NO145574B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av 2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(2`-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-5-karboksylsyreisobutylester - Google Patents
Analogifremgangsmaate til fremstilling av 2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(2`-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-5-karboksylsyreisobutylester Download PDFInfo
- Publication number
- NO145574B NO145574B NO763608A NO763608A NO145574B NO 145574 B NO145574 B NO 145574B NO 763608 A NO763608 A NO 763608A NO 763608 A NO763608 A NO 763608A NO 145574 B NO145574 B NO 145574B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- isobutyl ester
- acid isobutyl
- ester
- reacted
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 6
- -1 ISOBUTYL ESTER Chemical class 0.000 title claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 12
- ZYXNLVMBIHVDRH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpropyl 3-oxobutanoate Chemical compound CC(C)COC(=O)CC(C)=O ZYXNLVMBIHVDRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C=O CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 6
- CJBFCOOECPQZDM-VOTSOKGWSA-N methyl (e)-5-(2-nitrophenyl)-3-oxopent-4-enoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O CJBFCOOECPQZDM-VOTSOKGWSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N isobutyl acetate Chemical compound CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylpropyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC(C)C)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- UKVYVZLTGQVOPX-NSCUHMNNSA-N (e)-3-aminobut-2-enoic acid Chemical compound C\C(N)=C/C(O)=O UKVYVZLTGQVOPX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940085304 dihydropyridine derivative selective calcium channel blockers with mainly vascular effects Drugs 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- GLFAZZQWYRINJN-NSCUHMNNSA-N methyl (e)-4-aminobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C\CN GLFAZZQWYRINJN-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Description
Oppfinnelsen vedrører analogiffemgangsmåte til
. fremstilling av den terapeutisk aktive 2,6-dimetyl-3-nietoksy-' _ karbonyl-4-.(2.' -nitrofeiryl)-l ,4-dihydropyridin-5-karboksyls'yre-isobutylester.11
Det er allerede kjent at man får 2,6-dimetyl-M-.!
-f enyl-1 ,.4-dihydropyridin-3 ,5-dikarboksylsyredietylester, når bertzylidenaceteddiksyreetylester omsettes med g-amino-krbtonr:'" syreetylester eller aceteddiksyreetylester- og ammoniakk (Knoevenagel, Berwdtsch.chem.Ges. 31, 7^3 (18-98). Videre er ' det kjent at bestemte 1,4-dihydropyridiner har interessante, farmakologiske egenskaper (F. Bossert, W. Vater, Die Natur-wissenschaften 58, 578 (1971)}. :\ ?^'/-'' •"v "^-S: \ y] f Videre er det;fra .DOS 2.117.571 og 2.117 .573. ■:/''.•■ kjent at tilsvarende dihydropyridiner kan anvendés som koro-narmidler. Den nyfundne sterke og langvarige korohavirkning^ ,.
av forbindelsen ifølge oppfinnelsen var imidlertid ikke å vente i henhold til teknikkens- stand. Det er funnet at den nye 2,6-dimetyl^3-niétoksy-karhonyl-4-(2'-nitrofenyl 1-1., 4-dxhydrbpyridin-5-karboksyl-syreisobutylester. med formel I
har en meget sterk, og langvarig koronavirkning.. Videre er det funnet at man får den nye terapeutisk virksomme forbindelse med formel I, når ■ 1":.;; A) 2'-nitrobenzylidenaceteddiksyreisobutylester (formel II)
omsettes med g-aminokrotonsyremetylester (formel III)
eventuelt i nærvær av vann eller inerte organiske oppløsnings-midler, eller B) 2'-nitrobenzylidenaceteddiksyreisobutylester (formel II)
omsettes med aceteddiksyremetylester (formel IV)
og^ ammoniakk, .eventuelt i nærvær av vann eller inerte organiske oppløsningsmidler, eller C) 2'-nitrobenzylidenaceteddiksyremetylester (formel V)
omsettes-med 6-aminokrotonsyreisobutylester (formel VI) eventuelt i nærvær av vann eller inerte oppløsningsmidler,' eller D) 2'-nitrobenzylidenaceteddiksyremetylester (formel V) om
settes med aceteddiksyreisobutylester (formel VII)
og ammoniakk eventuelt i nærvær av vann eller inerte organiske oppløsningsmidler, eller E) Ø-aminokrotonsyreisobutylester (formel VI) omsettes med 2-
nitrobenzaldehyd (formel VIII) og aceteddiksyremetylester
(formel IV) eventuelt i nærvær av vann eller inerte organiske oppløsningsmidler, eller
P) 6-aminokrotonsyremetylester (formel III) omsettes med 2-nitrobenzaldehyd (formel VIII) og aceteddiksyreisobutylester (formel VII) i vann eller i inerte organiske oppløsnings-midler.
