PL92079B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych symetrycznych dlwuwodoropirydyno- -poliestrow, stosowanych jako srodki lecznicze, zwlaszcza srodki dzialajace na naczynia wiencowe.Wiadomo, ze 1,4-dwuwodoropirydyny imaja ciekawe wlasciwosci farmakologiczne (jF. Bossert i W. Vater, Die Natuirwissenschatfiten (1971), 58 rocznik, zeszyt 11, strona 578).Stwierdzono, ze nowe d/wuwodoropirydyno-po- liestry o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub prosty albo rozgaleziony, nasycony lub nienasycony rodnik alifatyczny, R1 oznacza grupe o wzorze atom wodoru lub rodnik alkilowy, a n oznacza liczbe 0^3, R2 i Rs oznaczaja proste lub rozgale¬ zione, nasycone lub nienasycone albo' cykliczne rodniki weglowodorowe ewentualnie podstawione 1^2 grupami hydroksylowymi i/lufo zawierajace 1—2 atomów tlenu w lancuchach, R4 oznacza grupe o wzorze -(CH2)nCOOR5, w którym R5 i n maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza rodnik arylo- wy ewentualnie podstawiony 1—3 jednakowymi lub róznymi podstawnikami, takimi jak grupy nitrowe, cyjanowe, azydowe, rodniki alkilowe, grupy alkoksylowe, acyloksylowe, katrbolkoksylowe, aminowe, acyloaminowe, alkiloaminowe, dwualkilo- aminowe, SOn-alkilowe (n=0—2), fenylowe, tirój- fluorometylowe lub atomy chlorowców, lub ozna¬ cza rodnik benzylowy, styrylowy, cykloalkilowy lub cyfcloalkenylowy lub oznacza rodnik naftylowy, chinolilowy, izochinolilowy, pirydylowy, pirymi- dylowy, fenylowy, furylowy lub pirylowy, ewen¬ tualnie podstawiony rodnikiem alkilowym, grupa alkoksylowa, nitrowa lub atomem chlorowca, przy czym R1 i R4 oraz R2 i R8maja takie same znacze¬ nie, oraz ich sole maja silne dzialanie na naczynia wiencowe.Wedlug wynalazku dwwodoiropirydyno-poliestry o wzorze 1, otrzymuje sde w ten sposób, ze dwa mole estru kwasu jj-ketokarboksylowego o wzorze 2, w którym R8 i R4 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z jednym molem aiminy o wzorze 3, w którym R ma wyzej podane znacze¬ nie lub jej soli z jednym molem aldehydu o wzorze 4, w którym X ma wyzej podane znacze¬ nie, ewentualnie w srodowisku obojetnych roz¬ puszczalników organicznych w temperaturze —150°C.Dwuwodoropirydyno-poliestry otrzymane spo¬ sobem wedlug wynalazku maja niespodziewanie.. silne dzialanie na naczynia wiencowe. Przez zimydlenie mozna je przeprowadzic równiez w aktywna postac kwasów jedno- i dwukarboksylo- wych, lufo rozpuszczalnych w wodzie soli kwasów jedno- i dwukarboksylowych, przy czym obecnosc w nich reaktywnych grup estrowych wzglednie karfooksylowych umozliwia otrzymywanie innych cennych farmakologicznie preparatów. Substancje otrzymane sposobem wedlug wynalazku wzboga¬ caja zatem stan techniki w dziedzinie farmacji. 