PL92084B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych dwuwodoropirydyno-poliestrów, stoso¬ wanych jako srodki lecznicze, zwlaszcza srodki dzialajace na naczynia wiencowe.Wiadomo, ze 1,4-dwuwodoropirydyny maja cie¬ kawe wlasciwosci farmakologiczne (F. Bossert i W. Vater, Die Naturwissenschaften (1971), 58 ro¬ cznik, zeszyt 11, strona 578).Stwierdzono, ze nowe dwuwodoropirydyno-polie- stry o wzorze 1, w którym R oznacza atom wo¬ doru luib prosty aflbo -rozgaleziony nasycony luib nie¬ nasycony rodnik alifatyczny, R1 oznacza prosty lub rozgaleziony rodnik alkilowy lub grupe o wzo¬ rze (CH2)n-COOR5, w którym R5 oznacza atom wo¬ doru lub rodnik alkilowy, a n oznacza liczbe 0—3, R2 i R8 oznaczaja takie same lub rózne, proste lub rozgalezione, nasycone lub nienasycone albo cy¬ kliczne rodniki weglowodorowe ewentualnie pod¬ stawione 1—2 grupami hydroksylowymi i/lub za¬ wierajace 1—2 atomów tlenu w lancuchach, R4 oznacza grupe o wzorze -(CH2)nCOOR5, w którym R5 i n maja wyzej podane znaczenie, a X ozna¬ cza rodnik arylowy ewentualnie podstawiony 1—3 jednakowymi lub róznymi podstawnikami, takimi jak grupy nitrowe, cyjanowe, azydowe, rodniki al¬ kilowe, grupy alkoksylowe, acyloksylowe, karbal- koksylowe, aminowe, acyloaiminowe, alkiloamino- we, dwualkiloaminowe, SOn-alkilowe (n = 0—2), ienylowe, trójfluorometylowe lub atomy chlorow¬ ców, lub oznacza rodnik benzylowy, styrylowy, cy- 16 kloalkilowy lub cykloalkenylowy lub oznacza rod¬ nik naftylowy, chinolilowy, izochinolilowy, pirydy- lowy, pirymidylowy, fenylowy, furylowy lub piry- lowy, ewentualnie podstawiony rodnikiem alkilo¬ wym, grupa alkoksylowa, nitrowa lub atomem chlorowca, oraz ich sole maja silne dzialanie na naczynia wiencowe.Wedlug wynalazku dwuwodoropirydyno-poliestry o wzorze 1, otrzymuje sie przez reakcje estrów kwasów jl-ketokarboksylowych o wzorze 2 lub 3, w których R1, R2, R* i R4 maja wyzej podane znaczenie, z enaminaimi o wzorze 4 lub 5, w któ¬ rych R, R1, R2, R» i R4 maja wyzej podane zna¬ czenie i aldehydami o wzorze 6, w którym X ma wyzej podane znaczenie, ewentualnie w srodo¬ wisku obojetnych rozpuszczalników organicznych, w temperaturze 20—150°C.DwuwodoropirydynoHpoliestry otrzymane sposo¬ bem wedlug wynalazku maja niespodziewanie sil¬ ne dzialanie na naczynia wiencowe. Przez zmyd- lenie mozna je przeprowadzic równiez w aktywna postac kwasów jedno- i dwukarboksylowych lub rozpuszczalnych w wodzie soli kwasów jedno- i dwukarboksylowych przy czym obecnosc w nich reaktywnych grup estrowych wzglednie karboksy- lowych umozliwia otrzymywanie innych cennych farmakologicznie preparatów. Substancje otrzyma¬ ne sposobem wedlug wynalazku wzbogacaja zatem stan techniki w dziedzinie farmacji.W przypaSku stosowania 4^etylotiobenzaldehydu, 92 08492 084 estru dwuetylowego kwasu szczawiooctowego i estru propylowego kwasu p-aminokrotonowego jako zwiazków wyjsciowych przebieg reakcji przedstawia schemat 1.W przypadku stosowania 3-cyjanabenzaldehydu, estru etylowego kwasu iminobursztynowego i estru metylowego kwasu szczawiooctowego jako zwiaz¬ ków wyjsciowych przebieg reakcji przedstawia schemat 2.Podstawnik R1 oznacza korzystnie atom wodo¬ ru, prosty lub rozgaleziony rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, zwlaszcza 1—2 atomach wegla lub grupe o wzorze (CH2)nCOOR5, w którym R5 ozna¬ cza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—4 ato¬ mach weglaJLj^jn,jQznacza liczbe 0—3 i R2 ozna¬ cza" korzystnie rpdbik alkilowy lub alkenylowy za¬ wierajacy ^do 6 atomów wegla podstawiony grupa hydroksylowa i/lub zawierajacy w lancuchu jeden atom^aoifc ,v*r^ Stasowane* j^^Tzwdazki wyjsciowe estry kwasów P^Stókarfooksylowych sa znane i mozna je wy¬ tworzyc wedlug znanych sposobów (Pohl, Schmidt, opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 2351366).Przykladowo stosuje sie ester etylowy kwasu formylooctowego, ester butylowy kwasu formylo- octowego, ester metylowy kwasu acetylooctowego, ester etylowy kwasu acetylooctowego, ester propy¬ lowy kwasu acetylooctowego, ester izopropylowy kwasu acetylooctowego, ester butylowy kwasu ace¬ tylooctowego, ester III-rzed.jbutylowy kwasu ace¬ tylooctowego, ester a- lub jj-hydroksyetylowy kwa¬ su acetylooctowego, ester a- lub p-metoksyetylowy kwasu acetylooctowego,. ester a- lub (5-etoksyety- lowy kwasu acetylooctowego, ester a- lub p-n-pro- poksyetylowy kwasu acetylooctowego, ester allilo- wy kwasu acetylooctowego, ester propargilowy kwasu acetylooctowego, ester cykloheksylowy kwa¬ su acetylooctowego, ester etylowy kwasu propio- nylooctowego, ester etylowy kwasu butyryloocto- wego, ester etylowy kwasu izobutyrylooctowego, ester dwumetylowy kwasu szczawiooctowego, ester dwuetylowy kwasu szczawiooctowego, ester izo¬ propylowy kwasu szczawiooctowego, ester dwume¬ tylowy kwasu acetonodwukarboksylowego, ester dwuetylowy kwasu acetonodwukarboksylowego, ester dwubutylowy kwasu acetonodwukarboksylo¬ wego, ester dwuetylowy kwasu p-ketoadypinowego.Podstawnik R oznacza korzystnie atom wodoru lub rodnik alkilowy lub alkenylowy zawierajacy do 4 atomów wegla, zwlaszcza do 3 atomów we¬ gla.Stosowane w sposobie zwiazki en-amino-p-ke- tokarbonylowe sa znane lub mozna je wytworzyc wedlug znanych sposobów z odpowiednich zwiaz¬ ków p-dwuketonowych [A.C. Cope, I.A.C.S. 67, 1017 (1945)].Przykladowo stosuje sie ester metylowy kwasu p-aminokrotonowego, ester etylowy kwasu p-ami¬ nokrotonowego, ester izopropylowy kwasu p-ami¬ nokrotonowego, ester butylowy kwasu p-aminokro¬ tonowego, ester a- lub p-metoksyetylowy kwasu P-aminokrotonowego, ester p-etoksyetylowy kwasu P-aminokrotonowego, ester p^propoksyetylowy kwasu p-aminókrotonowego, ester III-(rzed.