NO141757B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1-(2-(beta-naftyloksy)-etyl)-3-metyl-pyrazolon-(5) og dets salter - Google Patents
Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1-(2-(beta-naftyloksy)-etyl)-3-metyl-pyrazolon-(5) og dets salter Download PDFInfo
- Publication number
- NO141757B NO141757B NO751846A NO751846A NO141757B NO 141757 B NO141757 B NO 141757B NO 751846 A NO751846 A NO 751846A NO 751846 A NO751846 A NO 751846A NO 141757 B NO141757 B NO 141757B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- naphthyloxy
- ethyl
- residue
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- -1 2- (BETA-Naphthyloxy) Ethyl Chemical group 0.000 title claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- LUEHNHVFDCZTGL-UHFFFAOYSA-N but-2-ynoic acid Chemical class CC#CC(O)=O LUEHNHVFDCZTGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 6
- 150000004729 acetoacetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- BORMNCXGATVZMD-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-2-yloxyethylhydrazine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(OCCNN)=CC=C21 BORMNCXGATVZMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical group OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-O oxonium Chemical compound [OH3+] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 8
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOFAGNLBCJWEOE-UHFFFAOYSA-N Benzyl acetoacetate Chemical compound CC(=O)CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WOFAGNLBCJWEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 2
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCJJZKCJURDYNF-UHFFFAOYSA-N ethyl but-2-ynoate Chemical compound CCOC(=O)C#CC FCJJZKCJURDYNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- UJQCANQILFWSDJ-UHFFFAOYSA-N methyl but-2-ynoate Chemical compound COC(=O)C#CC UJQCANQILFWSDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 2
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- OBGFJKNQKBMXBM-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethoxy)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(OCCBr)=CC=CC2=C1 OBGFJKNQKBMXBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N Acetoacetic acid Natural products CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REIYHFWZISXFKU-UHFFFAOYSA-N Butyl acetoacetate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(C)=O REIYHFWZISXFKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000715 Mucilage Polymers 0.000 description 1
- ATWLCPHWYPSRBQ-UHFFFAOYSA-N N-Methylacetoacetamide Chemical compound CNC(=O)CC(C)=O ATWLCPHWYPSRBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- GCPWJFKTWGFEHH-UHFFFAOYSA-N acetoacetamide Chemical compound CC(=O)CC(N)=O GCPWJFKTWGFEHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N diafenthiuron Chemical compound CC(C)C1=C(NC(=S)NC(C)(C)C)C(C(C)C)=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N diethylazanide Chemical compound CC[N-]CC UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- NTMXFHGYWJIAAE-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-3-oxobutanamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)CC(C)=O NTMXFHGYWJIAAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYDHKIHLKJDQLL-UHFFFAOYSA-N n-butyl-3-oxobutanamide Chemical compound CCCCNC(=O)CC(C)=O JYDHKIHLKJDQLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005186 naphthyloxy group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)O* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TUUVEPHKJPCZSB-UHFFFAOYSA-L potassium sodium hydrogen carbonate hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].[K+].OC([O-])=O TUUVEPHKJPCZSB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- DHGFMVMDBNLMKT-UHFFFAOYSA-N propyl 3-oxobutanoate Chemical compound CCCOC(=O)CC(C)=O DHGFMVMDBNLMKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- JKUYRAMKJLMYLO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-oxobutanoate Chemical compound CC(=O)CC(=O)OC(C)(C)C JKUYRAMKJLMYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
- C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører fremstillingen av det nye l-(2-(B-naftyloksy)-etyl)-3-metyl-pyrazolon-(5) eller dets salter. Forbindelsene og saltene er anvendelige som legemiddel, spesielt som antitrombotikum og trombolytikum.
Det er allerede kjent at 3-metylpyrazoloner-(5) kan anvendes som antipyretika, analgetika og antiflogistika
(sammenlign G. Ehrhardt og H. Ruschig, "Arzneimittel", bind 1, side 148 (1972). Deres anvendelse som antitrombotika er imidlertid ny og hittil ikke omtalt.
Det er funnet at det nye 1-(2-((3-naf tyloksy)-etyl)-3-metylpyrazolon-(5) med formel I
som sådanne eller i form av saltet har sterke antitrombotiske egenskaper.
Foruten i den form som er vist med formel I kan forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen også foreligge i en av d« følgende tautomere former eller som blanding av slike tautomere former, idet R"<*>" betyr den ovenfor angitte naftyl-(2)-oksetylrest.