92 079s W przypadku stosowania 3-nitrobenzaldehydu, 2 czesci estai dwuetylowego kwasu acetono&wu- karboksylowego i amoniaku jako zwiazków w$$&fw$K!b prwttflg tfeakcji przedstawia podany na rysunku schemat.Podstawnik R1 oznacza korzystnie grupe o wzo¬ rze (CH2)nCQQR5, w którym R5 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1^4 atomach wctBia, a n oznacza liczbe 0—fi, a R* oznacza korzystnie rodnik alkilowy lub alkenylowy zawierajacy do 6 ttomów wegla podstawiony grupa hydroksylowa i/Oiub zawierajacy w lancuchu jeden atom tlenu.Stosowane jako zwiazki wyjsciowe estry kwasów p-ketokar£oksylowych s3 znane i mefcna je wytworzyc4 wedlug znanych sposobów (Pohl, Schmidt, opis pater|towy St ^jedn. Aro. nr 2»ljfl6).x# ,L \ t l^yfoladowo* gtesuje sie ester etylowy kwasu ^formylooctowego, ester butylowy kwasu formy- looctowego, ester metylowy kwasu acetylooctowe- go, ester etylowy kwasu acetylooctowego, ester propylowy kwasu acetylooctowego, ester izopro¬ pylowy kwasu acetylooctowego, ester butylowy kwasu acetylooctowego, ester IUnrzed^utylowy kwasu acetylooctowego, ester etytowy kwasu acetylooctowego, ester a- lub jj-metoksyetylowy kwasu acetylooctowego, ester a- lub p-etoflesyetylowy kwasu acetylooctowego, ester a- lub pHn-propoksyetylowy kwasu acetylo¬ octowego, ester allilowy kwasu acetylooctowego, ester propargilowy kwasu acetylooctowego, ester cykloheksylowy kwasu acetylooctowego, ester etylowy kwasu propionylooctowego, ester etylowy kwasu butyryiooctowego, ester etylowy kwasu izobutyrylooctowego, ester dwumetytawy kwasu wezawióodfcoweigo, ester dwuetyitowy kwasu szczawiooetówego, ester izopropylowy kwasu szezawiooetowego, ester diwunietylewy kwasu acetonodwukarfeoksylowe®©, ester dwuetylowy kwasu acetonodwukarfboksylowego, ester dwubuty- lowy kwasu acetonodwukarboksyiowego, ester dwuetylowy kwasu p-ketoadypinowego.Podstawnik R oznacza korzystnie atom wodoru lub rodnik alkilowy lub alkenylowy zawierajacy do 4 atomów wegla, zwlaszcza do 3 atomów wegla.Aimdny stosowane w sposobie wedlug wynalazku sa juz znane.W sposobie wedlug wynalazku stosuje sie na¬ stepujace aminy: amoniak, metyloamline, etyio- amine, propyloamine, butyloamine, izopropylo- amine, izobutyloamine, alliloamine.Stosowane w sposobie wedlug wynalazku zwiazki en-amino^-ketokarbonylowe sa znane lub mozna je wytwórzyc wedlug znanych spo¬ sobów z odpowiednich zwiazków p-dwuketono- wych [A.C. Cope., I.A.CjS. 67, 1017 Przykladowo stosuje sie ester metylowy kwasu P-amdnokroltonowego, esteir etylowy kwasu p-amino¬ krotonowego, ester izopropylowy kwiasu p-amkiokro- tonowego, ester butylowy kwasu p-aminokirotono- wego, ester a- lub jjHmetoksyetylowy kwasu p-ami¬ nokrotonowego, esiter p-etoksyetylowy kwasu p-aminokrotonowego, ester p-propoksyetylowy kwasu p-aminokrotonowego, ester III-rzed-butylowy kwasu p-aminokrotonowego, ester cykloheksylowy i kwasu p-aminokrotonowego, esttr etylowy 'kwasui p-amdno-p-etyloakrylowego, eslfer <4#utfe«ityiowy kwasu militióBulisztyriowego, ester dwuetylowy kwasu iiminobursztynowego, ester dwupropylowy kwasu immotSursztynowego, ester dwubutylowy kwasu imteóbursfttyuiowego, est|r ^wtfmetylowy kwasu p-toinogluitarowego, ejfefr ##Setylowy kwasu p-imiao^ularowego, esteir •J^Clmetylowy kwasu p-iminoadypinowego, ester oWttrBbpropylo- M wy kwasu p^iminoadypinowego, esiter metylowy kwasu p-metj^oaminokrotonowego, ester etylowy kwasu p-etyloaminokrotonowego, kwasu p-metylokninogllutarowegOi Podstawnik R* oznacza ftotiiyettófle awanAuMnie rozgaleziony lub cykliczny, nasycony lub nie¬ nasycony rodlnik weglowodorowy zawierajacy do 6 a/tomów wejgla, R4 oznacza korzystnie grupe o wzorze (CH^GOOR5, w którym R5 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, a n oznacza liczbe 0—3 i X oznacza korzystnie rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony 1—2 grupami nitrowymi, zwlaszcza jedna^rupa nitrowa, grupa cyjanowa lub -azydowa, 1—2 gtrupami trój- fluorometyiowymi, zwlaszcza jedna grupa trójfluo- * rometylowa, grupa o wzorze SOn-alkilowa, w któ¬ rym n oznacza liczbe 0 lub 2, a rodniki alkilowe zawieraja 1—4 atomów wegla, 1—2 rodnikami alkilowymi, 1—3 grupami alkoksylowymi, 1—2 grupami acetoksyiowymi, 1—2 grupami aminowy- 3* mi, 1—2 grupami acetyloaminowymi, 1—2 girupami alkilo- lub dwualkiloaminowymi o 1—4, korzystnie 1—2 atomach wegla, rodnikami alkilowymi lub grupami alkoksylowymi lub podstawiony atomem chloru lub bromu lub rodnikiem fenylowym, przy as czym ogólna liczba podstawników wynosi najwyzej a, ponadto X oznacza rodnik pirydylowy, pirymi- dylowy, naftylowy, chinolilowy, izochinolilowy,, tenyiowy, pdrylowy lub furylowy ewentualnie pod¬ stawiony rodnikiem alkilowym o 1—% zwlaszcza 40 l—2 atomach wegla lub grupa alkoksylowa o 1—4, zwlaszcza 1—2 atomach wegla, lub grupa nitrowa lub atomem chlorowca, zwlaszcza chloru lub beromu, hub oznacza rodnik benzylowy lub styryio- wy lub cykloalkiiowy lub cykloalkenylowy o 5—6- 45 atomach wegla.Stosowane w sposobie wedlug wynalazku estry kwasów p-ketokarboksylowych o wzorze 2 sa juz znane lub mozna je wytworzyc wedlug znanych sposobów. 50 Przykladowo stosuje sie nastepujace zwiajzki pHdwukairbonylowe: ester dwumetylowy kwasu szicizawiooctoweigo, ester dwuetylowy kwasu sizozawiooctowego, ester izopropylowy kwasu szfcizawiooctowego, ester dwumetylowy kwasu ace- 55 tonodwUkarboksylowego, ester dwuetylowy kwasu acetonodwukarboksylowego, ester dwubutylowy kwasu acetonodwukarlboksylowego, ester dwuety¬ lowy kwasu p-fcetoadypinowego, oraz nastepujace dwuestry kwasów iminodwukanboksylowych: ester eo dwumetylowy kwasu iminobursz-tynowego, aster dwuetylowy kwasu iminobursztynowego, ester dwupropylowy kwasu iminobuirsztynowego,, ester dwubutylowy kwa*su iminobuirsztyno- wego, ester dwumetylowy kwasu