PL105940B1 - Sposob wytwarzania nowego estru izobutylowego kwasu 2,6-dwumetylo-3-metoksykarbonylo-4-/2'-nitrofenylo/-1,4-dwuwodoropirydyno-5-karboksylowego - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowego estru izobutylowego kwasu 2,6-dwumetylo-3-mfc* toksykarbonylo-^-^-nitrofenylo)! ,4-dwuwodoropirydyno5-karboksylowego stosowanego jako lek naczyn wien* cowych. Wiadomo, ze ester dwuetylowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-fenylo-l ,4- dwuwodoropirydyno-3,5-dwukarboksy- lowego otrzymuje sie przez reakcje estru etylowego kwasu benzylidenoacetylooctowego z estrem etylowym kwasu 0-aminokrotonowego lub estrem etylowym kwasu acetylooctowego i amoniakiem [Knoevenagel, Ber. dtsch. Chem. Ges. 31,743 (1898)]. Wiadomo, ze okreslone 1,4-dwuwodoropirydyny maja cenne wlasciwosci farmakologiczne (F. Bossert. W. Vater, Die Naturwissenschaften 58, 578, (1971). Wiadomo, równiez z opisów patentowych RFN DOS nr 2117571 i 2117573, ze podobne dwuwodoropiry- dyny mozna stosowac jako leki wiencowe. Nowy ester otrzymany sposobem wedlug wynalazku (okreslony jako BAYk 5552) jest wprawdzie objety wzorem ogólnym dwu wczesniejszych wyzej cytowanych ogloszeniowych opisów patentowych lecz jednak w zadnym z tych opisów zwiazek ten nie jest wymieniony i opisany. Ten nowy ester izobutylowy kwasu 2,6-dwumetylo-3-metoksyka^bonylu-4-(2,- nitrofenylo)- 1,4-dwuwodorpirydyno-5-karboksylowego o wzorze 1 ma nieoczekiwane silne i dlugotrwale dzialanie na naczynia wiencowe, które bylo calkowicie nie do przewidzenia w oparciu o znany stan techniki. Stwierdzono, ze nowa substancje czynna o wzorze 1 otrzymuje sie przez reakcje estru metylowego kwasu 2'-nitrobenzylidenoacetylooctowego o wzorze 2 z estrem izobutylowym kwasu j3-aminokrotoncwego o wzorze 3 ewentualnie w srodowisku wody lub obojetnych rozpuszczalników organicznych. Niespodziewanie substancja o wzorze 1 wykazuje bardzo silne dzialanie na naczynia wiencowe. W szeregu znanych ze stanu techniki pochodnych 1,4-dwuwodoropirydyny nie stwierdzono dotychczas tak silnego i dlugotrwalego dzialania zwlaszcza po podaniu pozajelitowym.2 105 940 Jako dowód potwierdzajacy nieoczekiwane lepsze dzialanie nowego estru o wzorze 1 stanowia wyniki porównawcze podane ponizej w tablicy. Wyniki te wykazuja jednoczesnie, ze nowy ester o wzorze 1 w sile dzialania ma 3-krotna przewage nad zwiazkiem znanym z cytowanego wyzej opisu patentowego, a jezeli chodzi o toksycznosc to jest korzystniejszy wiecej niz 5-krotnie (biorac pod uwage wskaznik). Wynika z tego przy porównaniu terapeutycznego indeksu, który przy ocenianiu substancji czynnych leków ma decydujaca role, ze ten nowy ester o wzorze 1 otrzymany sposobem wedlug wynalazku ma przewage wiecej niz 15-krotna nad znanym zwiazkiem. Tablica 1 Zwiazek Estei o wzorze 1 BAY k 5552/= Zwiazek otrzymany sposobem w/g wynalazku Zwiazek z przykladu 14 z DOS nr 2117571 Wyrazny wzrost ( 20%) przeplywu krwi przez miesien sercowy w otwartej klatce piersiowej psa mierzony za pomoca elektromagnetycznego przeplywomierza Dawka mg/kg 0,0003 (dozylnie) 0,003 (podjezykowo) 0,001 (dozylnie) 0,01 podjezykowo Toksycznosc u myszy LD50 p.o Dawka m,-?