PL83824B1 - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
PL83824B1
PL83824B1 PL15462572A PL15462572A PL83824B1 PL 83824 B1 PL83824 B1 PL 83824B1 PL 15462572 A PL15462572 A PL 15462572A PL 15462572 A PL15462572 A PL 15462572A PL 83824 B1 PL83824 B1 PL 83824B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
acid
ester
methyl
ethanol
ethyl
Prior art date
Application number
PL15462572A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft Te Leverkusenbayerwerk Bondsrepubliek Duitsland
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft Te Leverkusenbayerwerk Bondsrepubliek Duitsland filed Critical Bayer Aktiengesellschaft Te Leverkusenbayerwerk Bondsrepubliek Duitsland
Publication of PL83824B1 publication Critical patent/PL83824B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych niesymetrycznych estrów kwasu 1,4- dwuwodoropirydynodwukarboksylowego o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik fenylowy zawierajacy 1—3 jednakowe lub rózne podstawniki, takie jak rodniki alkilowe, grupy alkoksylowe, ato¬ my chlorowców, grupy nitrowe, cyjanowe, azydowe, trójfluorometylowe, karboalkoksylowe lub grupy 0 wzorze SNn-alkil, w którym n oznacza liczbe 0, 1 lub 2, albo R oznacza rodnik naftyIowy, chinoli- lowy, izochinolilowy, pirydylowy, pirymidylowy, te- nylowy, furylowy lub pirylowy, ewentualnie pod¬ stawione rodnikami alkilowymi, grupami alkoksy- lowymi lub atomami chlorowca, R1 i R8 sa jed¬ nakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, rod¬ niki fenylowe lub rodniki alkilowe o lancuchach prostych albo rozgalezionych, a R2 i R4 sa rózne i oznaczaja nasycone lub nienasycone rodniki we¬ glowodorowe o loncuchach prostych lub rozgalezio¬ nych albo cykliczne, ewentualnie zawierajace w lancuchu 1 lub 2 atomy tlenu l/lub podstawione grupa wodorotlenowa. Zwiazki te nadaja sie do leczenie schorzen naczyn wiencowych i jako srodki do obnizenia cisnienia krwi.
Z literatury wiadomo [Kirchner, Ber. 25, 2786 (1892)], ze przez reakcje aldehydów o ogólnym wzo¬ rze 2 z estrami kwasów >(3-ketokarboksylowych o ogólnym wzorze 3 i z amoniakiem otrzymuje sie symetryczne pochodne 1,4-dwuwodoropirydyny o ogólnym wzorze 5. Reakcja ta ma przebieg uwi¬ doczniony na schemacie 1.
Zwiazki o wzorze 5 wytwarza sie równiez w zna¬ ny sposób [Fox, Lewis, Wenner, J. Org. Chem. 16, 1259 (1951] przez reakcje aldehydów z estrami kwa¬ sów (3-ketokarboksylowych i z estrami kwasów enaminokarboksylowych o ogólnym wzorze 6. Prze¬ bieg tej reakcji przedstawia schemat 2.
Wiadomo równiez [Cook, Heilbron, Steger, J.
Chem. Soc. (Londyn) 1943, 413], ze równiez przez reakcje aldehydów z estrami kwasów enaminokar¬ boksylowych otrzymuje sie pochodne dwuwodoro- pirydyny o ogólnym wzorze 5, jak to uwidocznia schemat 3.
Inny znany sposób wytwarzania zwiazków o ogól¬ nym wzorze 5 [knoevenagel, Ber. 31, 743 (1898)] polega na reakcji estrów kwasu ylideno-(3-ketokar- boksylowego o ogólnym wzorze 7 z estrami kwasu enaminokarboksylowego o ogólnym wzorze 6, jak to uwidocznia schemat 4.
Dotychczas nie znano jednak niesymetrycznych estrów kwasu 1,4-dwuwodoropirydynodwukorbo- ksylowego. Przez analogie do znanych sposobów nalezaloby przypuszczac, ze na drodze reakcji estrów kwasu ylideno-p-ketokarboksylowego o ogólnym wzorze 7, w którym R, R* i R* maja wy¬ zej podane znaczenie, z estrami kwasu enaminokar¬ boksylowego o ogólnym wzorze 4, w którym R« i R* maja wyzej podane znaczenie, mozna bedzie wytwarzac zwiazki o ogólnym wzorze 1, w któ- 83 82483 824 3 4 rym R, R1, R2, Rs i R4 maja wyzej podane znacze¬ nie. Reakcja ta, która przedstawia schemat 5, ma jednak te wade, ze w pierwszym stadium procesu trzeba wytworzyc zwiazek wyjsciowy o wzorze 7, stosujac kondensacje estru kwasu p-ketokarboksy- lowego z aldehydem i kondensacja ta przebiega trudno i produkt jest czesto trudny do wyodreb¬ nienia w czystej postaci i z dobra wydajnoscia.
Wad tych nie ma sposób wedlug wynalazku, w którym zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie w jed¬ nym stadium i z doskonala wydajnoscia.
Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R, R1, R2, R8 i R4 maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie przez reakcje alde¬ hydu o ogólnym wzorze 2, w którym R ma wy¬ zej podane znaczenie, z estrem kwasu (3-ketokar- boksylowego o ogólnym wzorze 3, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie i z estrem kwa¬ su enaminokarboksylowego o ogólnym wzorze 4, w którym R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie.
Reakcje te prowadzi sie w srodowisku wodnym lub obojetnego rozpuszczalnika organicznego, w temperaturze 30—200°C.
Przyklad reakcji prowadzonej sposobem wedlug wynalazku, w której jako zwiazki wyjsciowe stosu¬ je sie aldehyd 3-nitrobenzoesowy, ester izopropy¬ lowy kwasu acetylooctowego i ester metylowy kwa¬ su aminokrotonowego, przedstawia schemat 6. sa podstawione grupa wodorotlenowa, przy czym podstawniki R2 i R4 musza sie róznic miedzy soba Produkty wyjsciowe stosowane w sposobie we¬ dlug wynalazku sa zwiazkami znanymi lub moz- na je wytwarzac znanymi sposobami.