p-iminoglutaro- 65 wego, ester dwuetylowy kwasu p-iiminoglutarowe-go, ester dwumetylowy kwasu p-iminoadypinowego, ester dwuczopropylowy kwasu jjHiimdnoadypinowe- go, ester dwuizopropylowy kwasu mcrtjrtoimano- bursztynowego, ester dwueitylowy kwasu etylo- iminobursztynowego, ester dwdpropylowy kwasu P^opropyloiminoglutairowego.Aldehydy o wzorze 4 stosowane w sposobie wedlug wynalazku sa- juz znane lub mozna je wytworzyc w znany sposób [E. Mosettig, Org.Reactions, VIII, 218 ff ((1964)1 Przykladowo stosuje sie nastepujace aldehydy: l^enzalldehyd, 2-, 3- lufo 4-ffnetoksytoeniza(ldehyd^ 2- -izopropoksyfoenzalldehyd, 3-butoksybenzaldehyd, 3,4Hdwuoksymetylenabenzaildehya\ 3,4,5-trójime- toksylbenzaldehyd, 2-, 3- lub 4-chloro/bromo/-ifluo- robenzaldehyd, 2,4- lub 2,6^diwuchlorobenzaldehyd, 2,4Hdwumetyiobenzaldehyd, 3,5^dwuizopa-opylo-4- -nmetoksyfoenzaldehyd^ 2-, 3- lub 4-niltrabenzal- dehyd', 2,4- lub 2,6HdwundtrobenZaldehyd^ 2-ndtro- -6-foromoibenzlaMehyd^2-ni(tro-3jmetoksy-6^chlloro- benzaldehyd, 2Hni1jro-4^chlorobenza -4-metoksybenzal/dehyd, 2-r 3- lub 4-trójifluoro(me- tylofoenzaldehyd, 2-, 3- lufo 4Hdwuimetyloamino- benzaldehydi, 4^wubutyioam(inobenzaldehyo% 4- ^acetaminobenzaldehyd, 2-, 3- lub 4Hcyjanobenzal- dehyd, 2nnifcro-4^yjanobenziaildehyd, 3^chloro-4- -cyjanobenzaidehyd!, 2-, 3- lub 4- dehyd, 2nmetyiotio^-niilxpbeiizaldehydf 2-hutylo- tiobenzaldehyd, 2-, 3- lub 4HmetylosuiLfinylobeQ* zaldehyd, 2-, 3- lub 4-imetylosu,l£onylo;benzaldehyd, ester etylowy kwasu benzalMehydo-2-kairboksylawe- go, ester izopropylowy kwasu benzaldehydo-3- -Jkarboksylowego, aster butylowy kwasu benzalde¬ hydo-4-karboksylowego, ester etylowy kwasu 3- jndlfcrobenzaldehydo-4-kaxboksylowego, aldlehyd cynamonowy, aldehyd hydrocynajmonowy, fommy- locykloheksan, l-formylocyklopenten-3, a, |l- lub Yipdrydynoaldehydl, 6-mefcylopirydiyno-2-aildehyd, furaino-2-aadehyd^ tiofeno-2-akiehyd i pirolo-2- -aldehyd, 2-, 3- lub 4^azydobenzaldehyd|, pkymi- dyno-4-aildehyd, 5-nitro-6-metylppirydyno^ailde- hyd, 1- lub 2-naftaldehyd), 5^omonaftaldehyd, chinotino-2^aldehyd, 7-metokeychinolino-4-aidehyd, izóchinolino-l-aidehyd.Jako rozcienczalniki stosuje sie wode i wszystkie obojetne rozcienczalniki organiczne, korzystnie alkohole, np. etanol, metanol, izopropanol, etery, np. dioksan, eter etylowy lub lodowaty kwas octowy, dwuimetyloformamki, sulffotlenek dwu¬ metylowy, acetonitryl i pirydyne. Temperatura reakcji moze wahac sie w szerokich granicach. Na ogól reakcje prowadzi sie w temperaturze okolo ^150°C, korzystnie w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika. Reakcje mozna prowadzic pod cisnieniem normalnym, jak równiez podwyzszo¬ nym. Na ogól reakcje prowadzi sie pod cisnieniem normalnym, Substancje wyjsciowe stosuje sie w ilosciach w przyblizeniu molowych. Stosowana amine lub jej sól wprowadza