-butylo- wy kwasu p-aminokfotonowego, ester cykloheksy¬ lowy kwasu p-aminokrotonowego, ester ; etylowy kwasu p-amino-p-etyloakiryiowego, ester ^dwume¬ tylowy kwasu iminobursztynowego, ester; dwuety¬ lowy kwasu iminobursztynowego, ester dwupropy- Iowy kwasu iminobursztynowego, ester dwubuty¬ lowy kwasu iminobursztynowego, ester dwumety¬ lowy kwasu p-iminoglutarowego, ester dwuetylowy kwasu p-iminoglutarowego, ester dwumetylowy kwasu p-iminoadypinowego, ester dwuizopropylo- io wy kwasu p-iminóadypinowego, ester metylowy kwasu p^metyloaminokrotonowego, ester etylowy kwasu p-etyloaminokrotonowego, ester dwuetylowy kwasu p-metyloiminoglutarowego.Podstawnik R3 oznacza korzystnie ewentualnie rozgaleziony lub cykliczny, nasycony lub nienasy¬ cony rodnik weglowodorowy zawierajacy do 6 ato¬ mów wegla, R4 oznacza korzystnie grupe o wzo¬ rze (CH2)nCOOR5, w którym R5 oznacza atom wo¬ doru lub rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, a n oznacza liczbe 0—3 i X oznacza korzystnie rodnik- fenylowy ewentualnie podstawiony i—2 grupami nitrowymi, zwlaszcza jedna grupa nitro¬ wa, grupa cyjahowa lub azydowa, 1—2 grupami trójfluorometylowymi, zwlaszcza jedna grupa trój- fluoroimetylowa, grupa o wzorze SOn-alkilowa, w którym n oznacza liczbe 0 lub 2, a rodniki alki¬ lowe zawieraja 1:—4 atomów wegla, 1—2 rodnikami alkilowymi, 1—3 grupami alkoksylowymi, 1—2 grupami acetoksylowymi, 1—2 grupami aminowy- mi, 1—2 grupami acetyloaminowymi, 1—2 grupami alkilo- lub dwualkiloaminowymi o 1—4, korzyst¬ nie 1—2 atomach wegla, rodnikami alkilowymi lub grupami alkoksylowymi lub podstawiony atomem chloru lub bromu lufo rodnikiem fenylowym,, przy czym ogólna liczba podstawników wynosi najwy¬ zej 3, ponadto X oznacza rodnik pirydylowy, piry- midylowy, naftylowy, chinolilowy, izochinolilowy, tenylowy, pirylowy lub furylowy ewentualnie pod¬ stawiony rodnikiem alkilowym o 1—4, zwlaszcza *• 1—2 atomach wegla lub grupa alkoksylowa o i—4, zwlaszcza 1—2 atomach wegla, lub grupa nitrowa lub atomem chlorowca, zwlaszcza chloru lub bro¬ mu, lub oznacza rodnik benzylowy lub styrylowy lub cykloalkilowy lub cykloalkenylowy o 5—6 ato- 45 mach wegla.Stosowane w sposobie wedlug wynalazku estry kwasów p-ketokaTfooksylowych o wzorze 3 oraz estry kwasów enamino-p-ketokarboksylowych o wzorze 5 sa juz znane lub mozna je wytworzyc 50 wedlug znanych sposobów.Przykladowo stosuje sie nastepujace zwiazki p- -dwukarbonylowe: ester dwumetylowy kwasu szczawiooctowego, ester dwuetylowy kwasu szcza¬ wiooctowego, ester izopropylowy kwasu szczawio- 55 octowego, ester dwumetylowy kwasu acetenodwu- karboksylowego, ester dwuetylowy kwasu acetono¬ dwukarboksylowego, ester dwubutylowy kwasu acetonodwukarboksylowego, ester dwuetylowy kwasu p-ketoadypinowego, oraz nastepujace dwu- 60 estry kwasów imino-dwukarboksylowych: ester dwumetylowy kwasu iminobursztynowego, ester dwuetylowy kwasu iminobursztynowego, ester dwupropylowy kwasu iminobursztynowego, ester dwubutylowy kwasu iminobursztynowego, ester w dwumetylowy kwasu p-iminoglutarowego, ester5 dwuetylowy kwasu p-iminoglutarowego, ester dwu- metylowy kwasu JHwnoadypinowiego, ester dwu- izopropylowy; kwasu jl-iminoadypinowego, ester dwuizopropylowy kwasu metyloiminobursztynowe- go, ester dwuetylowy kwasu etyloiminobursztyno- wego, ester dwupropylowy kwasu {J-izopropyloimi- noglutarowego.Aldehydy o wzorze 6 stosowane w sposobie we¬ dlug wynalazku sa juz znane lub mozna je wy¬ tworzyc w znany sposób [E. Mosettig, Org. Reac- tions, VIII, 218 ff (1954)].Przykladowo stosuje sie nastepujace aldehydy: benzaldehyd, 2-, 3- lub 4-metoksybenzaldehyd, 2- -izopropoksybenzaldehyd, 3-butoksybenzaldehyd, 3, 4-dwuoksymetylenobenzaldehyd, 3,4,5-trójmetoksy- benzaldehyd, 2-, 3- lub 4-chloro(bromo)-fluoroben- ¦zaldehyd, 2,4- lub 2,6-dwuchlorobenzaLdehyd, 2,4- ^dwunietylobenzaldehyd, 3,5^dwuizopropylo-4-meto- ksybenzaldehyd, 2-, 3- lub 4-nltrobenzaldehyd, 2,4- lub ,2,6^dwunitrobenzaldehyd, 2-nitro-6-foromoben- zaldehyd, 2-nitro-3-metoksy-6-chlorooenzaldehyd, 2-nitro-4-chlorobenzaldehyd, 2-nitro-4-imetoksyben- zaldehyd, 2-, 3- lub 4-trójfluorometylobenzaldehyd, 2-, 3- lub 4^dwumetyloaminobenzaldehyd, 4-dwu- butyloarninobenzaldehyd, 4-aicetaminobenzaldehy