määristä, mikä riippuu paitsi koe-eläimen kehon painosta tai antotavasta, myös eläinlajista ja eläinten yksilöllisestä suhtautumisesta lääkkeeseen tai tämän seoslaadusta ja annon ajankohdasta tai antointervallisesta. Muutamissa tapauksissa voidaan siten tulla toimeen edellä mainitut ylärajat joudutaan ylittämään. Suurehkoja määriä annettaessa voi olla suositeltavaa, että nämä määrät jaetaan useiksi päivän kuluessa annettaviksi yksittäisiksi annoksiksi.
Edellä ilmoitettu koskee esillä olevien yhdisteiden käyttöä sekä eläinten että ihmisten lääkkeinä.
9 57586
Esillä olevan yhdisteen verisuonitukoksia ehkäisevän vaikutuksen osoittamiseksi ainetta annettiin rotille.
170-180 g:n painoisten rottien vasen kaulalaskimo preparoitiin vapaaksi ja tukoksen muodostumisen stimuloimiseksi sitä alijäähdytettiin 2 minuuttia -12°C:ssa. U tunnin kuluttua tukos leikattiin irti laskimosta ja punnittiin. Koe-eläimet saivat kokeiltavaa valmistetta traganttilimassa välittömästi ennen suonen seinämän alijäähdyttämistä. Suojaavan antitromboottisen vaikutuksen tutkiminen tapahtui täten ensimmäisinä 1 tuntina tukoksen muodostumisen stimuloinnin jälkeen.
~ Esillä olevalla yhdisteellä suoritettujen tutkimusten tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
Taulukko 1 ^ Kontrolli eläimet, Eläimet, joita oli käsitelty jotka eivät saaneet keksinnön mukaisesti valmiste-vaikutusainetta tulla yhdisteellä (100 mg/kg po)
Tukoksen koko, ^ig 115 + 12 53 + 10 keskiarvo
Kokeiden lukumäärä 18 16
Tulokset osoittavat, että esillä oleva yhdiste estää merkittävästi laskimotukoksen muodostumista.
1+-tunti s en vaikutusalan jälkeen tukoksien koko oli pienentynyt noin 5^ %-
Keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste soveltuu tämän vuoksi verisuoni-tukossairauksien ehkäisyyn.
Tukoksen muodostumista ehkäisevän vaikutuksen ohella keksinnön mukaisesti ~ valmistetulla yhdisteellä on hyvin voimakas trombolyyttinen vaikutus. Jo muodos tuneet trombolyyttiset irtaumat liukenevat sen vaikutuksesta uudelleen. Vastaaviin trombolyyttisiin vaikutustuloksiin on tähän saakka voitu päästä vain anta--- maila toistuvasti laskimoruiskeina toksisia fibrinolyyttejä kuten streptokinaasia ja urokinaasia kun sensijaan kaavan I mukaista yhdistettä annetaan suun kautta ja vain kerran päivässä. Siten se merkitsee lääkkeenvalmistustaidollista edistysaskelta.
Trombolyyttisen vaikutuksen osoittamiseksi käytetään narkotisoituja uros-rottia. Vasen kaulalaskimo preparoidaan vapaaksi ja sitä alijäähdytet ään lyhyen ajan -12°C:ssa. Tämän vaikutuksesta suonenseinämä vaurioituu siten, että syntyy tukos, joka U tunnin kuluessa kasvaa suurimpaan kokoonsa.
Kaavan I mukaista yhdistettä annetaan 2h tuntia ja 26 tuntia tromboosin synnyttämisen jälkeen suun kautta. Vertailun vuoksi mainittua streptokinaasia voidaan sitävastoin antaa vain laskimoruiskeena, koska se on suun kautta annettaessa täysin tehotonta. Kun ensimmäisestä annosta on kulunut 1+ tuntia tukokset ιο 57586 leikataan irti laskimoista ja punnitaan. Trombolyyttinen vaikutus todetaan vertaamalla kontrolliryhmään, jolla annettiin vaikutusainetta sisältämätöntä liuotinta samalla tavalla. Tulokset on esitetty taulukossa 2.