sie korzystnie w nadmiarze 1—2 moli.Kwasy l,4ndwuwodaropirydyno jedno- lub dwiukarboksylowe (np. R5=H) otrzymuje sie przez alkaliczna lub kwasna hydrolize odpowiednich estrów.Nowe zwiazki otrzymane sposobem wedlug wy¬ nalazku stosuje sie jako leki zwlaszcza oddzialy-, wajace na uklad krazenia.W postaci wolnych kwasów tworza one z za- * sadami dobrze rozpuszczalne w wodzie sole nie wymagajace rozpuszczalnika pomocniczego. Maja one szerokie i wielostronne farmakologiczne spektrum dzialania.Na przyklad w próbach ha zwierzetach stwier- 14 dzono nastepujace glówne kierunki dzialania.Zwiazki te po podaniu pozajelitowym, doustnym i podjezykowym powoduja wyrazne i dlugo utrzy¬ mujace sie rozszerzenie naczyn wiencowych. Dziar lanie na naczynia wiencowe jest jednoczesnie wzmocnione efektem obciazajacym v serce po¬ dobnym do efektu powodowanego azotynem. Od¬ dzialuja one, wzglednie zmieniaja przemiane materii w sercu w kierunku zaoszczedzenia . energii. Obnizaja cisnienie krwi u zwierzajt o nor- malnym i podwyzszonym cisnieniu, a zatem mozna je stosowac jako srodki przeciw nadcisnieniu.Obnizaja one wewnatrz serca pobudliwosc ukladu pobudzania i przenoszenia podniet, zatem powo¬ duja w dawkach terapeutycznych dostrzegalne dzialanie przeciw migoltaniu. Sillnie obnizaja tonus ._ gladkiej muskulatury naczyn.Wymienione naczyniowe dzialanie spazmolitycz- ne moze wystepowac w calym ukladzie naczynio¬ wym albo mniej lub wiecej ograniczac sie do wy- wymienionych ukladów naczyniowych (np. w osrodkowym ukladzie nerwowym). Maja tez dziala¬ nie silnie rozkurczajace miesnie, które jest wy- raznie widoczne ria miesniach gladkich zolajdka, , przewodu^ pokarmowego, ukladu moczoplciowego ./ i oddechowego. Zwiazki te wplywaja równiez na stezenie cholesterolu i lipidów we krwi.Nowe substancje czynne mozna przeprowadzic w znany sposób w zwykle postacie leków* takie : jak tabletki, kapsulki, drazetki, pigulki, granulaty, .,* 40 aerozole, syropy, emulsja zawiesiny i roztwory, stosujac obojetne-nietoksyczne, uzywane w farma- " cji nosniki lub rozpuszczalniki. Terapeutycznie czynny zwiazek winien stanowic kazdorazowo okolo 0,5—90% wagowych calosci mieszaniiny, to « jest ilosc" wystarczajaca do uzyskania podanej wy¬ sokosci dawkowania.Brepairaty wytwarza sie na przyklad przez zmieszanie substancji czynnych z rozpuszczalnika¬ mi i/lub nosnikami, ewentualnie ^stosujac emulga^ 50 tory i/Lub dyspergatory, przy czym w przypadku stosowania wody jako rozcienczalnika mozna stosowac* rozpuszczalniki organiczne jako rozpusz¬ czalniki pomocnicze.Jako substancje pomocnicze stosuje sie wode, 55 nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne, takie jak parafiny, npi frakcje ropy naftowej, oleje roslinne, np. olej. arachidowy* sezamowy/ alkohole, np. alkohol etylowy, gliceryne, glikole, np. glikol