d, 2-, 3- lub 4-cyjanobenzaldehyd, 2-nitro-4-cyjano- iDenzaldehyd, 3-chloro-4-cyjanobenzaldehyd, 2-, 3- lub 4-metylotiobenzaldehyd, 2-metylotio-5-nitro- benzaldehyd , 2-butylotiobenzaldehyd, 2-, 3- lub 4- ^metylosulfinylobenzaldehyd, 2-, 3- lub 4-metylo- sulfonylobenzaldehyd, ester etylowy kwasu benzal- dehydo-2-karboksylowego, ester izopropylowy kwa¬ su benzaldehydo-3-karboksylowego, ester butylo¬ wy kwasu benzaldehydo-4-karboksylowego, ester etylowy kwasu 3-nitrobenzaldehydo-4-karboksylo- "wego, aldehyd cynamonowy, aldehyd hydrocyna- monowy, formylocykloheksan, 1-formylocyklohek- vSen-3, l-formylocykloheksin-1,3, 1-formylocyklo- penten-3, a, (5- lub y^Pirydynoaldehyd, 6-metylopi- rydyno-2-aMehydfurano-2-aldehyd, tiofeno-2-alde¬ hyd i pirolo-2-aldehyd, 2-, 3- lub 4-azydobenzalde- hyd, pirymidyno-4-aldehyd, 5-nitro-6-metylopiry- dyno-2-aldehyd, 1- lub 2-naftaldehyd„ 5-bromo- naftaldehyd, chinolino-2^aldehyd, 7^metoksychinoli- no-4-aldehyd, izochinolino-1-aldehyd.Jako rozcienczalniki stosuje sie wode i wszy¬ stkie obojetne rozcienczalniki organiczne, korzyst¬ nie alkohole, np. etanol, metanol, izopropanol, etery, np. dioksan, eter etylowy lub lodowaty kwas octowy, dwumetyloformamid, sulfotlenek dwume- .tylowy, acetonitryl i pirydyne. Temperatura reak¬ cji moze wahac sie w szerokich granicach. Na ogól reakcje prowadzi sie w temperaturze okolo 20— —150°C, korzystnie w temperaturze wrzenia roz¬ puszczalnika. Reakcje mozna prowadzic pod ci¬ snieniem normalnym, jak równiez podwyzszonym.Na ogól reakcje prowadzi sie pod cisnieniem nor¬ malnym.Substancje wyjsciowe stosuje sie w ilosciach w przyblizeniu molowych.Kwasy 1,4-dwuwodoropirydyno-jedno- lub -dwu- karboksylowe (np. R5 = H) otrzymuje sie przez al¬ kaliczna lub kwasna hydrolize odpowiednich "?estrów.Nizej podaje sie przyklady nowych zwiazków 2 084 6 otrzymanych sposobem wedlug wynalazku; ester trójpropylowy kwasu l,2-dwumetylo-4-/3'-meto- ksyfenylo/-l,4^wuwodoropirydyno-3,5,6-trójkarbo- ksylowego, ester S-p-eitbksyetylo-S^-dwumeitylowy kwasu l-metylo-2-etylo-4V2'-chlorofenylo/-1,4-dwu- wodoropirydyno-3,5,6-trógkarboksylowego, ester czte- roetyiowy kwasu l-propylo-4V2'-nitro-5-tenylo/-l,4- -dwuwodoropirydyno-2,3,5,6-czterokarboksylowego, ester 3-izopropylo-5,6^dwumetylówy kwasu 2-pro- i« pylo-4-/4-piryimidylo/-l,4^dwuwodoropirydyno-3^, 6-trójkarboksylowego, ester cziteropropylowy kwa¬ su 4-styrylo-l,4Hdwuwodoropirydyno-2,3,5,6-cztero- karboksylowego, ester trójizopropylowy kwasu 2- -izopropylo-4-/4'-chinolilo/-1,4^dwuwodoropirydy- no-3,5,6-trójkarboksylowego, ester czterobutylowy kwasu 4-/2'4romo-5-furyilo/-1,4-dwuwodorópirydy- no-2,3,5,6-czterokarboksylowego, ester 3-etylo-5,6- -dwumetylowy kwasu 2-etylo-4-/2'-cyjanofenylo/-l, 4-dwuwodoropirydyno-3,5,6-trójkarboksylowego, ester 2,6-dwumetylowo-3,5^dwuetylowy kwasu 4- -/naftylo-l//-l,4Hdwuwodoropirydyno-2,6-dwuocto- wo-3,5-"dwukanboksylowego, ester czterometylowy kwasu 4-/3'-niitro-6'^chlorofenylo/-l,4Hdwuwodoro- pirydyno-2,3,5,6-czterokarboksylowego, ester 3,5- -dwuetylowo-6-etylowy kwasu 2^metylo-4-/3'-trój- fluorometylofenylo/-1,4-dwuwodoropirydyno-3,5- -dwukarboksylo-t-octowego, ester czterometylowy kwasu l-metylo-4-/3'-cyjanofenylo/-1,4-dwuwodóro- pirydyno-2,3,5,6-czterokarboksylowego, ester 2,3,5,6- -czteroetylowy kwasu 4-/3', 4', 5'-trójmetoksyfeny- lo/-l,4Hdwuwodoropirydyno-3y5-dwukarboksylo-2,6- -dwuoctowego, ester czteropropargilowy kwasu 4- -/3'-nitrofenylo/-l,4-dwuwodoropirydyno-2,3,5,6- -czterokarboksylowego, ester 2,3,5,6-czterometylo- wy kwasu 4-/3'-chlorofenylo/-1,4-Gwuwodoropiry- dyno-3,5-dwukarfooksylo-2,6-dwuoctowego, ester 3- -izopropylowo-5,6^dwuetylowy kwasu 2-metylo-4- -/2'-nitro-6'-trójfluorometylo/-l,4-dwuwodoropiry- dyno-3,5,6-trójkarboksylowego. 40 Nowe zwiazki otrzymane sposobem wedlug wy¬ nalazku stosuje sie jako leki zwlasizcza oddzialy¬ wajace na uklad krazenia. W postaci wolnych kwasów tworza one z zasadami dobrze rozpu¬ szczalne w wodzie sole nie wymagajace rozpu- 45 szczalnika pomocniczego. Maija one szerokie i wie¬ lostronne farmakologiczne spektrum dzialania.Na przyklad w próbach na zwierzetach stwier¬ dzono nastepujace glówne kierunki dzialania.Zwiazki te po podaniu pozajelitowym, doustnym 50 i podijezykiowym powoduja wyrazne i dlugo utrzy¬ mujace sie rozszerzenie naczyn wiencowych. Dzia¬ lanie na naczynia wiencowe jest jednoczesnie wzmocnione efektem odciazajacym serce podob¬ nym do efektu powodowanego azotynem. Oddzia- 55 luja one, wzglednie zmieniaja przemiane ma¬ terii w sercu w kierunku zaoszczedzenia energii.Obnizaja cisnienie krwi u zwierzat ó normal¬ nym i podwylzszonym cisnieniu, a zatem moóna je stosowac jako srodki przeciw nadcisnieniu.Obnizaja one wewnaitnz serca pobudliwosc ukla¬ du pobudzania i przenoszenia podniet, zatem po¬ woduja w dawkach terapeutycznych dostrzegalne dzialanie przeciw migotaniu. Silnie obnizaja .tonus gladkiej muskulatury naczyn.K Wymienione naczyniowe