PL93913B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowego l-(2-'(/? -naftylloksy)-etylo)-Q-metylojira- zolonu-<5) stosowanego jako lek, zwlaszcza jako antytrombotyczny i tromibolityczny.Wiadomo, ze mozna stosowac 3-metylo-pirazolo- ny-(5) jako srodki przeciwgoraczkowe, przeciwbó- lowe, przeciwzapalne (G. Ehrhardt i H. Rusching) Arzneknittel, tom 1, strona 148 (1972). Ich stoso¬ wanie jako srodków antytrambotycznych jest no¬ we i dotad nieopisywane.Stwierdzono, ze nowy l-(2-(^-naftyloksy)-etylo)- -3-metylopirazolon-{5) o wzorze 1, oraz jego sole maja silne dzialanie antytramlbotyczne.Zwiazek otrzymany sposobem wedlug wynalaz¬ ku moze wystepowac nie tylko w postaci przed¬ stawionej wzorem 1, lecz równiez w jedneij z form tautomerycznych przedstawionych wzorami la i Ib, w których R1 oznacza grupe naftyl-;02)-oksyety Io¬ wa, lub mieszaniny takich postaci tautomerycznych.Sposobem wedlug wynalazku l-(2-(/?-naftyloksy)- -etylo)-3-metylopirazolon-i05) o wzorze i otrzymu¬ je sie jezeli 2-(/?-naftyloksy)-ety11ohydrazyne o wzo¬ rze 2, poddaje sie reakcji z pochodnymi kwasu acetylooctowego o wzorze 3, w którym X oznacza grupe alkoksylowa o 1—6 atomach wegla, korzy¬ stnie o 1—4 atomach wegla, benzyloksylowa, ami¬ nowa, alkiloaminowa lub dwualkiloaminowa o 1—4 atomach weglla w rodnikach alkilowych, ewentu¬ alnie wobec obojetnego rozpuszczalnika i zasado- wyeh lub kwasnych katalizatorów, w temperatu¬ rze 10°—2iOiO°C.U pochodnych pirazolonu-(5) znanych ze stanu techniki nie jest znane dzialanie antytrombotycz- ne, a zatem zwiazek otrzymany sposobem wedlug wynalazku odnosnie tej wlasciwosci farmaceutycz¬ nej jest substancja nswa i wzbogaca far.r.ac:'e.Synteze zwiazku o wzorze 1 mozna przedstawic schematem podanym na rysunku.Pochodne kwasu acetylooctowego o wzorze 3 st'05b)wame jako ziwiiazki wyljsciowe sa zmane z li¬ teratury mozna je wytworzyc wedlug sposobów znanych z literatury (D. Bornmann. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, tom VII/4, stawia 2i20 itt (1968)). iNa iprzyjkllald stosuje sie: ace- tylooctan etylu, acetylooctan n-butylu, acetylooc- tan propylu, acetylooctan Ill-rzed.-butylu, acetylo- octan benzylu, amid kwasu acetylooctowego, me- tyloamid kwasu acetylooctowego, n-butyloa:mid kwasu acetylooctowego, dwuetylloamid kwasu ace¬ tylooctowego.Jako rozcienczalniki mozna stosowac wszystkie obojetne, ewentualnie rozcienczone woda, rozpusz¬ czalniki organiczne. Korzystnie stosuje sie weglo¬ wodory, jak benzen, toluen, ksylen, chlorowcowe- glowodory, jak chlorek metylenu, chloroform, czte¬ rochlorek wegla, chlorobenzen, alkohole, jak me¬ tanol, etanol, propanol, butanol, alkohol benzylo¬ wy, eter jednometylowy glikolu, etery, jak cztero- wodórofuran, dioksan, eter dwumetylowy glikolu, 93 91393913 amidy, jak dwumetylloformaimid, dwumetyloaceta- mid, N-metylopliryliidon, szesciometylotrójamid kwa¬ su fosforowego, sulfotlenki takie jak sulfotlenek dwumetylowy, sulfony, takie jak sulfolan i zasa¬ dy, jak pirydyne, pikoline, kolidyne, lutydyne i chinoIMne.Jako zasadowe srodki kondensujace stosuje sie zasady nieorganiczne i organiczne, korzystnie wo¬ dorotlenki metali alkalicznych, takie jak wodoro¬ tlenek sodu, weglan potasu i alkoholany na przy¬ klad metylan lub etylan sodu i metylan lub ety- lan potasu.Jako kwasne katalizatory stosuje sie kwasy nie¬ organiczne i organiczne korzystnie chlorowcowodo- rqwe, ftalkie