PL92407B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych niesymetrycznych estrów kwasu 1,4-dwuwodo- ropirydynodwukarboksylowego o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik fenylowy o 1-3 podstawni¬ kach, takich jak rodniki alkilowe, grupy alkoksylowe, atomy chlorowca, grupy trójfluorometylowe i/lub grupy karboalkoksylowe, R1 i R3 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub rodniki alkilowe o lancuchach prostych lub rozgalezionych, R2 oznacza prosty, rozgaleziony lub cykliczny, nasycony lub nienasycony rodnik weglowodorowy, ewentualnie zawierajacy jako czlony lancucha 1 lub 2 atomy tlenu i/lub podstawiony grupa wodorotlenowa, a R4 rózni sie od R2 i oznacza nasycony prosty lub rozgaleziony rodnik weglowodorowy, zawierajacy jako czlony lancucha 1 lub 2 atomy tlenu i/lub podstawiony grupa wodorotlenowa, albo oznacza nienasycony rodnik alkenylowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym. Zwiazki te nadaja sie do leczenia schorzen naczyn wiencowych i maja zdolnosc obnizania cisnienia krwi.

Wiadomo, ze przez reakcje estru etylowego kwasu benzylidenoacetylooctowego z estrem etylowym kwasu 0-aminokrotonowego lub z estrem etylowym kwasu acetylooctowego i amoniakiem, otrzymuje sie ester dwuety- lowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-fenylo- 1,4 743 (1898)]. Metoda ta otrzymano jednak dotychczas tylko symetryczne pochodne 1,4-dwuwodoropirydyny, natomiast nie znano dotad symetrycznych pochodnych o wzorze 1.

Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R, R1, R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie przez reakcje estru kwasu ylideno-0-ketokarboksylowego o ogólnym wzorze 2, w którym R, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, z estrem kwasu enaminokarboksylowego o ogólnym wzorze 3, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie^ I bo przez reakcje zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym R, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie z amoniakiem i z estrem kwasu j3-ketokarboksylowego o ogólnym wzorze 4, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie. Reakcje te prowadzi sie w srodowisku wodnym, lub w obojetnych rozpuszczalnikach organicznych. Przebieg tych reakcji przedstawiaja na rysunku schematy 1 i 2,2 92 407 ' w których jako produkty wyjsciowe stosuje sie estry metylowe lub izopropenylowe kwasu 3f-trójftuoromety1o- benzylidenoacetylooctowego i kwasu 0-aminokrotonowega.

Rodnik fenylowy R zawiera korzystnie jako podstawniki rodniki alkilowe i/lub alkoksylowe o 1—4, zwlaszcza o 1 lub 2 atomach wegla, atomy chlorowca, zwlaszcza atomy fluoru, chloru lub bromu, grupy trójfluorometylowe i/lub grupy karboalkoksylowe o 1—4 atomach wegla w rodniku alkoksylowym. Podstawniki R1 i R3 oznaczaja korzystnie atom wodoru lub proste lub rozgalezione rodniki alkilowe o 1—4, zwlaszcza o 1 lub 2 atomach wegla.

Rodnik weglowodorowy R2 zawiera korzystnie 1-6, zwlaszcza 1 -3,atomów wegla i 1 lub 2 atomy tlenu jako czlony i/lub jako podstawnik grupe wodorotlenowa,. Rodnik weglowodorowy R4 zawiera korzystnie 1-6 atomów wegla, zawiera jako czlon atom tlenu i/lub zawiera jako podstawnik grupe wodorotlenowa, albo oznacza nienasycony rodnik alkilenowy o 2—6 atomach wegla, o lancuchu prostym lub rozgalezionym, przy czym R2 i R4 w tym samym zwiazku nie moga byc identyczne.

Produkty wyjsciowe stosowane w sposobie wedlug wynalazku sa zwiazkami znanymi lub wytwarza sie je znanymTsposobafm.