dzialanie spazmolitycz-92 084 8 ne moze wystepowac w calym ukladzie naczynio¬ wym albo mniej lufo wiecej ograniczac sie do wy¬ mienianych ukladów naczyniowych (np. w osrod¬ kowym ukladzie nerwowym). Maja tez dzialanie silnie rozkurczajace miesnie, które jest wyraznie widoczne na miesniach gladkich zoladka, przewo¬ du pokarmowego; ukladu moczoploiowego i od¬ dechowego. Zwiazki te wplywaja równiez na ste¬ zenie cholesterolu i lipidów we krwi.Nowe sulbstancje czynne mozna przeprowadzic w znany sposób w zwykle postacie leków,, takie jak talbletki, kapsulki, drazetki, pigulki, granula¬ ty, aerozole, syropy, emulsje, zawiesiny i roztwo¬ ry, stosujac obojetne nietoksyctzne, uzywane w farmacji nosniki lub rozpuszczalniki. Terapeu¬ tycznie czynny zwiazek winien stanowic kazdora¬ zowo okolo 0,5—90% wagowych calosci miesza¬ niny, to jest ilosc wystarczajaca do uzyskania podanej wysokosci dawkowania.Preparaty wytwarza sie na przyklad przez zmiesizaniie substancji czynnych z rozpuszczalnika¬ mi i/Hub nosnikami, ewentualnie stosujac emulga¬ tory i/lub dyspergatory, przy czym w przypadku stosowania wody jako rozcienczalnika mozna sto¬ sowac rozpuszczalniki organiczne jako rozpuszczal¬ niki pomocnicze.Jako sulbstancje pomocnicze stosuje sie wode, nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne, takie jak parafiny, np. frakcje ropy naftowej, oleje roslin¬ ne, np, olej arachidowy, sezamowy, alkohole, np. alkohol etylowy, gliceryne, glikole, np. glikol pro¬ pylenowy, glikol polietylenowy, stale nosniki, ta¬ kie jak naturalne maczki mineralne, np. kaoliny, tlenki glinu, talk, krede, syntetyczne maczki nie- organdczne, np. kwas krzemowy o wysokim stop¬ niu rozdrobnienia, krzemiany, cukier, np. cukier surowy, mlekowy i gronowy, emulgatory, takie jak emulgatory niejonotwórcze i anionowe, np. estry politlenku etylenu i kwasu tluszczowego, etery polMenku etylenu i alkoholu tluszczowego, alkilosulfoniany i arylosulfoniany, dyspergatory, np. lignine, lugi posiarczynowe, metyloceluloza, skrobie i poliwinylopirolidon, srodki zwiekszajace poslizg, np. stearynian magnezu, talk, kwas stea¬ rynowy i laurylasiarczan sodowy.Srodki stosuje sie w znany sposób, korzystnie podaje sie doustnie lub. poaajelitowo, zwlaszcza podjezykowo lub dozylnie. W przypadku stosowa¬ nia doustnego tabletki oczywiscie moga zawierac opróaz wymienionych nosników równiez dodatki, takie jak cytrynian sodu, weglan wapnia i fosfo¬ ran dwuwapniowy z substancjami wiazacymi, ta¬ kimi jak skrobia* korzystnie ziemniaczana, zelaty¬ na itp. Ponadto do tabletkowania mozna stosowac substancje zwiekszajace poslizg, takie jak steary¬ nian magnezu, laurylosiarczan sodowy i talk. Wod¬ ne zawiesiny i/lub eliksiry do stosowania do¬ ustnego moga zawierac oprócz substancji czynnych i wymienionych substancji pomocniczych równiez rózne sulbstancje poprawiajace smak lub barwniki.Bo stosowania pozajelitowego sporzadza sie roz¬ twory syibstancji czynnych jarzy uzyciu odpowied¬ nich cieklych nosników. W celu uzyskania sku¬ tecznego dzialania przy podawaniu dozylnym sto¬ suje sie na #gól dawki dzienne wynoszace okolo i« 0,005-^10 mg/kg, korzystnie 0,02—5 mg/kg wagi ciala, a przy podawaniu doustnym dawki dzien¬ ne wynoszace okolo 0,1-^-60 mg/kg, korzystnie 1—30 mg/kg wagiciala. .W pewnych przypadkach korzystnie jest odsta¬ pic od podanego dawkowania w zaleznosci od wagi zwierzecia doswiadczalnego, sposobu poda¬ wania leku, równiez rodzaju zwierzecia i jego indywidualnej reakcji na lek lub rodzaj prepara¬ tu, czasu i odstepów w czasie podawania. W pew¬ nych przypadkach mozna stosowac dawke nizsza od podanej dawki minimalnej, w innych nato¬ miast mozna przekroczyc podana górna dawke..W przypadku stosowania wiekszych dawek nalezy je podawac w kilku porcjach w ciagu dnia. Przy leczeniu ludzi równiez mozna stosowac podobne dawkowanie. Oczywiscie obowiazuja wyzej poda¬ ne uwagi.Dzialanie na naczynia wiencowe przykladowo wybranych zwiazków otrzymanych sposobem wed¬ lug wynalazku podaje sie w tablicy I.Tablica I 40 45 50 55 60 1 Zwiazek ' 7 •8 9 11 12 17 1 1* Wyraznie zauwazalny wzrost nasy- j oenia tlenem w splocie wiencowym j dawka /czas dzialania] 2 mg/kg dozylnie 3 mg/kg dozylnie mg/kg dozylnie 1 mg/kg dozylnie mg/kg dozylnie mg/kg dozylnie 3 mg/kg dozylnie 0,1 mg/kg dozylnie minut J minut ] minut 1 45 minut | minut 1 minut 1 minut { minut [ Dzialanie na naczynia wiencowe ustalono w cewnikowanych sercach poddanych narkozie psów mieszanców mierzac wzrost nacyeenia tle¬ nem w splocie wiencowym.Przyklad I. Ester 3y5,6-trójmetylowy kwasu 2-metylo-4-/a-pirydylo/-3,5-dwukarboksylo^6-oc- towego o wzorze 7. a) Po wielogodzinnym ogrzewaniu roztworu ,5 cm8 pirydyno-2-aldehydu, 11,6 g estru mety¬ lowego kwasu aeetylooetowego i 17,3 g estru dwu¬ metrowego kwasu p-imiinoglutarowego w 50 cm8 etanolu pod chlodnica zwrotna i nastepnym ochlo¬ dzeniu otrzymuje sie jasnoszare krysztaly o tem¬ peraturze topnienia 165°C (etanol) z wydajnoscia. 