DE2549568B2 - 2,6-Dimethyl-3-methoxycarbonyl-4-(2>nitrophenyl)-1.4-di-hydropyridin-5-carbonsäureisobutylester, Verfahren zu seiner Herstellung sowie ihn enthaltende Arzneimittel - Google Patents

2,6-Dimethyl-3-methoxycarbonyl-4-(2>nitrophenyl)-1.4-di-hydropyridin-5-carbonsäureisobutylester, Verfahren zu seiner Herstellung sowie ihn enthaltende Arzneimittel

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DE2549568B2
DE2549568B2 DE2549568A DE2549568A DE2549568B2 DE 2549568 B2 DE2549568 B2 DE 2549568B2 DE 2549568 A DE2549568 A DE 2549568A DE 2549568 A DE2549568 A DE 2549568A DE 2549568 B2 DE2549568 B2 DE 2549568B2
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Description

HC-H2C-OOC /
H3C H CH3
NO2
COOCH3 (I)
45
eine sehr starke und langanhaltende Coronarwirkung zeigt
Weiterhin wurde gefunden, daß man den neuen Wirkstoff der Formel I erhält, wenn man >o
A) 2'-Nitrobenzylidenacetessigsäureisobutylester (Formel II)
H3C
\ Il I NO>
HC-H2C C C
H3C OCH
bO
H3C O
mit /J-Aminocrotonsäuremethylester (Formel III)
H COOCH3
(ΠΙ)
CH3
in Gegenwart von Wasser oder inerten organischen Lösungsmitteln umsetzt, oder B) 2'-Nitrobenzylidenacetessigsäureisobutylester (Formel II) mit Acetessigsäuremethylester (Formel IV)
H3C-C
(IV)
CH2-COOCH3
und Ammoniak in Gegenwart von Wasser oder inerten organischen Lösungsmitteln umsetzt, oder C) 2'-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester (Formel V)
(V)
mit 0-Aminocrotonsäureisobutylester (Formel VI) H3C
HC-H2C-OOC
H3C C (VI)
H3C NH2
in Gegenwart von Wasser oder inerten Lösungsmitteln umsetzt, oder
D) 2'-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester (Formel V) mit Acetessigsäureisobutylester (Formel VII)
H3C-C
(II) CH2-COO-CH2-CH
(VlI) und Ammoniak in Gegenwart von Wasser oder
inerten organischen Lösungsmitteln umsetzt, oder ) /?-Ammocrotonsäureisobutylester (Formel VI) mit 2-Nitrobenzaldehyd (Formel VIII) und Acetessigsäuremethylester
NO2
(VID)
(Formel IV) in Gegenwart von Wasser oder inerten organischen Lösungsmitteln umsetzt, oder ') /?-Aminocrotonsäuremethylester (Formel III) mit 2-Nitrobenzaldehyd (Formel VIII) und Acetessigsäureisobutylester (Formel VII) in Wasser oder in inerten organischen Lösungsmitteln miteinander umsetzt.
Überraschenderweise ist die erfindungsgemäBe Substanz der Formel I besonders stark coronar wirksam.
In der Reihe der aus dem Stand der Technik bekannten ähnlichen 1,4-Dihydropyridin-Derivate ist bisher eine derartige starke und langanhaltende Coronarwirkung, besonders nach enteraler Applikation, nicht nachgewiesen worden. Darfiber hinaus ist die erfindungsgemäBe Verbindung weniger lichtinstabil als entsprechende Dihydropyridine, die aus dem Stand der Technik bekannt sind. Sie stellt somit hinsichtlich dieser speziellen Eigenschaften eine Bereicherung der Pharmazie dar.
Die erfindungsgemäße Verbindung ist chiral und kann in stereoisomeren Formen existieren, die sich wie Bild
is und Spiegelbild verhalten (Enantiomere, Antipoden). Diese können ihrerseits wieder in verschiedenen Konformationen auftreten. Sowohl die Racemform als auch die Antipoden sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Je nach der Art der verwendeten Ausgangsstoffe kann die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindung durch folgende Formelschemata wiedergegeben werden:
H3C
H3C
\ I NO2
A) HC-H2C-OOC C H COOCH3
(Π)
CH C
c c
H3C O H2N CH3
(III)
H3C
HC-H2COOC
H3C
NO2
COOCH3
H3C H CH3
H3C
NO2
B) HC-H2COOC C
H3C C H
/ V
H3C O
NH3 COOCH3
H2C C
y \
O CH3
(IV)
H3C
C) HC-CH2-OOC H
H3C C
H3C NH3
(VI)
NO3
C COOCH3
H C
y \
0 CH3
(V)
H3C
D) HC-CH2-OOC
H3C CH2
/ V
H3C
(Vn)
NO,
C COOCH3
y \
O CH3
NH,
(V
H3C
E) HC-CH2-OOC H
H3C C
H3C NH2
(VI)
NO, C COOCH-.