Jako estry kwasi) ylideno-0-ketokarboksylowego stosuje sie na przyklad: esjter etylowy kwasu 2'-3'- lub 4'-metoksybenzylidenoacetylooctowego, esterlflitylowy-kwasu 2'-,3'-lub 4'-metoksybenzylidenoacetylooctowegcr, ester allilowy kwasu ^-metoksybenzylidenoacetylooctowego, ester propargilowy kwasu 2'-metoksybenzylidenoacetylooctowego, ' ester 0-metoksyetylowy kwasu 2'-rnetoksybenzylidenoacetylooctowego, ester etylowy kwasu 2'-izopropoksybenzylidenoacetylooctowego, ester metylowy kwasu 3'-butoksybenzylidenoacetylooctowego, ester etylowy kwasu 3'-4'-5'-trójmetoksybenzylidenoacetylooctowego, ester metylowy kwasu 2'-metylo-a-benzylidenopropionylooctowego, ester etylowy kwasu 2'-,3'-lub 4'-etylobenzylidenoacetylooctowego, ester 0-etoksyetylowy kwasu 2'-metylobenzylidenoacetylooctowego, ester 0-propoksyetylowy kwasu 2'-metylobenzylidenoacetylooctowego, ester etylowy kwasu 3'-4'-dwumetoksy-5'-bromobenzylidenoacetylooctowego, ester etylowy kwasu 2'-3'-lub 4'-chloro-bromo- lub fluorobenzylidenoacetylooctowego, ester metylowy kwasu 2'-fluorobenzylidenoacetylooctowego ester etylowy kwasu 3'-chlorobenzylkJeno-acetylooctowego, ester alI iIowy kwasu 2'-chlorobenzylidenoacetylooctowego, ester etylowy kwasu 2'-chloro-a-benzylidenopropionylooctowego, ester etylowy kwasu 2'-,3'-, lub 4'—trójfluorometylobenzylidenoacetylooctowego, ester propylowy kwasu 2'-trójflurometylobenzylidenoacetylooctowego, ester izopropylowy kwasu 2'-trójfluorometylobenzylidenoacetylooctowego, • . ester etylowy kwasu 2'trójfluorometylo-a-benzylidenopropionylooctowego, ester propargilowy kwasu 2'-trójflurometylobenzylidenoacetylooctowego, ester metylowy kwasu 3'-trójfluorometylobenzylidenoacetylooctowego, ester etylowy kwasu 2'karboetoksybenzylidenoacetylooctowego, ester etylowy kwasu 3'karboksymetylobenzylidenoacetylooctowego, ester izopropylowy kwasu 4'-karboksyizopropyloacetylooctowego i ester allilowy kwasu 4'-karboksymetylobenzylidenoacetylooctowego.

Jako estry kwasu 0-ketokarboksylowego stosuje sie np. ester etylowy kwasu formylooctowego, ester metylowy kwasu acetylooctowego, ester etylowy kwasu acetylooctowego, ester propylowy kwasu acetylooctowe- go, ester izopropylowy kwasu acetylooctowego, ester butylowy kwasu acetylooctowego ester a- lub 0-metoksy- etylowy kwasu acetylooctowego, ester a- lub 0-etoksyetylowy kwasu acetylooctowego, ester a- lub 0-propoksy- etylowy kwasu acetylooctowego, ester a-lub 0-hydroksyetylowy kwasu acetylooctowego, ester allilowy kwasu acetylooctowego, ester propargilowy kwasu acetylooctowego, ester metylowy kwasu propionylooctowego, ester cykloheksylowy kwasu acetylooctowego, ester etylowy kwasu propionylooctowego, ester izopropylowy kwasu propionylooctowego i ester etylowy kwasu butyrylooctowego.

Jako estry kwasu enaminokarboksylowego, stosuje sie np. ester metylowy kwasu £-aminokrotonowego, ester etylowy kwasu 0-aminokrotonowego, ester izopropylowy kwasu |3-aminokrotonowego, ester propylowy kwasu j3eminokrotonowego, ester allilowy kwasu-aminokrotnowego, ester propargilowy kwasu/3-aminokrotono-92 407 3 wego, ester butylowy kwasu 0-aminokrotonowego, ester 0-metoksyetylowy kwasu /3-aminokrotonowego, ester 0-etoksyetylowy kwasu j3-aminokrotonowego, ester jS-propoksyetylowy kwasu 0-aminokrotonowego, ester lll-rzed.butylowy kwasu 0-aminokrotnowego, ester cykloheksylowy kwasu 0-aminokrotnowego i ester etylowy kwasu 0-amino-0-etyloakrylowego.