1-(2-(3-naftyloksy)-etyl)-3-metyl-pyrazolon-(5) med formel I kan fremstilles ved at A) 2-(B-naftyloksy)-etylhydrazin med formel II omsettes eventuelt i nærvær av inerte oppløsningsmidler og basiske eller sure katalysatorer ved temperaturer mellom 10 og 200°C med aceteddiksyrederivater med formel III
hvori
X betyr en alkoksy-, aralkoksy-, amino eller alkylaminorest, eller
B) 3-metylpyrazolinon-(5) med formel IV
omsettes eventuelt i nærvær av inerte oppløsningsmidler og uorganiske eller organiske baser ved temperaturer mellom 10 og 200°C med 2-(B-naftyloksy)-etyl-derivater med formel V
hvori
Y betyr en uttredende rest som halogen eller di-alkyloksonium-, dialkylsulfonium- eller trialkylammoniumresten eller aryl-, alkyl- eller trifluormetylsulfonsyrerest eller C) tetrolsyrederivater med formel VI
hvori
Z betyr en hydroksy-, alkoksy-, aralkoksy-, amino-eller alkylaminorest omsettes eventuelt i nærvær av inerte oppløsningsmidler og uorganiske eller organiske" baser ved temperaturer mellom 50 og 200°C med 2-(g-naftyloksy)-etylhydrazin med formel II.
Alt etter typen av de anvendte utgangsstoffer kan syntesen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen gjengis med følg-ende formelskjerna.
Fremgangsmåtevariant A.
Ifølge fremgangsmåte A omsettes det kjente 2-(g-naftyloksy)-etylhydrazin med et aceteddiksyrederivat med formel
III
I formelen III betyr
X fortrinnsvis en eventuelt substituert alkoksygruppe med 1 til 6, spesielt med 1 til 4 karbonatomer, en benzyloksy-, en amino-, en alkylamino- eller en dialkylaminogruppe med hver gang 1 til 4 karbonatomer pr. alkylgruppe.
De ifølge formel III som utgangsstoffer anvendte aceteddiksyrederivater er kjent fra litteraturen og kan fremstilles etter litteraturkjente fremgangsmåter (sammenlign D. Borrmann i Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, bind VII/4, side 229 og følgende (1968)).
Som eksempler skal det nevnes: Aceteddiksyreetylester, aceteddiksyre-n-butylester, aceteddiksyrepropylester, aceteddiksyre-tert.-butylester, aceteddiksyrebenzylester, aceteddiksyreamid, aceteddiksyremetylamid, aceteddiksyre-n-butylamid, aceteddiksyredietylamid.
Som fortynningsmiddel kommer det på tale alle
inerte, eventuelt med vann fortynnede, organiske oppløsnings-midler. Hertil hører fortrinnsvis hydrokarboner som benzen, toluen, xylen, halogen-hydrokarboner som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, klorbenzen, alkoholer som metanol,
etanol, propanol, butanol, benzylalkohol, glykolmonometyleter, etere som tetrahydrofuran, dioksan, glykoldimetyleter, amider som dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metylpyrrolidon, heksametylfosforsyretriamid,- sulfoksyder. som dimetylsulfoksyd, sulfoner som sulfolan og baser som pyridin, pikolin, collidin, lutidin og kinolin.
Som basisk kondensasjonsmiddel kommer det på tale uorganiske og organiske baser.
Hertil hører fortrinnsvis alkalihydroksyder som natriumhydroksydkaliumkarbonat og alkoholater som natrium-metylat eller -etylat og kaliummetylat eller -etylat.
Som sure katalysatorer kommer det på tale uorganiske og organiske syrer. Hertil hører fortrinnsvis halogen-hydrogensyrer som saltsyre eller bromhydrogensyre, svovelsyre og sulfonsyrer som toluensulfonsyre og trifluormetylsulfonsyre.
Reaksjonstemperaturene kan varieres innen et stort område. Vanligvis arbeider man mellom 10 og 200°C, fortrinnsvis mellom 20 og 100°C. Man arbeider ved normaltrykk, det kan imidlertid også arbeides i lukkede kar ved høyere trykk.
Ved gjennomføring av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen ifølge reaksjonsskjerna A omsettes et mol av 2-((3-naftyloksy)-etylhydrazin (II) med ett mol av aceteddiksyrederi-vatet III i et egnet fortynningsmiddel. Man kan derved gå ut såvel fra det fri hydrazin som også fra dets syreaddisjonssalt som også arbeider i nærvær av en basisk katalysator. Etter avslutning av den eksoterme begynnelsesreaksjon omrøres reaksjonsblandingen fortrinnsvis 2 til 5 timer ved forhøyet temperatur og surgjøres deretter svakt. Den derved dannede forbindelse ifølge oppfinnelsen lar seg rense ved omkrystallisering fra et egnet oppløsningsmiddel.
Fremgangsmåtevariant B.