Fibrinolyyttisesti vaikuttava streptokinaasi vähentää tukoksen painoa 2 kertaa 10 000 E/kg annoksen laskimoruiskeena antamisen jälkeen h tunnin kuluessa arvosta 351 + 53 arvoon 19^ + Shjyg, so. noin 1+5 %. Keksinnön mukaisella yhdisteellä on sama vaikutus sen jälkeen kun sitä on annettu suun kautta 2 kertaa 10 mg/kg. Tukoksen paino alenee arvosta 288 + 26 arvoon 1^6 + l6 yig, so. pienenee noin 1+9 %.
Taulukko 2: Trombolyyttinen vaikutus/rotta „
Eläinten Tukoksen paino Ero ja merkitys lukumäärä pg kontrolliin verrattuna
Kontrolli p.o. 93 288 + 26 — — keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste 81+ lVf + l6 -1+9 % 2 x 10 mg/kg p.o.
kontrolli i.v. 23 351 + 53 —
Streptokinaasi i.v. 21 19^ + 61+ -1+5 %
Streptokinaasi p.o. ei vaikutusta
Esimerkki 1 (muunnelma A) 13 g:aan (0,1 moolia) asetetikkahappoetyyliesteriä, joka oli 20 ml:ssa absoluuttista etanolia, lisättiin 20,2 g (0,1 moolia) 2-(A>maftyylioksi)-etyyli-hydratsiinia pienessä määrässä absoluuttista etanolia. Eksotermisen alkureaktion päätyttyä reaktioseosta kuumennettiin 2 tuntia palautusjäähdyttäen.
Jäähdytettäessä raakatuote kiteytyi erilleen. Se kiteytettiin puhdistamista varten uudelleen etanoli/dimetyyliformamidiseoksesta (10:1).
Saanto: 82 % teoreettisesta määrästä.
Sulamispiste: 162-16!+°C _
Esimerkki 2 (muunnelma A)
Asetetikkahappo-tert.-butyyliesteristä ja 2-(.A-naftyylioksi)-etyylihydrat-siinista saatiin esimerkin 1 mukaisesti l-( 2-(/i-naftyylioksi )-etyyli )-3-metyyli-pyratsoloni-(5):ä.
Esimerkki 3 (muunnelma A)
Asetetikkahappobentsyyliesteristä ja 2-(,£-naftyylioksi )-etyylihydratsii-nista saatiin esimerkin 1 mukaisissa reaktio-olosuhteissa l-(2-(,A-naftyylioksi)-etyyli)-3-metyylipyratsoloni-(5):ä noin 75~prosenttisin saannoin.
Esimerkki 1+ (muunnelma B)
Suspensioon, jossa oli 10,0 g natriumhydridiä 200 ml:ssa abs.dimetyyli-formamidia lisättiin annoksittain 19,6 g 3-metyyli-pyratsoloni-(5):ä.
11 57586
Vedyn kehittymisen päätyttyä reaktioliuokseen lisättiin tiputtamalla 1*1,2 g 2-(/3-naf tyyli oksi )-etyylikloridia. Sen jälkeen sekoitettiin 2 tuntia 60°C:ssa, liuotin tislattiin pois vakuumissa, jäännös liuotettiin veteen ja tehtiin happameksi laimealla etikkahapolla.
Tällöin saatu raakatuote kiteytettiin uudelleen etanoli/dimetyyliformamidi-seoksesta.
Saanto: 28 % teoreettisesta määrästä
Sulamispiste: l62-l61*°C.
Esimerkki 5 (muunnelma B) _ 9»8 g 3-metyylipyratsoloni-(5) ja 25,1 g 2-(naftyylioksi)-etyylibromidia hienonnettiin hyvin ja seos lämmitettiin hitaasti reaktioastiassa 110°C:seen. Tällöin syntynyttä sulatetta lämmitettiin vielä 1* tuntia noin 110°C:ssa. Jäähdyt-^ tämisen jälkeen saatu kideliete liuotettiin kuumaan dimetyyliformamidin ja etano lin seokseen. Erilleen kiteytymisen jälkeen saadut kiteet kiteytettiin puhdistamista varten vielä kerran uudelleen.
Saanto: 38 %
Sulami spi st e: l62-l61*°C.
Esimerkki 6 (muunnelma C) 8,3 g (0,7** moolia) tetrolihappoetyyliesteriä ja li*,8 g 2-(/3-naf tyyli-oksi)-etyylihydratsiinia kuumennettiin 70 ml:ssa n-butanolia 8 tuntia palautus-jäähdyttäen.