Reakcje w procesie wedlug wynalazku prowadzi sie w srodowisku wodnym lub obojetnym rozpuszczalnika organicznego, korzystnie alkoholu, takiego jak metanol, etanol lub propanol, eteru, takiego jak dioksan lub eter etylowy, albo lodowatego kwasu octowego, pirydyny, dwumetyloformamidu, sulfotlenku dwumetylu lub acetonitrylu. Reakcje mozna prowadzic w róznych temperaturach, przy czym przewaznie stosuje sie temperature okolo 20-200°C, korzystnie temperature wrzenia uzytego rozpuszczalnika. Zwykle stosuje sie cisnienie normalne, ale mozna tez prowadzic reakcje pod cisnieniem wyzszym.

Zwiazki wyjsciowe stosuje sie w stosunku w przyblizeniu molowym, a amoniak korzystnie w nadmiarze.

Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie np. nastepujace nowe zwiazki: ester 3-metylo-5-allilowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-(2'-trójfluorometylofeny!o)-1,4 -dwuwodoropirydynodwukarboksylowego-3,5 ester 3-etylo-5-0-metoksyetylowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-(2'-trójfluorometylofenylo)-1,4- ¦dwuwodoropirydynodwukarboksylowego-3,5. ester 3-etylo-5-propargilowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-(2'-trójfluorometylofenylo)-1,4- dwuwodoropirydynodwukarboksylowego-3,5, ester 3-j3-propoksyetylo-5-metylowy kwasu 2-metylo-6-etylo-4-(2'-trójfluorometylofenylo)-1,4- dwuwodoropirydynokarboksylowego-3,5, ester 3-mety!o-5-allilowy kwasu 2-metylo-6-izopropylo-4-(2'-fluorofenyloM ,4- dwuwodoropirydynodwukarboksylowego-3,5, ester 3-izopropylo-5-propargilowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-(2'-chlorofenylo)-1,4- dwuwodoropirydynodwukarboksylowego-3,5 ester 3-allilo-5-propargilowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-(2'-etoksyfenylo)-1,4- dwuwodoropirydynodwukarboksylowego-3,5, ester 3-propargilo-5-0-metoksyetylowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-(3'-trójfluorometylofenyloM,4- dwuwodoropirydynokarboksylowego-3,5, ester 3-etylo-5-allilowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-(3'-trójfluorometylofenylo)-1,4- dwuwodoropirydynodwukarboksylowego-3,5, » ester 3-metylo-5-propargilowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-(3'-trójfluorometylofenylo)-1l4- dwuwodoropirydynodwukarboksylowego-3,5, ester 3-etylo-5-^-etoksyetylowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-(3'-trójfluorometylofenylo)-1,4- dwuwodoropirydynokarboksylowego-3,5 i ester 3-izopropylo-5-propargilowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-(3'-karboetoksyfenylo)-1,4- dwuwodoropirydynódwukarboksylowego'3,5, Nieoczekiwanie stwierdzono, ze niesymetryczne estry o ogólnym wzorze 1, w którym R, R1, R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, maja wlasciwosci rozszerzania naczyn wiencowych i obnizania cisnienia krwi znacznie silniejsze niz znane symetryczne estry 1,4-dwuwodoropirydyny, totez moga byc korzystnie stosowane w farmakologii. Badania przeprowadzone na doswiadczalnych zwierzetach wykazaly, ze zwiazki te maja przede wszystkim nizej podane wlasciwosci: Podawane pozajelitowo, doustnie i najezykowo powoduja wyrazne i dlugotrwale rozszerzanie naczyn wiencowych, przy czym dzialanie to jest wzmacniane przez równoczesne obciazenie serca, podobne do wywolywanego przy stosowaniu azotynu. Wplywaja one równiez na przemiane materii serca, powodujac zaoszczedzenie energii.

