CS200500B2 - Způsob výroby isobutylesteru 2,6-dimethyl-3-methoxykarbonyl-4- -(2'-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-5-karboxylové kyseliny - Google Patents
Způsob výroby isobutylesteru 2,6-dimethyl-3-methoxykarbonyl-4- -(2'-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-5-karboxylové kyseliny Download PDFInfo
- Publication number
- CS200500B2 CS200500B2 CS776535A CS653577A CS200500B2 CS 200500 B2 CS200500 B2 CS 200500B2 CS 776535 A CS776535 A CS 776535A CS 653577 A CS653577 A CS 653577A CS 200500 B2 CS200500 B2 CS 200500B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- dimethyl
- methoxycarbonyl
- nitrophenyl
- carboxylic acid
- compound
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- -1 isobutyl beta-aminocrotonic acid ester Chemical class 0.000 claims description 7
- VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylpropyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC(C)C)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- CJBFCOOECPQZDM-VOTSOKGWSA-N methyl (e)-5-(2-nitrophenyl)-3-oxopent-4-enoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O CJBFCOOECPQZDM-VOTSOKGWSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFLRRTPSYIFGOC-DAXSKMNVSA-N 2-methylpropyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound CC(C)COC(=O)\C=C(\C)N DFLRRTPSYIFGOC-DAXSKMNVSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002969 artificial stone Substances 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- VQZSDRXKLXBRHJ-UHFFFAOYSA-N diethyl 2,6-dimethyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC=C1 VQZSDRXKLXBRHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- YPMPTULBFPFSEQ-PLNGDYQASA-N ethyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(\C)N YPMPTULBFPFSEQ-PLNGDYQASA-N 0.000 description 1
- CMDBGQQPIQOIAK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-benzylidenebutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(CC)=CC1=CC=CC=C1 CMDBGQQPIQOIAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 244000243234 giant cane Species 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920005610 lignin Polymers 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- YGSFNCRAZOCNDJ-UHFFFAOYSA-N propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CC(C)=O YGSFNCRAZOCNDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(54) Způsob výroby isobutylesteru 2,6-dimethyl-3-methoxykarbonyl-4-(2'-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-5-karboxylové kyseliny
Vynález se týká způsobu výroby nového isobutylesteru 2,6-dimethyl-3-methoxykarbonyl-4-(2Ínitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-5-karboxylové kyseliny. Tato nová sloučenina má cenné farmakologické vlastnosti a hodí se jako koronární terapeutikum.
Bylo již známo, že diethylester 2,6-dimethyl-4-fenyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny lze získat reakcí ethylesteru benzylidenacetoctové kyseliny s ethylesterem beta-aminokrotonové kyseliny nebo s ethylesterem acetoctové kyseliny s amoniakem fKnoevenegel, Ber. dtsch. chem. Ges, 31 . 743 (1898)}. Dále je známo, že určité 1,4-dihydropyridiny mejí zajímavé farmakologické vlastnosti [ř. Bossert, W. Vater, Die Naturwissenschaften 58. 578 (1971)3.
Dále je známo z DOS č. 2 117 571 a 2 117 573, že podobné dihydropyridiny se mohou používat jako koronární prostředky. Nově zjištěný intenzívni a dlouhotrvající koronární účinek sloučeniny podle vynálezu nebylo možno na základě dosavadního stavu techniky očekávat.
Nyní bylo zjištěno, že nový isobutylester 2,6-dimethyl-3-methoxykarbonyl~4-(2'-nitrofenyl)~1,4-dihydropyridin-5-karboxylové kyseliny vzorce I
má velmi silný a dlouhotrvající koronární účinek.
Tato nová účinná látka ze vzorce I se podle -/ nálezu získá tím, že se methylester 2 '-nitrobenzylidenaeetoctové kyseliny vzorce II 'NO2 (Ji) n/Č^/COOCHj
I c/Cxch3 nechá reagovat s isobutylesterem beta-aminokrotonové kyseliny vzorce III
HaC
HC-HoC-OOC H / \/ >ni)
HjC C
a.
H,C NH, popřípadě v přítomnosti vody nebo inertního rozpouštědla.
Sloučenina vzorce I podle vynálezu vykazuje s překvapením zvláště silný koronární účinek.
V řadě derivátů 1,4-dihydropyridinu, které jsou podobnými sloučeninami a jsou známé ze stavu techniky, nebylo možno takovýto silný a dlouhotrvající koronární účinok, zvláště po enterální aplikaci, prokázat. Kromě toho je sloučenina podle vynálezu méně nestabilní na světle než odpovídající dihydropyridiny, které.jsou známé ze stavu techniky. Tato sloučenina představuje co do těchto speciálních vlastností obohacení farmacie.