600/0. b) Po wielogodzinnym ogrzewaniu roztworu1 ,5 cm8 pirydyno^2-aldehydu, 17,4 g estru dwu¬ metrowego kwasu acetonodwukarfooksylowego i 11,6 g estru metylowego kwasu (l-ammokrotono- wego w 50 cm8 etanolu otrzymuje sie po ochlo¬ dzeniu jasnoszare krysztaly o temperaturze top¬ nienia 165°C, z wydajnoscia 57%.Przyklad II. Ester 3-metylo-5,6-dwuetylowjr kwasu 2-metylo-4-/a-pirydylo/-l,4-dwuwodoropiry- dyno-3,5,6-trójkarboksylowego o wzorze 8 Ogrzewa sie 10,5 cm8 pirydyno-2-aldehydu,.9 92 084 11,6 g estru metylowego kwasu ($-aminokrotono- "wego i 19 g estru dwuetylowego kwasu szczawio- -octowego w 60 cm8 etanolu w ciagu kilku godzin pod chlodnica zwrotna, chlodzi sie i otrzymuje jasnozólte krysztaly o temperaturze topnienia 142—143°C (etanol) z wydajnoscia 62%.Przyklad III. Ester trójetylowy kwasu 2-me- tylo-4-/p-pirydylo/-l,4-dwuwodoropirydyno-3,5,6- -trójkarboksylowego o wzorze 9 Ogrzewa sie do wrzenia przez noc 10,5 cm8 pi- rydyno-2-aldehydu, 13 g estru etylowego kwasu jl-aminokrotonowego i 19 g estru dwuetylowego kwasu szczawiooctowego w 60 cm8 etanolu, po czym chlodzi sie i otrzymuje po odsaczeniu ja¬ snozólte krysztaly o temperaturze topnienia 12T— 129°C (etanol) z wydajnoscia 75%.Przyklad IV. Ester trój etylowy kwasu 2-me- tylo-4-/Y-pirydylo/-l,4-dwuwodoropirydyno-3,5,6- -trójkarboksylowego o wzorze 10 Roztwór 10,5 cm8 pirydyno-4-aldehydu, 13 g estru etylowego kwasu jj-aminokrotonowego i 19 g estru dwuetylowego kwasu szczawioocto¬ wego w 60 cm8 etanolu ogrzewa sie w ciagu kil¬ ku godzin do wrzenia, nastepnie chlodzi sie i od¬ sacza, otrzymujac zóltopomaranczowe krysztaly o temperaturze topnienia 135°C z wydajnoscia 50%.Przyklad V. Ester trójetylowy kwasu 2-me- tylo-4-/a-pirydylo/-l,4-dwuwodoropirydyno-3,5,6- -trójkarboksylowego o wzorze 11 Ogrzewa sie w ciagu 8 godzin pod chlodnica zwrotna roztwór 10,5 cm8 pirydyno-2-aldehydu, 13 g estru etylowego kwasu |}-aminokrotonowego i 19 g estru dwuetylowego kwasu szczawiooctowe¬ go w 60 cm8 etanolu, po czym chlodzi sie i sa¬ czy, otrzymujac zólte krysztaly o temperaturze topnienia 138°C (etanol) z wydajnoscia 75%.Przyklad VI. Ester 2,3,5,6-czteroetylowy kwa¬ su 4-/a-pirydylo/-l,4-dwuwodoropirydyno-3,5-dwu- karboksy-2,6-dwuoctowego o wzorze 12 Ogrzewa sie w ciagu kilku godzin pod chlodni¬ ca zwrotna roztwór 10,5 g pirydyno-2-aldehydu, 17,3 g estru dwuetylowego kwasu iminoglutaro- wego i 17,4 g estru dwuetylowego kwasu aceto- nodwukarboksylowego w 60 cm8 etanolu i po ochlodzeniu otrzymuje sie bezowe krysztaly o temperaturze topnienia 134°C, z wydajnoscia %.Przyklad VII. Ester 1,3,5,6-czterometylowy kwasu 4-/3'-nitrofenylo/-l,4-dwuwodoropirydyno- -3,5-dwukarboksy-l,6-dwuqctowego o wzorze 13' Ogrzewa sie w ciagu 6 godzin pod chlodnica zwrotna 15 g 3-nitrobenzaldehydu, 17,3 g estru dwumetylowegó kwasu acetodwukarboksylowego i ester dwumetylowy kwasu iminobursztynowego w 60 cm» etanolu, po czym odparowuje sie i otrzymuje olej.Przyklad VIII. Ester czteroetylowy kwasu 4-/2'-nitrofenylo/-l,4-dwuwodoropirydyno-2,3,5,6- -czterokarboksylowego o wzorze 14 Roztwór 7,5 g o-nitrobenzaldehydu, 9,5 g estru dwuetylowego kwasu szczawiooctowego i 9,4 g estru dwuetylowego kwasu iminobursztynowego w 30 cm8 alkoholu ogrzewa sie przez noc pod chlodnica zwrotna, po czym chlodzi. Otrzymuje sie po odsaczeniu jasnozólte krysztaly o tempera¬ turze topnienia 109°C (etanol), z wydajnoscia 58%.Przyklad IX. Ester etylowy kwasu 4-/2'- -trójfluorometylofenylo/-1,4-dwuwodoropirydyno- -2,3,5,6-czterokarboksylowego o wzorze 15 Roztwór 8,7 g 2-trójfluorometylobenzaldehydu, 9,4 g estru dwuetylowego kwasu iminobursztyno¬ wego i 9,5 g estru etylowego kwasu szczawioocto¬ wego w 30 cm8 etanolu ogrzewa sie przez noc do wrzenia, chlodzi sie, odsacza i przemywa alkoho¬ lem. Otrzymuje sie zólte krysztaly o temperaturze topnienia 118°C (etanol), z wydajnoscia 55%.Przyklad X. Ester 3,5-dwuetylowy kwasu 4-/2'-trójfluorometylofenylo/-1,4-dwuwodoropirydy- 1B no-2-metylo-3,5,6-trójkarboksylowego o wzorze 16 Ogrzewa sie do wrzenia 17,4 g 2-trójfluoróme- tylobenzaldehydu, 13 g estru etylowego kwasu (l-aminokrotohowego i 19 g estru dwuetylowego kwasu szczawiooctowego w 50 cm8 alkoholu ^w ciagu 6—8 godzin, traktuje sie roztworem 2,3 g sodu w 300 cm8 alkoholu i ogrzewa jeszcze w cia¬ gu 5—8 godzin pod chlodnica zwrotna. Nastepnie odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i rozpuszcza w goracej wodzie z dodatkiem wegla kostnego i po przesaczeniu wytraca sie rozcien¬ czonym kwasem siarkowym. Z eteru otrzymuje sie zólte krysztaly o temperaturze topnienia 138—140°C, z wydajnoscia 55%.Przyklad XI. Ester czteroetylowy kwasu 4-/(l-pirydylo/-l,4-dwuwodoropirydyno-3,5-dwukar- boksy-2,6-dwuoctowego o wzorze 17 Ogrzewa sie przez kilka godzin do wrzenia roz¬ twór 5,2 cm8 pirydyno-3-aldehydu, 10 g estru dwuetylowego kwasu p-iminoglutarowego i 10 g ge. estru dwuetylowego kwasu acetonodwukarbólcsy- lowego w 40 cm8 etanolu i odsacza sie krysztaly wytworzone po dluzszym chlodzeniu. Otrzymuje sie jasnobezowe krysztaly o temperaturze topnie¬ nia 129—130°C (benzen-ligroina) z wydajnoscia 40 60%- Przyklad XII. Ester trójetylowy kwasu 2-metylo-4-/3'-nitrofenylo/-l,,4-dwuwodoropirydy- no-3,5,6-trójkarboksylowego o wzorze 18 Ogrzewa sie do wrzenia przez noc 15 g 3-nitro- ^ benzaldehydu, 13 g estru etylowego kwasu (J--ami- nokrotonowego i 19 g estru dwuetylowego kwasu szczawiooctowego w 60 cm' etanolu. Po ochlodze¬ niu otrzymuje sie z 62% wydajnoscia zielonozól¬ te krysztaly o temperaturze topnienia 123°C.