/kg 1000 200 Index terapeutyczny LD50 wynik dawka 330000 20000 Ponadto zwiazek otrzymany sposobem wedlug wynalazku jest bardziej odporny na swiatlo niz i odpowied¬ nie dwuwodoropirydyny znane ze stanu techniki. Zwiazek otrzymany sposobem wedlug wynalazku jest stereoizomeryczny moze istniec w postaciach stereoizomerycznych wystepujacych jako obraz i odbicie lustrzane (enencjomery, antypody). Moga one wystepo¬ wac w róznych konfiguracjach. Zarówno racematy jak i antypody sa przedmiotem niniejszego wynalazku. Substancje o wzorach 2 i 3 stosowane jako zwiazki wyjsciowe sa znane z literatury i mozna je wytworzyc wedlug sposobów podanych w literaturze (Org. Reactions XV 204 ff (1967); A.C. COPE J.Amer.Chem.67,1017 (1945) i Houben-Weyl, Methoden der Organ. Chemia VII/4, 230ff (1968). Przy przeprowadzaniu sposobu wedlug wynalazku reagenty wprowadza sie kazdorazowo w stosunkach okolo równomolowych. Jako rozcienczalniki mozna stosowac wode i wszystkie obojetne rozpuszczalniki organiczne korzystnie alkohole np. etanol, metanol, etery, np. dioksan, eter etylowy lub lodowaty kwas octowy, pirydyne, dwumetyloformamid, sulfotlenek dwumetylowy lub acetonitryl. Reakcje mozna prowadzic w szerokim zakresie temperatur. Na ogól reakcje prowadzi sie w temperaturze okolo 20—200°C, korzystnie 50—120°C, a zwlaszcza w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika. Reakcje mozna prowadzic pod cisnieniem normalnym, lub równiez pod cisnieniem podwyzszonym. Przewaznie prowadzi sie pod cisnieniem normalnym. Zwiazek o wzorze 1 stosuje sie jako lek. Przy podawaniu dojelitowym lub pozajelitowym, wywoluje silny i dlugotrwaly przeplyw krwi przez miesien sercowy a zatem mozna go stosowac do profilaktyki i leczenia chorób serca zwlaszcza zwiazanych z wysokim cisnieniem. Nowa substancje czynna mozna przeprowadzic w znany sposób w zwykle preparaty w postaci tabletek, kapsulek, drazetek i pigulek, granulatów, aerozoli, syropów, emulsji, zawiesin i roztworów stosujac obojetne, nietoksyczne nosniki zwykle stosowane w farmacji lub rozpuszczalniki. Terapeutycznie czynny zwiazek stanowi okolo 0,5—90% wagowych calosci mieszaniny to jest ilosci wystarczajace do osiagniecia podanej wysokosci dawkowania. Preparaty otrzymuje sie na przyklad przez zmieszanie substancji czynnych z rozpuszczalnikami i/lub nosnikami ewentualnie stosujac emulgatory i/lub dyspergatory, przy czym w przypadku stosowania wody jako rozcienczalnika mozna stosowac rozpuszczalniki organiczne jako rozpuszczalniki pomocnicze. Jako substancje pomocnicze stosuje sie np. wode, nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne takie jak parafiny np. frakcje ropy naftowej, oleje roslinne np. olej arachidowy, sezamowy, alkohole, np. alkohol etylowy, gliceryne, glikole, np. glikol propylenowy, poliglikol etylenowy, stale nosniki, np. naturalne maczki mineralne np. kaoliny, tlenki glinu, talk, krede, syntetyczne maczki nieorganiczne np. kwas krzemowy o wysokim stanie rozdrabniania, krzemiany, cukier, np. cukier trzcinowy, mlekowy i cukier gronowy, emulgatory, np. takie jak105 940 3 emulgatory nicjonotwórezc i anionowe np. estry politlenku etylenu i kwasów tluszczowych, etery politlenku etylenu i alkoholi tluszczowych, alkilosulfoniany i arylosulfoniany, dyspergatory np. lignine, lugi posiarczyno¬ we, metyloceluloze, skrobie ipoliwinylopirolidon, substancje poslizgowe, np. stearynian magnezu, talk, kwas stearynowy i laurylosiarczan sodu. Stosowanie prowadzi sie w znany sposób, korzystnie dojelitowo lub pozajelitowo zwlaszcza podjezykowo lub dozylnie. Tabletki do stosowania dojelitowego moga zawierac oprócz podanych