Sen jälkeen reaktioliuos konsentroitiin, kiinteä jäännös kiteytettiin uudelleen kaksi kertaa etanoli/dimetyyliformamidi-seoksesta (10:1).
Saanto: 1*5 % teoreettisesta määrästä
Sulamispiste: l62-l61*°C
Esimerkki 7 (muunnelma C)
Tetrolihappometyyliesteristä ja 2-(/3-naftyylioksi )-etyylihydratsiinista saatiin esimerkin 1* mukaisesti l-(2-(/3-naftyylioksi )-etyyli~3-metyylipyratsoloni- (5):ä.
Esimerkki 8 (muunnelma C)
Tetrolihappobentsyyliesterin ja 2-(/3-naftyylioksi)-etyylihydratsiinin reagoidessa esimerkin k mukaisissa reaktio-olosuhteissa saatiin l-(2-(/3-naftyyli-oksi )-etyyli-3“metyylipyratsoloni-(5):ä noin liO-prosenttisella saannolla.
Claims (3)
12 57586 Patenttivaatimus: Menetelmä terapeuttisesti käytettävän 1-( 2-(/3-naftyylioksi )-etyyli)-3-metyyli-pyratsoloni-(5):n valmistamiseksi, jolla on kaava /CH3 n 5 / j ^ ^ 0-CHo-CHo-N 1 οσ > tai sen suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että A) 2-(/3-naftyylioksi)-etyylihydratsiini, jolla on kaava II °-cvcvnh-^ saatetaan reagoimaan asetetikkahappojohdannaisen kanssa, jolla on kaava III Λ H_C-C^ 111 CI^-C X jossa X on alkoksi-, aralkoksi-, amino- tai alkyyliaminoryhmä, mahdollisesti inertin liuottimen ja emäksisen tai happanen katalysaattorin läsnäollessa ja lämpötilavälillä 10-200°C, tai B) 3-metyylipyratsolinoni-(5), jolla on kaava IV __^CH3 Lf π τ' H saatetaan reagoimaan 2-(/?-naftyylioksi )-etyyli-johdannaisen kanssa, jolla on kaava V 57586 C^C^D^0"0112"0112'1 jossa Y on poistuva ryhmä, mahdollisesti inertin liuottimen ja epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen läsnäollessa ja lämpötilavälillä 10-200°C, tai C) tetrolihappojohdannainen, jolla on kaava VI -0 H C-CsC-CT VI 3 " z jossa Z on hydroksi-, alkoksi-, aralkoksi-, amino- tai alkyyliaminoryhmä, saate-w taan reagoimaan kaavan II mukaisen 2-(/$-naftyylioksi)-etyylihydratsiinin kanssa, mahdollisesti inertin liuottimen ja epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen läsnäollessa ja lämpötilavälillä 50-200°C, ja saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan mahdollisesti farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi. ι>> 57586 Förfarande för framstalining av terapeutiskt användbart l-(2-(/*-naftyl-oxi)etyl)-3-metylpyrazolon-(5) med formeln o-ce2-°h2-/ eller salter därav, kännetecknat därav, att man omsätter A) 2-(fl-naftyloxi)-etylhydräzin med formeln II
0-CH2-CH2-NH-NH2 ΓτΎ VV med acetättiksyraderivat med formeln III ¥< o X väri X star för en alkoxi-, aralkoxi-, amino- eller alkylaminogrupp, eventuellt i närvaro av ett inert lösningsmedel och en basisk eller sur katalysator vid temperaturer mellan 10 och 200°C, eller omsätter B) 3“metylpyrazolinon-(5) med formeln IV Γ—Z"3 ί IV A ^
0. H med 2-(£-naftyloxi)-etylderivat med formeln V Cu
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2427272A DE2427272C3 (de) | 1974-06-06 | 1974-06-06 | 1-(2-(β-Naphthyloxy)-äthyl)-3-methyl -pyrazolon-(5), Verfahren sowie Verwendung als Antithrombotikum |
DE2427272 | 1974-06-06 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI751654A FI751654A (fi) | 1975-12-07 |
FI57586B true FI57586B (fi) | 1980-05-30 |
FI57586C FI57586C (fi) | 1980-09-10 |
Family
ID=5917444
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI751654A FI57586C (fi) | 1974-06-06 | 1975-06-04 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 1-(2-(beta-naftyloxi)-etyl)-3-metyl-pyrazolon-(5) |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4053621A (fi) |