propylenowy, glikol polietylenowy, stale nosniki, oo takie jak naturalne maczki mineralne, np. kaoliny, tlenki glinu, talk, krede, syntetyczne maczki nie¬ organiczne, np. kwas krzemowy o wysokim stop¬ niu rozdrobnienia, krzemiany, cukier, np. cukier surowy, mlekowy i gronowy, emulgatory, takie 05 jak emuHgatory niejonotwórcze i anionowe, np. aT estry Do^enku etylenu, i, kwasu ttus^jczowego, etecy gojlirtflenku etyleny i a^odapM tluszczowego,, aill^suflifoniany i arylosujyto^aijy, 0s|pjergaiGryf np. lignina lu^ pojjaj£zynow,e,r metyloceMaze, stacobi^ i ^fi^^ylc^pMsmi, sr<»dM zMeks^ajajee posMzg, ^.'^agrynian magnezu, taJkvkw;as. steary¬ nowy i lau^yitosiai^cizaii sapjgwy.Srodki stosuje sie w znany scosóto, korzystnie, podaje sie doustnie lub ppzajelitpwiOy zwjLaszpza pojcjjez^cwo lub dpsyaini&.e W, przypalu, stosowa-, nia "doustnego l^e^ki oczywiscie moga zawierac oprócz wyn^jeiiioAJ^h. no^i^^w; równic dodatki, takie jak^ cyfaynjan sqdu,v we^g&n wajpnia d fosjoran dwuw&jj^pjwy z. su/bjstaiiq^ wiazacymi, takimi jak skrobia^ korzystnieziemniaczana,, ze^tyna itp.Ponadto do tafoletepwjania, rrjpzna stojsow^ac,, sujb? stancje zwiekszajaca jwsliz^ ta^ie^ jak, stearynian magnesu, laurylosiarczan sodpwy i talk. Wodne zawiesiny i/iub eliksiry djp s^pwajnia; doustnegp, moga zawierac oprócz.substancji czynnych i wy.-, mienionycA substancji* "pomocniczych równiez, rózne substancje RPEnpaiwa^ace^. arna};; lub, barwniki.Do stosowania pozajefljitpwego sporzadza, sie^ rozftwory substancji^ czynnych przy uzyciu odpo¬ wiednich ciekl-ych nosników, W celu, uzyskania, skutecznego dzialania przy podawaniu, dozylnym stosuje sie na ogój dawttei dzienne wynoszaca okolo 0,005—40 mg^kg,' koflrzystnie 0,0£-h5 mg/kg* wag^ ciala, a przy podawaniu dpu&taiyim dawjki dzienne,, wynoszace okolo 0,1—60 mg/kig* korzystnie l^Su. mg/kgwagi ciala.W pewnych przypadkach korzycie jest odstapic od podanego dawjkowania w zaleznosci od wagj zwierzecia doswiadczalnego, sposobu podawania. leku, równiez rodzaju zwiierzecia i jego indy^ widualnej reafcojj na lek; lub, ro czasu i odstepów w czasie., podawania. W. pewnych przypadkach mozna stosowac dawke nizsza, od podanej dawki, mi^majljniei,, w. innych; naitomiast monna przekroczyc podanarg^rna dawJl^ttW przy¬ padku stosowania wi^szych, daw^fe, nalezy, je^ podawac w kilku porcjach .w. cjagu, dnia. Plrzy leczeniu ludzi równiez mozna_ stosowac poddbne- dawkowanie. Oczywitscie obowiajzuja wyzej JpCb dane uwagi^ Dzialanie na naczynia wiencowe., przykladowa wybranych zwiazków otrzymanych , sposobem- .wedlug wynalazku podaje sie ^w.tablicy I.Tafcjic,a I Zwiazek ' o wzorze. 6 7 8 Wyraznie^ zauwazataiy wzrost nasycenia tlfemem w splocie wiencowym dawka Iczas-dzialania 1 r 5 mg/kg dozylnie., mg/kg dozylnie. 