PL96608B1 - Sposob wytwarzania nowego 1-/2/beta-naftyloksy/-etylo-3-metylopirazolonu-/5/ - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowego 1- (2-) p-naftyloksy (-etylo)-3-metylopirazolonu- (5) stoso¬ wanego jako lek, zwlaszcza jako antytrombotyczny i trombo- lityczny.Wiadomo, ze mozna stosowac 3-metylo-pirazolony-(5) 5 jako srodki przeciwgoraczkowe, przeciwbólowe, przeciw¬ zapalne (G. Ehrhardt i H. Ruschig, Arzneimittel, tom 1, strona 148 (1972). Ich stosowanie jako srodków antytrom- botycznych jest nowe i dotad nieopisywane.Stwierdzono, ze nowy 1- (2-)3-naftyloksy (-etylo)-3-mety- io lopirazolon-(5) o wzorze 1, oraz jego sole maja silne dzia¬ lanie antytrombotyczne.Zwiazek otrzymany sposobem wedlug wynalazku moze wystepowac nie tylko w postaci przedstawionej wzorem I lecz równiez w jednej z form tautomerycznych przedstawio- 15 nych wzorami la i Ib, w których R1 oznacza grupe naftyl- (2)-oksyetylowa lub mieszaniny takich postaci tautome¬ rycznych.Sposobem wedlug wynalazku l-(2-)|3-naftylcksy(-etylo)- 3-metylopirazolon-(5) o wzorze 1 otrzymuje sie jezeli 20 pochodne kwasu tetrolowego o wzorze 2* w którym Z ozna¬ cza grupe hydroksylowa, ewentualnie podstawiona grupe alkoksylowa o 1—6 atomach wegla zwlaszcza 1—2 atomach wegla, grupie benzyloksylowa, aminowa, alkiloaminowa lub dwualkiloaminowa o 1—4 atomach wegla w rodnikach 25 alkilowych, poddaje sie reakcji z 2-(P-naftyloksy)-etylo- hydrazyna o wzorze 3, ewentualnie wobec obojetnych rozpuszczalników i nieorganicznych lub organicznych zasad w temperaturze 50—200 °C.Otrzymany sposobem wedlug wynalazku 1- (2-)P-naftvlo- 30 ksy)-etylo-3-metylopirazolon-(5) niespodziewanie wykazuje silne dzialanieantytrombotyczne.U pochodnych pirazolonu-(5) znanych ze stanu techniki nie jest znane dzialanie antytrombotyczne, a zatem zwiazek otrzymany sposobem wedlug wynaiazku odnosnie tej wlasciwosci farmaceutycznej jest substancja nowa i wzbo¬ gaca farmacje. Synteze zwiazku o wzorze 1 mozna przedsta¬ wic schematem podanym na rysunku.Stosowane jako substancje wyjsciowe pochodne kwasu tetrolowego o wzorze 2 sa znane lub mozna je wytworzyc wedlug sposobów znanych z literatury (np. Btilsteins Handbuch der Organischen Chemie 2, 480 (1920), ibid. 2, III, 1447 ff. (1961)).Na przyklad stosuje sie: ester metylowy kwasu tetrolo¬ wego, ester etylowy kwasu tetrolowego, ester n-butylpwy kwasu tetrolowego, ester izopropylowy kwasu tetrolowego, ester Ill-rzed. -butylowy kwasu tetrolowego, ester benzylo¬ wy kwasu tetrolowego, amid kwasu tetrolowego, metylo- amid kwasu tetrolowego, n-butyloamid kwasu tetrolowego, dwumetyloamid kwasu tetrolowego, dwuetyloamid kwasu tetrolowego.Jako rozcienczalniki mozna stosowac wszystkie obojetne, ewentualnie rozcienczone woda, rozpuszczalniki organiczne, korzystnie weglowodory, np. benzen, ksylen, toluen, chlorowcoweglowodory, np. chlorek metylenu, chloroform, czterochlorek wegla, chlorobenzen, alkohole, np. metanol, etanol, propanol, butanol, alkohol benzylowy, eter jedno- metylowy glikolu, etery, np. czterowodorofuran, dioksan, eter dwumetylowy glikolu, amidy, np. dwumetyloforma- mid, dwumetyloacetamid, N-metylopirolidon, szescio^ 96 60896 608 .'