Overraskende er forbindelsen ifølge oppfinnelsen med formel I spesielt sterkt koronar virksomme.
I en rekke av de fra teknikkens stand kjente tilsvarende 1,^-dihydropyridin-derivater er det hittil ikke påvist en slik sterk og langvarig koronarvirkning, spesielt etter enteral applikasjon. Dessuten er forbindelsen ifølge oppfinnelsen mindre lysustabile enn tilsvarende dihydropyridiner som er kjent fra teknikkens stand. De medfører således med hensyn til disse spesielle egenskaper en berikelse av farmasien.
Alt etter typen av de anvendte utgangsstoffer kan syntesen av forbindelsen ifølge oppfinnelsen gjengis
med følgende formelskjema:
De som utgangsstoffer anvendte stoffer' med formlene II-VTII er kjent, fra litteraturen og kan fremstilles etter litteraturkjente metoder (Litteratur: Org. Reactions XV, 204 ff (1967); A.C. Cope J.Amer.chem. Soc. 67, 1017 (19^5) og Houben-Weyl, Methoden der. Organ.Chemie VII/4, 230 ff (1968)).
Ved gjennomføring av fremgangsmåte A-P ifølge oppfinnelsen anvendes de i reaksjonen deltagende stoffer hver gang omtrent i molare mengder. Den anvendte ammoniakk til-settes hensiktsmessig i overskudd.
Som fortynningsmiddel kommer det på tale vann og alle inerte organiske oppløsningsmidler. Hertil hører fortrinnsvis alkoholer som etanol, metanol, etere som dioksan, dietyleter eller iseddik, pyridin, dimetylformamid, dimetyl-sulfoksyd eller acetonitril.
Reaksjonstemperaturen kan varieres innen et stort område. Vanligvis arheider man omtrent mellom 20 og 200°C, fortrinnsvis ved 50-120°C og spesielt ved oppløsningsmidlets kokepunkt.
Omsetningen kan gjennomføres ved normaltrykk,
men også ved forhøyet trykk. Vanligvis arbeider man ved normaltrykk.
Forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen er et som legemiddel anvendbart stoff. Den bevirker ved enteral eller parenteral anvendelse en sterk og langvarig økning av den myokardiale gjennomblødning og kan derfor anvendes til profylaks og behandling av ischemiske hjertesykdommer, spesielt når de er kombinert med høyt blodtrykk.
Den nye forhindelse kan på kjent måte overføres
i de vanlige formuleringer som tabletter, kapsler, drasjeer, piller, granulater, aerosoler, siruper, emulsjoner, suspensjoner eller oppløsninger under anvendelse av inerte, ikke-toksiske, farmasøytisk egnede bærestoffer eller oppløsnings-midler. Herved bør den terapeutisk virksomme forbindelse hver gang være tilstede i en konsentrasjon på 0,5-90 vekt-%
av den samlede blanding, dvs. i mengder som er tilstrekkelige til å oppnå det angitte doseringsspillerom.
Formuleringene fremstilles eksempelvis, ved
drøying av det virksomme stoff med oppløsningsmidler og/eller
bærestoffer, eventuelt under anvendelse av emulgeringsmidler og/eller dispergeringsmidler, idet f.eks. i tilfellet anvendelse av vann som fortynningsmiddel kan det eventuelt anvendes organ-isk oppløsningsmiddel som hjelpeoppløsningsmiddel.
Applikasjonen foregår på vanlig måte, fortrinnsvis enteralt eller parenteralt, spesielt perlingualt eller intra-venøst.
I tilfelle den enterale anvendelse kan tabletter selvsagt foruten de nevnte bærestoffer også inneholde tilset-ninger som natriumcitrat, kalsiumkarbonat og dikalsiumfosfat sammen med forskjellige tilsetningsstoffer, som stivelse, fortrinnsvis potetstivelse, gelatin og lignende. Videre kan det medanvendes glidemidler, som magnesiumstearat, natrium-laurylsulfat og talkum for tabletteringen. I tilfellet van-dige suspensjoner og/eller eliksirer, som er tenkt for oral anvendelse, kan de virksomme stoffer uten med de ovennevnte hjelpestoffer blandes med forskjellige smaksforbedrere eller farvestoffer.