I henhold til fremgangsmåte B omsettes det litteraturkjente 3-metylpyrazolinon-(5) med formel IV (sammenlign R. Jones et al. Tetrahedron 19, 1497 (1963)) med et 2-(6-naftyl-oksy)-etyl-derivat med formel V
I formel V betyr
Y fortrinnsvis en uttredende rest som halogen, spesielt klor eller brom eller en dialkyloksonium-, dialkylsulfonium- eller trialkylammoniumrest eller aryl-, alkyl-
eller trifluormetylsulfonsyreresten, idet de nevnte alkylgrupper hver inneholder 1 til 4 karbonatomer og spesielt betyr metyl, etyl, propyl, iso-propyl, butyl, tert.-butyl eller iso-butyl,
og idet aryl spesielt betyr fenyl, toluyl eller naftyl.
De som utgangsstoffer anvendte 3-naftylforbind-elser med formel V er kjent og kan fremstilles 'etter kjente fremgangsmåter (Kirner et. al.; J. am. chem. Soc. 51, 3417).
Som fortynningsmiddel kommer det på tale alle inerte oppløsningsmidler. Hertil hører fortrinnsvis hydrokarboner som benzen, toluen, xylen, alkoholer som metanol, etanol, propanol, butanol, benzylalkohol, glykolmonometyleter, etere som tetrahydrofuran, dioksan, glykoldimetyleter, amider som dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metylpyrrolidon, heksametylfosforsyretriamid, sulfoksyder som dimetylsulfoksyd og sulfoner som sulfolan, (tetrahydrotiofen-l,l-dioksyd).
Som baser kommer det på tale uorganiske og organiske baser. Hertil hører fortrinnsvis alkalihydroksyder og -karbo-nater som natriumhydroksyd og -karbonat eller kaliumhydroksyd, alkoholater som natriumetylat, alkalihydrider og -amider' som natriumhydrid eller natriumamid.
Reaksjonstemperaturen kan varieres mellom 10 og 200°C. Fortrinnsvis arbeider man mellom 20 og 120°C. Man arbeider under normaltrykk, det kan imidlertid også arbeides i lukkede kar ved høyere trykk.
Ved gjennomføring av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen ifølge reaksjon B omsettes i et egnet oppløsnings-middel saltet av 3-metylpyrazolinon-(5) med ett mol av forbindelse V.
Isoleringen av forbindelsen ifølge oppfinnelsen foregår fortrinnsvis således at man avdestillerer oppløsnings-midlet i vakuum, opptar residuet i vann og surgjør svakt den vandige blanding. Den ved denne arbeidsmåte dannede forbindelse ifølge oppfinnelsen lar seg rense ved omkrystallisering.
Fremgangsmåtevariant C.
I henhold til fremgangsmåte C omsettes det kjente 2-(3-naftyloksy)-etylhydrazin med formel II med et tetrolsyre-derivat med formel VI
I formelen betyr •
Z fortrinnsvis hydroksyl, en eventuelt substituert alkoksygruppe med 1 til 6, spesielt med 1 til 2 karbonatomer,
en benzyloksy-, en amino-, en alkylamino- eller en dialkylaminogruppe med hver gang 1 til 4 karbonatomer pr. alkylgruppe.
De som utgangsstoffer anvendte tetrolsyrederivater med formel VI er kjent og kan fremstilles etter litteraturkjente metoder (sammenlign f.eks. Beilsteins Handbuch der organischen Chemie 2, 480 (1920); samme sted 2, III 1447 og følgende (196l)).
Som eksempler skal nevnes:
Tetrolsyremetylester, tetrolsyreetylester, tetrolsyre-n-butylester, tetrolsyreisopropylester, tetrolsyre-tert.-butylester, tetrolsyrebenzylester, tetrolsyreamid, tetrolsyre-metylamid, tetrolsyre-n-butylamid, tetrolsyredimetylamid, tetrol-syredietylamid.
Som fortynningsmiddel kommer alle inerte, eventuelt med vann fortynnede organiske oppløsningsmidler på tale. Hertil hører fortrinnsvis hydrokarboner som benzen, toluen, xylen, halogen, hydrokarboner som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, klorbenzen, alkoholer som metanol, etanol, propanol, butanol, benzylalkohol, glykolmonometyleter, etere som tetrahydrofuran, dioksan,'glykoldimetyleter, amider som dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metyl-pyrrolidon, heksametylfosforsyretriamid, sulfoksyder som dimetylsulfoksyder, sulfoner som sulfolan og baser som.pyridin, pikolin, collidin, lutidin og kinolin.
Som basiske kondensasjonsmidler kommer det på tale uorganiske og organiske baser. Hertil hører fortrinnsvis alkalihydroksyder som natriumhydroksyd, kaliumkarbonat og alkoholater
.som natrium- og kalium-metylat, -etylat eller -butylat. Reaksjonstemperaturene kan varieres innen et stort område. Vanligvis arbeider man mellom 50 og 200°C, fortrinnsvis
mellom 70 og 150°C. Man arbeider ved normaltrykk, det kan imidlertid også arbeides i lukkede kar ved høyere trykk.