Jako wyjsciowe aldehydy stosuje sie nastepujace zwiazki: aldehyd benzoesowy, aldehyd 2-, 3- lub 4-metoksybenzoesowy, aldehyd 2-, 3- lub 4-metylo- benzoesowy, aldehyd 3,4,5-trójmetoksybenzoeso- wy, aldehyd 2-izopropoksybenzoesowy, aldehyd 2-, 3- lub 4-chloro-, bromo- lub fluorobenzoesowy, al¬ dehyd 2,4- lub 2,6-dwuchlorobenzoesowy, aldehyd 2,4-dwumetylobenzoesowy, aldehyd 2-, 3- lub 4- -nitrobenzoesowy, aldehyd 2,4- lub 2,6-dwunitro- benzoesowy, aldehyd 2-nitro-6-bromobenzoesowy, aldehyd 2-nitro-3-metoksy-6-chlorobenzoesowy, al¬ dehyd 2-nitro-4-chlorobenzoesowy, aldehyd 2-ni- tro-4-metoksybenzoesowy, aldehyd 2-, 3- lub 4- trójfluorometylobenzoesowy, ester etylowy kwasu benzaldehydokarboksylowego-2, ester metylowy kwasu benzaldehydokarbokrylowego-3, ester buty¬ lowy kwasu benzaldehydokarboksylowego-4, ester etylowy kwasu 3-nitrobenzaldehydokarboksylowe- go-4, aldehyd a-, (3 lub y-P^ydynowy, aldehyd 6- -metylopirydynowy-2, aldehyd pirymidynowy-5, al¬ dehyd 4,6-dwumetoksypirymidynowy-5, aldehyd 2-r 3- lub 4-cyjanobenzoesowy, aldehyd 2-, 3- lub 4- -azydobenzoesowy, aldehyd 2-metylomerkaptoben- zoesowy, aldehyd 4-metylomerkaptobenzoesowy, al¬ dehyd 2-metylosoulfonylobensoesowy, aldehyd 2- -metylosulfinylobenzoesowy ,aldehyd 1- lub 2-na- ftoesowy, aldehyd 5-bromo-l-naftoesowy, aldehyd 2-etoksy-l-naftoesowy, aldehyd 4-metylo-l-nafto-" esowy, aldehyd chinolinowy-2, -3, -4, -5, -6, -7, lub -8, aldehyd furanowy-2, aldehyd tiofenowy-2 i alde¬ hyd pirolowy-2.
Jako estry kwasu j3-ketokarboksylowego stosuje sie nastepujace zwiazki: ester etylowy kwasu for- mylooctowego, ester butylowy kwasu formyloocto- wego, ester metylowy kwasu acetylooctowego, ester etylowy kwasu acetylooctowego, ester propylowy lub izopropylowy kwasu acetylooctowego, ester bu¬ tylowy lub izobutylowy kwasu acetylooctowego, ester a- lub p-hydroksyetylowy kwasu acetyloocto¬ wego, ester a- lub p-metoksyetylowy kwasu acety¬ looctowego, ester a- lub p-etoksyetylowy kwasu acetylooctowego, ester a- lub p-propoksyetylowy kwasu acetylooctowego, ester allilowy kwasu ace¬ tylooctowego, ester propargilowy kwasu acetylooc¬ towego, ester cykloheksylowy kwasu acetyloocto¬ wego, ester etylowy kwasu propionylooctowego, ester etylowy kwasu butyrylooctowego, ester ety¬ lowy kwasu izobutyrylooctowego i ester etylowy kwasu benzoilooctowego.
Jako estry kwasu enaminokarboksylowego stosu¬ je sie nastepujace estry: ester metylowy, etylowyr propylawy, izopropylowy lub butylowy kwasu p- aminokrotonowego, ester a- lub p-metoksyetylowe- wy kwasu p-aminokrotonowego, ester allilowy kwa¬ su p-aminokrotonowego, ester propargilowy kwasu B-aminokrotonowego, ester cykloheksylowy kwasu P-aminokrotomowego, ester etylowy kwasu p-etylo- -P-aminoakrylowego i ester etylowy kwasu p-ami- nocynamonowego.
Reakcje prowadzi sie w obecnosci takich rozcien- Fakt, ze stosujac sposób wedlug wynalazku otrzy¬ muje sie z dobra wydajnoscia i o wysokiej czysto¬ sci zwiazki niesymetryczne o wzorze 1, jest calko¬ wicie nieoczekiwany, gdyz biorac pod uwage zna¬ ne informacje na temat przebiegu analogicznych reakcji (Weissberger, Chemistry of Heterocyclic Compounds, Pyridine and Derivatives, czesc I, str. 502) nalezalo oczekiwac, ze w wyniku takich rea¬ kcji beda powstawac niepozadane symetryczne po¬ chodne 1,4-dwuwodoropirydyny. Zaleta sposobu we¬ dlug wynalazku jest równiez i to, ze proces prowa¬ dzi sie w jednym stadium.
W zwiazkach wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku rodnik fenylowy R ma jako podstawni¬ ki alkilowe lub alkoksylowe korzystnie rodniki o 1—4, zwlaszcza o 1—2 atomach wegla, atomy chlo- 45 rowca, takie jak fluor, chlor lub brom, grupy nitro¬ we, cyjanowe, azydowe lub grupy karboksylowe, w których rodnik alkoksylowy zawiera 1—4 ato¬ mów wegla lub grupy SNn-alkilowe, w których n = 0 —2, albo R jako rodnik naftylowy, chinoli- Si Iowy lub izochinolilowy zawiera jako podstawni¬ ki atomy chlorowca, takie jak fluor lub brom, rod¬ niki alkilowe i/lub alkoksylowe o 1—2 atomach wegla, R jako rodnik pirydylowy, pirylowy, teny- lowy lub furylowy zawiera podstawnik alkilowy 55 0 1—2 atomach wegla, a jako rodnik pirymidylo- wy zawiera dodatkowo 1—2 podstawniki metoksy- lowe lub etoksylowe. R1 i R2, jednakowe lub róz¬ ne, oznaczaja wodór lub rodniki alkilowe o 1—4 atomach wegla o lancuchu prostym lub rozgale- w zionym lub rodnik fenylowy, a R* i R4 Tjznaefcaja korzystnie rodniki weglowodorowe o 1—6 atomach Wegla, korzystnie rodniki alifatyczne o 1—3 ato¬ mach wegla, ewentualnie zawierajace w lancuchu 1 lub 2 atomy tlenu, korzystnie 1 atom tlenu iAub *5 2083 824 czalników jak woda lub obojetne rozpuszczalniki organiczne, np. alkohole, takie jak metanol, etanol lub propanol, etery, takie jak dioksan lub eter ety¬ lowy, albo lodowaty kwas octowy, pirydyna, dwu- metyloformamid, sulfotlenek dwumetylu lub ace- 5 tonitryl. Korzystnie reakcje prowadzi sie w tempe¬ raturze okolo 20—250°C, zwlaszcza w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika, przewaznie pod cisnieniem s atmosferycznym, ale mozna tez stosowac cisnienie wyzsze od atmosferycznego. Produkty wyjsciowe 10 stosuje sie w stosunku w przyblizeniu równomolo- wym.
Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku maja wielorakie i cenne wlasciwosci farmako¬ logiczne. Badania przeprowadzone na doswiadczal- 15 nych zwierzetach wykazaly, ze zwiazki te maja przede wszystkim nizej podane wlasciwosci: Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku podawane pozajelitowo, doustnie i najezykowo po¬ woduja wyrazne i dlugotrwale rozszerzanie naczyn 20 wiencowych, przy czym dzialanie to jest wzmagane przez równoczesne odciazenie serca, podobne do wywolanego przy stosowaniu azotynu. Wplywaja one równiez na przemiane materii w sercu, powo¬ dujac zaoszczedzenieenergii. 25 Zwiazki te zmniejszaja pobudliwosc ukladu prze¬ noszacego podniety i bodzce wewnatrz serca tak, ze stosowane w dawkach leczniczych wyraznie przeciwdzialaja migotaniu.
Ponadto silnie zmniejszaja stan napiecia miesni 30 gladkich, przy czym dzialanie to moze zachodzic w calym ukladzie naczyniowym lub tylko w jego mniej lub wiecej wydzielonej czesci, np. w osrod¬ kowym ukladzie nerwowym.