Por parenteral anvendelse kan det anvendes opp-løsninger av det virksomme stoff under anvendelse av egnede flytende bærematerialer.
Vanligvis har det vist seg fordelaktig ved intra-venøs applikasjon å administrere mengder fra Q,000.1-1 mg/kg, fortrinnsvis 0,0005-0,01 mg/kg legemsvekt pr. dag for oppnå-else av virksomme resultater og ved enteral applikasjon ut-gjør doseringen 0,0005-10 mg/kg, fortrinnsvis 0,001-0,1 mg/kg legemsvekt pr. dag.
Allikevel kan det eventuelt være nødvendig å av-vike fra de nevnte mengder, nemlig i avhengighet av forsøks-dyrets legemsvekt resp. type av applikasjonsmåte, men også
på grunn av dyretype og dens individuelle forhold ovenfor medikamentet resp. intervallet, hvortil administreringen foregår. Således kan det i noen tilfeller være tilstrekkelig å komme ut med mindre enn ovennevnte minstemengde, mens i andre tilfeller nevnte øvre grense må overskrides. I tilfelle applikasjon av større mengder kan det være å anbefale å fordele disse i flere enkeltadministreringer over dagen.
Por applikasjon i humanmedisin er det foreskrevet samme doser-
ingsspillerom.
På samme- måte gjelder her- også ovennevnte anførsler. For.å vise den gjennomblødningsbefordrende virknine i hjertemuskelen ble stoffet administrert- på hunder og målt den myokardiale gjennomblødning ved hjelp av en elektromagne-tisk gjennomstrømningsmåling.
Stoffet øker gjennomblødningen av hjertet etter - intravenøs og enteral applikasjon. En spesiell fordel.er dets; hurtige og fullstendige resorpsjon etter perlingual applika-sion- således at det også ved denne anvendelse er sterkt og langvarig virksomt i meget lav dose.
Undersøkelsesresultatene nå hund etter sublingual applikasjon er vist i følgende tabell:
Man ser at forbindelsen ifølge oppfinnelsen dosis-, avhengig øker hjertemuskelens gjennomblødnin<g>, idet overraskende er den effektive dose meget lav. Virkningen av stoffet hegynner etter sublingual applikasjon i løpet av få minutter og varer alt etter dose 2-6 timer (i tabellen er det som mer nøyaktig målestokk for virkningsrvarigheten angitt halverings-tiden av virkningen). Samtidig frembringer det. en lett og likeledes langvarig hlodtrykksenkning, hvilket'-vanligvis , er en ekstra fordel ved terapien, av•koronarsykdommer.. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen egner seg derfor til profylåks og terapi av akutte og kroniske, ischemiske. • hjertesykdommer i videste forstand. Stoffet kan anvendes
som middel til' forebyggelse og terapi av pektanginøse vanske-
ligheter og anfall og til terapi av tilstander etter et hjerte-infarkt. Spesielt egnet er det til terapi av slike tilfeller, hvori en av de ovennevnte hjertesykdommer er kombinert med høyt blodtrykk.
Forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen (Bay k 5552) er sammenlignet med den kjemisk nærmeststående forbindelse ifølge eksempel 14 fra norsk patent nr. 135.589. Det sees at Bay k 5552 i virkningsstyrke er tre ganger overlegen ovenfor isopropylesteren og i toksisitet ligger gunstigere med mer enn faktoren 5. Av den terapeutiske indeks fremgår en mer enn femten ganger overlegenhet for forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen.
Premstillingseksempler. - r-._' :' ' . :^:"5'V.:n:;-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-2-' -hitrofenyl) - . l#4-dihydropyridin-5-karboksylsyreisobutylester /. A) 14,6 g (50 mmol) 2'-nitrobeirzylidenaceteddiksyre-isobutyl-ester ble oppvarmet sammen med 5,8. g (50 mmol) B-aminokro-, tonsyremetylester i 80 ml etanol i 2.tomer under tilbakeløp.
Etter avkjøling av reaksjonsblandingen ble oppløsningsmidlet ; <a>vdestillert i vakuum og det oljeaktige residuet'gjennomblandet med litt etanol. Produktet krystalliserer,etter
kort tid, ble suget fra og omkrystallisert fra etanol.