O H H2C > (1)
y \
O CH,
(VIII) (IV)
H3C
F) HC-H2COOC
H3C CH2
/ V
H3C O
NO2 H COOCH3
y \ c
ο η Ii » ω
H2N CH3
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Substanzen der Formeln II—VIII sind literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden (Lit.: Org. Reactions XV, 204 ff. [1967]; A. C. Cope, J. Amer. ehem. Soc. 67, 1017 [1945] und Houben-Weyl, Methoden der Organ. Chemie VII/4,230 ff. [1968]).
Bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren A-F werden die an der Reaktion beteiligten Stoffe jeweils etwa in molaren Mengen eingesetzt. Das verwendete Ammoniak wird zweckmäßig im Überschuß zugegeben.
Als Verdünnungsmittel kommen Wasser und alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole wie Äthanol, Methanol, Äther wie Dioxan, Diäthyläther oder Eisessig, Pyridin, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril.
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man etwa zwischen 20 und 2000C, vorzugsweise bei 50 bis 120° C, und insbesondere bei Siedetemperatur des Lösungsmittels.
Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die erfindungsgemäße Verbindung ist eine als Arzneimittel verwendbare Substanz. Sie bewirkt bei enteraler oder parenteraler Anwendung eine starke und langanhaltende Erhöhung der myokardialen Durchblutung und kann daher zur Propyhlaxe und Behandlung von ischämischen Herzkrankheiten, besonders dann, wenn sie mit einem Hochdruck kombiniert sind, eingesetzt werden.
Der neue Wirkstoff kann in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt:
Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche öle (z. B. Erdnuß-Sesamöl), Alkohole (z. B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z. B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol); feste Trägerstoffe, wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Roh-, Milch- und Traubenzucker); Emulgiermittel, wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z. B. Polyoxyäthylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Äther, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z. B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise enteral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös.
Im Falle der enteralen Anwendung können Tabletten außer den genannten Trägerstoffen auch übliche Zusätze, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke oder Gelatine enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können
jo Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,0001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,0005 bis 0,01 mg/kg,
j-j Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei enteraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,0005 bis 10 mg/kg, vorzugsweise 0,001 bis 0,1 mg/kg, Körpergewicht pro Tag.
Überraschenderweise zeigt die erfindungsgemäße Verbindung im Vergleich mit der Verbindung des Beispiels Nr. 14 aus DE-OS 21 17 571, die sich von der beanspruchten Verbindung nur dadurch unterscheidet, daß sie anstelle des Isobutylesterrestes einen Isopropylesterrest enthält, sowohl bei intravenöser als auch bei peroraler bzw. sublingualer Applikation eine sprunghaft bessere Coronarwirkung. Gleichzeitig besitzt sie eine mehr als fünfmal bessere Verträglichkeit als die bekannte Isopropyl-Verbindung.
Die Werte der Coronarwirkung der nachstehenden Tabelle wurden an Hunden mit offenem Thorax mittels elektromagnetischem Flowmeter gemessen. Die angegebenen Wirkstoffmengen wurden intravenös bzw. sublingual verabreicht und verursachten einen Anstieg des Coronardurchflusses um mindestens 20%.
Verbindung Significanter Anstieg (S20%) Toxizität (Maus) Therapeutischer
des Coronar-Durchflusses LD50 p. 0. Dosis Index LD50
Dosis mg/kg mg/kg
eflecL Dosis
Erfindungsgemäße Verbindung
0,0003 i.v.
0,003 sublingual
>1000
> 330 000
Fortsetzung (Beispie!