Zwiazki te obnizaja cisnienie krwi u zwierzat o cisnieniu normalnym i zwiekszonym, totez moga byc stosowane jako srodki przeciwdzialajace wy¬ sokiemu cisnieniu.
Zwiazki te maja silne dzialanie zwalniajace ^0 skurcz miesni, co uwidocznia sie na miesniach glad¬ kich zoladka, przewodu trawiennego, móczoplcio- wego i oddechowego. 4 Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna przeprowadzac znanymi metodami w .45 srodki do stosowania w farmakologii, takie jak ta¬ bletki, kapsulki, drazetki, pigulki, preparaty granu¬ lowane, aerozole, syropy, emulsje ,zawiesiny i roz¬ twory. W tym celu stosuje sie obojetne, nietoksycz¬ ne, dopuszczalne w farmakologii nosniki lub roz- 50 puszczalniki, przy czym w srodkach tych substancja czynna stanowi okolo 0,5—90% wagowych goto¬ wego srodka, tak aby umozliwic dawkowanie w zadanych granicach.
Srodki te wytwarza sie przez zmieszanie substan- 55 cji czynnej z rozpuszczalnikami i/lub nosnikami, ewentualnie z zastosowaniem substancji emulguja¬ cych i/lub dyspergujacych, przy czym jezeli jako rozcienczalnik stosuje sie wode, wówczas jako sub¬ stancje pomocnicze mozna stosowac rozpuszczal- 60 niki organiczne. Jako substancje pomocnicze sto¬ suje sie wode, nietoksyczne rozpuszczalniki orga¬ niczne, takie jak parafiny, np. frakcje ropy nafto¬ wej, oleje roslinne, np. olej arachidowy lub seza¬ mowy, alkohole, np. etanol, gliceryne, glikole, np. & glikol propylenowy lub glikol polietylenowy, nosni¬ ki stale, np. zmielone mineraly, takie jak kaolin, glinki, talk, kreda, mielone produkty syntetyczne mineralne, takie jak silnie zdyspergowana krze¬ mionka i krzemiany, a takze cukier, np. cukier trzcinowy, mlekowy lub gronowy, emulgatory, np. niejonowe lub anionowe, takie jak estry kwasów tluszczowych z polioksyetylenem, etery alkoholi tluszczowych z polioksyetylenem, alkilosulfoniany i arylosulfoniany, substancje dyspergujace, takie jak lignina, lugi posiarczynowe, metyloceluloza, skrobia i poliwinyloporolidon oraz substancje zwie¬ kszajace poslizg, takie jak stearynian magnezowy, talk, kwas stearynowy i siarczan laurylosodowy.
Srodki te stosuje sie w zwykly sposób, korzystnie doustnie lub pozajelitowo, zwlaszcza najezykowo lub dozylnie. Tabletki do stosowania doustnego mo¬ ga oczywiscie oprócz wyzej wymienionych substan¬ cji zawierac inne dodatki, takie jak cytrynian so¬ dowy, weglan wapniowy i fosforan dwuwapniowy, skrobia, zwlaszcza skrobia ziemniaczana, zelatyna itp. Poza tym moga one zawierac substancje zwie¬ kszajace poslizg, takie jak stearynian magnezowy, siarczan laurylosodowy i talk. W przypadku zawie¬ sin i/lub eliksirów przeznaczonych do stosowania doustnego, srodki te moga takze zawierac substan¬ cje smakowe i/lub barwniki. Roztwory przeznaczo¬ ne do stosowania pozajelitowego moga byc wytwa¬ rzane z zastosowaniem cieklych nosników.
Przy stosowaniu dozylnym dzienna dawka zwiaz¬ ków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku przewaznie wynosi okolo 0,0001—1 mg, korzystnie 0,0005—0,1 mg na 1 kg masy ciala, a przy stosowa¬ niu doustnym okolo 0,005—10 mg, korzystnie 0,05— mg/kg masy ciala. W zaleznosci od masy ciala zwierzecia, sposobu stosowania, reakcji zwierzecia, rodzaju stosowanego srodka i odstepów w czasie pomiedzy dawkami, dawki te moga odbiegac od wyzej podanych wartosci granicznych. W przypad¬ ku stosowania duzych ilosci substancji czynnej ko¬ rzystnie jest rozdzielac te ilosc na pojedyncze daw¬ ki mniejsze. W sposób podobny do wyzej opisane¬ go stosuje sie te zwiazki równiez w medycynie ludzkiej.
Nastepujace przyklady blizej wyjasniaja sposób wedlug wynalazku.
Przyklad I. Ogrzewajac w ciagu 8 godzin roztwór 5,3 g aldehydu benzoesowego, 5,8 g estru metylowego kwasu JJ-aminokrotonowego i 6,5 g estru etylowego kwasu acetylooctowego w 50 ml etanolu, otrzymuje sie ester 3-metylo-5-etylowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-fenylo-l,4-dwuwodoropiry- dynodwukarboksylowego-3,5. Produkt przekrystali- zowany z etanolu topnieje w temperaturze 153°C, a wydajnosc wynosi 74§/o wydajnosci teoretycznej.
Przyklad II. Roztwór 7,6 g aldehydu 3-nitro- benzeosowego, 5,8 g estru metylowego kwasu acety¬ looctowego i 6,5 g estru etylowego kwasu B-ami- nokrotonowego w 40 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 6 godzin. Otrzymuje sie ester S-metylo^-etylowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-/ /3'-nitrofenyloM ,4-dwuwodoropirydynodwukarbo- ksylowego-3,5. Produkt przekrystalizowany z eta¬ nolu topnieje w temperaturze 158^, a wydajnosc wynosi 75f/o wydajnosci teoretycznej.83 834 8 Przyklad III. Ogrzewajac w ciagu 10 godzin roztwór 7,6 g aldehydu 3-nitrobenzoesowego, 5,8 g estru metylowego kwasu |3-aminokrotonowego i 7,0 g estru propargilowego kwasu acetylooctowego w 40 ml etanolu, otrzymuje sie ester 3-metylo-5- propargilowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-/3-nitrofeny- lo/-l,4-dwuwodoropirydynodwukarboksylowego-3,5.
Produkt przekrystalizowany z mieszaniny eteru naftowego z octanem etylu topnieje w temperatu¬ rze 112—113°C, a wydajnosc wynosi 68% wydajno¬ sci teoretycznej.
Przyklad IV. Roztwór 7,8 g aldehydu 3-nitro¬ benzoesowego, 6,5 g estru etylowego kwasu (3-ami- nokrotonowego i 9,4 g estru p-propoksyetylowego kwasu acetylooctowego w 40 ml etanolu utrzymu¬ je sie w stanie wrzenia w ciagu 10 godzin. Otrzy¬ muje sie ester 3-etylo-5-(3-propoksyetylowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-/3,-nitrofenylo/-l,4-dwuwodoropi- rydynodwukarboksylowego-3,5. Produkt przekrysta¬ lizowany z mieszaniny eteru naftowego z octanem etylu topnieje w temperaturze 75°C, a wydajnosc procesu wynosi 51°/o wydajnosci teoretycznej.
