FI60704B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 2,6-dimetyl-3-metoxikarbonyl-4-(2'-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-5-karboxylsyraisobutylester - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 2,6-dimetyl-3-metoxikarbonyl-4-(2'-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-5-karboxylsyraisobutylester Download PDFInfo
- Publication number
- FI60704B FI60704B FI763160A FI763160A FI60704B FI 60704 B FI60704 B FI 60704B FI 763160 A FI763160 A FI 763160A FI 763160 A FI763160 A FI 763160A FI 60704 B FI60704 B FI 60704B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- ester
- acetic acid
- optionally
- water
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
E3C71 r.l ,,,, KUULUTUSJULKAISU snnri» «K» M WuTLAeeNINGSSIcmi-ToO'O^ • \5p& c (45) Patentti tylr.r.etty 10 03 1092 ' v ^ (51) Kv.ik.3/int.ci.3 C 07 D 211/90
SUOMI—FIN LAND (21) PMwtttlhakwMis —Pacmtameimint 763I6O
(22) H«k1ml1p1Jvt —AntWcnlnpd»1 03.11.76 * (23) Alkupllvl—GIMfh«t«dt| 03.11.76 (41) Tullut (ulkiMkal — Bltvit offantllg nfr nt- 77
Patentti- ja rakistarlhallitu· .... , ,. , .__. . (44) N«htlv1kilp»non ja kuuLjulkaltun pvm. — riunt· och ragistaratyralsan ' An1ekm utl«gd oeh utUkrifun pubikend 30.11.8l (32)(33)(31) Pyr^atty etuoikeus—Begird prioritet 05.11.75
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken lyskland(DE) P 25^9568.5 (71) Bayer Aktiengesellschaft, Leverkusen, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Egbert Wehinger, Velbert, Friedrich Bossert, Wuppertal, Arend Heise, Wuppertal, Stanislav Kazda, Wuppertal, Kurt Stoepel, Wuppertal,
Wulf Vater, Leverkusen, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (710 Oy Kolster Ab (5¾) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 2,6-dimetyyli-3-metoksikarbo-nyyli-U- (2' -nitro fenyy li) -1, lt-dihydropyridiini-5-karboksyylihappoisobu-tyyliesterin valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeu-tiskt användbar 2,6-dimetyl-3-nietoxikarbonyl-L-(2,-nitrofenyl)-l,U-dihyd-ropyridin-5-karboxylsyraisobutylester
Esilläoleva keksintö koskee menetelmää uuden 2,6-dimetyyli- 3-metoksikarbonyyli-4-(2’-nitrofenyyli)-1, 4-dihydropyridiini-5-karboksyylihappoisobutyyliesterin valmistamiseksi.
On jo tullut tunnetuksi, että 2,6-dimetyyli-4-fenyyli- 1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihappodietyyliesteriä saadaan antamalla bentsylideeniasetetikkahappoetyyliesterin reagoida β -aminokrotonihappoetyyliesterin kanssa tai asetetikkahappoetyyli-esterin ja ammoniakin kanssa (Knoevenagel, Ber. dtsch.chem. Ges.
31, 743 (1898)). Edelleen on tunnettua, että määrätyillä 1,4-di-hydropyridiineillä on mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia (F. Bossert, W. Vater, Die Naturwissenschaften 58, 578 (1971)).
2 60704
Edelleen on hakijan aikaisemmista DE-patenttihakemuksista 2 117 571 ja 2 117 573 tullut tunnetuksi, että vastaavia dihydro-pyridiinejä voidaan käyttää sepelvaltimoihin vaikuttavina lääkeaineina. Keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen äskettäin todettu voimakas ja kauankestävä sepelvaltimovaikutus ei tekniikan tason mukaan ollut kuitenkaan odotettavissa.
Todettiin, että uudella 2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4 - (2'-nitrofenyyli)-1, 4-dihydropyridiini-5-karboksyylihappoiso-butyyliesterillä, jonka kaava on ex » 3 "hc-h9c-ooc ^ C00CH3 h3c^ J j
H
on hyvin voimakas ja kauankestävä sepelvaltimovaikutus.
Keksinnölle on tunnusomaista, että a) 2 '-nitrobentsylideeniasetetikkahappoisobutyyliesteri, jonka kaava on X cii> s V^".