JP (1) | JPS5840544B2 (fi) |
AR (3) | AR207176A1 (fi) |
AT (1) | AT342584B (fi) |
BE (1) | BE829850A (fi) |
BG (3) | BG23005A3 (fi) |
CA (1) | CA1051001A (fi) |
CH (3) | CH612673A5 (fi) |
CS (1) | CS193513B2 (fi) |
DD (1) | DD123886A5 (fi) |
DE (1) | DE2427272C3 (fi) |
DK (1) | DK134753C (fi) |
EG (1) | EG11950A (fi) |
ES (2) | ES454281A1 (fi) |
FI (1) | FI57586C (fi) |
FR (1) | FR2273535A1 (fi) |
GB (1) | GB1454733A (fi) |
HK (1) | HK26877A (fi) |
HU (1) | HU169651B (fi) |
IE (1) | IE41256B1 (fi) |
IL (1) | IL47411A (fi) |
KE (1) | KE2991A (fi) |
LU (1) | LU72645A1 (fi) |
NL (1) | NL181803C (fi) |
NO (1) | NO141757C (fi) |
PH (2) | PH12446A (fi) |
PL (3) | PL93913B1 (fi) |
RO (3) | RO73053A (fi) |
SE (1) | SE414766B (fi) |
SU (3) | SU544373A3 (fi) |
YU (3) | YU141575A (fi) |
ZA (1) | ZA753644B (fi) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL8201321A (nl) * | 1981-04-07 | 1982-11-01 | Bayer Ag | Werkwijze voor de behandeling van metastase en de groei van tumorcellen. |
DE3272536D1 (en) * | 1981-05-06 | 1986-09-18 | Alcusal Inc Pty Ltd | Heterocyclic copper complexes |
US4540707A (en) * | 1983-01-28 | 1985-09-10 | Bayer Aktiengesellschaft | Nafazatrom as a lipoxygenase inhibitor |
DK143684A (da) * | 1983-03-12 | 1984-09-13 | Bayer Ag | Anvendelse af pyrazolonderivater som lipoxygenasehaemmer ved terapi af isaer ischaemi og hjerterytmeforstyrrelser |
DK169672B1 (da) * | 1985-05-20 | 1995-01-09 | Mitsubishi Chem Ind | Farmaceutiske præparater indeholdende pyrazolonderivater som aktiv bestanddel og anvendelsen af pyrazolonderivater til fremstilling af farmaceutiske præparater |
USRE35801E (en) * | 1985-05-20 | 1998-05-19 | Mitsubishi Chemical Corporation | Prophylactic and therapeutic composition for circulatory disorders and method of treatment |
Family Cites Families (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2376380A (en) * | 1945-05-22 | Preparation of amino pyrazolones | ||
US2476987A (en) * | 1949-07-26 | S-acyloxy pyrazqles and method foe | ||
US3147276A (en) * | 1964-09-01 | Pyrazolones | ||
GB599919A (en) | 1944-12-11 | 1948-03-24 | Kodak Ltd | Improvements in the manufacture of aminopyrazolones and their use as colour couplers |
US2476986A (en) * | 1949-07-26 | Elmobe louis martin | ||
GB636988A (en) * | 1947-12-24 | 1950-05-10 | Gevaert Photo Producten Naamlo | Improvements in and relating to the production of colour photographic images |
US2511231A (en) * | 1949-03-26 | 1950-06-13 | Eastman Kodak Co | 1-cyanophenyl-3-acylamino-5-pyrazolone couplers for color photography |
US2600788A (en) * | 1949-06-07 | 1952-06-17 | Eastman Kodak Co | Halogen-substituted pyrazolone couplers for color photography |
IT482304A (fi) * | 1949-08-22 | |||
US2672417A (en) * | 1949-12-31 | 1954-03-16 | Gevaert Photo Prod Nv | Production of color photographic images |
GB779703A (en) | 1953-07-06 | 1957-07-24 | Hoechst Ag | Pyrazolone compounds and a process for making them |
US2848446A (en) * | 1954-02-23 | 1958-08-19 | Saul & Co | Azo dyestuffs |
US3014916A (en) * | 1959-01-22 | 1961-12-26 | May & Baker Ltd | Pyrazole derivatives |
GB935538A (en) * | 1959-04-06 | 1963-08-28 | Stop Motion Devices Corp | Stop-motion head for use on knitting machines |
GB961037A (en) | 1960-08-23 | 1964-06-17 | Smith & Nephew | Pyrazolones and processes for their preparation |
NL121416C (fi) * | 1961-05-31 | |||