Powoduja zmniejszenie pobudliwosci ukladu przenoszacego podniety i bodzce wewnatrz serca tak, ze stosowane w dawkach leczniczych wyraznie przeciwdzialaja migotaniu.

Wyraznie zmniejszaja stan napiecia miesni gladkich, przy czym dzialanie to moze zachodzic w calym ukladzie naczyniowym lub tylko w jego mniej lub wiecej wydzielonej czesci, np. w osrodkowym ukladzie nerwowym.

Obnizaja cisnienie krwi u zwierzat o cisnieniu normalnym i zwiekszonym totez moga byc stosowane jako srodki przeciwdzialajace zbyt wysokiemu cisnieniu.

Maja siine dzialanie zwalniajace skurcz miesni, co uwidocznia sie na miesniach gladkich zoladka, przewodu trawiennego, moczoplciowego i oddechowego.

W tablicy I podano dawki zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, które stosowane dozylnie powoduje rozszerzenie naczyn wiencowych. Dawki te sa wyrazone w mg 1 kg masy ciala psów4 92 407 nakrotyzowanych, którym cewnikowano serce. Badane zwiazki okreslono przez podanie numeru przykladu, w którym dany zwiazek jest opisany.

Ta bI i ca I Badany zwiazek Dawka dozylna zwiazku w mg/kg (numer przykladu) powodujaca rozszerzenie naczyn wiencowych I 0,001 II 0,01 III 2-5 W tablicy II podano wskaznik toksycznosci DL50 w mg badanego zwiazku na 1 kg masy ciala myszy przy podawaniu doustnym oraz dawki tych zwiazków w mg na 1 kg masy ciala szczura o podwyzszonym cisnieniu, które przy podawaniu doustnym powoduja obnizenie cisnienia krwi. Badane zwiazki w tablicy II oznaczono tak jak w tablicy I.

Tablica II Badany zwiazek I II III DLSo w mg/kg dJa myszy 630 630 3000 Dawka zwiazku w mg/kg powodujaca obnizenie cisnienia krwi u szczura ¦tfET. od 3,1 od 0,1 Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna w znany sposób przeprowadzac w srodki do stosowania w farmakologii, takie jak tabletki, kapsulki, drazetki, pigulki, preparaty granulowane, aerozole, syropy, emulsje, zawiesiny i roztwory. W tym celu stosuje sie obojetne, nietoksyczne, dopuszczalne w farmako¬ logii nosniki lub rozpuszczalniki. W srodkach tych substancja czynna stanowi okolo 0,5-90% wagowych gotowego srodka, tak aby umozliwic dawkowanie w zadanych granicach.

Srodki te wytwarza sie przez mieszanie substancji czynnej z rozpuszczalnikami i/lub nosnikami, ewentual¬ nie z zastosowaniem substancji emulgujacych i/lub dyspergujacych, przy czym jezeli jako rozcienczalnik stosuje sie wode, wówczas jako substancje pomocnicze ewentualnie mozna stosowac rozpuszczalniki organiczne.

Jako substancje pomocnicze w srodkach zawierajacych zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku stosuje sie np. wode, nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne, takie jak parafiny, np. frakcje ropy naftowej, oleje roslinne, np. olej arachidowy lub sezamowy, alkohole, np. etanol, gliceryne, glikole, np. glikol propylenowy lub glikol polietylenowy, nosniki stale, np. zmielone mineraly, takie jak kaolin, glinki, talk, kreda, mielone produkty syntetyczne mineralne, takie jak silnie zdyspergowana krzemionka i krzemiany a takze cukier, np. cukier trzcinowy, mlekowy lub gronowy, emulgatory, np. niejonowe lub anionowe, takie jak estry kwasów tluszczo¬ wych z polioksyetylenem, etery alkohofi tluszczowych z polioksyetylenem, alkilosulfoniany i arylosulfoniany, substancje dyspergujace, takie jak i lignina, lugi posiarczynowe, metyloceluloza, skrobia i poliwinylopirolidon oraz substancje zwiekszajace poslizg, takie jak sterynian magnezowy, talk, kwas stearynowy i siarczan lauryloso- dowy.