¦- V 3 metylotrójamid kwasu fosforowego, sulfotlenki, np. sulfo- tlenek dwumetylowy, sulfony, np. sulfolan i zasady np. pirylidyne, pikoline, kolidyne, lutydyne i chinoline.Jako zasadowe srodki kondensujace mozna stosowac zasady nieorganiczne i organiczne, korzystnie wodoro¬ tlenki metali alkalicznych np. wodorotlenek sodu, weglan potasu i alkoholany rnetylan, etylan lub butylan sodu i po- tasu.^Temperatura reakcji moze wahac sie w szerokim za¬ kresie. Na ogól reakcje prowadzi sie w temperaturze 50— 200 °C, korzystnie 70—15 CC. Reakcje prowadzi sie pod cisnieniem normalnym, mozna równiez prowadzic w zam¬ knietych naczyniach pod zwiekszonym cisnieniem.Przy przeprowadzaniu sposobem wedlug wynalazku odpowiednim rozcienczalniku na 1 mol pochodnej kwasu tetrolowego o wzorze 2 wprowadza sie 1 mol 2-(p-nyftylo- ksy)-etylohydrazyny. Po odparowaniu rozcienczalnika ot¬ rzymany krystaliczny zwiazek mozna latwo oczyscic przez przekrystalizowanie.Zwiazek otrzymany sposobem wedlug wynalazku jest substancja stosowana jako lek. Po podaniu doustnym lub pozajelitowym powoduje silne zmniejszenie procesu two¬ rzenia sie skrzepów, a zatem moze sluzyc do leczenia i pro¬ filaktyki chorób skrzepowych.Nowa substancje czynna otrzymana sposobem wedlug wynalazku mozna przeprowadzic w znany sposób w zw3'kle preparaty takie jak tabletki, kapsulki, drazetki, emulsje, zawiesiny i roztwory, stosujac obojetne nietoksyczne, uzyteczne w farmacji nosniki lub rozpuszczalniki. Prepa¬ raty winny zawierac zwiazek terapeutyczny czynny w ste¬ zeniu okolo 0,5—90% wagowych w stosunku do calosci mieszaniny, to jest ilosci wystarczajace do uzyskania podanej wysokosci dawkowania.Preparaty otrzymuje sie przykladowo przez rozcien¬ czenie substancji czynnych rozpuszczalnikami i/lub nos¬ nikami ewentualnie stosujac emulgatory i/lub dysperga- tory, przy czym w przypadku stosowania wody jako roz¬ cienczalnika mozna ewentualnie stosowac rozpuszczalniki organiczne jako rozpuszczalniki pomocnicze.Jako substancje pomocnicze stosuje sie: wode, nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne takie jak parafiny, np. frakcje ropy naftowej, oleje roslinne, np. olej arachido¬ wy (sezamowy), alkohole, np. alkohol etylowy, gliceryne,, glikole np. glikol propylenowy, poliglikol etylenowy, stale nosniki, np. naturalne maczki mineralne, np. kaoliny, tlenki glinu, talk, krede syntetyczne maczki nieorganiczne, np. kwas krzemowy o wysokim stopniu rozdrobnienia, krzemiany, cukry, np. cukier trzcinowy, mlekowy i gronowy, emulgatory, np. emulgatory niejonotwórcze i anionowe, np. estry politlenku etylenu i kwasów tluszczowych, etery politlenku etylenu i alkoholi tluszczowych, alkilosulfoniany i arylosulfoniany, dyspergatory, np. lignine, metyloceluloze, skrobie i poliwinylopirolidon i srodki poslizgowe, np. ste¬ arynian magnezu, talk, kwas stearynowy i lauryiosiarczyn sodu.Stosowanie odbywa sie' w znany sposób, korzystnie doustnie i