nosników równiez dodatki np. cytrynian sodu, weglan wapnia, fosforan dwuwapniowy, substancje pomocnicze np. skrobie, korzystnie ziemniaczana, zelatyne itp. Ponadto do tabletkowania mozna stosowac substancje poslizgowe np. stearynian magnezu, laurylosiarczan sodu i talk. Wodne zawiesiny i/lub eliksiry do stosowania doustnego moga zawierac oprócz substancji czynnej i wymienionych substancji czynnych równiez substancje poprawiajace smak lub barwniki. W roztworach do stosowania pozajelitowego stosuje sie substancje czynne z róznymi odpowiednimi nosnikami cieklymi. Dla osiagniecia zadowalajacych wyników przy podawaniu dozylnym nalezy stosowac dawki wynoszace okolo 0,0001—1 mg/kg, korzystnie okolo 0,0005-0,01 mg/kg wagi ciala, a przy podawaniu dojelitowym dawki dzienne wynoszace okolo 0,0005-10 mg/kg, korzystnie 0,001-0,1 mg/kg wagi ciala,. Potrzebne sa nieraz odchylenia od podawanego dawkowania, które zaleza od wagi ciala zwierzecia doswiadczalnego lub drogi podawania leku,rodzaju zwierzecia i jego indywidualnej reakcji na lek, lub czestotli¬ wosc podawania leku. W pewnych przypadkach wystarczy dawka nizsza od podanej dawki minimalnej w innym natomiast nalezy przekroczyc górna granice podanej dawki. W przypadku podawania wiekszych dawek zaleca sie podzielenie na kilka dawekjednorazowych w ciagu dnia. Przewiduje sie taka sama wysokosc dawkowania w medycynie. Oczywiscie wazne sa wyzej podane omówienia. W celu potwierdzenia dzialania przyspieszajacego przeplyw krwi w miesniu sercowym substancje podawa¬ no psom i mierzono za pomoca magnetycznego przeplywomierza przeplyw krwi przez miesien. Substancja zwieksza przeplyw krwi przez serce zarówno po podaniu dozylnym jak i dojelitowym. Szczególna zaleta jest jej szybka resorbeja po podaniu podjezykowym, przy czym przy tym sposobie podania dziala ona dlugotrwale i bardzo silnie w bardzo malych dawkach. Wyniki prób przeprowadzonych na psie po podaniu podjezykowym zestawiono w tablicy 2. Tablica 2 Dawka mg/kg podjezykowo 0,003 0,01 0,1 Zwiekszenie przeplywu krwi przez serce % 23 46 142 pólokres dzialania w minutach 100 133 184 Obnizenie cisnienia krwi w% 0 - 13 Z tablicy wynika, ze zwiazek otrzymany sposobem wedlug wynalazku zwieksza przeplyw krwi przez miesien serca w zaleznosci od dawki, przy czym czynne dawki sa niespodziewanie bardzo niskie. Dzialanie substancji po podaniu podjezykowym rozpoczyna sie po kilku minutach, trwa w zaleznosci od dawki 2—6 godzin (w tablicy podana jest dokladniejsza miara aktywnosci pólokres dzialania). Jednoczesnie wywoluje ona lekkie i równiez dlugotrwale obnizenie cisnienia krv i, co przy leczeniu chorób wiencowych stanowi dodatkowa zalete. Zwiazek czynny mozna stosowac jako srodek sluzacy do profilaktyki i leczenia zaburzen i ataków w angina pectoris i leczeniu stanów po zawale serca. Szczególnie nadaje sie do leczenia wymienionych schorzen serca polaczonych z wysokim cisnieniem. P r z y k l a d,Ogrzewa sie w 80 ml etanolu przez 20 godzin pod chlodnica zwrotna 12,5 g (50 m moli) estru metylowego kwasu 2'-nitrobenzylidenoacetylooctowego i 7,85 g (50 m moli) estru izobutylowego kwasu 0-aminokrotonowego.Po ochlodzeniu mieszaniny reakcyjnej oddestylowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, stala pozostalosc sciera sie z eterem, odsacza sie i przekrastalizowuje sie z etanolu. Temperatura topnienia 140-142°C.4 105 940 PL PL PL PL

Claims (1)

1.