Srodki te stosuje sie w zwykly sposób, korzystnie doustnie lub pozajelitowo, zwlaszcza najezykowo lub dozylne. Tabletki do stosowania doustnego moga oczywiscie oprócz wyzej wymienionych substancji zawierac inne dodatki, takie jak cytrynian sodowy, weglan wapniowy i fosforan dwuwapniowy, skrobia zwlaszcza ziemniaczana, zelatyna itp. Poza tym moga one zawierac substancje zwiekszajace poslizg, takie jak sterynian magnezowy, siarczan laurylosodowy i talk. W przypadku zawiesin i/lub eliksirów przeznaczonych do stosowania doustnego, srodki te moga takze zawierac substancje smakowe i/lub barwniki. Roztwory przeznaczone do stosowania pozajelitowego moga byc wytwarzane z zastosowaniem cieklych nosników.92 407 5 Przy stosowaniu dozylnym dzienna dawka zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku przewaz¬ nie wynosi korzystnie okolo 0,0005-10 mg, zwlaszcza okolo 0,001-1 mg na 1 kg masy ciala, a przy stosowaniu doustnym okolo 0,01—100 mg, zwlaszcza 0,1—10 mg/kg masy ciala. W zaleznosci od wielkosci ciala zwierzecia, sposobu stosowania, rodzaju stosowanego srodka i odstepów w czasie pomiedzy poszczególnymi dawkami, dawki te moga odbierac od wyzej podanych wartosci granicznych. Jezeli stosuje sie duze ilosci zwiazku, wówczas korzystnie jest rozdzielac te ilosc na pojedyncze dawki mniejsze. W podobny sposób stosuje sie te zwiazki równiez w medycynie ludzkiej.

. P r z y k l a d I. Ogrzewajac w ciagu 8 godzin roztwór 14,9 g estru aI(ilowego kwasu 2'trójfluorometylo- benzylidenoacetylooctowego i 6,5 g estru etylowego kwasu 0-aminokrotnowego w 50 ml etanolu, otrzymuje sie ester 3-etylo-5-allilowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-(2'-trójf1uorometylofenylo)-1,4- dwuwodoropirydynodwukarbo- ksylowego-3,5. Produkt przekrystalizowany z mieszaniny eteru naftowego z octanem etylu topnieje w temperatu¬ rze 128°C, a wydajnosc wynosi 57% wydajnosci teoretycznej.

Analogicznie wedlug przykladu I wytwarza sie zwiazki o wzorze ogólnym 1, dla którego znaczenia symboli R, R1, R2, R3 i R4 oraz temperature topnienia i wydajnosc podano w tablicy III.

Tablica III Temperatura R R! R2 R3 R4 topnienia Wydajnosc w°C w% Wzór 5 Wzór 6 Wzór 7 Wzór 8 Wzór 9 Wzór 5 Wiór 10 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 C2H5 C2H5 CH3 C2Hs • C2H5 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH2C=CH CH2C=CH CH2CH2OCH3 CH2C=CH CH2 CH =Cn2 CH2C=CH CH2CH=CH2 193-194 104 107-108 142 112 113-114 98 49 54 54 67 57 47 53 f Przyklad II. Ogrzewajac w ciagu 8 godzin roztwór 13,3 g estru alIilowego kwasu 2'-chlorobenzylideno- acetylooctowego i 6,5 g estru etylowego kwasu jO-aminokrotonowego w 50 ml etanolu, otrzymuje sie ester 3-etylo-5-allilowy kwasu 2,6-dwumetylo-4- (2'-chlorofenyloM,4- dwuwodoropirydyhodwukarboksylowego-3,5.

Produkt przekrystalizowany z mieszaniny eteru naftowego i octanu etylu topnieje w temperaturze 115°C, a wydajnosc wynosi 40% wydajnosci teoretycznej.