Smeltepunktlhl- lH2°Ci utbytte 15, 2 g ( 78%). B) 1^,6 g (50 mmol) 2'-nitrobenzylidenaceteddiksyre-isobutyl-ester ble oppvarmet sammen med 5,8 g . (50 rnmol) aceteddiksyremetylester og 6 ml (88 mmol) av en 25?-ig vandig ammoniakkoppløsning i 80 ml metanol i 24 timer under til-bakeløp. Deretter ble oppløsningsmidlet avdestillert i vakuum og det oljeaktige residu gjennomblandet med litt 'etanol. Produktet krystalliserte etter kort tid, ble suget fra og omkrystallisert fra etanol. Smeltepunkt . 1JI0-142°C, utbytte 11,9 g (6.1jfK. C) 12,5 g (50 mmol) 2'-nitrobenzylideriaceteddiksyremetylester ble oppvarmet sammen med 7>85 g (50 mmol) 6-aminokrotonsyreisobutylester i 80 ml etanol i 20 timer under tilbake-løp. Etter avkjøling av reaksjonsblairdingen ble oppløs- : ningsmidlet avdestillert i vakuum, det faste residuet utdrevet med eter, suget fra og omkrystallisert.fra etanol.
Smeltepunkt: 140-142°C, utbytte: 14,5 g (7^%) .. D) 12,5 g (50 mmol) 2'-nitrobenzylidenacetéddiksyremetylester • ble oppvarmet sammen med 7,85.g (50 mmol) aceteddiksyreisobutylester og 6 ml (88 mmol)- av en 25#-ig vandig ammoniakk-oppløsning i ,80 ml isobutanol i 15. timer under tilbakeløp. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen ble oppløsnings-midlet avdestillert i vakuum. Det oljeaktige. residuet krystalliserte natten over, ble utdrevet med eter, frasuget og omkrystallisert fra etanol. Smeltepunkt: l40-l42°C,
utbytte: 10,9 g ( 56%).
E) 7,85 g (50 mmol) g-aminokrotonsyreisobutylester ble oppvarmet sammen med 7>6 g (50 mmol) 2-nitrobenzaldehyd og 5,8 g (50 mmol) aceteddiksyremetylester i 80 ml etanol i - 24 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen ble oppløsningsmidlet inndampet i vakuum, det faste residuet utdrevet med eter, frasuget og omkrystallisert fra etanol. Smeltepunkt: 141-142°C, utbytte: 14,5 g
(751). F) 5,8 g (50 mmol) g-aminokrotonsyremetylester'ble oppvarmet sammen med 7, 6 g (50 mmol) 2-nitrobenzaldehyd og 7,85 g (50 mmol) aceteddiksyreisobutylester i 80 ml etanol i 24 timer til kokning. Oppløsningsmidlet ble deretter avdestillert i vakuum og det faste residuet omkrystallisert fra etanol. Smeltepunkt: l4l-l42°C, utbytte: 13,6 g (70*).
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktiv 2 ,'6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(2 ' -riitrofenyl )-l, 4-dihydropyridin-5-karboksylsyreisobutylester med formel I'karakterisert ved at A) 2'nitrohenzylidenaceteddiksyreisobutylester (formel II)omsettes med g-aminokrotonsyremetylester (formel III)eventuelt i nærvær av vann eller inerte organiske oppløs-ningsmidler, eller B) 2 *-nitrobenzylidenaceteddiksyreisobutylester (formel II) omsettes med aceteddiksyremetylester (formel IV)og ammoniakk eventuelt i nærvær av vann eller inerte organiske oppløsningsmidler, eller C) 2'-nitrobenzylidenaceteddiksyremetylester (formel V) omsettes med g-aminokrotonsyreisobutylester (formel VI)eventuelt i nærvær av vann eller inerte oppløsningsmidler eller D) 2'-nitrobenzylidenaceteddiksyremetylester (formel V) omsettes med aceteddiksyreisobutylester (formel VII)og ammoniakk eventuelt i nærvær, av vann eller inerte organiske oppløsningsmidler, eller E) S-aminokrotonsyreisobutylester (formel VI) omsettes med 2-nitrobenzaldehyd (formel VIII) og aceteddiksyremetylester (formel IV)eventuelt i nærvær av vann eller inerte organiske oppløs- .ningamidler, eller F) 6-aminokrotonsyremetylester (formel III) omsettes med 2-nitrobenzaldehyd (formel VIII) og aceteddiksyreisobutylester (formel VII) i vann eller i inerte organiske oppløs-ningsmidler.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2549568A DE2549568C3 (de) | 1975-11-05 | 1975-11-05 | 2,6-Dimethyl-3-methoxycarbonyl-4- (2'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-5- carbonsäureisobutylester, mehrere Verfahren zu seiner Herstellung sowie ihn enthaltende Arzneimittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO763608L NO763608L (no) | 1977-05-06 |