Przyklad V. Ogrzewajac w ciagu 10 godzin roztwór 6,0 g aldehydu 2-metylobenzoesowego, 6,5 g estru etylowego kwasu f3-aminokrotonowego i 7,1 g estru allilowego kwasu acetylooctowego w 40 ml etanolu ,otrzymuje sie ester 3-etylo-5-allilowy kwa¬ su 2,6-dwumetylo-4-/2'-metylofenylo/-l,4-dwuwodo- ropirydynodwukarboksylowego-3,5. Produkt prze¬ krystalizowany z mieszaniny octanu etylu z eterem naftowym topnieje w temperaturze 105°C, a wy¬ dajnosc wynosi 52% wydajnosci teoretycznej. : Przyklad VI. 8,7 g aldehydu 2-trójfluoromety- lobenzoesowego, 5,8 g estru metylowego kwasu ace¬ tylooctowego i 6,5 g estru etylowego kwasu fl-ami- nokrotonowego w 50 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 8 godzin, otrzymujac ester 3-metylo-5-etylowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-/2'- -trójfluorometylofenylo/-l,4-dwuwodoropirydyno- dwukarboksylowego-3,5. Produkt przekrystalizowa¬ ny w etanolu rozcienczonego woda topnieje w tem¬ peraturze 117—118°C, a wydajnosc wynosi 65% wy¬ dajnosci teoretycznej.
Przyklad VII. Ogrzewajac w ciagu 8 godzin 8,7 g aldehydu 2-trójfluofometylobenzoesowego, 6,5 g estru etylowego kwasu acetylooctowego i 7,8 g estru izopropylowego kwasu (3-aminokrotonowego w 50 ml metanolu, otrzymuje sie ester 3-etylo-5-izo- propylowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-/2'-trójfluorome- tylofenylo/-l,4-dwuwodoropirydynodwukarboksy- lowego-3,5. Produkt przekrystalizowany z miesza¬ niny eteru naftowego z octanem etylu topnieje w temperaturze 106—107°C, a wydajnosc wynosi 59% wydajnosci teoretycznej.
Przyklad VIII. 8,7 g aldehydu 2-trójfluoro- metylobenzoesowego, 6,5 g estru etylowego kwasu B-aminokrotonowego i 7,1 g estru allilowego kwa¬ su acetylooctowego w 50 ml izopropanolu utrzymu¬ je sie w stanie wrzenia w ciagu 6 godzin, otrzy¬ mujac ester 3-etylo-5-allilowy kwasu 2,6-dwume- tylo-4-/2'-trójfluorometylofenylo/-l,4-dwuwodoropi- rydynodwukarboksylowego-3,5. Produkt przekrysta¬ lizowany z etanolu rozcienczonego woda topnieje w temperaturze 128°C, a wydajnosc wynosi 57% wydajnosci teoretycznej.
Przyklad IX. Ogrzewajac w ciagu 10 godzin 7.0 g aldehydu 2-chlorobenzoesowego, 5,8 g estru metylowego kwasu G-aminokrotonowego i 6,5 g estru etylowego kwasu acetylooctowego w 40 ml etanolu, otrzymuje sie ester 3-metylo-5-etylowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-/2'-chlorofenylo/-l,4-dwu- wodoropirydynodwukarboksylowego-3,5. Produkt przekrystalizowany z etanolu topnieje w tempera¬ turze 122—123°C, a wydajnosc wynosi 69°/o wydaj- nosci teoretycznej.
Przyklad X. 1S g aldehydu 4-metylomerkap- tobenzoesowego, 5,8 estru metylowego kwasu ace¬ tylooctowego i 6,5 g estru etylowego kwasu B-ami- nokrotonowego w 40 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 10 godzin, otrzymujac ester 3—etylo-5-metylowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-/4'- -metylomerkaptofenylo/-l,4-dwuwodoropirydyno- dwukarboksylowego-3,5. Produkt przekrystalizowa¬ ny z etanolu topnieje w temperaturze 163°C, a wy- dajnosc wynosi 67% teoretycznej.
Przyklad XI. 5,3 g aldehydu 2-pirydynowego, ,8 g estru metylowego kwasu acetylooctowego i 7.1 g estru izopropylowego kwasu 13-aminokrotono- wego w 50 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 6 godzin, otrzymujac ester 3-me- tylo-5-izopropylowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-piry- dylo-l,4-dwuwodoropirydynodwukarboksylowego- -3,5. Produkt przekrystalizowany w etanolu topnie¬ je w temperaturze 188°C, a wydajnosc wynosi 70% wydajnosci teoretycznej.
Przyklad XII. 5,3 g aldehydu 3-pirydynowe- go, 5,8 g estru metylowego kwasu acetylooctowego i 6,5 g estru etylowego kwasu G-aminokrotonowe- go w 40 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrze¬ nia w ciagu 12 godzin, otrzymujac ester 3-metylo- -5-etylowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-(3-pirydylo-l,4- -dwuwodoropirydynodwukarboksylowego-3,5, który po przekrystalizowaniu z etanolu topnieje w tem¬ peraturze 191—192°C. Wydajnosc wynosi 72% wy¬ dajnosci teoretycznej.
Przyklad XIII. Ogrzewajac w ciagu 10 go- godzin 7,8 g aldehydu 1-naftoesowego, 5,8 g estru metylowego kwasu p-aminokrotonowego i 6,5 g 45 estru etylowego kwasu acetylooctowego w 50 ml metanolu, otrzymuje sie ester 3-metylo-5-etylowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-/l'-naftylo/-l,4-dwuwodoro- pirydynodwukarboksylowego-3,5. Produkt przekry¬ stalizowany z mieszaniny eteru naftowego z octa- 50 nem etylu topnieje w temperaturze 196—197°C, a wydajnosc wynosi 48% wydajnosci teoretycznej.
Przyklad XIV. 5,8 g tiofeno-2-aldehydu, 5,8 g estru metylowego kwasu |3-aminokrotonowego i 7,2 g estru propylowego kwasu acetylooctowego w 50 ml 55 metanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w cia¬ gu 8 godzin, otrzymujac ester 3-metylo-5-izopro- pylowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-/2,-tenylo/-l,4 dwu- wodoropirydynodwukarboksylowego-3,5. Produkt przekrystalozowany z etanolu rozcienczonego wo- so da topnieje w temperaturze 121—122°C, a wydaj¬ nosc wynosi 53% wydajnosci teoretycznej.
Przyklad XV. 7,6 g aldehydu 3-nitrobenzoeso¬ wego, 6.5 g estru etylowego kwasu acetylooctowe¬ go i 9,1 g estru cykloheksylowego kwasu p-amino- 96 krotonowego w 40 ml etanolu utrzymuje sie w 40S3 824 -stanie wrzenia w ciagu 10 godzin, otrzymujac ester 3-etylo-5-cykloheksylowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-/ /3'-nitrofenylo/-l,4-dwuwodoropirydynodwukarbo- ksylowego-3,5. Produkt przekrystalizowany z mie¬ szaniny eteru naftowego z octanem etylu topnieje w temperaturze 135°C, a wydajnosc wynosi 43% wydajnosci teoretycznej.