pozajelitowo. Tabletki do stosowania doustnego moga oczywiscie zawierac oprócz wymienionych nosników równiez dodatki, np. cytrynian sodu, weglan wapnia i fos¬ foran wapnia, rózne substancje wiazace, np. skrobie, ko¬ rzystnie skrobie ziemniaczana, zelatyne itp. Ponadto do tabletkowania mozna stosowac substancje poslizgowe, np. stearynian magnezu, laurylosiarczan sodu, talk. Wodne zawiesiny i/lub eliksiry moga zawierac oprócz substancji czynnych i nosników rózne substancje poprawiajace smak lub barwniki. 4 .Do stosowania pozajelitowego mozna stosowac roztwory substancji czynnych w odpowiednich cieklych podlozach.Do stosowania pozajelitowego korzystnie przereaguje sie zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku w odpo- wiednim rozpuszczalniku z równowazna iloscia nietoksycz¬ nej zasady nieorganicznej lub organicznej, na przyklad lugiem sodowym, lugiem potasowym, etanoloamina, dwu- etanoloamina, trójetanoloamina, amino-bis-hydroksyme- tylometanem, glikozoamina N-metyloglikozoamina. io Wymienione sole moga miec równiez duze znaczenie przy podawaniu doustnym poniewaz w miare potrzeby zmniejszaja lub zwiekszaja resorpcje. Oprócz wymienio¬ nych soli mozna na przyklad stosowac: sól magnezowa, sole wapniowe, sól glinowa i sole zelazowe.Na ogól przy podawaniu pozajelitowym korzystne sa dawki wynoszace okolo 0,01—50 mg/kg, zwlaszcza dawki 0,1—10 mg/kg wagi ciala dziennie, potrzebne do uzyskania skutecznych wyników, natomiast przy stosowaniu doust¬ nym dawki wynosza okolo 0,1—500 mg/kg korzystnie 0,5—100 mg/kg wagi ciala dziennie. Nieraz konieczne jest odchylenie od podanych dawek uzaleznione od wagi ciala leczonego obiektu, sposobu podawania leku, gatunku zwie¬ rzecia i jego reakcji na lek, charakteru preparatu, czasu wzglednie czestotliwosci podawania.W pewnych przypadkach wystarczajace sa dawki mniej¬ sze od wymienionych dawek minimalnych, natomiast w innych przypadkach górna granica musi byc przekro¬ czona. W przypadku podawania wiekszych dawek poleca sie dzielenie ich*na kilka dawek jednorazowych podawanych w ciagu dnia. Wskazówki te obowiazuja przy stosowaniu zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku zarówno w weterynarii jak i medycynie.W celu potwierdzenia dzialania przeciwskrzepowego zwiazku otrzymanego sposobem wedlug wynalazku podano go szczurom. Szczurom o wadze 170—180 g wypreparowano pod narkoza eterowa lewa Vena jugularis i w celu stymulacji procesu tworzenia sie skrzepu ochlodzono przez 2 minuty do temperatury —12°C. Po 4 godzinach wypreparowano skrzep z zyly i zwazono. Zwierzeta doswiadczalne otrzymaly 40 badane preparaty w zawiesinie tragakantowej bezposrednio przed ochlodzeniem scianki zyly. Badanie zapobiegaw¬ czego dzialania przeciwskrzepowego przeprowadzono w pierwszych 4 godzinach po stymulacji procesu tworzenia sie skrzepu. 