3 I
H3c ""o saatetaan reagoimaan /3-aminokrotonihappometyyliesterin (kaava III) kanssa, 1 ' . r / \ 3 60704
H N ^ COOCHj C
II
H2 N ch3
III
mahdollisesti veden tai inerttien orgaanisten liuottimien läsnäollessa, tai B) annetaan 2'-nitrobentsylideeniasetetikkahappoisobutyylieste-rin (kaava II) reagoida asetetikkahappometyyliesterin (kaava IV), H3° CsCH2-C00CH3
IV
ja ammoniakin kanssa veden tai inerttien orgaanisten liuottimien läsnäollessa, tai C) annetaan 2'-nitrobentsylideeniasetetikkahappometyylieste-rin (kaava V), ζ^~Ν02 .c H ^ /C00CH3
C
o ch3
V
reagoida y^-aminokrotonihappoisobutyyliesterin (kaava VI) kanssa, 60704 H, Cv
HC-H,C-OOC. . H H3C' C
II
H, C x NH2 VI
mahdollisesti veden tai inerttien liuottimien läsnäollessa, tai D) annetaan 2’-nitrobentsylideeniasetetikkahappometyylieste-rin (kaava V) reagoida asetetikkahappoisobutyyliesterin (kaava VII), H3C-Cv xCH3 'CH, -C00-CH2 -CH 2 ' CH,
VII
ja ammoniakin kanssa mahdollisesti veden tai inerttien orgaanisten liuottimien läsnäollessa, tai E) annetaan y^-aminokrotonihappoisobutyyliesterin (kaava VI) reagoida 2-nitrobentsaldehydin (kaava VIII),
0^ H
VIII
ja asetetikkahappometyyliesterin (kaava IV) kanssa mahdollisesti veden tai inerttien orgaanisten liuottimien läsnäollessa, tai 5 60704 F) annetaan /3-aminokrotonihappometyyliesterin (kaava III) reagoida 2-nitro-bentsaldehydin (kaava Vili) ja asetetikkahappoiso-butyyliesterin (kaava VIDkanssa sellaisina, tai vedessä tai iner-teissä orgaanisissa liuottimissa.
Yllättävää kyllä on keksinnön mukaisesti valmistetulla kaavan I mukaisella aineella erittäin voimakas sepelvaltimoihin kohdistuva vaikutus.
Tekniikan tason perusteella tunnettujen vastaavien 1,4-dihydropyridiinijohdannaisten joukosta ei ole tähän mennessä voitu osoittaa tällaista voimakasta ja kauankestävää sepelvaltimo-vaikutusta, erityisesti enteraalisen annon jälkeen. Senlisäksi on keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste valolle vähemmän epästabiili kuin vastaavat tunnetut dihydropyridiinit. Se rikastuttaa täten näiden erityisten ominaisuuksien johdosta farmasiaa.
Keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste on kiraalinen ja voi esiintyä stereoisomeerisissä muodoissa, jotka suhtautuvat kuten kuva ja peilikuva (enantiomeerit, antipodit). Nämä voivat puolestaan esiintyä eri konformaatioina. Sekä rasemaatti-muoto että myös antipodit kuuluvat keksinnön mukaisesti valmistettujen tuotteiden piiriin.
Käytettyjen lähtöaineiden mukaan voidaan keksinnön mukaisen yhdisteen synteesi ilmaista seuraavilla kaavoilla: 6 60704 a) HjCn Sr no2 h3 C\ S^n°2 HC-H2C-00Cx „C\ HC-H2 COOCv^n^COOCH,
h3c/ c" η η,ο' S IT
S*, Hs yC00CH3 ^ Jj CH3 h3 C 0 ff----► J-J- h2n ch3
III
B) H5c. WXN0 H,Cs O'"0· HC-H2C00CwCv HC-H2C00C 'v^'v'COOCHj h3c/ c h ,cooch3 h3c/ 11 If X H2C w H,C ^ N^“CHs h3c o + h nh3 0 ch3
II IV
C) h3cv Csl h3cn Sr n°2 HC-CH2-00Cs sH X N02 , HC-H2C00C v^vCOOCHj
h3c/ c cooch3 h3c' I I
f + H ? _► h3canach3 h3 c nh2 ^u \ n 0 ch3
VI V
7 60704 D) H3CX ζ^"°* HC-CH2-00Cn / cooch3
H-C" CH2 + H C
I £ -► I
is <ί·υ \ H,C 0 NHj 0 CH>
VII V
E) H C N°2 3 HC-CH2-00Cs /H o-Csh H9C/cooch3 _^ H3C m + !c — * xcv cT'g^ch3 h3 c nh2
HjCn O'N02 3 hc-h2 coo -^^^cooch3
H3 Π iT
h3c h ch3 F) H3Cn ζ^Ν02 HC-H2C00C. ,c^ ch2 d H __► + hn ,cooch3 h3 C 0 c 3 1|
✓'C N
h2 n ch3 H,c, O'”* HC-H2C00€ n¥As.C00CH3 H3 c y il H3 C H CH3 8 60704 Lähtöaineina käytetyt kaavojen II-VIII mukaiset aineet ovat kirjallisuudesta tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa kirjallisuudesta tunnettujen menetelmien mukaan (Lit.: Org. Reactions XV, 204 ff (1967); A.C.COPE J. Amer. Chem. Soc. 67, 1017 (1945); ja Houben-Weyl, Methoden der Organ. Chemie VII/4 230 ff (1968)).