Przyklad XVI. Ogrzewajac w ciagu 12 go¬ dzin 6,5 g aldehydu 2-cyjanobenzoesowego, 6,5 g estru etylowego kwasu acetylooctowego i 7,1 g estru izopropylowego kwasu [3-aminokrotoiiowego w 50 ml metanolu, otrzymuje sie esetr 3-etylo- -5-izopropylowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-/2'-cyjano- fenylo /l,4-dwuwodoropirydynodwukarboksylowego- -3,5. Produkt przekrystalizowany z etanolu topnieje w temperaturze 152°C, a wydajnosc wynosi 51% wydajnosci teoretycznej.
Przyklad XVII. 6,5 g aldehydu 2-cyjanoben¬ zoesowego, 6,5 g estru etylowego kwasu (3-amino¬ krotonowego i 7,1 g estru allilowego kwasu acety¬ looctowego w 40 ml izopropanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 12 godzin, otrzymujac ester 3-etylo-5-allilowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-/2'-cyja- nofenylo/-l,4-dwuwodoropirydynodwukarboksylo- wego-3,5. Produkt przekrystalizowany z etanolu topnieje w temperaturze 148°C, a wydajnosc wy¬ nosi 42% wydajnosci teoretycznej.
Przyklad XVIII. Ogrzewajac w ciagu 10 go¬ dzin 6,8 g aldehydu 2-metoksybenzoesowego, 6,5 g estru etylowego kwasu acetylooctowego i 7,1 g estru izopropylowego kwasu (3-aminokrotonowego w 50 ml etanolu, otrzymuje sie ester 3-etylo-5-izo- propylonowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-/2'-metoksy- fenylo/-l,4-dwuwodoropirydynodwukarboksylowe- go-3,5. Produkt przekrystalizowany z etanolu roz¬ cienczonego woda topnieje w temperaturze 130°C, a wydajnosc reakcji wynosi 61% wydajnosci teore¬ tycznej.
Przyklad XIX. 7,6 g aldehydu 2-nitrobenzoe- sowego, 5,8 g estru metylowego kwasu acetyloocto¬ wego i 7,1 g estru izopropylowego kwasu (3-amino¬ krotonowego w 50 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 10 godzin, otrzymujac ester 3-metylo-5-izopropylowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-/ /2'-nitrofenylo/-l,4-dwuwodoropirydynodwukarbo- ksylowego-3,5. Produkt przekrystalizowany z eta¬ nolu topnieje w temperaturze 174°C, a wydajnosc wynosi 52% wydajnosci teoretycznej.
Przyklad XX. Ogrzewajac w ciagu 8 godzin 7,6 g aldehydu 2-nitrobenzoesowego, 5,8 g estru metylowego kwasu f3-aminokrotonowego i 7,2 g estru propylowego kwasu acetylooctowego w 50 ml etanolu, otrzymuje sie ester 3-metylo-5-propylowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-/2'-nitrofenylo/-l,4-dwuwo- doropirydynodwukarboksylowego-3,5. Produkt prze¬ krystalizowany z mieszaniny octanu etylu z eterem naftowym topnieje w temperaturze 127—128°C, a wydajnosc wynosi 54% wydajnosci teoretycznej.
Przyklad XXI. Roztwór 7,6 g aldehydu 3-ni- trobenzoesowego, 7,2 g estru propylowego kwasu acetylooctowego i 7,1 g estru izopropylowego kwa¬ su (3-aminokrotonowego w 40 ml metanolu utrzy¬ muje sie w stanie wrzenia w ciagu 10 godzin, otrzymujac ester 3-propylo-5-izpopropylowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-/3'-nitrofenylo/-1,4-dwuwodoropi- rydynodwukarboksylowego-3,5. Produkt przekrysta¬ lizowany z etanolu topnieje w temperaturze 109— 110GC, a wydajnosc wynosi 59% wydajnosci teore¬ tycznej.
Przyklad XXII. Roztwór 7,6 g aldehydu 3-ni- trobenzoesowego, 7,1 g estru izopropylowego kwa¬ su B-aminokrotonowego i 7,1 g estru allilowego kwasu acetylooctowego w 50 ml izopropanolu utrzy¬ muje sie w stanie wrzenia w ciagu 8 godzin, otrzy- io mujac ester 3-izopropylo-5-allilowy kwasu 2,6-dwu- metylo-4-/3'-nitrofenylo/-l,4-dwuwodoropirydyno- dwukarboksylowego-3,5. Produkt przekrystalizowa¬ ny z izopropanolu topnieje w temperaturze 96— 97°C, a wydajnosc wynosi 64% wydajnosci teore- tycznej.
Przyklad XXIII. Ogrzewajac w ciagu 6 go¬ dzin roztwór 9,3 g.aldehydu 3-nitro-6-chlorobenzo- esowego, 5,8 g estru metylowego kwasu (3-amino¬ krotonowego i 6,5 g estru etylowego kwasu acety- looctowego w 50 ml etanolu, otrzymuje sie ester 3-metylo-5-etylowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-/3'-ni- tro-6-chlorofenylo/-l,4-dwuwodoropirydynodwukar- boksylowego-3,5. Produkt przekrystalizowany z eta¬ nolu topnieje w temperaturze 163—164°C, a wy- dajnosc wynosi 65% wydajnosci teoretycznej.
Przyklad XXIV. Roztwór 6,0 g aldehydu 2- metylobenzoesowego, 6,5 g estru etylowego kwasu acetylooctowego i 7,0 g estru propargilowego kwasu B-aminokrotonowego w 50 ml metanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 8 godzin, otrzymujac ester 3-etylo-5-propargilowy kwasu 2,6-dwumety- lo-4-/2'-metyiofenylo/-l,4-dwuwodoropirydynodwu- karboksylowego-3,5. Produkt przekrystalizowany z mieszaniny eteru naftowego z octanem etylu top- nieje w temperaturze 129°C, a wydajnosc reakcji wynosi 51% wydajnosci teoretycznej.
Przyklad XXV. Roztwór 6,2 g aldehydu 2-fluorobenzoesowego, 5,8 g estru metylowego kwasu (3-aminokrotonowego i 7,1 g estru allilowe- 40 go kwasu acetylooctowego w 50 ml etanolu utrzy¬ muje sie w stanie wrzenia vw ciagu 8 godzin,. otrzymujac ester 3-metylo-5-allilowy kwasu 2,6- -dwumetylo-4-/2-fluorofenylo /-1,4-dwuwodoropiry- dynodwukarboksylowego-3,5. Produkt przekrystali- 45 zowany z etanolu rozcienczonego woda topnieje w temperaturze 130°C, a wydajnosc reakcji wynosi 60% wydajnosci teoretycznej.
Przyklad XXVI. Roztwór 6,5 g aldehydu 3- -cyjanobenzoesowego, 5,8 g estru metylowego kwa- 50 su acetylooctowego 6,5 g estru metylowego kwa- B-aminokrotonowego w 40 ml metanolu ogrzewa sie w ciagu 10 godzin, otrzymujac ester 3-metylo- -5-etylowy kwasu. 2,6-dwumetylo-4-/3,-cyjanofeny^ lo/-l,4-dwuwodoropirydynodwukarboksylowego-3,5. 55 Produkt przekrystalizowany w izopropanolu topnie¬ je w temperaturze 150°C, a wydajnosc wynosi 66% wydajnosci teoretycznej.