Ved gjennomføring av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen ifølge reaksjon C bringes i et egnet fortynningsmiddel ett mol. av tetrolsyrederivatet VI til reaksjon med ett mol 2-(B-naftyl-oksy)-etylhydrazin. Det etter avdampning av fortynningsmidlet krystallinsk dannede forbindelse ifølge oppfinnelsen, kan renses lett ved omkrystallisering.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen er et som legemiddel anvendbart stoff. Den bevirker ved oral eller parenteral anvendelse en sterk nedsettelse av den trombotiske utskillelse og kan derfor anvendes til behandling og profylaks av tromemboliske sykdommer.
Den nye forbindelsen og dens salter kan på kjent måte overføres i de vanlige formuleringer som tabletter, kapsler, dragéer, emulsjoner, suspensjoner og oppløsninger, under anvendelse av inerte ikke-toksiske, farmasøytisk egnede bærestoffer eller oppløsningsmidler. Herved bør den terapeutisk virksomme forbindelse hver gang være tilstede i en konsentrasjon fra ca. 0,5 til 90 vekt% av den samlede blanding, dvs. i mengder som er tilstrekkelig til å oppnå det angitte doseringsspillerom.
Vanligvis har det vist seg fordelaktig ved parenteral applikasjon å administrere mengder fra ca. 0,01 til 50 mg/kg,fortrinnsvis ca. 0,1 til 10 mg/kg legemsvekt pr. dag for oppnåelse av virksomme resultater, og ved oral applikasjon utgjør doseringen ca. 0,1 til 500 mg/kg, fortrinnsvis 0,5 mg til 100 mg/kg legemsvekt pr. dag.
Allikevel kan det være nødvendig å avvike fra de nevnte mengder, nemlig i avhengighet av legemsvekten av forsøks-dyrene resp. typen applikasjon, men også på grunn av dyretypen og dens individuelle forhold overfor enkelte medikamenter resp. typen •av dets formulering og tidspunktet resp. intervallet, hvortil administreringen foregår. Således kan det i mange tilfeller være tilstrekkelig å komme ut med mindre enn ovennevnte minstemengde, mens i andre tilfeller den nevnte øvre grense må overskrides. I tilfellet applikasjon av større mengder, kan det være å anbefale å fordele disse i flere enkeltinngivninger over dagen.
Til påvisning av den antitrombotiske virkning av forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen ble forbindelsene admini- ■ strert på rotter.
På rotter med en vekt av 170-180 g ble venstre
Vena jugularis fripreparert i eternarkose og for stimulering av trombusdannelsen underavkjølt i 2 minutter ved -12°C. Trombusen ble 4 timer senere preparert fra venen og veid. Forsøksdyret fikk prøvepreparatet i tragantslim umiddelbart før underavkjøling av karveggen. Undersøkelse på protektiv antitrombotisk virkning foregikk således i de første 4 timer etter stimulering av trombusdannelsen.
Resultatene av undersøkelsen med forbindelsene ifølge oppfinnelsen er vist i følgende tabell:
Resultatene viser at forbindelsene fremstilt ifølge
oppfinnelsen signifikant hemmer dannelsen av venøse tromber.
Etter en 4 timers innvirkningstid er størrelsen av
tromben forminsket rundt -54$.
Premgangsproduktet egner seg derfor til profylaks
av tromemboliske sykdommer.
Ved siden av den hemmende virkning for dannelse
av tromber utmerker forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen seg også ved en meget sterk trombolytisk virkning. Allerede dannede trombolytiske utskillelser oppløses igjen under dets innvirk-
ning. Tilsvarende trombolytiske effekter kunne tidligere bare oppnås ved gjentatt intravenøs applikasjon av toksisk fibrino-lytika som streptikinase og urokinase, mens forbindelsen ifølge oppfinnelsen administreres oralt og bare en gang pr. dag. Den er således en berikelse av farmasien.
Por påvisning av den trombolytiske virkning an-
vendes narkotiserte hanrotter. Venstre Vena jugularis fripre-pareres og avkjøles i kort tid til -12°C. Herved beskadiges karveggen således at det oppstår en trombus, som i løpet av 4
timer vokser til sin maksimale størrelse.
Forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen appliseres 24 timer og 26 timer etter frembringelsen av trombosen oralt. Den til sammenligning anvendte streptokinase kan derimot bare appliseres intravenøst, da det etter oral applikasjon er helt uvirksomt.
