PL96609B1 - Sposob wytwarzania nowego 1-/2/beta-naftyloksy/-etylo/-3-metylopirazolonu-/5/ - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowego 1- (2-)p-naftyloksy(-etylo)-3-metylopirazolonu- (5 stosowa¬ nego jako lek, zwlaszcza jako antytrombotyczny i tromboli- tyczny.Wiadomo^ ze mozna stosowac 3-metylo-pirazolony-(5) jako srodki przeciwgoraczkowe, przeciwbólowe, przeciw¬ zapalne (G. Ehrhardt i H. Ruschig. „Arzneimittel, tom 1, strona 148 (1972)). Ich stosowanie jako srodków antytrom- botycznych jest nowe i dotad nieopisywane.Stwierdzono, ze nowy l-(2-)P-naftyloksy(-etylo)-3-me- tylopirazolon-(5) o wzorze 1, oraz jego sole maja silne dzialanie antytrombotyczne.Zwiazek otrzymany sposobem wedlug wynalazku moze wystepowac nie tylko w postaci przedstawionej wzorem 1 lecz równiez w jednej z form tautomerycznych przedstawio¬ nych wzorami la i Ib, w którychR1 oznacza grupe naftyl- (2)- -oksyetylowa, lub mieszaniny takich postaci tautomerycz¬ nych.Sposobem wedlug wynalazku l-(2-)|3-naftyloksy(-etylo)- -3-metylopirazolon-(5) ó wzorze 1 otrzymuje sie jezeli 3-metylopirazolon- (5) o wzorze 2 poddaje sie reakcji z po¬ chodnymi 2-(0-naftyloksy)-etylu o wzorze 3, w którym Y oznacza reszte odszczepialna, taka jak atom chlorowca lub grupa dwualkilooksoniowa, dwualkilosulfoniowa lub trój- alkiloamoniowa, lub grupa arylo-alkilo- lub trójfluorome- tylosulfonowa przy czym wymienione rodniki alkilowe zawieraja po i—4 atomów wegla i sa to zwlaszcza: rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, butylowy, 111-rzed.-butylowy lub izo-butylowy i rodnik arylowy stanowi zwlaszcza rodnik fenylowy, toluilowy lub naftylowy, ewentualnie wobec obojetnych rozpuszczalników i nie¬ organicznych lub organicznych zasad, w temperaturze —200 °C U pochodnych pirazolonu- (5) znanych ze stanu techniki nie jest znane dzialanie antytrombotyczne, a zatem zwiazek otrzymany sposobem wedlug wynalazku odnosnie tej wlas¬ ciwosci farmaceutycznej jest substancja nowa i wzbogaca farmacje. Synteze zwiazku o wzorze 1 mozna przedstawic schematem podanym na rysunku.Stosowany w sposobie wedlug wynalazku 3-metylopira- zolinon-(5) o wzorze 2 jest znany z R. Jones et al. Tetrahe- dron 19, 1497/1963.Stosowane jako zwiazki wyjsciowe zwiazki JJ-naftylowe o wzorze 3 sa^znane lub mozna je wytworzyc wedlug zna¬ nego sposobu (Kirner et al., J. am. ehem. Soc. 51, 3417).Jako rozcienczalniki mozna stosowac wszystkie obojetne rozpuszczalniki, korzystnie weglowodory, np. benzen, toluen, ksylen, alkohole, np. metanol, etanol, propanol, butanol) alkoholobenzylowy, eter jednometylowy glikolu, etery, np. czterowodorofuran, dioksan, eter dwumetylowy glikolu i amidy, np. dwumetyloacetamid dwumetylofor- mamidj N-metylopyrolidon szesciometylotrójamid, kwasu fosforowego, sulfotlenki, np. sulfotlenek dwumetylowy i sulfony, np. sulfolan (1,1-dwutlenek czterowodorotiofenu).Jako zasady mozna stosowac zasady nieorganiczne i orga¬ niczne korzystnie wodorotlenki i weglany metali alkalicz¬ nych, np. wodorotlenek i weglan sodu lub wodorotlenek potasu, alkoholany, np. etylan sodu, wodorki i amidki metali alkalicznych, np. wodorek sodu lub amidek sodu.Temperaturareakcji moze wahac sie w granicach 10—200 °C, 96 60996 609 4 nej zasady nieorganicznej lub organicznej, np. lugiem sodo¬ wym, lugiem potasowym, etanoloamina, dwuetanoloamina, trójetanoloamina, amino-bis-hydroksymetylometanem, gli- kozoamina N-metyloglikozoamina.Wymienione sole moga miec równiez duze znaczenie przy podawaniu doustnym poniewaz w miare potrzeby zmniejszaja lub zwiekszaja resorpcje. Oprócz wymienionych soli mozna na przyklad stosowac: sól magnezowa, sole wapniowe, sól glinowa i Sole zelazowe. io Na ogól przy podawaniu pozajelitowym korzystne sa dawki wynoszace okolo 0,01—50 mg/kg, zwlaszcza dawki / 0,1—10 mg/kg wagi ciala dziennie, potrzebne do uzyskania skutecznych wyników, natomiast przy stosowaniu do¬ ustnym dawki wynosza okolo 0,1—500 mg/kg