P r z y k l,a d lik Ogrzewajac w ciagu 8 godzin roztwór 15,0 g estru propargilowego kwasu 4'-karboksyety- lobenzylidenoacetylooctowego i 6,5 g estru etylowego kwasu aminokrotonowego w 50 ml etanolu, otrzymuje sie estr 3-propargilo-5-etylowy kwasu 2,6-dwumetylo-4- (4'-karboksyetyiofenylo)-1,4-dwuwoodoropirydynodwukar- boksylowego-3,5 o wzorze 11. Produkt przekrystalizowany z etanolu topnieje w temperaturze 110°C,a wydaj¬ nosc wynosi 55% wydajnosci teoretycznej.

Claims (2)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych niesymetrycznych estrów kwasu 1,4-dwuwodoropirydynodwukarboksylo- wego o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik fenylowy o 1—3 podstawnikach, takich jak rodniki alkilowe, grupy alkoksylowe, atomy chlorowca, grupy trftfluorometylowe i/lub grupy karboalkoksylowe, R1 i R3 sa jednakowe lub róznei oznaczaja atomy wodoru lub rodniki alkilowe o lancuchach prostych lub rozgalezionych, R2 oznacza prosty, rozgaleziony lub cykliczny, nasycony lub nienasycony rodnik weglowodo¬ rowy, ewentualnie zawierajacy jako czlony 1 lub 2 atomy tlenu i/lub podstawiony grupa wodorotlenowa;a R4 rózni sie od R2 i oznacza nasycony, prosty lub rozgaleziony rodnik weglowodorowy, zawierajacy jako czlony 1 lub 2 atomy tlenu i/lub podstawiony grupa wodorotlenowa, albo oznacza nienasycony rodnik alkenylowy- o lancuchu prostym lub rozgalezionym, z n a m i e n n.y tym, ze ester kwasu ylideno-0-ketokarboksylowego o wzorze ogólnym 2, w którym R, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenia, poddaje sie reakcji z esterem kwasu6 92 407 enaminokarboksylowego o wzorze ogólnym 3, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, przy czym reakcje prowadzi sie w obecnosci wody lub obojetnego rozpuszczalnika organicznego.

2. Sposób wytwarzania nowych niesymetrycznych estrów kwasu 1,4-dwuwodoropirydynodwukarboksylo- wego o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik fenylowy o 1-3 podstawnikach takich jak rodniki alkilowe, grupy alkoksylowe f atomy chlorowca, grupy trójfluorometylowe i/lub grupy karboaIkoksylowe, Rl i R3 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub rodniki alkilowe o lancuchach prostych lub rozgalezionych R2 oznacza prosty, rozgaleziony lub cykliczny nasycony lub nienasycony rodnik weglowodoro¬ wy, ewentualnie zawierajacy jako czlony 1 lub 2 atomy tlenu i/lub podstawiony grupa wodorotlenowa, a R4 rózni sie od R2 i oznacza nasycony, prosty lub rozgaleziony rodnik weglowodorowy, zawierajacy jako czlony 1 lub 2 atomy tlenu i/lub podstawiony grupa wodorotlenowa, albo oznacza nienasycony rodnik alkenylowy- o lancuchu prostym lub rozgalezionym, znamienny tym, ze ester kwasu ylideno-0-ketokarboksylowego o ogólnym wzorze 2, w którym R, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z amoniakiem i z estrem kwasu 0-ketokarboksylowego o ogólnym wzorze 4, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, przy czym reakcje prowadzi sie w obecnosci wody lub obojetnego rozpuszczalnika organicznego. H R r2°ocO/^coor4 R1-^SrvR3 I H Hzór 1 .COR3 RCH-C rWhCOOR2 C00R4 NH2 Hzór 2 Hzór 3 R1C0CH2C00R2 Hzór A92 407 /~X /T\ v0CH, Wzór 5 XF, Wzór 6 / V Wzór T Wzór 8 / Cl Wzór 9 CH,0 OCH, Wzór 10 C00C2H3 H5C200C C00CH2C*CH Wzór 1192 407 CF, H( ii H3C-C-NH2 H,C-C^ ^OOCH, CH /0H2 coo-c; —*¦ XCH3 Schemat 1 .. ^c-ooc H H2C H3C OOCH, c-ooc H H3C-CS COOCHj iog.^ ° XCH3 Schemat Z Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120 + 18 Cena 10 zl