4 timer etter første applikasjon utprepareres tromben fra venen
og veies. Den trombolytiske effekt sees ved sammenligning med
• en kontrollgruppe, som'ikke appliserte oppløsningsmidlet uten virksomt stoff på samme måte. Resultatene er oppstillet i tabell
■ 2«
Den fibrinolytisk virksomme streptokinase redu-serer etter intravenøs injeksjon på 2 ganger 10.000 E/kg trombusvekten i løpet av 4 timer fra 351 ± 53 til 194 ± 64^ug, dvs. ved -45$. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har etter oral applikasjon på 2 ganger 10 mg/kg samme virkning. Trombusvekten nedsettes fra 288 ± 26 til 147 ± l6/Ug, dvs. med -49$.
Tabell 1: Trombolytisk virkning/rotte.
Eksempel 1. (Variant A).
Til 13 g (0,1 mol) aceteddiksyreetylester i 20 ml absolutt etanol ble det satt 20,2 g (0,1 mol) 2-(g-naftyloksy)-etylhydrazin i litt absolutt etanol. Etter avslutning av den eksoterme begynnelsesreaksjon ble reaksjonsblandingen oppvarmet 2 timer under tilbakeløp.
Ved avkjøling utkrystalliserte råproduktet. Det ble for rensning omkrystallisert fra en etanol/dimetylformamid-blanding (10 : 1).
Utbytte: 82% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 162 - l64°C.
Eksempel 2. (Variant A).
Analogt eksempel 1 ble det fra aceteddiksyre-tert..-butylester og 2-(3-naftyloksy)-etylhydrazin dannet l-(g-naftyl-oksy)-etyl)-3-metylpyrazolon-(5) ifølge oppfinnelsen. Eksempel 3- (Variant A).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble dannet i ca. 75$-ig utbytte av aceteddiksyrebenzylester og 2-(Ø-naftyloksy)-etylhydrazin etter reaksjonsbetingelsene i eksempel 1.. Eksempel 4. (Variant B).
Til en suspensjon av 10,0 g natriumhydrid i 200 ml absolutt dimetylformamid ble det satt 19,6 g 3-mety1-pyrazolon-(5) porsjonsvis.
Etter avsluttet H^-utvikling ble det til reaksjons-oppløsningen dråpevis satt 41,2 g 2-(B-naftyloksy)-etylklorid. Deretter ble det omrørt i 2 timer ved 60°C, oppløsningsmidlet avdestillert i vakuum, residuet opptatt i vann og surgjort med fortynnet eddiksyre.
Det derved dannede råprodukt ble omkrystallisert fra en etanol/dimetylformamid-blanding.
Utbytte: 28$ av det teoretiske.
Smeltepunkt: l62-l64°C.
Eksempel 5. (Variant B).
9>8 g 3-metylpyrazolon-(5) og 25,1 g 2-(naftyl-oksy )-etylbromid ble utrevet godt og langsomt oppvarmet i reaksjonskaret til 110°C. Den derved dannede smelte ble oppvarmet ytterligere 4 timer til ca. 110°C. Den etter avkjøling dannede krystallgrøt ble oppløst i en varm blanding av dimetylformamid og etanol. De etter utkrystallisering utvundne kry-staller ble igjen omkrystallisert for rensning.
Utbytte: 38$.
Smeltepunkt: l62-l64°C.
Eksempel 6 (Variant C).
8,3 g (0,074 mol) tetrolsyreetylester ble oppvarmet sammen med 14,8 g 2-(B-naftyloksy)-etylhydrazin i 70 ml n-butanol i 8 timer under tilbakeløp.
Deretter ble reaksjonsoppløsningen inndampet, det faste residuet ble omkrystallisert to ganger av en etanol/dimetylformamid-blanding (10 : 1).
Utbytte: 45$ av det teoretiske.
Smeltepunkt: l62-l64°C.
Eksempel 7. (Variant C).
Analogt eksempel 4 ble forbindelsen ifølge oppfinnelsen dannet av tetrolsyremetylester og 2-(B-naftyloksy)-etylhydrazin.
Eksempel 8. (Variant C).
Ved omsetningen av tetrolsyrebenzylester og 2-(B_ naftyloksy)-etylhydrazin ble forbindelsen ifølge oppfinnelsen dannet ved gjennomføring av reaksjonen under betingelsene i eksempel 4 i ca. 40$-ig utbytte.