Sloučenina podlo vynálezu mé centrum chirality a může existovat ve stereoisome.rních formách, které se vůči sobě chovají jako obraz a obraz v zrcadle (enantiomery, antipody). Tyto sloučeniny se mohou opět vyskytovat v různých konfiguracích. Jak racemické forma, tak i antipody jsou’předmětem vynálezu.
Syntézu sloučeniny podle vynálezu lze znázornit následujícím reakčním schématem:
H3C\
HC—CH2-OOC H
Z γ h3c nh2 (ll)
(lil) h3C\ i H3c ^c-h2cooc
no2 cooch3
Sloučeniny vzorců II a III, používané jako výchozí látky jsou známé z literatury nebo se mohou vyrábět podle metod známých z literatury flit.: Org. Reactions XV, 204 a další (1967); A. C. COPE, J. Amer. Chem. Soc. 67. 1017 (1945); a Houben-Weyl, Methoden der Organ. Chemie VII/4, 230 a další (1968)].
Při provádění postupu podle vynálezu se látky zúčastňující se reakce používají vždy v přibližně molárních množstvích.
Jako ředidla přicházejí v úvahu voda a všechna inertní organická rozpouštědla. K těm patří výhodně alkoholy jako ethanol, methanol, ethery jako dioxan, diethylether nebo ledová kyselina octová, pyridin, dimethylformamid, dimethylsulfoxid nebo acetonitril.
Reakčni teploty se mohou měnit v širokém rozmezí. Obecně se pracuje při teplotách mezi asi 20 a 200 °C, výhodně při 50 až 120 0 a zejména při teplotě bodu varu rozpouštědla.
Reakce se může provádět při atmosférickém tlaku, avšak také při zvýšeném tlaku. Obecně se pracuje při atmosférickém tlaku.
Sloučenina podle vynálezu je látkou použitelnou jako léčivo. Tato sloučenina způsobuje při enterální nebo parenterální aplikaci značné a dlouhotrvající zvýšení myokardiálního prokrvení a může se tudíž používat k profylaxi a k léčbě ischemiekých chorob srdce, zejména tehdy, jestliže tyto choroby jsou kombinovány s vysokým krevním tlakem.
Nová účinná látka se může převádět známým způsobem na obvyklé prostředky, jako jsou tablety, kapslé, dražé, pilulky, granuláty, aerosoly, Sirupy, emulze, suspenze a roztoky, za použití inertních netoxických farmaceuticky vhodných nosných látek nebo rozpouštědel. Přitom mé být terapeuticky účinné sloučenina přítomna vždy v koncentraci od asi 0,5 do 90 hmotnostních procent z celkové hmotnosti směsi, tj. v množstvích, která jsou postačující k dosažení uvedených rozsahů dávek.
Tyto přípravky se vyrábějí například smísením účinných látek s rozpouštědly nebo/a nosnými látkami, popřípadě za použití emulgátorů nebo/a dispergátorů, přičemž například v případě použití vody jako ředidla se mohou jako pomocná r zpouštědla používat například organická rozpouštědla.
Jako pomocné látky lze uvést například: vodu, netoxické organická rozpouštědla, jako jsou například parafinické uhlovodíky (například ropné frakce), rostlinné oleje (například směs podzemnicového a sezamového oleje), alkoholy (například ethylalkohol, glycerin), glykoly (například propylenglykol, polyethylenglykol), pevné nosné látky, jako jsou například přírodní kamenné moučky (například kaoliny, jíly, mastek, křída), syntetické kamenné moučky (například vysoce disperzní kyselina křemičitá, křemičitaný), cukry (například třtinový cukr, mléčný cukr a hroznový cukr); emulgátory, jako neionogenní a anionické emulgátory (například polyoxyethylenestery mastných kyselin, pólyoxyethylenethery mastných alkoholů, alkylsulfonáty a arylsulfonáty), dispergátory (například lignin, sulfitové odpadní louhy, methylcelulóza, škroby s polyvinylpyrrolidon) a lubrikátory (například horečnatá sůl kyseliny stearové, mastek, kyselina stearová a natriumlaurylsulfát).
Aplikace se provádí obvyklým způsobem, výhodně enterálně nebo parenterálně, zejména perlinguálně nebo intravenózně.