Przyklad XXVII. Roztwór 6,8 g aldehydu 2- metoksybenzoesowego, 6,5 g estru etylowego kwa- 60 su f3-aminokrotonowego i 9,2 g estru p-propoksy- etylowego kwasu acetylooctowego w 50 ml etano¬ lu ogrzewa sie w ciagu 10 godzin, otrzymujac ester 3-etylo-5-P-propoksyetylowy kwasu 2,6-dwumetylo- -4-/2'-metoksyfenylo/-1,4-dwuwodoropirydynodwu- «* karboksylowego-3,5. Produkt przekrystalizowany z83 824 ll 12 mieszaniny eteru naftowego z octanem etylu top¬ nieje w temperaturze 130°C, a wydajnosc wynosi 43% wydajnosci teoretycznej.
Przyklad XXVIII. Roztwór 7,6 g aldedyhu 3-nitrobenzoesowego 6,5 g estru etylowego kwasu 5 acetylooctowego i 7,1 g cstru propylowego kwasu |3-aminokrotonowego w 50 ml metanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 8 godzin, otrzymu¬ jac ester 3-etylo-5-propylowy kwasu 2,6-dwume- tylo-4-/3'-nitrofenylo/-l,4-dwuwodoropirydyno- 10 dwukarboksylowego-3,5. Produkt przekrystalizowa- ny z metanolu topnieje w temperaturze 132—133°C, a wydajnosc wynosi 65% wydajnosci teoretycznej.
Przyklad XXIX. Ogrzewajac w ciagu HO go¬ dzin roztwór 5,3 g aldehydu benzoesowego, 7,1 g 15 estru allilowego kwasu acetylooctowego i 7,1 estru izopropylowego kwasu [3-aminokrotonowego w 50 ml etanolu, otrzymuje sie ester 3-allilo-5-izopropy- lowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-fenylo-l,4-dwuwodo- ropirydynodwukarboksylowego-3,5. Produkt prze- 20 krystalizowany z etanolu topnieje w temperaturze 117°C, a wydajnosc wynosi 62% wydajnosci teore¬ tycznej.
Przyklad XXX. Roztwór 7,6 g aldehydu 3-ni¬ trobenzoesowego, 6,5 g estru etylowego kwasu |3- 25 aminokrotonowego i 8,0 g estru tf-metoksyetylowe- go kwasu acetylooctowego w 50 ml izopropanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 8 godzin, otrzymujac ester 3-etylo-5-(3-metoksyetylowy kwa¬ su 2,6-dwumetylo-4-/3'-nitrofenylo/-l,4-dwuwodoro- 30 pirydynodwukorboksylowego-3,5. Produkt przekry¬ stalizowany z mieszaniny eteru naftowego z octa¬ nem etylu topnieje w temperaturze 108°C, a wy¬ dajnosc wynosi 4&% wydajnosci teoretycznej.
Przyklad XXXI. Ogrzewajac w ciagu 8 go- 35 dzin roztwór 7,8 g aldehydu 4-chinolinowego, 6,5 g estru etylowego kwasu acetylooctowego i 5,8 g estru metylowego kwasu (3-aminokrotonowego w 40 ml etanolu, otrzymuje sie ester 3-metylo-5-ety- lowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-4'-chinollc/-l,4-dwu- 40 wodoropirydynodwukarboksylowego-3,5. Produkt przekrystalizowany z etanolu topnieje w tempera¬ turze 208°C, a wydajnosc wynosi 58% wydajnosci teoretycznej.
Przyklad XXXII. Ogrzewajac w ciagu 10 go- 45 dzin roztwór 5,3 g aldehydu benzoesowego, 5,8 estru metylowego kwasu fi-aminokrotonowego i ^9,6 g estru etylowego kwasu benzoilooctowego w 50 ml etanolu, otrzymuje sie ester 3-metylo-5-etylo- wy kwasu 2-metylo-4,6-dwufenylo-l,4-dwuwodoro- 50 pirydynodwukarboksylowego-3,5. Produkt przekry¬ stalizowany z etanolu topnieje w temperaturze 152 —153°C, a wydajnosc wynosi 56% wydajnosci te¬ oretycznej.
Przyklad XXXIII. Ogrzewajac w ciagu 10 go- 55 dzin roztwór 7,8 g aldehydu 2-naftoesowego, 6.5 g estru etylowego kwasu acetylooctowego i 5,8 g estru metylowego kwasu aminokrotonowego w 100 ml etanolu, otrzymuje sie ester 3-metylo-5-etylowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-/2'-naftylo/-l,4-dwuwodo- 60 ropirydynodwukarboksylowego-3,5 o wzorze 8. Pro¬ dukt przekrystalizowany z etanolu topnieje w tem¬ peraturze 140—142°C, a wydajnosc wynosi 61% wy¬ dajnosci teoretycznej.
Przyklad XXXIV. Roztwór 4,8 g aldehydu 2- 65 -furanowego, 7,1 g estru allilowego kwasu acetylo¬ octowego i 5,8 g estru metylowego kwasu amino¬ krotonowego w 80 ml etanolu utrzymuje sie w sta¬ nie wrzenia w ciagu 8 godzin, otrzymujac ester 3- -allilo-5-metylowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-/2'-fu- ryl/-l,4-dwuwodoropirydynodwukarboksylowego- -3,5 o wzorze 9. Produkt przekrystalizowany z eta¬ nolu topnieje w temperaturze 134—135°C, a wydaj¬ nosc wyncsi 67% wydajnosci teoretycznej.
Przyklad XXXV. Ogrzewajac w ciagu 10 go¬ dzin roztwór 8,4 4,6-dwumetoksypirymidyno-5-al- dehydu, 5,8 g estru metylowego kwasu acetylooc¬ towego i 6,5 g estru etylowego kwasu aminokroto¬ nowego w 80 ml izopropanolu, otrzymuje sie estei 3-metylo-5-etylowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-/4',6'- dwumetoksypirymidylo-5/-l,4-dwuwodoropirydyno- dwukarboksylowego-3,5 o wzorze 10. Produkt prze¬ krystalizowany z etanolu topnieje w temperaturze 245°C, a wydajnosc wynosi 62% wydajnosci teore¬ tycznej.
Przyklad XXXVI. Roztwór 7,8 g aldehydu 1-izochinolinowego, 5,8 g estru metylowego kwasu ocetylooctowego i 7,2 g estru izopropylowego kwa¬ su aminokrotonowego w 80 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 8 godzin, otrzymu¬ jac ester 3-izopropylo-5-metylowego kwasu 2,6- -dwumetylo-4-/l'-izochinolilo/-l,4-dwuwodoropiry- dynodwukarboksylowego-3,5 o wzorze 11. Produkt przekrystalizowany z etanolu topnieje w tempera¬ turze 204°C, a wydajnosc wynosi 71% wydajnosci teoretycznej.
Przyklad XXXVII. Roztwór 7,5 g aldehydu 3-nitrobenzoesowego, 5,8 g estru metylowego kwa¬ su acetylooctowego i 7,2 g estru etylowego kwasu [3-etylo-B-aminoakrylowego w 60 ml etanolu utrzy¬ muje sie w stanie wrzenia w ciagu 6 godzin, otrzy¬ mujac ester 3-metylo-5.-etylowy kwasu 2-metylo-6- etylo-4-/3'-nitrofenylo/-l,4-dwuwodoropirydyno- dwukarboksylowego-3,5 o wzorze 12. Produkt prze¬ krystalizowany z octanu etylu topnieje w tempe¬ raturze 123°C, a wydajnosc wynosi 48% wydajnosci teoretycznej.