Claims (1)
- Analogifreargangsmåte til fremstilling av terapeutiskaktivt l-(2-(B-naftyloksy)-etyl)-3-metyl-pyrazolon-(5) med formel Iog dets salter,karakterisert ved at A) 2-(3-naftyloksy)-etylhydrazin med formel IIomsettes eventuelt i nærvær av et oppløsningsmiddel og basisk eller sure katalysatorer ved temperaturer mellom 10 og 200°C med aceteddiksyrederivater med formel IIIX betyr en alkoksy-, aralkoksy-, amino- eller alkyl- aminorest eller B) 3-metylpyrazolinon-(5) med formel IVomsettes eventuelt i nærvær av inerte oppløsningsmidler og uorganiske eller organiske baser ved temperaturer mellom 10 og 200°Cmed 2-(Ø-naftyloksy)-etyl-derivater med formel VhvoriY betyr en uttredende rest som halogen eller dialkyloksonium-, dialkylsulfonium eller trialkylammoniumrest, eller aryl-, alkyl- eller trifluormetylsulfonsyrerest, eller C) tetrolsyrederivater med formel VIhvoriZ betyr en hydroksy-, alkoksy-, aralkoksy-, amino-eller alkylaminorest,omsettes eventuelt i nærvær av inerte oppløsningsmidler og uorganiske eller organiske baser ved temperaturer mellom 50 og 200°C-med 2-(3-naftyloksy)-etylhydrazin med formel II, hvoretter, om ønsket, et farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen dannes.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2427272A DE2427272C3 (de) | 1974-06-06 | 1974-06-06 | 1-(2-(β-Naphthyloxy)-äthyl)-3-methyl -pyrazolon-(5), Verfahren sowie Verwendung als Antithrombotikum |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO751846L NO751846L (no) | 1975-12-09 |
| NO141757B true NO141757B (no) | 1980-01-28 |
| NO141757C NO141757C (no) | 1980-05-07 |
Family
ID=5917444
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO751846A NO141757C (no) | 1974-06-06 | 1975-05-23 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1-(2-(beta-naftyloksy)-etyl)-3-metyl-pyrazolon-(5) og dets salter |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4053621A (no) |
| JP (1) | JPS5840544B2 (no) |
| AR (3) | AR207044A1 (no) |
| AT (1) | AT342584B (no) |
| BE (1) | BE829850A (no) |
| BG (3) | BG24410A3 (no) |
| CA (1) | CA1051001A (no) |
| CH (3) | CH612673A5 (no) |
| CS (1) | CS193513B2 (no) |
| DD (1) | DD123886A5 (no) |
| DE (1) | DE2427272C3 (no) |
| DK (1) | DK134753C (no) |
| EG (1) | EG11950A (no) |
| ES (2) | ES454281A1 (no) |
| FI (1) | FI57586C (no) |
| FR (1) | FR2273535A1 (no) |
| GB (1) | GB1454733A (no) |
| HK (1) | HK26877A (no) |
| HU (1) | HU169651B (no) |
| IE (1) | IE41256B1 (no) |
| IL (1) | IL47411A (no) |
| KE (1) | KE2991A (no) |
| LU (1) | LU72645A1 (no) |
| NL (1) | NL181803C (no) |
| NO (1) | NO141757C (no) |
| PH (2) | PH12446A (no) |
| PL (3) | PL96609B1 (no) |
| RO (3) | RO73053A (no) |
| SE (1) | SE414766B (no) |
| SU (3) | SU544373A3 (no) |
| YU (3) | YU141575A (no) |
| ZA (1) | ZA753644B (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL8201321A (nl) * | 1981-04-07 | 1982-11-01 | Bayer Ag | Werkwijze voor de behandeling van metastase en de groei van tumorcellen. |
| EP0064862B1 (en) * | 1981-05-06 | 1986-08-13 | Alcusal Incorporated Pty. Ltd. | Heterocyclic copper complexes |
| US4540707A (en) * | 1983-01-28 | 1985-09-10 | Bayer Aktiengesellschaft | Nafazatrom as a lipoxygenase inhibitor |
| DK143684A (da) * | 1983-03-12 | 1984-09-13 | Bayer Ag | Anvendelse af pyrazolonderivater som lipoxygenasehaemmer ved terapi af isaer ischaemi og hjerterytmeforstyrrelser |
| USRE35801E (en) * | 1985-05-20 | 1998-05-19 | Mitsubishi Chemical Corporation | Prophylactic and therapeutic composition for circulatory disorders and method of treatment |
| DK169672B1 (da) * | 1985-05-20 | 1995-01-09 | Mitsubishi Chem Ind | Farmaceutiske præparater indeholdende pyrazolonderivater som aktiv bestanddel og anvendelsen af pyrazolonderivater til fremstilling af farmaceutiske præparater |
Family Cites Families (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2476986A (en) * | 1949-07-26 | Elmobe louis martin | ||