jak kwas solny Oiulb bromowodoiroiwy, kwas siarkowy i klwajsy sulfonowe, jak kwas to- luenofculifonolwy i itirójtfluorcametyilosulfonoiwy. , Temperatura reakcji moze wahac sie w szerokim zakresie. Na ogól reakcje prowadzi sie w tempe¬ raturze 10°—200°C, korzystnie 20°^100°C. Reakcje prowadzi sie pod cisnieniem normalnym, chociaz mozna tez prowadzilo w naczyniach zamknietych pod zwiekszonym cisnieniem. Przy przeprowadza¬ niu sposobu wedlug wynalazku przereagowuje mol 2-(^-naftyloksy)etylohydraizyny o wzorze 2 z mo¬ lem pochodnej kwasu acetylooctowego o wzorze 3, w odpowiednim rozcienczalniku. Mozna przy tyim wyjsc zarówno z wolnej hydrazyny jak i jej soli addycyjnej Z/ kwasami jak równiez reakcje prowadzlic woibec zasadowego katalizatora. Po za¬ konczeniu egzotermicznej fazy poczatkowej reakcji, mieszanine reakcyjna korzystnie miesza sie przez 2—15 godzin w temperaturze podwyzszonej i nastep¬ nie slabo zakwasza sie. Otrzymany przy tym zwia¬ zek wedlug wynalazku mozna latwo oczyscic przez przekrystalizowanie z odpowiedniego rozpuszczal¬ nika.Zwiazek otrzymany sposobem wedlug wynalaz¬ ku jest substancja stosowana jako lek. Po podaniu doustnym lub' pozajelitowym powoduje silne zmniejszenie' procesu tworzenia sde slknzepów, a zatem moze sluzyc do leczenia i profilaktyki cho- róib skrzepowych.Nowa substancje czynna otrzymana 'sposobem wedlug wynalazku mozna przeprowadzic w zna¬ ny sposób w zwykle preparaty takie jak tabletki, kapsulki, drazetki, emulsje, zawiesiny i roztwory, stosujac obojetne nietoksyczne, uzyteczne w far¬ macji nosniki lub rozpuszczalniki.Preparaty winny zawierac zwiazek terapeutycz¬ nie czynny w stezeniu okolo 0»5—90% wagowych w stosunku do calosci mieszaniny to jest ilosci wystarczajace do uzyskania podanej wysokosci dawkowania.Preparaty otrzymuje sie przykladowo przez roz¬ cienczenie substancji czynnych rozpuszczalnikami i/lub nosnikami ewentualnie stosujac emulgatory i/lub dyspergatory, przy czyim w przypadku sto¬ sowania wody jako rozcienczalnika mozna ewen¬ tualnie stosowac rozpuszczalniki organiczne jako rozpuszczalniki pomocnicze.Jako substancje pomocnicze stosuje sie: wode, nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne takie jak parafiny, na przyklad frakcje ropy naftowej, oleje roslinne, jak olej arachidowy (sezamowy), alkoho¬ le, jak alkohol etylowy, gliceryna, glikole, jak glikol propylenowy, poliglikol etyJenowy, stale nos¬ niki, takie jak naturalne maczki mineralne, na przyklad kaoliny, tlenki glinu, talk, kreda synte¬ tyczne maczki nieorganiczne, jak Kwas krzemowy o wysokim stopniu rozdrobnienia, krzemiany, cu¬ kry, takie jak cukier trzcinowy, mlekowy i gro¬ nowy, emulgatory, takie jak emulgatory riiejono- twcrcze i anionowe, na przyklad estry politlenku i kwascw tluszczowych, etery politlenku etylenu i alkoholi tluszczowych, alkilcsulfoniany i arylosul- foniany, dyspergatory, jak lignina, metyloceluloza, skrobia i poliwinylopirolidon i srodki poslizgowe, jak stearynian magnezu, talk, kwas stearynowy i laurylosiarczan sodu.Stosowanie odbywa sie w znany sposób, korzyst¬ nie doustnie i pozaijelitowo.Tabletki do stosowania doustnego moga oczy¬ wiscie zawierac opirócz wymieniionych nosników równiez dodatki, takie jak cytrynian sodu, we¬ glan wapnia i fosforan wapnia i rózne substancje wiiazace, takie jak skrobia, korzystnie skrobia ziem¬ niaczana, zelatyna itp.Wodne