Przyklad XXXVIII. Ogrzewajac w ciagu 8 godzin roztwór 6,1 g 6-metylopirydyno-2-aldehydu, 6,5 g estru etylowego kwasu acetylooctowego ,8 g estru metylowego kwasu aminokrotonowego w 80 ml etanolu, otrzymuje sie ester 3-metylo-5- etylowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-/6'-metylopirydy- lo-27-l,4-dwuwodoropirydynodwukarboksylowego- -3,5 o wzorze 13. Produkt przekrystalizowany z eta¬ nolu rozcienczonego woda topnieje w temperaturze 162°C, a wydajnosc wynosi 52% wydajnosci teore¬ tycznej.
Przyklad XXXIX. Ogrzewajac w ciagu 8 go¬ dzin roztwór 8,7 g aldehydu 2-trójfluorometyloben- zoesowego, 7,0 g estru propargilowego kwasu ace¬ tylooctowego i 5,8 g estru metylowego kwasu ami¬ nokrotonowego w 60 ml alkoholu, otrzymuje sie ester 3-propargilo-5-metylowy kwasu 2,6-dwume- tylo-4-/2'-trójfluorometylofenylo/-l,4-dwuwodoro- pirydynodwukarboksylowego-3,5, o wzorze 14. Pro¬ dukt przekrystalizowany z eteru etylowego topnie¬ je w temperaturze 111°C, a wydajnosc wynosi 57% wydajnosci teoretycznej.83 824 13 Przyklad XL. Roztwór 6,2 g aldehydu 2-flu- orobenzoesowego, 7,0 g estru propargilowego kwasu acetylooctowego i 5,8 g estru metylowego kwasu p-aminokrotonowego w 80 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 8 godzin, otrzymu¬ jac ester 3-propargilo-5-metylowy kwasu 2,6-dwu- metylo-4/2'-fluorofenylo/-l,4-dwuowodoropirydyno- dwukarboksylowego-3,5 o wzorze 15. Produkt prze- krystalizowany z etanolu topnieje w temperaturze 142°C, a wydajnosc wynosi 73°/o wydajnosci teo¬ retycznej.
Przyklad XLI. Ogrzewajac w ciagu 10 godzin roztwór 8,9 g aldehydu 4-karboksyetylobenzoeso- wego, 7,0 g estru propargilowego kwasu acetylooc¬ towego i 6,5 g estru etylowego kwasu aminokroto- nowego w 80 ml etanolu, otrzymuje sie ester 3- propargilo-5-etylowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-/4'- -karboetoksyfenylo/-l,4-dwuwodoropirydynodwu- karboksylowego-3,5 o wzorze 16. Produkt przekry- stalizowany z etanolu rozcienczonego woda topnieje w temperaturze 110°C, a wydajnosc wynosi 55°/o wydajnosci teoretycznej.
Przyklad XLII. Ogrzewajac w ciagu 10 go¬ dzin roztwór 9,8 g aldehydu 2,4,5-trójmetoksyben- zoesowego, 7,1 g estru allilowego kwasu acetylooc¬ towego i 5,8 g estru metylowego kwasu aminokro- tonowego w 80 ml etanolu, otrzymuje sie ester 3- -allilo-5-metylowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-/2'4,5'- -trójmetoksyfenylo/-l,4-dwuwodoropirydynodwu- karboksylowego-3,5 o wzorze 17. Produkt przekry- stalizowany z mieszaniny octanu etylu z et€:rem naftowym topnieje w temperaturze 98°C, a wydaj¬ nosc wynosi 50% wydajnosci teoretycznej. 14

Claims (2)

Zastrzezenia patentowe
1. Sposób wytwarzania nowych niesymetrycznych estrów kwasu 1,4-dwuwodoropirydynodwukarbo- ksylowego o ogórnym wzorze 1, w którym Ii ozna¬ cza rodnik fenylowy zawierajacy 1—3 jednakowe lub rózne podstawniki, takie jak rodniki alkilowe, grupy alkoksylowe, atomy chlorowców, grupy ni¬ trowe, cyjanowe, azydowe, trójfluorometylowe, kar- boalkoksylowe lub grupy o wzorze SOn-alkil, w którym n oznacza liczbe 0, 1 lub 2, albo R oznacza rodnik naftylowy, chinolilowy, izochinohTowy, pi- rydylowy, pirymidylowy, tynylowy, furylowy lub pirylowy, ewentualnie podstawione rodnikami al¬ kilowymi, grupami alkoksylowymi lub chlorowcem R1 i E3 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, rodniki fenylowe lub rodniki alkilowe o lancuchach prostych lub rozgalezionych, a R2 i R4 sa rózne i oznaczaja nasycone lub nienasycone rod¬ niki weglowodorowe o lancuchach prostych lub rozgalezionych albo cykliczne ,ewentualnie zawie¬ rajace w lancuchu 1 lub 2 atomy tlenu i/lub ewen¬ tualnie podstawione grupa wodorotlenowa, zna¬ mienny tym, ze aldehyd o ogólnym wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z estrem kwasu B-ketokarboksylowego o ogólnym wzorze 3, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie i z estrem kwasu enaminokarbo- ksylowego o ogólnym wzorze 4, w którym R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, przy czym reakcje te prowadzi sie w obecnosci wody lub obojetnych rozpuszczalników organicznych, w temperaturze 30—200°C.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze wrzenia roz¬ puszczalnika. ECHO 4 2R1COCH2COOR2 + NH3 -3H20 -> H R H SCHEMAT 1 RCHO + R1COCH2COOR2 + R1C=CHCOOR2 NH, R2OOC -> -2H20 H R COOR* SCHEMAT 283 824 H R R2OOC n. JK. ^COOR2 RCHO + 2R1-C=CHCOOR8 ^ I I | -H20,-Nh43 W M NH2 R1"^ ^N^ ^R1 SCHEMAT 3 ./ COR1 RzOOC RCH-CC' + R1-C=CHCOOR2 ^COOR2 I NH2 -H20 H R COOR' H ACH=C COR1 COOR2 tf-C-CHCOOR I NH, SCHEMAT 4 H R RaOOCs. VI .COOR* 4 -^p-* AJL H SCHEMAT 5 CHO CH- I c=o I CH2 I COO-CH CHa I C-NH2 H ¦> ^HC-OOC CH, COO-CH3 •H3C CM3 COOCH3 SCHEMAT 683 824 H,COOC COOCH, C=CH WZÓR 14 H^COOC C00CH2C=CH H£ N ^CH. WZÓR 15 COOC2H5 H,C2OOC COOCHgC^CH WZÓR 16 OCH, H3C00C 0CH3 C00CH2CH= CH2 WZÓR J7 W.Z.Graf. Z-d Nr 2, zam. 788/76, A4, 110 + 15 Cena 10 zl
PL15462572A 1971-04-10 1972-04-08 PL83824B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19712117573 DE2117573C3 (de) 1971-04-10 1971-04-10 Verfahren zur Herstellung von unsymmetrischen l,4-Dihydropyridin-3,5dicarbonsäureestern, sowie ihre Verwendung als Arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL83824B1 true PL83824B1 (pl) 1976-02-28

Family

ID=5804435

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL15462572A PL83824B1 (pl) 1971-04-10 1972-04-08

Country Status (19)

Country Link
JP (1) JPS5529990B1 (pl)
AT (1) AT315178B (pl)
BG (1) BG20105A3 (pl)
CA (1) CA934758A (pl)
CH (1) CH571492A5 (pl)
CS (1) CS178407B2 (pl)
DD (1) DD104520A5 (pl)
DE (1) DE2117573C3 (pl)
DK (1) DK134600C (pl)
ES (1) ES401616A1 (pl)
FI (1) FI55188C (pl)
HU (1) HU163996B (pl)