^ Przyklad XIII. Ester trójetylowy kwasu 2- -metylo-4-/a-naftylo/-l,4-dwuwodoropirydyno-3,5,6- -trójkarboksylowego o wzorze 19 Ogrzewa sie w ciagu 6—8 godzin pod chlodnica zwrotna roztwór 15,6 g 1-naftaldehydu, 19 g estru M dwuetylowego kwasu szczawiooctowego i 13 g estru etylowego kwasu p-aminokrotonowego w 40 cm8 etanolu i po ochlodzeniu otrzymuje sie jasnozólte krysztaly o temperaturze topnienia 112°C (etanol), z wydajnoscia 65%. w Przyklad XIV. Ester 3-etylo-5-etylowy kwa¬ su 2-metylo-4-/2/-trójfluorometylofenylo/-l,4-dwu- wodoropirydyno-3,5,6-trójkarboksylowego o wzorze Ogrzewa sie przez noc do wrzenia 17,4 g 2-trój- w fluorometylobenzaldehydu, 11,5 g estru metylowe-92 084 li 12 go kwasu fj-aminokrotonowego i 19 g estru dwu¬ etylowego kwasu szczawiooctowego w 40 cm3 eta¬ nolu, nastepnie traktuje sie roztworem 23 g sodu w 250 cm8 etanolu i ogrzewa jeszcze w ciagu 5— 8 godzin pod chlodnica zwrotna. Po przeróbce otrzymuje sie jasnozólte krysztaly o temperaturze topnienia 164°C (eter), z wydajnoscia 50%.Przyklad XV. Ester trójetylowy kwasu 2-me- tyló-4-/3',4',5/-trójmetoksyfenylo/-l,4-dwuwodo- ropirydyno-3^5,6-itirójkarlboksylowego o wzorze 21 Ogrzewa sie przez noc do wrzenia 11,8 g 3,4,5- -trójmetoksybenzaldehydu, 14 g estru dwuetylo- wego kwasu szczawiooctowego i 7,8 g estru ety¬ lowego kwasu p-aminokrotonowego w 30 cm3 eta¬ nolu, otrzymujac jasnozólte krysztaly o tempera¬ turze topnienia 134°C, z wydajnoscia 40%.Przyklad XVI. Ester trójetylowy kwasu 2- -metylo-4-/3/-fluoro-4'-metoksyfenylo/-l,4-dwuwo- doropirydyno-3,5,6-trójkarboksylowego o wzorze 22 Ogrzewa sie przez kilka godzin pod chlodnica zwrotna roztwór 17 g 3-fluoro-4-metoksybenzal- dehydu, 20,9 g estru dwuetylowego kwasu szcza¬ wiooctowego i 14,3 g estru etylowego kwasu p~a- minokrotonowego w 50 cm8 etanolu, odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymuje produkt reakcji w postaci jasnozóltego oleju.Przyklad XVII. Ester trójetylowy kwasu 2- -metylo-4-/3/-nuorofenylo/-l,4-dwuwodoropirydy- no-3,5„6-trójkarboksylowego o wzorze 23 Ogrzewa sie przez noc do wrzenia 6,2 g 3-fluo- robenzaldehydu, 6,5 g estru etylowego kwasu (3-aminokrotonowego i 9,5 g estru dwuetylowego kwasu szczawiooctowego w 40 cm8 etanolu i po odparowaniu otrzymuje sie jasnozólty olej.Przyklad XVIII. Ester trójetylowy kwasu 2-metylo-4-/4,-nitrofenylo/-l,4-dwuwodoropirydy- no-3,5,6-trójkarboksylowego o wzorze 24 Ogrzewa sie do wrzenia przez noc roztwór ,2 g 4-nitrobenzaldehydu, 38 g estru dwuetylo¬ wego kwasu szczawiooctowego i 26 g estru etylo¬ wego kwasu p-aminokrotonowego w 80 cm3 etano¬ lu i nastepnie odparowuje pod zmniejszonym cis¬ nieniem, otrzymujac jasnozólty olej.Przyklad XIX. Ester trój etylowy kwasu 2-metylo-4-/3/-chlorofenylo/-l,4-dwuwodoropirydy- no-3„5,6-trójkarboksylowego o wzorze 25 Ogrzewa sie przez kilka godzin do wrzenia 14 g 3-chlorobenzaldehydu, 19 g estru dwuetylowego kwasu szczawiooctowego i 13 g estru etylowego kwasu fj-aminokrotonowego w 60 cm8 etanolu, po czym odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem otrzymujac pomaranczowy olej.W taki sam sposób z 14 g 2-chloro-benzaldehy- du, 19 g estru dwuetylowego kwasu szczawioocto¬ wego i 13 g estru etylowego kwasu p-aminokro- tonowego w 60 cm3 etanolu otrzymuje sie ester trójetylowy kwasu 2-metylo-4-/i2,-chlorofenylo/-l,4- -dwuwodoropirydyno-3,5,6-trójkarboksylowego.Przyklad XX. Ester trójetylowy kwasu 2- metylo-4-/4/-metylotiofenylo/-l,4-dwuwodoropirydy- no-3,5,6-trójkarboksylowego o wzorze 26 Roztwór 7,6 g 4-metylotiobenzaldehydu, 9,5 g estru dwuetylowego kwasu szczawiooctowego i 6,5 g estru etylowego kwasu p-aminokrotonowe- go w 40 cm8 etanolu ogrzewa sie przez noc do temperatury wrzenia i nastepnie odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac pomaranczo¬ wy olej.W taki sam sposób otrzymuje sie z 7,6 g 4-me- tylotiobenzaldehydu, 9,5 g estru dwuetylowego kwasu szczawiooctowego i 5,8 g estru metylowe¬ go kwasu p-aminokrotonowego ester 3-metylo- -5,6-dwuetylowy kwasu 2-metylo-4-/4'-metylotio- fenylo/-l,4-dwuwodoropirydyno-3,5,6-trójkarboksy- io lowego.Przyklad XXI. Ester trójetylowy kwasu 2-metylo-4-/3/-metoksyfenylo/-ll,4-dwuwodoropiry- dyno-3,5,6-trójkarboksylowego o wzorze 27 Ogrzewa sie przez noc do wrzenia 27,2 g 3-me- toksybenzaldehydu,, 38 g estru dwuetylowego kwa¬ su szczawiooctowego i 26 g estru etylowego £wa- su