V případě enterální aplikace mohou tablety samozřejmě kromě sdených nosných látek obsahovat také přísady, jako je sodná sůl kyseliny citronoyé, uhličitan vápenatý a dvojfosforečnan vápenatý spolu s různými přísadami, jako jsou škroby, výhodně bramborový škrob, želatina a podobně. Dále se mohou současně používat lubrikátory, jako je hořečnaté sůl kyseliny stearové, natriumlaurylsulfát a mastek, a to při zhotovování tablet. V případě vodných suspenzí nebo/a elixírů, které jsou zamýšleny pro orální aplikaci, se mohou k účinným látkám kromě shora uvedených pomocných látek přidávat různé přísady zlepšující chul nebo barvivo.
V případě parenterální aplikace se mohou používat roztoky účinných látek za použití vhodných kapalných nosných látek.
Obecně se ukázalo výhodným aplikovat při intravenózní aplikaci množství od asi 0,0001 1 mg/kg, výhodně asi 0,0005 až 0,01 mg/kg tělesné hmotnosti na den k dosažení účinných výsledků a při enterální aplikaci Činí dávka asi 0,0005 až 10 mg/kg, výhodně 0,001 až 0,1 mg/kg tělesné hmotnosti/den.
Přesto může být popřípadě potřebné odchýlit se od uvedených množství, a sice v závislosti na tělesné váze pokusného zvířete, popřípadě na způsobu aplikace, avšak také na základě typu zvířete a jeho individuálního chování vůči medikamentu, popřípadě intervalu, ve kterém se aplikace provádí. Tak může být v některých případech dostačující použít menší dávku, než je shora uvedené minimální množství, zatímco v jiných případech se musí shora uvedené horní hranice překročit. V případě aplikace větším množstvím je možno doporučit rozdělit toto množství do několika jednotlivých dávek během dne. Pro aplikaci v humánní medicíně se předpokládají stejné rozsahy dávek.
Podle smyslu platí i zde shora uvedená pravidla.
K demonstraci účinku projevujícího se stimulací prokrvení srdečního svalu byla létka podle vynálezu aplikována psům a bylo měřeno myokardiální prokrvení pomooí elektromagnetického měřiče průtoku.
Látka podle vynálezu zvyšuje prokrvení srdce po intravenózní a enterální aplikaci. Zvláštní výhodou je její rychlé a úplná resorpce po perlinguální aplikaci, takže i při tomto způsobu aplikace je sloučenina podle vynálezu účinná ve velmi nízkých dávkách a její účinek je dlouhotrvající,
Výsledky pokusů na psu po sublinguální aplikaci jsou uváděny v následující tabulce:
| dávka mg/kg | zvýšení prokrvení srdečního svalu | snížení | krevního | |
| sublinguálně | tlaku v | % | ||
| 0 % | polóčas trvání účinku v min. | |||
| 0,003. | 23 | 100 | 0 | |
| 0,01 | 46 | 133 | 5 | |
| 0,’ | 142 | 184 | 13 |
Z výsledků je patrno, Se sloučenina podle vynálezu zvyšuje v závislosti na dávkách prokrvení srdečního svalu, přičemž účinné dávky jsou překvapivě velmi nízké. Účinek látky podle vynálezu nastupuje po sublinguální aplikaci v několika minutách a trvá vždy podle dávky 2 až 6 hodin (v tabulce j® jako přesnější měřítko trváni účinku uveden poločas trvání účinku). Současně vyvolává tato látka mírné a rovněž dlouhotrvající snížení krevního tlaku, což při léčbě koronárních chorob představuje zpravidla další výhodu.
Sloučenina podle vynálezu je tudíž vhodná k profylaxi a k léčbě akutních a chronických ischemických chorob srdce v nejširším smyslu. Tato látka se může používat jako prostředek k prevenci a léčbě potíží spojených s angínou pectoris a k léčbě stavů po srdečním infarktu. Zvláště vhodná je sloučenina podle vynálezu k terapii takových případů, při kterých je některé ze shora uvedených srdečních chorob kombinována s vysokým krevním tlakem.
Příklad Ilustrující způsob výroby účinné látky
Isobutylester 2,6-dimethyl-3-methoxykarbonyl-4-(2'-nitrofenyl) -1,4-dihydropyridin-5-karboxylové kyseliny vzorce
H3C ^Hfc—HjC—OOC
NOj cooch3
H3C H3C S CH3
H
12,5 g (50 mmol) methylesteru 2 '-nitrobenzylidenacetoetové kyseliny se zahřívá společně s 7,85 g (50 mmol) isobutylesteru beta-aminokrotonové kyseliny v 80 ml ethanolu 20 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení reakční směsi se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu, pevný zbytek se rozetře s etherem, odfiltruje se a překrystaluje se z ethanolu. Bod tání 140 až 142 °C, výtěžek: 14,5 g (74 %).