| US2476987A (en) * | 1949-07-26 | S-acyloxy pyrazqles and method foe | ||
| US3147276A (en) * | 1964-09-01 | Pyrazolones | ||
| GB599919A (en) | 1944-12-11 | 1948-03-24 | Kodak Ltd | Improvements in the manufacture of aminopyrazolones and their use as colour couplers |
| US2376380A (en) * | 1945-05-22 | Preparation of amino pyrazolones | ||
| GB636988A (en) * | 1947-12-24 | 1950-05-10 | Gevaert Photo Producten Naamlo | Improvements in and relating to the production of colour photographic images |
| US2511231A (en) * | 1949-03-26 | 1950-06-13 | Eastman Kodak Co | 1-cyanophenyl-3-acylamino-5-pyrazolone couplers for color photography |
| US2600788A (en) * | 1949-06-07 | 1952-06-17 | Eastman Kodak Co | Halogen-substituted pyrazolone couplers for color photography |
| IT476454A (no) * | 1949-08-22 | |||
| US2672417A (en) * | 1949-12-31 | 1954-03-16 | Gevaert Photo Prod Nv | Production of color photographic images |
| GB779703A (en) | 1953-07-06 | 1957-07-24 | Hoechst Ag | Pyrazolone compounds and a process for making them |
| US2848446A (en) * | 1954-02-23 | 1958-08-19 | Saul & Co | Azo dyestuffs |
| US3014916A (en) * | 1959-01-22 | 1961-12-26 | May & Baker Ltd | Pyrazole derivatives |
| GB935538A (en) * | 1959-04-06 | 1963-08-28 | Stop Motion Devices Corp | Stop-motion head for use on knitting machines |
| GB961037A (en) | 1960-08-23 | 1964-06-17 | Smith & Nephew | Pyrazolones and processes for their preparation |
| NL279140A (no) * | 1961-05-31 | |||
| US3190888A (en) * | 1963-08-22 | 1965-06-22 | American Home Prod | Aryloxyalkylpyrazole |
| DE1670529C3 (de) * | 1966-07-13 | 1974-01-10 | Deutsche Gold- Und Silber-Scheideanstalt Vormals Roessler, 6000 Frankfurt | Substituierte s-Triazine |
| GB1190914A (en) | 1966-09-26 | 1970-05-06 | Agfa Gevaert Nv | 2-Pyrazolin-5-Ones and the use thereof as Colour Couplers |
| FR1558513A (no) * | 1968-01-04 | 1969-02-28 | ||
| GB1247688A (en) | 1968-02-26 | 1971-09-29 | Agfa Gevaert | Monomeric and polymeric 2-pyrazoline-5-one colour couplers |
| JPS4818858B1 (no) * | 1969-04-07 | 1973-06-08 | ||
| FR2068413A1 (en) | 1969-10-22 | 1971-08-27 | Synthelabo | 1-alkyl-3-alkylamino-5-aryl-pyrazolines hypo-and hypertensives |
| US3615506A (en) * | 1970-02-09 | 1971-10-26 | Eastman Kodak Co | Silver halide emulsions containing 3-cyclicamino-5-pyrazolone color couplers |
| US3694456A (en) * | 1970-05-08 | 1972-09-26 | Takeda Chemical Industries Ltd | 1-disubstituted aminopyrazoles |
| FR2101060B1 (no) * | 1970-08-14 | 1974-02-01 | Roussel Uclaf | |
| JPS548689B1 (no) * | 1970-12-04 | 1979-04-18 | ||
| JPS5417772B1 (no) * | 1970-12-04 | 1979-07-03 | ||
| AR207445A1 (es) * | 1973-04-17 | 1976-10-08 | Bayer Ag | Procedimiento de preparacion de nuevos derivados de pirazolonas-(5)-1-substituidas |
| DE2319278C2 (de) | 1973-04-17 | 1986-02-20 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Pharmazeutisches Mittel |
| DE2319281A1 (de) * | 1973-04-17 | 1974-11-07 | Bayer Ag | Diuretisches und antihypertensives mittel |
-
1974
- 1974-06-06 DE DE2427272A patent/DE2427272C3/de not_active Expired
-
1975
- 1975-01-01 AR AR259115A patent/AR207044A1/es active
- 1975-01-01 AR AR261807A patent/AR207177A1/es active
- 1975-01-01 AR AR261806A patent/AR207176A1/es active
- 1975-04-05 RO RO7591324A patent/RO73053A/ro unknown
- 1975-05-06 GB GB1897075A patent/GB1454733A/en not_active Expired
- 1975-05-23 NO NO751846A patent/NO141757C/no unknown
- 1975-05-24 EG EG75308A patent/EG11950A/xx active
- 1975-05-26 BG BG7500030936A patent/BG24410A3/xx unknown
- 1975-05-26 BG BG30937A patent/BG23005A3/xx unknown
- 1975-05-28 SU SU2138693A patent/SU544373A3/ru active
- 1975-06-02 YU YU01415/75A patent/YU141575A/xx unknown
- 1975-06-02 US US05/582,773 patent/US4053621A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-06-02 BG BG7500030159A patent/BG23899A3/xx unknown
- 1975-06-03 PH PH17223A patent/PH12446A/en unknown
- 1975-06-03 IL IL7547411A patent/IL47411A/xx unknown