Suoritettaessa keksinnön mukaisia menetelmiä A - F käytetään reaktioon osallistuvia aineita kulloinkin noin molaarisissa määrissä. Käytettyä ammoniakkia lisätään tarkoituksenmukaisesti ylimääränä .
Laimennusaineina tulevat kysymykseen vesi ja kaikki inertit orgaaniset liuottimet. Näihin kuuluvat edullisesti alkoholit, kuten etanoli, metanoli, eetterit kuten dioksaani, dietyylieetteri tai jääetikka, pyridiini, dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi tai asetonitriili.
Reaktiolämpötilat voivat vaihdella suuresti. Yleensä työskennellään noin 20 - 200°C:een välisessä lämpötilassa, edullisesti 50-120°C:ssa ja erityisesti liuottimen kiehumislämpötilassa.
Reaktio voidaan suorittaa normaalipaineessa, mutta myös kohotetussa paineessa. Yleensä työskennellään normaalipaineessa.
Seuraavassa olevat valmistusmenetelmät on esitetty ainoastaan selvennyksen vuoksi, eikä kaavan I mukaisen yhdisteen valmistus ole rajoittunut näihin menetelmiin, vaan näiden menetelmien jokainen modifikaatio on vastaavalla tavalla käyttökelpoinen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistuksessa.
Keksinnön mukainen yhdiste on lääkeaineena käytettävissä oleva aine. Se saa aikaan enteraalisessa tai parenteraalisessa käytössä myokardiaalisen, veren läpivirtauksen voimakkaan ja kauankestävän kohoamisen ja sitä voidaan sen johdosta käyttää verettömien (ischemia) sydänsairauksien ennakoltaehkäisyyn ja hoitoon, erityisesti silloin, kun niihin liittyy korkea verenpaine.
Uusi vaikuttava aine voidaan muuttaa tunnetulla tavalla tavanomaisiksi valmisteiksi, kuten tableteiksi, kapseleiksi, lääkera-keiksi, pillereiksi, granulaateiksi, aerosoleiksi, siirapeiksi, emulsioiksi, suspensioiksi ja liuoksiksi, käyttäen inerttejä, ei-toksi-sia, farmaseuttisesti sopivia kantaja-aineita tai liuottimia. Tällöin täytyy terapeuttisesti vaikuttavaa yhdistettä olla kulloinkin konsentraatiossa, joka on 0,5 - 90 paino-% kokonaisseoksesta, so. määrissä, jotka ovat riittäviä, jotta saavutetaan ilmoitettu annos- tusalue.
ir'>»' " 60704
Valmisteita valmistetaan esimerkiksi sekoittamalla vaikuttavat aineet liuottimiin ja/tai kantaja-aineisiin, mahdollisesti käyttäen emulgointiaineita ja/tai dispergointiaineita, jolloin esim. käytettäessä vettä laimennusaineena voidaan käyttää mahdollisesti orgaanisia liuottimia apuliuottimina.
Apuaineina mainittakoon esimerkiksi:
Vesi, ei-toksiset orgaaniset liuottimet, kuten parafiinit (esim. maaöljyfraktiot), kasvisöljyt (esim. maapähkinä-seesamöljy), alkoholit, (esim. etyylialkoholi, glyseriini), glykolit (esim. pro-pyleeniglykoli, polyetyleeniglykoli); kiinteät kantaja-aineet, kuten esim. luonnolliset kivijauheet (esim. kaoliinit, savimaat, talkki, liitu), synteettiset kivijauheet (esim. korkeadispersinen piihappo, silikaatit), sokeri (esim. ruoko-, maito- ja rypälesokeri); emulgointiaineet, kuten ei-ioniset ja anioniset emulgaattorit (esim. polyoksietyleeni-rasvahappo-esteri, polyoksietyleeni-rasva-alkoholieetteri, alkyylisulfonaatit ja aryylisulfonaatit), disper-gointiaineet, (esim. ligniini, sulfiittijätelipeät, metyylisellu-loosa, tärkkelys ja polyvinyylipyrrolidoni) ja juoksutusaineet (esim. magnesiumstearaatti, talkki, steariinihappo ja natriumlauryy-lisulfaatti).
Lääkkeen anto tapahtuu tavanomaisella tavalla, edullisesti enteraalisesti tai parenteraalisesti, erityisesti perlinguaalisesti (kielen pinnan kautta) tai intravenöösisti (laskimonsisäisesti).