| NO145574B true NO145574B (no) | 1982-01-11 |
| NO145574C NO145574C (no) | 1982-04-21 |
Family
ID=5960951
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO763608A NO145574C (no) | 1975-11-05 | 1976-10-22 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av 2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(2`-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-5-karboksylsyreisobutylester |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5259161A (no) |
| AT (1) | AT352129B (no) |
| AU (1) | AU498964B2 (no) |
| BE (1) | BE847968A (no) |
| BG (6) | BG24668A3 (no) |
| CA (1) | CA1085406A (no) |
| CH (2) | CH623038A5 (no) |
| CS (1) | CS200499B2 (no) |
| DE (1) | DE2549568C3 (no) |
| DK (1) | DK146762C (no) |
| ES (2) | ES452986A1 (no) |
| FI (1) | FI60704C (no) |
| FR (1) | FR2330395A1 (no) |
| GB (1) | GB1516793A (no) |
| GR (1) | GR61241B (no) |
| HK (1) | HK12681A (no) |
| IE (1) | IE43984B1 (no) |
| IL (1) | IL50817A (no) |
| LU (2) | LU76133A1 (no) |
| NL (2) | NL175915C (no) |
| NO (1) | NO145574C (no) |
| NZ (1) | NZ182502A (no) |
| PL (2) | PL106084B1 (no) |
| PT (1) | PT65797B (no) |
| RO (1) | RO70295A (no) |
| SE (1) | SE423542B (no) |
| ZA (1) | ZA766622B (no) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4146630A (en) * | 1976-11-12 | 1979-03-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Blood pressure lowering and adrenergic β-receptor inhibiting 3-(4-phenoxymethylpiperidino)-propyl-phenyl ethers |
| JPS55301A (en) * | 1978-02-14 | 1980-01-05 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic ester derivative and its preparation |
| DE3212736A1 (de) * | 1982-04-06 | 1983-10-13 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verwendung von dihydropyridinen in arzneimitteln mit salidiuretischer wirkung |
| DE3222367A1 (de) * | 1982-06-15 | 1983-12-15 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verwendung von 1,4-dihydropyridinen in antiarteriosklerotika und deren herstellung |
| JPS5982192U (ja) * | 1982-11-27 | 1984-06-02 | エムケ−精工株式会社 | 扉 |
| DE3312216A1 (de) * | 1983-04-05 | 1984-10-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von symmetrischen 1,4-dihydropyridincarbonsaeureestern |
| DE3312283A1 (de) * | 1983-04-05 | 1984-10-18 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von unsymmetrischen 1,4-dihydropyridincarbonsaeureestern |
| US4794111A (en) * | 1984-05-23 | 1988-12-27 | Bayer Aktiengesellschaft | Dihydropyridine preparations containing β-blockers |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2117571C3 (de) * | 1971-04-10 | 1979-10-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
-
1975
- 1975-11-05 DE DE2549568A patent/DE2549568C3/de not_active Expired
-
1976
- 1976-10-22 NO NO763608A patent/NO145574C/no unknown
- 1976-10-29 JP JP51129540A patent/JPS5259161A/ja active Granted
- 1976-11-01 BG BG7600034575A patent/BG24668A3/xx unknown
- 1976-11-01 BG BG7600035342A patent/BG25079A3/xx unknown
- 1976-11-01 BG BG7600035341A patent/BG25078A3/xx unknown
- 1976-11-01 BG BG7600035345A patent/BG24805A3/xx unknown
- 1976-11-01 BG BG7600035343A patent/BG24803A3/xx unknown
- 1976-11-01 BG BG7600035344A patent/BG24804A3/xx unknown
- 1976-11-02 CS CS767068A patent/CS200499B2/cs unknown
- 1976-11-02 NZ NZ182502A patent/NZ182502A/xx unknown
- 1976-11-02 RO RO7688294A patent/RO70295A/ro unknown
- 1976-11-02 IL IL50817A patent/IL50817A/xx unknown
- 1976-11-02 CH CH1381976A patent/CH623038A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-11-02 GB GB45501/76A patent/GB1516793A/en not_active Expired