LU (1) LU65130A1 (pl)
NL (1) NL170535C (pl)
NO (1) NO133712C (pl)
PL (1) PL83824B1 (pl)
RO (1) RO61069A (pl)
SE (1) SE371441B (pl)
SU (1) SU421193A3 (pl)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2320750A1 (fr) * 1975-08-12 1977-03-11 Hexachimie Dihydro-1,4 pyridines et leur application therapeutique
DE2650013C3 (de) * 1976-10-30 1981-04-02 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1.4-Dihydro-2.6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3.5-pyridindicarbonsäureisopropyl-(2-propoxy-äthyl)-ester, Verfahren zu seiner Herstellung sowie ihn enthaltende Arzneimittel
DE2815578C2 (de) * 1978-04-11 1986-01-16 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue pharmazeutische Verwendung von Nimodipin
SE429652B (sv) * 1978-06-30 1983-09-19 Haessle Ab 2.6-dimetyl-4-(2.3-diklorfenyl)-1.4-dihydropyridin-3.5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester
DE2841667A1 (de) * 1978-09-25 1980-04-10 Bayer Ag Fluorhaltige 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
JPS58159490A (ja) * 1982-02-23 1983-09-21 Nikken Kagaku Kk １，４−ジヒドロピリジン化合物
DE3208628A1 (de) * 1982-03-10 1983-09-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
JPS58185562A (ja) * 1982-04-22 1983-10-29 Taisho Pharmaceut Co Ltd １，４−ジヒドロピリジン誘導体
DE3222367A1 (de) * 1982-06-15 1983-12-15 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verwendung von 1,4-dihydropyridinen in antiarteriosklerotika und deren herstellung
US4656181A (en) * 1982-11-24 1987-04-07 Cermol S.A. Esters of 1,4-dihydropyridines, processes for the preparation of the new esters, and medicaments containing the same
US4529733A (en) * 1983-04-06 1985-07-16 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Antihypertensive 3-furoyl-1,4-dihydropyridines
US4607041A (en) * 1983-04-27 1986-08-19 Fisons Plc Antihypertensive 2-phenyl Hantzsch dihydropyridines
IE57810B1 (en) * 1984-03-27 1993-04-21 Delagrange Lab 1,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and their use
EP0311053A3 (en) * 1987-10-06 1991-05-08 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Ameliorant of cerebral circulation and optical isomer of nb-818, processes for its production and its use
DE3741540A1 (de) * 1987-12-08 1989-06-22 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von unsymmetrischen dihydropyridinen
ATE234286T1 (de) * 1993-12-10 2003-03-15 Bayer Ag Phenyl-substituierte 1,4-dihydropyridine mit cerebraler aktivität
US5977369A (en) * 1995-12-28 1999-11-02 Napp Technologies, Inc. Process to prepare dihydropyridine and derivatives thereof
IT1283793B1 (it) * 1996-08-23 1998-04-30 Lusochimica Spa Processo per la preparazione di diidropiridine
WO2000005209A1 (en) * 1998-07-23 2000-02-03 Lin, Tong-Ho GUAIACOXYPROPANOLAMINES WITH α/β-ADRENERGIC BLOCKING ACTIVITY

Also Published As

Publication number Publication date
HU163996B (pl) 1973-12-28
NL170535C (nl) 1982-11-16
DK134600B (da) 1976-12-06
DK134600C (da) 1977-05-16
AT315178B (de) 1974-05-10
JPS5529990B1 (pl) 1980-08-07
RO61069A (pl) 1976-11-15
SE371441B (pl) 1974-11-18
NL170535B (nl) 1982-06-16
FI55188C (fi) 1979-06-11
DE2117573A1 (de) 1972-10-19
BG20105A3 (pl) 1975-10-30
NL7204695A (pl) 1972-10-12
CS178407B2 (pl) 1977-09-15
ES401616A1 (es) 1975-02-16
DD104520A5 (pl) 1974-03-12
DE2117573C3 (de) 1978-07-27
NO133712B (pl) 1976-03-08
DE2117573B2 (de) 1977-12-01
FI55188B (fi) 1979-02-28
CA934758A (en) 1973-10-02
CH571492A5 (pl) 1976-01-15
SU421193A3 (ru) 1974-03-25
NO133712C (pl) 1976-06-16
LU65130A1 (pl) 1972-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL83824B1 (pl)
PL84499B1 (pl)
US3775422A (en) Unsymmetrical 1,4-dihydro-4-aryl-nicotinate esters
EP0089167B1 (en) Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents, processes for their production, and pharmaceutical compositions containing them
US4188395A (en) 1,4-Dihydropyridine derivatives substituted in the 2 position, and their use as medicaments
PL89257B1 (pl)
EP0071819A1 (de) Dihydropyridine mit positiv inotroper Wirkung, neue Verbindungen, ihre Verwendung in Arzneimitteln und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0002208A1 (de) Nitrosubstituierte 1,4-Dihydropyridine, diese enthaltende Arzneimittel sowie deren Herstellung
DE2013431C3 (de) 4-Azidophenyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäureester
CH622506A5 (pl)
PL84571B1 (pl)
EP0012180A1 (de) Neue 1,4-Dihydropyridinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, die genannten Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
US3862161A (en) 4-pyridyl substituted 1,4-dihydropyridines
PL92084B1 (pl)
DE2210633A1 (de) Neue brueckenkopfheterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
CA1108615A (en) Dihydropyridine compounds, their production and their medicinal use
DE2210674C3 (de) 2-Amino-6-methyl-1,4-dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
CH642353A5 (de) 2-methyl-dihydropyridin-verbindung, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltendes pharmazeutisches mittel.
CA1175438A (en) 1,4-dihydropyridine compounds having different substituents in the 2-position and 6-position, their production, and their medicinal use
DE2658804A1 (de) Kreislaufbeeinflussende mittel
DE2753946A1 (de) 1-n-aryl-1,4-dihydropyridine und ihre verwendung als arzneimittel
US4021434A (en) Sodium β-[2,6-dimethyl-3,5-bis(ethoxycarbonyl)-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-1-yl]ethyl sulfate
PL89414B1 (pl)
DE2406198C2 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Amino-6-dialkylamino-dihydropyridinen
PL105940B1 (pl) Sposob wytwarzania nowego estru izobutylowego kwasu 2,6-dwumetylo-3-metoksykarbonylo-4-/2'-nitrofenylo/-1,4-dwuwodoropirydyno-5-karboksylowego