zawiesiny i/lub eliksiry moga zawierac oprócz substancji czynnych i nosników rózne sub¬ stancje poprawiajace smak lub bairwndki.Do stosowania pozajelitowego mozna stosowac roztwory substancji czynnych w odpowiednich cie¬ klych podlozach. Do stosowania pozajelitowego ko¬ rzystnie przereaguje sie zwiazki otrzymane spo¬ sobem wedlug wynalazku w odpowiednim rozpu¬ szczalniku z równowazna iloscia nietoksycznej za¬ sady nieorganicznej lub. organicznej, na przyklad lugiem sodowym, lugiem potasowym, etanoloamina, dwuetanoloamina, trójetanoloamina, amino-bis-hy- clrdksynietylometanem, glikozoamina N-imetylogli- kozoamina.Wymienione sole moga miec równiez duze zna¬ czenie przy podawaniu doustnym, poniewaz w mia¬ re potrzeby zmniejszaja lub zwiekszaja resorpcje.Oprócz wymienionych soli mozna na przyklad sto¬ sowac: sól magnezowa, sole wapniowe, sól glino¬ wa i sole zelazowe.Na ogól przy podawaniu pozajelitowym korzyst¬ ne sa dawki wynoszace okolo 0,01-^50 mg/kg, zwla¬ szcza dawka 0,1—110 mg/kg wagi ciala dziennie, potrzebne do uzyskania skutecznych' wyników na¬ tomiast przy stosowaniu doustnym dawki wynosza, okolo 0,1^500 mg/kg korzystnie 0,5—100 mg/kg wa¬ gi ciala dziennie.Nieraz koniieczne jest odchylenie od podanych dawek uzaleznione od wagi ciala leczonego obiek¬ tu, sposobu podawania leku, gatunku zwierzecia i jego reakcji na lek, charakteru preparatu, czasu wzglednie czestotliwosci podawania. W pewnych przypadkach wystarczajace sa dawki mniejsze od wymienionych dawek miradJma!lJny|ch, najtomlialslt w innych przypadkach górna granica musi byc prze¬ kroczona, W przypadku podawania wiekszych da¬ wek poleca sie dzielenie ich na kilka dawek jed¬ norazowych podawanych w ciagu dnia. Wskazów¬ ki te obowiazuja przy stosowaniu zwiazków otrzy¬ manych sposobem wedlug wynalazku zarówno w weterynarii jak i medycynie. ii ao 31 40 45 50 55 005 W celu potwierdzenia dzialania przeciwskrzepo- wego zwiazku otrzymanego sposobem wedlug wy¬ nalazku podano go szczurom. Szczurom o wadze 170'—'180 g wypreparowano pod narkoza eterowa lewa Vena jugularis i w celu stymulacji procesu tworzenia sie skrzepu ochlodzono przez 2 minuty do temperatury —1(2°C. Po 4 godzinach wyprepa¬ rowano skrzep z zyly i zwazono. Zwierzeta do¬ swiadczalne otrzymaly badane preparaty w zawie¬ sinie tragakantowej bezposrednio przed ochlodze¬ niem scianki zyly. Badanie zapobiegawczego dzia¬ lania przeciiwskrzepowego przeprowadzono w pier¬ wszych 4 godzinach po stymulacji procesu tworze¬ nia sde skrzepu.Wyniki prób ze zwiazkiem otrzymanym sposo¬ bem wedlug wynalazku zebrano w tablicy 1.Tablica 1 *"* Wielkosc skrzepu ug/wartosc srednia ilosc prób ! t Zwierzeta kon¬ trolne bez sub¬ stancji czynnej 115 ±12 ,18 Zwierzeta leczone zwiazkiem otrzy¬ manym sposobem wedlug wynalaz¬ ku (100 mg/kg) per os '53 ±10 aa Wyniki prób wskazuja, ze zwiazek otrzymany sposobem wedlug wynalazku hamuje w znacznym stopniu proces tworzenia sie skrzepów zylnych.Po 4 godzinnym dzialaniu wielkosc skrzepu zmniej¬ sza sie o 54%. Produkt otrzymany sposobem we¬ dlug wynalazku nadaje sie zatem do leczenia cho¬ rób skrzepolwych.Oprócz dzialania hamujacego proces tworzenia sie skrzepów zwiazek ten wykazuje równiez silne dzialanie trombolityczne. Juz utworzone zlogi skrze¬ powe ulegaja rozpuszczeniu pod dzialaniem zwiaz¬ ku. Podobne efekty przeciwskrzepowe mozna do¬ tychczas uzyskac przez wielokrotne podawanie