Claims (1)
- pSlííMĚT VYNÁLEZUZpůsob výroby isobutylesteru 2,6-dimethyl-3-methoxyksrbonýl-4-(2'-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-5-karboxylové kyseliny vzorce I,H3C hc-h3c—00c no2 cooch3 (i), h3c h3c/xn ch3H vyznačující se tím, že se methylester 2 '-nitrobenzylidenacetoetové kyseliny vzorce II (II) nechá reagovat s isobutylesterem beta-aminokrotonové kyseliny vzorce IIIH3C (III) popřípadě v přítomnosti vody nebo inertního rozpouštědla.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS776535A CS200500B2 (cs) | 1975-11-05 | 1977-10-07 | Způsob výroby isobutylesteru 2,6-dimethyl-3-methoxykarbonyl-4- -(2'-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-5-karboxylové kyseliny |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2549568A DE2549568C3 (de) | 1975-11-05 | 1975-11-05 | 2,6-Dimethyl-3-methoxycarbonyl-4- (2'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-5- carbonsäureisobutylester, mehrere Verfahren zu seiner Herstellung sowie ihn enthaltende Arzneimittel |
| CS767068A CS200499B2 (en) | 1975-11-05 | 1976-11-02 | Process for preparing isobutylestere of 2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4-/2-nitrophenyl/1,4-dihydropyridin-5-carboxylic acid |
| CS776535A CS200500B2 (cs) | 1975-11-05 | 1977-10-07 | Způsob výroby isobutylesteru 2,6-dimethyl-3-methoxykarbonyl-4- -(2'-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-5-karboxylové kyseliny |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS200500B2 true CS200500B2 (cs) | 1980-09-15 |
Family
ID=25746434
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS776535A CS200500B2 (cs) | 1975-11-05 | 1977-10-07 | Způsob výroby isobutylesteru 2,6-dimethyl-3-methoxykarbonyl-4- -(2'-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-5-karboxylové kyseliny |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS200500B2 (cs) |
-
1977
- 1977-10-07 CS CS776535A patent/CS200500B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4220649A (en) | 1,4-Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivatives | |
| US4822798A (en) | Circulation-active 4-phenyl-6-substituted dihydropyrimidines | |
| CS228506B2 (en) | Method for the production of optical active ester of 1,4-dihydropyridincarboxyl acid | |
| JPH0542431B2 (cs) | ||
| JPH0369910B2 (cs) | ||
| US4609494A (en) | 5-acetyl-3,4,5,6-tetrahydro-4-oxo-2,6-methano-2H-1,3,5-benzothiazocine(benzodiazocine)-11-carboxylates useful as calcium channel blockers | |
| HU178449B (en) | Process for preparing 1,4-dihydro-pyridine derivatives containing fluorine | |
| JPH0428269B2 (cs) | ||
| US4937242A (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof | |
| HU184434B (en) | Process for preparing 1,4-dihydro-pyridine derivatives containing different substituents in position 2. and 6. and pharmaceutical compositions containing such compounds as active substances | |
| CS200499B2 (en) | Process for preparing isobutylestere of 2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4-/2-nitrophenyl/1,4-dihydropyridin-5-carboxylic acid | |
| DE3782378T2 (de) | Dihydropyridinderivate und deren pharmazeutische zusammensetzungen. | |
| US4501748A (en) | 1,4-Dihydropyridine derivatives | |
| CA1228549A (en) | Use of 1,4-dihydropyridines in antiarteriosclerotic agents and their preparation | |
| US4621093A (en) | Vaso-dilating and coronary active 4-nitrophenyl-tetrahydropyridines | |
| JPS6256474A (ja) | ジヒドロピリジン−２−ヒドロキシアミン類 | |
| CS200500B2 (cs) | Způsob výroby isobutylesteru 2,6-dimethyl-3-methoxykarbonyl-4- -(2'-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-5-karboxylové kyseliny | |
| JP2640245B2 (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 | |
| EP0180833B1 (de) | 4-Oxo-pyrido[2,3]pyrimidin-Derivate, Verfahren zur deren Herstellung und diese ethaltende Arzneimittel | |
| SU1194257A3 (ru) | Способ получени хиназолиновых производных или их фармацевтически приемлемых солей | |
| DE3432985C2 (cs) | ||
| US4675329A (en) | Isopropyl 2-(3-trifluoromethylphenoxy)-ethyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridine-3,5-dicarboxylate as vaso-dilators | |
| EP0124777B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| EP0216542B1 (en) | Dihydropyridine derivatives | |
| US4912223A (en) | 1,4-Dihydropyridines |