US3190888A (en) * | 1963-08-22 | 1965-06-22 | American Home Prod | Aryloxyalkylpyrazole |
DE1670529C3 (de) * | 1966-07-13 | 1974-01-10 | Deutsche Gold- Und Silber-Scheideanstalt Vormals Roessler, 6000 Frankfurt | Substituierte s-Triazine |
GB1190914A (en) | 1966-09-26 | 1970-05-06 | Agfa Gevaert Nv | 2-Pyrazolin-5-Ones and the use thereof as Colour Couplers |
FR1558513A (fi) * | 1968-01-04 | 1969-02-28 | ||
GB1247688A (en) | 1968-02-26 | 1971-09-29 | Agfa Gevaert | Monomeric and polymeric 2-pyrazoline-5-one colour couplers |
JPS4818858B1 (fi) * | 1969-04-07 | 1973-06-08 | ||
FR2068413A1 (en) | 1969-10-22 | 1971-08-27 | Synthelabo | 1-alkyl-3-alkylamino-5-aryl-pyrazolines hypo-and hypertensives |
US3615506A (en) * | 1970-02-09 | 1971-10-26 | Eastman Kodak Co | Silver halide emulsions containing 3-cyclicamino-5-pyrazolone color couplers |
US3694456A (en) * | 1970-05-08 | 1972-09-26 | Takeda Chemical Industries Ltd | 1-disubstituted aminopyrazoles |
FR2101060B1 (fi) * | 1970-08-14 | 1974-02-01 | Roussel Uclaf | |
JPS548689B1 (fi) * | 1970-12-04 | 1979-04-18 | ||
JPS5417772B1 (fi) * | 1970-12-04 | 1979-07-03 | ||
AR207445A1 (es) * | 1973-04-17 | 1976-10-08 | Bayer Ag | Procedimiento de preparacion de nuevos derivados de pirazolonas-(5)-1-substituidas |
DE2319278C2 (de) | 1973-04-17 | 1986-02-20 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Pharmazeutisches Mittel |
DE2319281A1 (de) * | 1973-04-17 | 1974-11-07 | Bayer Ag | Diuretisches und antihypertensives mittel |
-
1974
- 1974-06-06 DE DE2427272A patent/DE2427272C3/de not_active Expired
-
1975
- 1975-01-01 AR AR261806A patent/AR207176A1/es active
- 1975-01-01 AR AR261807A patent/AR207177A1/es active
- 1975-01-01 AR AR259115A patent/AR207044A1/es active
- 1975-04-05 RO RO7591324A patent/RO73053A/ro unknown
- 1975-05-06 GB GB1897075A patent/GB1454733A/en not_active Expired
- 1975-05-23 NO NO751846A patent/NO141757C/no unknown
- 1975-05-24 EG EG75308A patent/EG11950A/xx active
- 1975-05-26 BG BG30937A patent/BG23005A3/xx unknown
- 1975-05-26 BG BG7500030936A patent/BG24410A3/xx unknown
- 1975-05-28 SU SU2138693A patent/SU544373A3/ru active
- 1975-06-02 US US05/582,773 patent/US4053621A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-06-02 BG BG7500030159A patent/BG23899A3/xx unknown
- 1975-06-02 YU YU01415/75A patent/YU141575A/xx unknown
- 1975-06-03 IL IL7547411A patent/IL47411A/xx unknown
- 1975-06-03 PH PH17223A patent/PH12446A/en unknown
- 1975-06-04 PL PL1975180895A patent/PL93913B1/pl unknown
- 1975-06-04 CH CH137079A patent/CH612673A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-06-04 LU LU72645A patent/LU72645A1/xx unknown
- 1975-06-04 CH CH136979A patent/CH612672A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-06-04 DK DK253475A patent/DK134753C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-06-04 BE BE157016A patent/BE829850A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-06-04 PL PL1975193710A patent/PL96608B1/pl unknown
- 1975-06-04 CH CH720675A patent/CH611889A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-06-04 AT AT424875A patent/AT342584B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-06-04 DD DD186449A patent/DD123886A5/xx unknown
- 1975-06-04 FI FI751654A patent/FI57586C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-06-04 PL PL1975193711A patent/PL96609B1/pl unknown
- 1975-06-04 JP JP50066633A patent/JPS5840544B2/ja not_active Expired