- 1976-11-03 NL NLAANVRAGE7612198,A patent/NL175915C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-11-03 FI FI763160A patent/FI60704C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-11-03 PL PL1976193438A patent/PL106084B1/pl unknown
- 1976-11-03 PL PL1976201800A patent/PL105940B1/pl unknown
- 1976-11-03 AT AT814276A patent/AT352129B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-11-04 IE IE2458/76A patent/IE43984B1/en not_active IP Right Cessation
- 1976-11-04 LU LU76133A patent/LU76133A1/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1976-11-04 CA CA264,921A patent/CA1085406A/en not_active Expired
- 1976-11-04 SE SE7612308A patent/SE423542B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-11-04 LU LU88275C patent/LU88275I2/xx unknown
- 1976-11-04 PT PT65797A patent/PT65797B/pt unknown
- 1976-11-04 ZA ZA766622A patent/ZA766622B/xx unknown
- 1976-11-04 BE BE172063A patent/BE847968A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-11-04 GR GR52093A patent/GR61241B/el unknown
- 1976-11-04 ES ES452986A patent/ES452986A1/es not_active Expired
- 1976-11-04 DK DK498476A patent/DK146762C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-11-05 FR FR7633488A patent/FR2330395A1/fr active Granted
- 1976-11-05 AU AU19358/76A patent/AU498964B2/en not_active Expired
-
1977
- 1977-10-13 ES ES463166A patent/ES463166A1/es not_active Expired
-
1980
- 1980-07-23 CH CH567880A patent/CH622779A5/de not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-04-02 HK HK126/81A patent/HK12681A/xx unknown
-
1993
- 1993-05-24 NL NL930035C patent/NL930035I2/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO159928B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av optisk aktive 1-,4-dihydropyridinkarboksylsyreestere. | |
| US4154839A (en) | 2,6-Dimethyl-3-carboxymethoxy-4-(2-nitrophenyl)-5-carbisobutoxy-1,4-dihydropyridine | |
| EP0176956B1 (de) | Neue Diarylverbindungen | |
| US3708489A (en) | Azido-aryl 1,4-dihydropyridines and their production | |
| PL89257B1 (no) | ||
| US3862161A (en) | 4-pyridyl substituted 1,4-dihydropyridines | |
| US3696112A (en) | Sulphur-containing 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| HU178449B (en) | Process for preparing 1,4-dihydro-pyridine derivatives containing fluorine | |
| HU195833B (en) | Process for producing new pyridyl-carbonyl derivatives of 1,4:3,6-dianhydrohexites and pharmaceutics comprising such active ingredient | |
| HU212133B (en) | Therapeutic agents | |
| NO145574B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av 2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(2`-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-5-karboksylsyreisobutylester | |
| US3932646A (en) | Pharmaceutical compositions containing unsymmetrical esters of 1,4-dihydropyridine 3,5-dicarboxylate | |
| OHNO et al. | Synthesis of asymmetric 4-aryl-1, 4-dihydro-2, 6-dimethyl-3, 5-pyridinedicarboxylates with vasodilating and antihypertensive activities | |
| UA57031C2 (uk) | Фармацевтична композиція та похідні 4-оксобутанової кислоти | |
| JPH036151B2 (no) | ||
| JPH0411547B2 (no) | ||
| NO139130B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av 2-alkylamino-dihydropyridiner | |
| JPS6256474A (ja) | ジヒドロピリジン−２−ヒドロキシアミン類 | |
| US4029666A (en) | Benzenesulfonyl-ureas and process for preparing them | |
| US3941788A (en) | Benzimidazole derivatives | |
| US2943022A (en) | Substituted 1-phenyl-2, 3-dimethyl-4-morpholino methyl pyrazolone-(5) compounds and process of making same | |
| DE3432985C2 (no) | ||
| JPS5943460B2 (ja) | ２−アミノ−６−ジアルキルアミノジヒドロピリジンの製造方法 | |
| US3426017A (en) | Sulfonylurea compounds | |
| NO154840B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive substituerte 2-amino-3,4-dihydropyridinderivater. |