3 mg/kg dozylnie minut-, minut; \ 20. minut-, 8 PrzykLafd, Ester 2£^^t^q^\qiw temste 4r*/$j^iryd^o^ boksy^ftpda^octpwwgp o? wzorz% 5. ,2 rnl p^ryiclynp-araWehyidu, 2Q. g, estru, etylowe^ * go kwasu acetonodiwukaiiboksyaowte^o i 6 ml, stezo¬ nego roztworu amoniaku utrzymuje sie w 40 ml etanolu w stanie wirzenia, pod cbtoinica zwrotna,, w ciagu 10 gpdzin. Mieszanine reakcyjna chlodzi, sie i zateza, a nastepnie pozostalosc' przekcystaii~ 1 zowuje z mieszaniny benzenyiigcoina. Otrzymuje sie jasnpbezowe krysztaly o temperaturze topnie¬ nia 120^13OOC. Wydajnosc wynosi- 4L%, wydajnosci teoretycznej.Z a s t ¦¦r z eij emi e p a t ent ow.e Siposób wytw*affz€ania ^ymeferyicznyeh dwuwodó- ropkydyinopotI5es4r6w owzotrze 1, w którym R ozna¬ cza, atom wodoru adbo^ prosty lub- rozgaleziony, nasycony lub1 nienas-ycomy rodnik alifatyczny, R1* * oznacza gtnupe- o wzorze (iGH2)nOOOR*; w którym R5 ozinacza a.tom? wodoru lub rodnik alkilowy,: a n-. ozmacza liczbe^ 0-^—3^ R* i R8< oznaczaja-proste lub^ rozgalezione^ nasycone* lub- nienasycone albo- cyk^inasa^ «r<»kiikl wegltjfwodorowe, ewentualnie % podstawione 1—2 grupaimi hyfdroksyllowyin™i i/Hub zawfaerajajee-1—2 aftoanów tftenu^ w lancuchu, R4" oa&Btoxa,g£wpe±^^^ R* i n maja wy^ .podane zinaiczen-ie, X ozmacza rodnik arylowy ewtfi/tu«aside podstawiony 1—3- jednakowyimii lub * róanymai: podstawatókaimi, takiimi jak grupa nitrowa; cyjanowa, azydowa, rodnik, alkilowy, grupa a3ko- ksylowa^, acylcksyiowa, karboksylowa^ amiinowav acyloflogpinowa, alkiloa«ninewa, dwualciloaminowa^ SOn -s-- aflkiioway w której n oznacza^ liczbe- 0^-2^ 40 rodaoilto; fenylowy, gru(pa- trójiluorometylowa lub atom^hfceaewcay aMao X oranacza ro»dnik benzylowy,. styryiLoiwy,- cykloadleilowy lub -cykloaiMkenyftowy albo rodaaijc- na#feyOowy^ ch^uolffliowy, izochinolilowy^ pirydylowy, pirymidylowy, tenytowy, furylowy lub 45 pirylowy, ewontualnde podstawione- rodndkieim alkóilawyim,-, grupa- alkoksylowa, nitrowa liib atoincffiai^ chltoroJweav przy czym- R^ i R4 -oraz R? i R*" majavtakie^ sarno^ zinaczenie,' cxraiz- ich soli, znamien¬ ny, tym^ ze dwa mole^ estru kwasu p-ketokar- 50 boksylowego o wzoirze- 2,* w którym- R»-i R4 maja wyzej podane znaczenie, poddaje- sie reakcji z jednym.molem aminy o.wzorze 3, w którym R rnai wyze podane ^zinaozenief lub jej sotH i jednym mota allidehydU: o-wzorze 4, w-którym X ma 55 wyzeirpodanet znaczenie, w-srodowiskti obojetnych ^ rozipusssezalnikóiW. organicznych, w~ temperaturze —150°C.92 079 R30(XNOC00Rs R4AJkR1 R WZdR 1 R^-CO-CHj-COOR3 WZÓR 2 HjN-R WZÓR 3 X-CH0 WZÓR 4 H^OOCCH^ H^OOC^A^COOC^ l^COOCjHj H5C2OOC COOCjHj H5C2OOCCH;frxH2COOC2H5 H WZdR 6 HgC^OOC ^C200C C00C2H5 ^COOC2H5 H WZdR A H5C200C COOC^ Fy^OOCCKj^N^CHjCOOCjHs WZdR $92 079 NO, CHO X X H5C200CCH^0H HO^TH^OOC^ Hx/H XN H i HsC200C COOC2H5 H5C200CCH2-^N^CH2C00C2H5 SCHEMAT Cena 10 zl PZGraf. Koszalin. D-749. Naklad 105. Format A-4 PL