O- 		11 25 49 568 12 Therapeutischer
Index LDs«
effect. Dosis
Verbindung Significanter Anstieg (>20%)
des Coronar-Durchflusses
Dosis mg/kg		 Toxizität (Maus)
LD50 p. 0. Dosis
mg/kg		 20000
DE-OS 21 17571
H3C
HCOOC		 14)
NO2
COOCH3 		0,001 i.v.
0,01 sublingual		 200
H3C' H CH3
Als weiterer Vorteil der Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung sei erwähnt, daß sie neben ihrer großen Wirkungsstärke auch einen sehr schnellen Wirkungseintritt (nur wenige Minuten) und eine große Wirkungsdauer (2 bis 6 Stunden) besitzt. Außerdem ruft sie eine leichte und ebenso lang andauernde Blutdruckerniedrigung hervor, was bei der Therapie von Coronarerkrankungen in der Regel einen zusätzlichen Vorteil darstellt
Die erfindungsgemäße Verbindung eignet sich daher zur Prophylaxe und Therapie akuter und chronischer, ischämischer Herzkrankheiten im weitesten Sinne. Die Substanz kann als Mittel zur Vorbeugung und Therapie von pektanginösen Beschwerden und Anfällen und zur Therapie von Zuständen nach einem Herzinfarkt angewandt werden. Besonders geeignet ist sie zur Therapie solcher Fälle, in denen eine der obengenannten Herzerkrankungen mit einem Hochdruck kombiniert ist
Herstellungsbeispiele
2,6-Dimethyl-3-methoxycarbonyl-4-(2'-nitrophenyl)-M-dihydropyridin-S-carbonsäureisobutylester
H3C
HC-H2C-OOC
H3C
COOCH3
H3C H CH3
A) 14,6 g (5OmMoI) 2'-Nitrobenzylidenacetessigsäureisobutylester wurden zusammen mit 5,8 g (50 mMol) ß-Aminocrotonsäuremethylester in 80 ml Äthanol 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten der Reaktionsmischung wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der ölige Rückstand mit wenig Äthanol durchmischt Das Produkt kristallisierte nach kurzer Zeit durch, wurde abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert Schmelzpunkt: 141-142° C, Ausbeute: 15,2 g (78%).
B) 14,6 g (5OmMoI) 2'-Nitrobenzylidenacetessigsäureisobutylester wurden zusammen mit 5,8 g (50 mMol) Acetessigsäuremethylester und 6 ml (88 mMol) einer 25prozentigen wäßrigen Ammoniaklösung in 80 ml Methanol 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der ölige Rückstand mit wenig Äthanol durchmischt. Das Produkt kristallisierte nach kurzer Zeit durch, wurde abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 140—142°C, Ausbeute: 11,9 g ■(61%).
C) 12,5 g (50 mMol) 2'-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester wurden zusammen mit 7,85 g (50 mMol) jJ-Aminocrotonsäureisobutylester in 80 ml Äthanol 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten der Reaktionsmischung wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der feste Rückstand mit Äther verrieben, abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert
Schmelzpunkt: 140—1420C, Ausbeute: 14,5 g (74%).
D) 12,5 g (50 mMol) 2'-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester wurden zusammen mit 7,85 g (50 mMol) Acetessigsäureisobutylester und 6 ml (88 mMol) einer 25prozentigen wäßrigen Ammoniaklösung in 80 ml Isobutanol 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt Nach dem Erkalten der Reaktionsmischung wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert Der ölige Rückstand kristallisierte über Nacht durch, wurde mit Äther verrieben, abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert
Schmelzpunkt: 140-1420C, Ausbeute: 10,9 g (56%).
E) 7,85 g (50 mMol) 0-Aminocrotonsäureisobutylester wurden zusammen mit 7,6 g (5OmMoI) 2-Nitrobenzaldehyd und 5,8 g (50 mMol) Acetessigsäuremethylester in 80 ml Äthanol 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt Nach dem Erkalten der Reaktionsmischung wurde das Lösungsmittel im Vakuum eingeengt, der feste Rückstand mit Äther verrieben, abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert
Schmelzpunkt: 141-1420C, Ausbeute: 14,5 g (75%).