korzystnie 0,5—100 mg/kg wagi ciala dziennie. Nieraz konieczne jest odchylenie od podanych dawek uzajeznione od wagi ciala leczonego obiektu, sposobu podawania leku, gatunku zwierzecia i jego reakcji na lek, charakteru preparatu, czasu wzglednie czestotliwosci podawania.W pewnych przypadkach wystarczajace sa dawki mniej¬ sze od wymienionych dawek minimalnych, natomiast w innych przypadkach górna granica musi byc przekroczo¬ na. W przypadku podawania wiekszych dawek poleca sie dzialanie ich na kilka dawek jednorazowych podawanych w ciagu dnia. Wskazówki te obowiazuja przy stosowaniu zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku zarówno w weterynarii jak i medycynie.W celu potwierdzenia dzialania przeciwskrzepowego zwiazku otrzymanego sposobem wedlug wynalazku podano go szczurom. Szczurom o wadze 170—180 g wypreparowa¬ no pod narkoza eterowa lewa Vena jugularis i w celu sty¬ mulacji procesu tworzenia sie skrzepu ochlodzono przez 2 minuty do temperatury —12°C. Po 4 godzinach wypre¬ parowano skrzep z zyly i zwazono. Zwierzeta doswiadczalne otrzymaly badane preparaty w zawiesinie tragakantowej bezposrednio przed ochlodzeniem scianki zyly. Badanie zapobiegawczego dzialania przeciwskrzepowego przepro¬ wadzono w pierwszych 4 godzinach po stymulacji procesu tworzenia sie skrzepu. 40 Wyniki prób ze zwiazkiem otrzymanym spsoobem wedlug • wynalazku zebrano w tablicy 1. 3 korzystnie w temperaturze 20—120 °C. Reakcje prowadzi sie pod cisnieniem normalnym, chociaz mozna prowadzic w zamknietych naczyniach w cisnieniu podwyzszonym.Przy przeprowadzaniu sposobem wedlug wynalazku przereagowuje sie w odpowiednim rozpuszczalniku sól 3-metylopirazolinonu-(5) o wzorze 2 z molem zwiazku o wzorze 3.Wydzielenie zwiazku sposobem wedlug wynalazku pro¬ wadzi sie przez oddestylowanie rozpuszczalnika pod zmniej¬ szonym cisnieniem, rozpuszczenie pozostalosci w wodzie i slabe zakwaszenie mieszaniny wodnej. Otrzymany wedlug tego wariantu zwiazek mozna oczyscic przez przekrystali- zowanie.Zwiazek otrzymany sposobem wedlug wynalazku jest substancja stosowana jako lek. Po podaniu doustnym lub pozajelitowym powoduje silne zmniejszanie procesu two¬ rzenia sie skrzepów, a zatem moze sluzyc do leczenia i pro¬ filaktyki chorób skrzepowych.Nowa substancje czynna otrzymana sposobem wedlug wynalazku mozna przeprowadzic w znany sposób w zwykle preparaty takie jak tabletki, kapsulki, drazetki, emulsje, zawiesiny i roztwory, stosujac obojetne nietoksyczne, uzyteczne w farmacji nosniki lub rozpuszczalniki. Prepa¬ raty winny zawierac zwiazek terapeutycznie czynny w ste¬ zeniu okolo 0,5—90% wagowych w stosunku do calosci mieszaniny, to jest ilosci wystarczajace do uzyskania podanej wysokosci dawkowania.Preparaty otrzymuje sie przykladowo przez rozcienczenie substancji czynnych rozpuszczalnikami i/lub nosnikami ewentualnie stosujac emulgatory i/lub dyspergatory, przy czym w przypadku stosowania wody jako rozcienczalnika mozna ewentualnie stosowac rozpuszczalniki organiczne jako rozpuszczalniki pomocnicze.Jako substancje pomocnicze stosuje sie: wode, nieto¬ ksyczne rozpuszczalniki organiczne takie jak parafiny, np. frakcje ropy naftowej, oleje roslinne, np. olej arachidowy (sezamowy), alkohole, np. alkohol etylowy, gliceryne, glikole np. glikol propylenowy, poliglikol etylenowy, stale nosniki, np. naturalne maczki mineralne, np. kaoliny, tlenki glinu, talk, krede, syntetyczne maczki nieorganiczne, np. kwas krzemowy o wysokim stopniu rozdrobnienia, krzemia¬ ny, cukry, np. cukier trzcinowy, mlekowy i gronowy, emul¬ gatory np. emulgatory niejonotwórcze i anionowe, np. estry politlenku etylenu i kwasów tluszczowych, etery politlenku etylenu i alkoholi tluszczowych, alkilosulfoniany i arylo- sulfoniany, dyspergatory, np. lignine, metyloceluloze, skrobie i poliwinylopirolidon i srodki poslizgowe, np. stearynian magnezu, talk, kwas stearynowy i laurylosiarczan sodu.Stosowanie odbywa sie