- 1975-06-04 CH CH137079A patent/CH612673A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-06-04 CH CH720675A patent/CH611889A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-06-04 CH CH136979A patent/CH612672A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-06-04 PL PL1975193711A patent/PL96609B1/pl unknown
- 1975-06-04 JP JP50066633A patent/JPS5840544B2/ja not_active Expired
- 1975-06-04 DK DK253475A patent/DK134753C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-06-04 FI FI751654A patent/FI57586C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-06-04 PL PL1975193710A patent/PL96608B1/pl unknown
- 1975-06-04 PL PL1975180895A patent/PL93913B1/pl unknown
- 1975-06-04 LU LU72645A patent/LU72645A1/xx unknown
- 1975-06-04 BE BE157016A patent/BE829850A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-06-04 AT AT424875A patent/AT342584B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-06-04 DD DD186449A patent/DD123886A5/xx unknown
- 1975-06-05 SE SE7506435A patent/SE414766B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-06-05 ZA ZA00753644A patent/ZA753644B/xx unknown
- 1975-06-05 RO RO7591325A patent/RO73054A/ro unknown
- 1975-06-05 CS CS753956A patent/CS193513B2/cs unknown
- 1975-06-05 IE IE1269/75A patent/IE41256B1/xx unknown
- 1975-06-05 RO RO7582444A patent/RO79056A/ro unknown
- 1975-06-06 HU HUBA3276A patent/HU169651B/hu unknown
- 1975-06-06 NL NLAANVRAGE7506765,A patent/NL181803C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-06-06 CA CA228,726A patent/CA1051001A/en not_active Expired
- 1975-06-06 FR FR7517765A patent/FR2273535A1/fr active Granted
- 1975-12-16 ES ES454281A patent/ES454281A1/es not_active Expired
-
1976
- 1976-03-12 SU SU762331906A patent/SU586839A3/ru active
- 1976-03-12 SU SU762331907A patent/SU588917A3/ru active
- 1976-10-19 PH PH19016A patent/PH14053A/en unknown
- 1976-12-16 ES ES454280A patent/ES454280A1/es not_active Expired
-
1977
- 1977-06-02 HK HK268/77A patent/HK26877A/xx unknown
-
1979
- 1979-09-11 KE KE2991A patent/KE2991A/xx unknown
-
1981
- 1981-07-08 YU YU01691/81A patent/YU169181A/xx unknown
- 1981-07-08 YU YU01692/81A patent/YU169281A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3899508A (en) | 5-(2-Aminophenyl)pyrazole-3-carboxylic acids and esters thereof | |
| KR100733752B1 (ko) | Ｎｐｙｙ５ 길항제 | |
| EP0288973B1 (en) | Benzothiazolinone derivatives, their production and pharmaceutical composition | |
| US3183234A (en) | Octahydroindoloquinolines | |
| NO145382B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 3-amino-indazolkarboksylsyrederivater | |
| EP0104522B1 (en) | New pyrazolo(3,4-b)pyridine derivatives and process for producing them | |
| US3280122A (en) | Diphenylalkyloxadiazoles | |
| US3445473A (en) | 3-anilino-thiophene-4-carboxylic acids,esters,and amides | |
| NO141757B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1-(2-(beta-naftyloksy)-etyl)-3-metyl-pyrazolon-(5) og dets salter | |
| JP3605123B2 (ja) | ４−イミノキノリン、その製法およびそれを含有する抗ウイルス剤 | |
| US5449783A (en) | Diphenylthiazole derivative | |
| HU201015B (en) | Process for producing pyridine derivatives | |
| US2835671A (en) | Pyridazine derivatives | |
| US3876655A (en) | Anti-inflammatory acyl imidazoles | |
| JP2000508299A (ja) | 抗ウイルス作用を有する置換キノリン誘導体 | |
| JPS6025990A (ja) | トリアゾ−ル系ジオキソラン誘導体 | |
| US3843664A (en) | Substituted naphtho pyrazoles | |
| US3829446A (en) | Oxobenzofuran intermediates | |
| US4090020A (en) | Thienothiazine derivatives | |
| US3478028A (en) | 4-substituted-1-hydroxylaminophthalazines | |
| US3676463A (en) | Oxobenzofuran carboxamides | |
| NO832810L (no) | 1,3-dioksolo(4,5-g)-kinoliner og fremgangsmaate for deres fremstilling. | |
| US4116966A (en) | 1-Benzoxepino[4,3-c]pyridines | |
| NO174928B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive enoletere av 6-klor-4-hydroksy-2-metyl-N-(2-pyridyl)-2H-tieno(2,3-e)-1,2-tiazin-3-karboksylsyreamid-1,1-dioksyd | |
| US4755523A (en) | Abietamide derivatives |