- 1975-06-05 IE IE1269/75A patent/IE41256B1/xx unknown
- 1975-06-05 ZA ZA00753644A patent/ZA753644B/xx unknown
- 1975-06-05 RO RO7591325A patent/RO73054A/ro unknown
- 1975-06-05 SE SE7506435A patent/SE414766B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-06-05 RO RO7582444A patent/RO79056A/ro unknown
- 1975-06-05 CS CS753956A patent/CS193513B2/cs unknown
- 1975-06-06 HU HUBA3276A patent/HU169651B/hu unknown
- 1975-06-06 CA CA228,726A patent/CA1051001A/en not_active Expired
- 1975-06-06 NL NLAANVRAGE7506765,A patent/NL181803C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-06-06 FR FR7517765A patent/FR2273535A1/fr active Granted
- 1975-12-16 ES ES454281A patent/ES454281A1/es not_active Expired
-
1976
- 1976-03-12 SU SU762331906A patent/SU586839A3/ru active
- 1976-03-12 SU SU762331907A patent/SU588917A3/ru active
- 1976-10-19 PH PH19016A patent/PH14053A/en unknown
- 1976-12-16 ES ES454280A patent/ES454280A1/es not_active Expired
-
1977
- 1977-06-02 HK HK268/77A patent/HK26877A/xx unknown
-
1979
- 1979-09-11 KE KE2991A patent/KE2991A/xx unknown
-
1981
- 1981-07-08 YU YU01691/81A patent/YU169181A/xx unknown
- 1981-07-08 YU YU01692/81A patent/YU169281A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4233299A (en) | 4-Hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxides and salts thereof | |
KR920005815B1 (ko) | 퀴논 유도체 및 약리학적 이용 | |
US4174397A (en) | Thiazolidine derivatives | |
JPS6089474A (ja) | モルフイナン誘導体,その製造方法,及び該化合物を含有する抗腫瘍剤 | |
FI57586B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 1-(2-(beta-naftyloxi)-etyl)-3-metyl-pyrazolon-(5) | |
US4247706A (en) | Dibenzothiepin derivatives and a process for producing the same | |
HU195193B (en) | Process for producing tricyclic dihydropyridazinone derivatives and pharmaceutical preparations comprising the same as active substance | |
JP2707936B2 (ja) | β−オキソ−β−ベンゼンプロパンチオアミド誘導体 | |
US4097441A (en) | 5,6-Dihydro-4-oxo-4H-thieno 2,3-b!thiopyran-5-carboxamides | |
CS256400B2 (cs) | Způsob výroby nových pyridylmethyllsulfinylthieno(2.3-d)imi<lazolových derivátů | |
KR100878739B1 (ko) | 발기부전 치료를 위한 신규한 화합물 | |
KR970011395B1 (ko) | 6-클로로-4-하이드록시-2-메틸-N-(2-피리딜)-2H-티에노(2,3-e)-1,2-티아진-3-카복스아미드 1,1-디옥사이드의 에놀 에테르, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
US4569945A (en) | Diarylindane-1,3-diones, their preparation and use | |
JPH0246035B2 (fi) | ||
HU193274B (en) | Process for preparing phenthiazines | |
US4223146A (en) | 4,5,6,7-Tetrahydroimidazo-[4,5-c]-pyridine derivatives | |
KR840001034B1 (ko) | 디하이드로니코틴산 유도체의 제조방법 | |
US3957816A (en) | Substituted naphtho pyrazoles | |
JPH0710863B2 (ja) | エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置2で置換された4―ohキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用 | |
US4755523A (en) | Abietamide derivatives | |
NZ205469A (en) | Sulfamoylbenzophenone derivatives and pharmaceutical compositions | |
US5003090A (en) | Process for the preparation of benzopyrans | |
EP0119541A1 (en) | Substituted 4,10-dihydro-10-oxothieno-benzoxepins, a process for their preparation and their use as medicaments | |
EP0329691B1 (en) | Cardiotonic imidazolylphenylpyrrol-2-ones | |
CA1247623A (en) | Derivatives of 2-(2-thienyl)-imidazo-¬4,5-b|- pyridines and their pharmaceutically acceptable salts and a process for the preparation thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: BAYER AKTIENGESELLSCHAFT |