w znany sposób, korzystnie doustnie i pozajelitowe Tabletki do stosowania doustnego moga oczywiscie zawierac oprócz wymienionych nosników równiez dodatki, na przyklad cytrynian sodu, weglan wapnia i fosforan wapnia i rózne substancje wiazace, np. skrobie, korzystnie skrobie ziemniaczana, zelatyne itp. Ponadto do tabletkowania mozna stosowac substancje poslizgowe np. stearynian magnezu, laurylosiarczan sodu, talk. Wodne zawiesiny i/lub eliksiry moga zawierac oprócz substancji czynnych i nosników rózne substancje poprawiajace smak lub barwniki. ' Do stosowania pozajelitowego mozna stosowac roztwory substancji czynnych w odpowiednich cieklych podlozach.Do stosowania pozajelitowego korzystnie przereagowuje sie zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku w odpo¬ wiednim rozpuszczalniku z równowazna iloscia nietcksycz- Tablica 1 Wielkosc skrzepu ug(wartosc sred¬ nia) ilosc prób Zwierzeta kon¬ trolne bez substancji czynnej 115±12 18 Zwierzeta leczone zwiazkiem otrzy¬ manym sposobem wedlug wynalazku (100 mg/kg per os) 53 ±10 16 Wyniki prób wskazuja, ze zwiazek otrzymany sposobem wedlug wynalazku hamuje w znacznym stopniu proces tworzenia sie skrzepów zylnych. Po 4 godzinach dzialania wielkosc skrzepu zmniejsza sie o 54%. Produkt otrzymany sposobem wedlug wynalazku nadaje sie zatem do leczenia chorób skrzepowych. Oprócz dzialania hamujacego proces tworzenia sie skrzepów zwiazek ten wykazuje równiez silne dzialanie trohibolityczne. Juz utworzone zlogi skrzepowe ulegaja rozpuszczeniu pod dzialaniem zwiazku.Podobne efekty przeciwskrzepowe mozna dotychczas 40 45 50 65 6096 609 uzyskac przez wielokrotne podawane dozylne toksycznych fibrynolityków takich jak streptokinaza i urokinaza, nato¬ miast zwiazek otrzymany sposobem wedlug wynalazku podaje sie doustnie tylko raz dziennie. Wzbogaca on zatem farmacje.Dla potwierdzenia dzialania trombolitycznego uzyto narkozowane samce szczurów. Wypreparowano lewa Vena jugularis i krótko ochlodzono do temperatury —12 °C, przy czym uszkodzono scianke zyly powodujac powstanie skrze¬ pu, który po 4 godzinach uzyskal maksymalna wielkosc.Zwiazek otrzymany sposobem wedlug wynalazku podano per os po 24 i 26 godzinach po utworzeniu sie skrzepu.Dla porównania podano streptokinaze dozylnie poniewaz po podamu per os jest calkowicie nieczynna. Po 4 godzinach od pierwszego podania wypreparowano skrzep i zyly zwa¬ zono. Dzialanie trombolityczne porównano z grupa kon¬ trolna zwierzat, którym podano taki sam sposób rozpusz¬ czalnika bez substancji czynnej. Wyniki zestawiono w ta¬ blicy 2.Tablica 2 Dzialanie trombolityczne/szczur 1 ^ próba kontrolna per os zwiazek otrzymany sposobem wedlug wynalazku 2 x 10 mg/kg per os próba kontrolna dozylr.ie streptokinaza do¬ zylnie 2 x 10000 E /kg dozylnie [ streptokinaza per os Licz¬ ba zwie¬ rzat 93 94 23 21 Waga skrzepu 288+26 147i 16 351 ±53 194±64 Zwiekszenie skutecznosci dzialania w sto¬ sunku do próby kontrolnej 49% 45% brak dzialania | 6 Fibrynolitycznie dzialajaca streptokinaza po iniekcji do¬ zylnej 2 x 10000 E/kg zmniejsza wage skrzepu w ciagu 4 godzin z 351 ±53 do 194±64 g to jest o —45%. Zwiazek otrzymany sposobem wedlug wynalazku wykazuje po po- daniu per os 2 x 10 mg/kg takie same dzialanie. Waga skrzepu zmniejsza sie z 288126 do 147±16 to jest 49%.Przykladll. Sciera sie dokladnie 9,8 g 3-metylopira- zolonu-(5) i 25,1 g bromku 2-(naftyloksy)-etylu i ogrzewa sie powoli w naczyniu reakcyjnym do temperatury 110GC.Otrzymany przy tym stop ogrzewa sie przez 4 godziny do temperatury okolo 110°C. Breje otrzymana po ochlodzeniu rozpuszcza sie w goracej mieszaninie dwumetyloformamidu i etanolu. Krysztaly otrzymane po przekrystalizowaniu, celem oczyszczenia, przekrystalizowuje sie ponownie.Wydajnosc: 38%. Temperatura topnienia: 162—164°C.N H WZÓR 2 o-ch2-ch2-y WZÓR 396 609 •CH, £7 3 O N' -N 0-CH^-CHo-Cl fi 3 cTVn CH„ SCHEMAT PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.