13 14
F) 5,8 g (50 mMol) ß-Aminocrotonsäuremethylester Vakuum abdestilliert und der feste Rückstand aus
wurden zusammen mit 7,6 g (50 mMol) Nitrobenz- Äthanol umkristallisiert.
aldehyd und 7,85 g (50 mMol) Acetessigsäurdsobu- Schmelzpunkt: 141 —142"C1 Ausbeute: 13,6 g
tylester in 80 ml Äthanol 24 Stunden zum Sieden (70%).
erhitzt. Das Lösungsmittel wurde anschließend im 5

Claims (3)

Patentansprüche:
1. 2,6-Dimethyl-3-irethoxycarbonyl-4-(2'-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-5-carbonsäureisobutyl- ester der Formel I
(D
H3C H CH3
2. Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dimethyl-3-methoxycarbonyI-4-(2'-nitrophenyi}-1,4-dihydropyiridin-5-carbonsäureisobutylester, dadurch gekennzeichnet, daß man
A) 2'-Nitrobenzylidenacetessigsäureisobutylester der Formel II
20
H3C
NO,
30
mit 0-Aminocrotonsäuremethylester der Formel III
(HD
in Gegenwart von Wasser oder inerten organischen Lösungsmitteln umsetzt, oder
B) 2'-Nitrobenzylidenacetessigsäureisobutylester der Formel II mit Acetessigsäuremethylester der Formel IV
H
\ C COOCH3 C
/ /
H2N \
CH1
H3C-C
CH2-COOCH3
(IV)
und Ammoniak in Gegenwart von Wasser oder inerten organischen Lösungsmitteln umsetzt, oder
C) 2' Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester
der Formel V
(V)
mit /l-Aminocrotonsäureisobutylester der Formel VI
H3C
HC-H2C-OOC
H3C
Il c
(VI)
H3C
NH2
in Gegenwart von Wasser oder inerten Lösungsmitteln umsetzt, oder
D) 2'-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester
der Formel V mit Acetessigsäureisobutylester der Formel VII
O
H3C-C CH3
CH3 (VII)
und Ammoniak in Gegenwart von Wasser oder inerten organischen Lösungsmitteln umsetzt, oder
E) /?-Aminocrotonsäureisobutylester der Formel VI mit 2-Nitrobenzaldehyd der Formel VIII und Acetessigsäuremethylester
NO2
(VIII)
der Formel IV in Gegenwart von Wasser oder inerten organischen Lösungsmitteln umsetzt, oder
F) 0-Aminocrotonsäuremethylesterder Formel III mit 2-Nitrobenzaldehyd der Formel VIII und Acetessiesäureisobutvlester der Formel VII in
Wasser oder in inerten organischen Lösungsmitteln miteinander umsetzt
3. Coronar wirksame Arzneimittel, enthaltend die Verbindung gemäß Anspruch 1.
Die vorliegende Erfindung betrifft den neuen ι ο 2,6-Dimethyl-3-methoxycarbonyl-4-{2'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-5-carbonsäureisobutylester, mehrere Verfahren zu seiner Herstellung sowie ihn enthaltende Arzneimittel.
Es ist bereits bekanntgeworden, daß man 2,6-Dimethyl-4-pbenyl-l,4-dihydropyridin-3^-dicarbonsäurediäthylester erhält, wenn man Benzylidenacetessigsämeäthylester mit ß-Amino-crotonsäureäthylester oder Acetessigsiureathylester und Ammoniak umsetzt (Knoevenagel, Ber. dtsch. ehem. Ges. 31, 743 [1898]). Weiterhin ist bekannt, daß bestimmte 1,4-Dihydropyridine interessante pharmakologische Eigenschaften aufweisen (F. Bessert, W. Vater, Die Naturwissenschaften 58.578 [1971]).
Weiterhin ist aus den deutschen Offenlegungsschriften 21 17 571 und 21 17 573 bekannt, daß ähnliche Dihydropyridine als Coronarmittel verwendet werden können. Die neu gefundene starke und langanhaltende Coronarwirkung der erfindungsgemäßen Verbindung war nach dem Stand der Technik jedoch nicht zu erwarten.
Es wurde gefunden, daß der neue 2,6-Dimethyl-3-methoxycarbonyl-4-(2'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-5-carbonsäureisobutylester der Formel I
35
DE2549568A 1975-11-05 1975-11-05 2,6-Dimethyl-3-methoxycarbonyl-4- (2'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-5- carbonsäureisobutylester, mehrere Verfahren zu seiner Herstellung sowie ihn enthaltende Arzneimittel Expired DE2549568C3 (de)

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