p-aminokrotonowego w 120 cm8 etanolu, a na¬ stepnie odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac pomaranczowy olej.Przyklad XXII. Ester trójetylowy kwasu 2-metylo-4-/2,-a-bifenylo/-l,4-dwuwodoropirydy- no-3,5,6-trójkarboksylowego o wzorze 28 Ogrzewa sie przez noc do wrzenia 19,2 g dwu- fenylo-2-aldehydu (95%, temperatura wrzenia 112^115°C; 0,3 tor), 19 g esta dwuetylowego kwasu szczawiooctowego i 13 g estru etylowego kwasu p-aminokrotonowego w 60 cm8 etanolu, nastepnie odparowuje sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem otrzymujac pomaranczowozólty olej. ao Przyklad XXIII. Ester trójetylowy kwasu 2-metylo-4-/2/,4'-dwu-trójfluorometylofenylo/-T,4- -dwuwodoropirydyno-3,5,6-trójkarboksylowego o wzorze 29 Ogrzewa sie przez noc do wrzenia 27 g 2,4- 36 -dwu-/trójfluorometylo/-benzaldehydu, 19 g estru dwuetylowego kwasu szczawiowooctowego i 13 g estru etylowego kwasu |3-aminokrotonowego w 60 cm3 etanolu, po czym odparowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, otrzymujac jasnozólty olej. 4q W taki sam sposób otrzymuje sie z 25,5 g 2,5- -dwu-/trójfluorometylo/-benzaldehydu, 19 g estru dwuetylowego kwasu szczawiooctowego i 13 g estru etylowego kwasu |3-aminokrotonowego w 60 cm3 etanolu ester trójetylowy kwasu 2-metylo-4- 45 -^^-dwutrójfluorometylo-fenyloZ-l^-dwuwodo- ropirydyno-3,5,6-trójkarboksylowego.Przyklad XXIV. Ester czteroetylowy kwasu 4-/3/-metoksyfenylo/-l,4-dwuwodoropirydyno- -2,3,5,6-czterokarboksylowego o wzorze 30 50 Ogrzewa sie w ciagu kilku godzin do wrzenia 13,6 g 3-metoksybenzaldehydu, 18 g estru dwu¬ etylowego kwasu szczawiooctowego i 18,8 g estru dwuetylowego kwasu iminobursztynowego w 50 cm3 etanolu i po odparowaniu otrzymuje zólty 55 oleJ- Przyklad XXV. Ester czteroetylowy kwasu 4-/3/-chlorofenylo/-l,4-dwuwodoropirydyno-2,3l,5,6- -czterokarboksylowego o wzorze 31 Ogrzewa sie przez noc do wrzenia 14,1 g 3-chlo- 60 robenzaldehydu, 19 g estru dwuetylowego kwasu szczawiooctowego i 18,8 g estru dwuetylowego kwasu iminobursztynowego w 60 cm3 etanolu i nastepnie odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac zólty olej. gg Przyklad XXVI. Ester trójetylowy kwasu13 mam 14 2^metyló*4-/2'-azydofenyló/-l;4-dwAiwodóropirydy- no^3,5,i6~trójkarboksylowego o wzorze 32 Ogrzewa sie przez noc do wrzenia roztwór 14,7 g 2-azydobenzaldehydu, 19 g estru dwuetylo- wego kwasu szczawiooctówego i 13 g estru etylo¬ wego kwasu ip-aminokrotonowego w 40 cm8 eta¬ nolu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac zóltobrazowy olej.Przyklad XXVII. Ester trójetylowy kwasu 2-etylo-4-/3'-nitrofenylo/-l,4-dwuwodoropirydyno- -3,,5,6-trójkarboksylowego o wzorze 33 Ogrzewa sie w ciagu kilku godzin do wrzenia 7,5 g 3-nitrobenzaldehydu, 9,5 g estru dwuetylo- wego kwasu szczawiooctówego i 7,2 g estru ety¬ lowego kwasu p-etylo-jl-armnoakrylowego w 40 cm8 etanolu i otrzymuje sie po ochlodzeniu, odsa¬ czeniu i przemyciu (eter/eter naftowy) zólte krysztaly o temperaturze topnienia 153°C, z wy¬ dajnoscia 68%.Przyklad XXVIII. Ester 3-metylo-3-etylowy kwasu 2-metylo-4-/3'-nitrofenylo/-l,4-dwuwodoro- pirydyno-3,5,6-trójkarboksylowego o wzorze -34 Ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 8 godzin pod chlodnica zwrotna 15 g 3-nitrobenzaldehydu, 19 g estru dwuetylowego kwasu szczawiooctówego i 11,5 g estru metylowego kwasu jl-aminokroto- nowego w 50 cm8 etanolu i nastepnie po dodaniu roztworu 2,3 g sodu w 100 cm8 etanolu ogrzewa sie przez noc do wrzenia, odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem, rozpuszcza w wodzie i wytra¬ ca kwasem. Otrzymuje sie zóltobrazowe krysztaly o temperaturze topnienia 99—100°C, z wydajnos¬ cia 50 o/o.W sposób analogiczny otrzymuje sie z 18,6 g 3-nitro-6-chlorobenzaldehydu, 19 g estru dwuety¬ lowego kwasu szczawiooctówego i 15 g estru ety¬ lowego kwasu i(l-aminokrotonowego w 80 cm8 etanolu po nastepnym zmydleniu ester 3,5-dwu- etylowy kwasu 2-metylo-4-/3'-nitrofenylo-6'-chlo- rofenylo/-l,4-dwuwodoropirydyno-3,5,6-trójkarbo- ksylowego w postaci zóltych krysztalów o tempe¬ raturze topnienia 176—178°C, z wydajnoscia 50%.Przyklad XXIX. Ester trójetylowy kwasu 2-metylo-4-yl|}-fenyloetylo/-l,4-dwuwodoropirydy- no-3,5,6-trójkarboksylowego o wzorze 35 Ogrzewa sie w ciagu kilku godzin do wrzenia 13,4 g aldehydu hydrocynamonowego, 19 g estru dwuetylowego kwasu szczawiooctówego i 13 g estru etylowego kwasu jl-aminokrotonowego w 40 cm8 etanolu i nastepnie odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac zóltopoma- ranczowy olej.W taki sam sposób z 13,2 g aldehydu cynamo¬ nowego, 19 g estru dwuetylowego kwasu szcza¬ wiooctówego i 13 g estru etylowego kwasu p-ami- nokrotonowego w 40 cm8 etanolu otrzymuje sie ester trójetylowy kwasu 2-metylo-4-styrylo-l,4- -dwuwodoropirydyno-3,5,6-trójkarboksylowego w postaci oleju. PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania dwuwodóropirydyno-po- liestrów o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru albo prosty lub rozgaleziony, nasycony lub nienasycony rodnik alifatyczny, R1 oznacza prosty lub rozgaleziony rodnik alkilowy lub gru¬ pe o wzorze (CH2)nCOORV w którym R« oznacza 5 atom wodoru lub rodnik alkilowy, a n oznacza liczbe 0—3, R2 i R8 oznaczaja jednakowe lub róz¬ ne proste lub rozgalezione, nasycone lub niena¬ sycone albo cykliczne rodniki weglowodorowe, ewentualnie podstawione 1—2 grupami hydroksy- io Iowymi i/lub zawierajace 1—2 atomów tlenu w lancuchu, R4 oznacza grupe —(CH2)nCOORs, w której R5 i n maja wyzej podane znaczenie, X oznacza rodnik arylowy ewentualnie podstawiony 1—3 jednakowymi lub róznymi podstawnikami, 15 takimi jak grupa nitrowa, cyjanowa, azydowa, rodnik alkilowy, grupa alkoksylowa, acyloksylo- wa, karboalkoksylowa, aminowa, acyloaminowa, alkiloaminowa, dwualkiloaminowa, SOn-alkilowa, w której n oznacza liczbe 0—2, rodnik fenylowy, 20 grupa trójfluorometylowa lub atom chlorowca, albo X oznacza rodnik benzylowy, styrylowy, cyk- loalkilowy lub cykioalkenyIowy albo rodnik naf- tylowy, chinolilowy, izochinolilowy, pirydylowy, pirymijdylowy, tenylowy, furylowy lub piry- 25 Iowy, ewentualnie podstawione rodnikiem al¬ kilowym, grupa alkoksylowa, nitrowa lub atomem chlorowca oraz ich soli, znamienny tym, ze estry kwasów p-ketokarfooksylowych o wzorze 3, w którym R8 i R4 maja wyzej podane znaczenie, pod- 30 daje sie reakcji z enaminami o wzorze 4, w któ¬ rym R, R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, i aldehydami o wzorze 6, w którym X ma wyzej podane znaczenie, ewentualnie w srodowisku obo¬ jetnych rozpuszczalników organicznych, w tempe- 35 raturze 20^150°C.
2. 2. Sposób wytwarzania dwuwodoropirydyno-po- liestrów o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru albo prosty lub rozgaleziony, nasycony 40 lub nienasycony rodnik alifatyczny, R1 oznacza prosty lub rozgaleziony rodnik alkilowy lub gru¬ pe o wzorze (CH2)nCOOR5, w którym R5 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, a n oznacza liczbe 0—3, R2 i R8 oznaczaja jednakowe lub róz- 45 ne proste lub rozgalezione, nasycone lub nienasy¬ cone albo cykliczne rodniki weglowodorowe, ewentualnie podstawione 1—2 grupami hydroksy¬ lowymi i/lub zawierajace 1—2 atomów tlenu w lancuchu, R4 oznacza grupe —(CH2)nCOOR5, w 50 której R5 i n maja wyzej podane znaczenie, X oznacza rodnik arylowy ewentualnie podstawio¬ ny 1—3 jednakowymi lub róznymi podstawnika¬ mi, takimi jak grupa nitrowa, cyjanowa, azydowa, rodnik alkilowy, grupa alkoksylowa, acyloksylo- 55 wa, karboalkoksylowa, aminowa, acyloaminowa, alkiloaminowa, dwualkiloaminowa, SOn-alkilowa, w której n oznacza liczbe 0—2, rodnik fenylowy, grupa trójfluorometylowa lub atom chlorowca, albo X oznacza rodnik benzylowy, styrylowy; eo cykloalkilowy lub cykloalkenylowy albo rodnik naftylowy, chinolilowy, izochinolilowy, pirydylo¬ wy, pirymidylowy, tenylowy,~~iurylowy lub piry- Iowy, ewentualnie podstawione rodnikiem alkilo¬ wym, grupa alkoksylowa, nitrowa lub atomem 65 chlorowca oraz ich soli, znamienny tym, ze estry92 084 15 kwasów (3-ketokarboksylowych o wzorze 2, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z enaminami o wzorze 5, w którym R, R3 i R4 maja wyzej podane znacze- 1G nie, i aldehydami o wzorze 6, w którym X mu wyzej podane znaczenie, ewentualnie w srodowi¬ sku obojetnych rozpuszczalników organicznych, w temperaturze 20—150°C. v A H f^OOC^K/COOR2 R WZÓR1 R1-C0-CH2-C00R: WZÓR 2 R4-C0-CH2-C00R3 WZÓR3 ^H-R R1-C=CH-C00R2 WZdR 4 IjJH-R R4-C=CH-C00R3 WZÓR 5 X-CH0 WZdR 6 CH3OOC C00CH, CH-OOCCHr^N^CH, 3 2 H 3 WZ0R 7 H5C200C C00CH, H5c2ooc^rxH3 H WZdR 8 H5C200C H5C200C C00C2H5 WZdR 992 084 H5C200C H5C200C 00C2H5 H WZÓR 10 CH3OOC C00CH, CH300CCH2^N-^CH2C00CH3 H WZdR 13 H5C200C C00C2H5 H f OOC^N^CR, 52 H 3 WZCfR 11 H5C200C H5C2OOC COOC2H5 COOCH 2"5 WZÓR 14 Q HsC2OOCvvxk^COOC2H I I H WZÓR 12 2n5 H5C200CCH2^^CH2C00C2H5 H5C2OOC HOOC H5C2OOC COOCjHj H5C200C-^N^C00C2H5 H p WZdR 15 OOC^Hj H^OOC HeC.OOCCH COOC^ ¦s.2_.2 j, CH2C00C2H5 WZÓR 17 r^Y-N0* HjC200C Cjl^OOC WZÓR 1892 084 OCH. H5C2OOCk H5C2OOC Ti H ^C00C2H5 ^ WZdR 19 H5C200Cv l^l V n ii ^CF3 ^COOCHa HOOC^StNh H WZdR 20 H5C2OOC H5C2OOC OCH, OOC^ WZdR 21 H5C2OOC H5C2OOC H5C200C H5C2OOC H5C200C C00C2H5 H WZdR 23 COOC„H H5C2OOC H5C2OOC 2"5 OOC2H5 N^CH, H WZdR 25 S-CH H5C200C H5C2OOC H WZdR 26 H5C2OOC H5C2OOC92 084 H^OOC^/OCOOC,^ H5C200C^N^CH3 H WZÓR 28 H5C200C H5C200C C00C2H5 C00C2H5 -NO, H5C?00Cv^C00CH, Ti HOOC-^N^CH, H WZdR 34 H5C200C H5C2OOC HCF3 COOC2H5 N^CH, H WZCfR 29 H5C2OOC OCH, COOC2H5 HX0OOC^N-^COOC0hL 5 2 ,_, 2 5 WZdR 30 H5C200C H5C2OOC C00C2H5 WZdR 32 H5C2OOC COOC2H5 H5C2OOC^N^C2H5 WZdR 33 CH2 I 2 CH2 HrCo00Cvi^C00CoH H5C2OOC II '2 5 H CH, WZdR 3592 084 S-C2H5 CHO N CHO H^OOC H H COOC3H7 X x ^X)H HM C H5C200C HjN TH3 H5C200C C00C3H7 HX00C^N^CH 5~2 H SCHEMAT 1 H5C200C H X. JC COOCH, H5C200C" ^NH2 HO TOOCH3 H5C2OOC COOCK H5C200C/^N^C00CH3 H SCHEMAT 2 Cena 10 zl PZGraf. Koszalin. D-754. Naklad 105. Format A-4 PL