45 Wyniki prób ze zwiazkiem otrzymanym sposobem we¬ dlugwynalazku zebrano wtablicy 1.Tablica 1 Wielkosc skrzepu ug (wartosc sred¬ nia) ilosc prób Zwierzeta kontrolne bez substancji czynnej 115 ± 12 18 Zwierzeta leczone zwiazkiem otrzymanym sposobem wedlug wynalazku (100 mg/kg per os) 53 ± 10 1696 608 Wyniki prób wskazuja, ze zwiazek otrzymany sposobem wedlug wynalazku hamuje w znacznym stopniu proces tworzenia sie skrzepów zylnych. Po 4 godzinach dzialania wielkosc skrzepu zmniejsza sie o 54%. Produkt otrzymany sposobem wedlug wynalazku nadaje sie zatem do leczenia chorób skrzepowych. Oprócz dzialania hamujacego pro¬ ces tworzenia sie skrzepów zwiazek ten wykazuje równiez silne dzialanie trombolityczne. Juz utworzone zlogi skrze¬ powe ulegaja rozpuszczeniu pod dzialaniem zwiazku.Podobne efekty przeciwskrzepowe mozna dotychczas uzyskac przez wielokrotne podawanie dozylne toksycznych fibrynolityków takich jak streptokinaza i urokinaza, nato¬ miast zwiazek otrzymany sposobem * wedlug wynalazku podaje sie doustnie tylko raz dziennie. Wzbogaca on zatem farmacje.Dla potwierdzenia dzialania trombolitycznego uzyto narkozowane samce szczurów. Wypreparowano lewa. Vena jugularis i krótko ochlodzono do temperatury —12°C, przy czym uszkodzono scianke zyly powodujac powstanie skrzepu, który po 4 godzinach uzyskal maksymalna wielkosc.Tablica 2 Dzialanie trombolityczne/szczur ' próba kontrolna per os zwiazek otrzymany sposobem wedlug wynalazku 2 x 10 mg/kgperos próba kontrolna dozylnie streptokinaza dozylnie 2xl0000cE/kg dozylnie streptokinaza per os Licz¬ ba zwie¬ rzat 93 94 23 21 Waga skrzepu Mg 288 + 26 147+16 351 ±53 194±64 Zwiekszenie skutecznosci dzialania w stosunku do próby kontrolnej » — 49% — 45% brak dzialania Zwiazek otrzymany sposobem wedlug wynalazku podano per os po 24 i 26 godzinach po utworzeniu sie skrzepu. Dla porównania podano streptokinaze dozylnie poniewaz po podaniu per os jest calkowicie nieczynna. Po 4 godzinach od pierwszego podania wypreparowano skrzep z zyly i zwazono. Dzialanie trombolityczne porównano z grupa kontrolna zwierzat, którym podano taki sam sposób roz¬ puszczalnik bez substancji czynnej. Wyniki zestawiono w tablicy 2.Fibrynolitycznie dzialajaca streptokinaza po iniekcji dozylnej 2 x 10000 E/kg zmniejsza wage skrzepu w ciagu 4 godzin z351 ±53 do 194 ±64 g, to jest o —45%. Zwiazek otrzymany sposobem wedlug wynalazku wykazuje po po¬ daniu per os 2 x 10 mg/kg takie same dzialanie. Waga skrzepu zmniejsza sie z 288 ±26 do 147 ±16 to jest 49%.Przyklad I. Ogrzewa sie przez 8 godzin pod chlod¬ nica zwrotna 8,3 g (0,074 mola) estru etylowego kwasu tetrolowego z 14,8 g 2-(p-naftyloksy)-etylohydrazyny w 70 ml n-butanolu. Nastepnie zateza sie roztwór reakcyjny i stala pozostalosc przekrystalizowuje dwukrotnie z miesza¬ niny etanol/dwumetyloformamid (10:1). Wydajnosc: 45% teorii. Temperatura topnienia: 162—164°C.Przyklad II. Wedlug przykladu I otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1 z estru metylowego kwasu tetrolowego i 2- (3-naftyloksy)-etylohydrazyny.Przyklad III. Wedlug przykladu I otrzymuje sie z okolo 40% wydajnoscia zwiazek o wzorze 1 przez reakcje estru benzylowego kwasu tetrolowego z 2-(p-naftyloksy)- etylohydrazyny. PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.