do¬ zylne toksycznych fibrynolityków takich jak strep- tokinaza i urokinaza, natomiast zwiazek otrzymany sposobem wedlug wynalazku podaje sie doustnie tylko raz dziennie. Wzbogaca on zatem farmacje.Dla potwierdzenia dzialania trombolftycznego u- zyto narkozowane samce szczurów. Wypreparowa¬ no lewa Vena jugularis i krótko ochlodzono do temperatury —12°C, przy czym uszkodzono scian¬ ke zyly powodujac powstanie skrzepu, który po 4 godzinach uzyskal maksymalna wielkosc. Zwia¬ zek otrzymany sposobem wedlug wynalazku poda¬ no per os po 24 i 26 godzinach po utworzeniu sie skrzepu. Dla porównania podano streptokinaze do¬ zylnie poniewaz po podaniu per os jest calkowicie niefcfcynna. Po 4 goflzinapih od pierwszego pojdamlia wypreparowano skrzep z zyly i zwazono. Dziala¬ nie trombolityczne porównano z grupa kontrolna zwierzat kitóirylm pojdanJo w Itaki sam sposób rozpu¬ szczalnik bez substancji czynnej. Wyniki zesta¬ wiono w tablicy 2. 913 Fibrynolitycznie dzialajaca streptokinaza po in- jekcji dozylnej 2X10000 E/kg zmniejsza wage skrze¬ pu w ciagu 4 godzin sposobem wedlug wynalaz¬ ku z 351 ±53 do 194 ±64 g to jest o -^*5%. Zwia- zek otrzymany sposobem wedlug wynalazku wyka¬ zuje po podaniu per os 2X10 mg/kg takie same dzialanie.Waga skrzepu zmniejsza sie z 288 ±26 do 147 ±16 to jest 49%.Tablica 2 Dzialanie trombolityczne/szczur próba kon¬ trolna per os zwiazek otrzymany sposobem wedlug wy¬ nalazku 2X10 mg/kg per os próba kon¬ trolna dozyl¬ nie streptokinaza dozylnie 2X10000 E/kg dozyl¬ nie streptokinaza per os Liczba zwierzat 93 < 94 23 21 Waga skrzepu ug 288 ±26 147 ±16 361 ±53 194 ±64 Zwieksze¬ nie sku¬ tecznosci dzialania w stosun¬ ku do pró¬ by kon¬ trolnej — 49°/o — 45% brak dzialania Przyklad I. Do 13 g (0,1 mola) estru etylo¬ wego kwasu acetylooctowego w 20 ml absolutne¬ go etanolu dodaje sie 20,2 g (0,1 mola) 2-(/? -nafty- loksy)-etylohydrazyny w malej ilosci absolutnego « etanolu. Po zakonczeniu egzotermicznej reakcji po¬ czatkowej ogrzewa sie mieszanine reakcyjna przez 2 godziny pod chlodnica zwrotna.Przy chlodzeniu wykrystalizowuje surowy pro¬ dukt. W celu oczyszczenia przekrystalizowuje sie 50 go z mieszaniny etanol/dwumetyloformamid (10 : 1).Wydajnosc: 82% teorii: temperatura topnienia 162°—164°C.Przyklad U. Wedlug przykladu I z estru III- -rzed.butylowego kwasu acetylooctowego i 2-(/? - -naftyloksy)-etylohydrazyny otrzymuje sie l-(/ff-naf- tyloksy)-etylo-3-metylopirazolon-(5).Przyklad III. Wedlug przykladu I otrzymuje sie z 75% wydajnoscia zwiazek o wzorze 1 z estru benzylowego kwasu acetylooctowego i 2-(/3 -nafty- loksy)-etylohydrazyny. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowego l-(2^(/?-naftyloksy)- -etylo-3-;metylopirazolonu-(5) o wzorze 1, znamien- «5 ny tym, ze 2-(/?-naftyloksy)-etylohydrazyne o wzo- t93 913 rze 2 poddaje sie reakcji z pochodnymi kwasu ace- tylooctowego o wzorze 3, w którym X oznacza grupe alkoksylowa o 1—6 atomach wegla, benzylo- ksylowa, aminowa, alkiloaminowa lub dwualki- 8 loaminowa o 1—4 atomach wegla w rodnikach al¬ kilowych, ewentualnie wobec obojetnych rozpusz¬ czalników i zasadowych lub kwasnych kataliza¬ torów w temperaturze 10°—2O0°C. ,N= .O-CHp-CHo-N // % / CH; O-CH -CI-L-NH-NH, 2 2 i Wzór \ WZÓR 2 CH; i H0X N" N ./ O H3C-C\ / o x Wzór 1a CH; R1 Wzór 1b WZÓR 3 O-CH^-CM^-NH-NH^ + O H3C-C-CH2-C00CzH5 Schemat LZG Z-d Nr 2 — 1970/78 110 egz. form. A-4 Cena 10 zl. PL