Enteraalisessa käytössä voivat tabletit luonnollisesti sisältää paitsi mainittuja kantaja-aineita myös lisäaineita, kuten nat-riumsitraattia, kalsiumkarbonaattia ja dikalsiumfosfaattia yhdessä erilaisten lisäaineiden, kuten tärkkelyksen, edullisesti perunatärkkelyksen, gelatiinien ja vastaavien kanssa. Edelleen voidaan myös käyttää juoksutusaine'ita, kuten magnesiumstearaattia, natrium-lauryylisulfaattia ja talkkia tablettien valmistukseen. Käytettäessä vesipitoisia suspensioita ja/tai eliksiirejä, jotka on tarkoitettu oraaliseen käyttöön, voidaan vaikuttaviin aineisiin lisätä paitsi edellämainittuja apuaineita myös erilaisia makua parantavia aineita tai väriaineita.
Jos on kysymys parenteraalisesta käytöstä voidaan vaikuttavien aineiden liuoksia käyttää, käyttäen sopivia nestemäisiä kantaja-aineita.
,oit< (I .li 10 60704
Yleensä on osoittautunut edulliseksi antaa intravenöösissä annossa määriä, jotka ovat noin 0,0001 - 1 mg/kg, edullisesti noin 0,0005 - 0,01 mg/kg ruumiinpainoa kohden, päivää kohden tehokkaiden tulosten saavuttamiseksi, ja enteraalisessa annossa on annostus noin 0,0005 - 10 mg/kg, edullisesti 0,001 -0,1 mg/kg ruumiinpainoa kohden, päivää kohden.
Siitä huolimatta voi olla tarpeellista poiketa mainituista määristä ja nimittäin riippuen koe-eläimen ruumiinpainosta tai antotavan laadusta, mutta myös ottaen huomioon eläinlaji ja sen yksilöllinen suhtautuminen lääkeaineeseen tai riippuen ajankohdasta, jolloin lääkkeen anto tapahtuu. Niinpä voi joissakin tapauksissa riittää se, että käytetään pienempää määrää kuin mitä edellämainittu vähimmäismäärä on, kun taas toisissa tapauksissa täytyy mainittu yläraja ylittää. Annettaessa suurempia määriä voi olla suositeltavaa jakaa tämä useampiin yksittäisantoihin ja antaa päivän aikana. Lääketieteellisessä annossa ihmisille käytetään samaa annostusaluetta.
Merkityksenmukaisesti pätevät tällöin myös edelläoleva! selvitykset .
Veren läpivirtausta edistävän vaikutuksen määrittämiseksi annettiin ainetta koirille ja mitattiin myokardiaalinen veren läpivirtaus elektromagneettisen läpivirtausmittarin avulla.
Aine kohottaa sydämen läpi virtaavaa verimäärää intravenöösin ja enteraalisen annon jälkeen. Erityinen etu on sen nopea ja täydellinen imeytyminen kielenpinnan kautta tapahtuvan annon jälkeen, niin, että se vaikuttaa myös tässä käytössä hyvin alhaisina annostuksina voimakkaasti, vaikutuksen kestäessä kauan.
Koiralla suoritettujen tutkimusten tulokset sublinguaalisen annon jälkeen on esitetty seuraavassa taulukossa.
Annostus Sydämen läpivirtauksen kohoaminen Verenpaineen aleneminen %:lla Vaikutuksenkeston puo- liintumisaika mi- % :ssa _nuuteissa_ 0,003 23 100 0 0,01 46 133 5 0,1 142 184 13
Vff 11 60704
Huomataan, että keksinnön mukainen yhdiste kohottaa sydänlihaksen kautta tapahtuvaa veren läpivirtausta annostuksesta riippumatta, jolloin yllättävää kyllä tehokkaat annokset ovat erittäin alhaisia. Aineen vaikutus alkaa sublinguaalisen annon jälkeen muutaman minuutin kuluttua ja kestää aina annoksesta riippuen 2-6 tuntia (taulikossa on ilmoitettu vaikutuksenkeston tarkempana mittana vaikutuksen puoliintumisaika). Samanaikaisesti aiheuttaa se lievän ja samoin kauankestävän verenpaineen alenemisen, mikä on yleensä suurena lisäetuna sepelvaltimosairauksien hoidossa.
Keksinnön mukainen yhdiste soveltuu senvuoksi akuuttien ja kroonisten, verettömien (ischemia) sydänsairauksien ennakolta-ehkäisyyn ja hoitoon mitä laajimmassa merkityksessä. Ainetta voidaan käyttää lääkeaineena angina pectoris- vaivojen ja kohtausten ehkäisyssä ja hoidossa sekä sydäninfarktin jälkitilojen hoidossa. Erityisesti soveltuu se käytettäväksi sellaisten tapausten hoidossa, joissa johonkin edellämainituista sydänsairauksista liittyy kohonnut verenpaine.
60704 3 tn
qj O
c 3 •H 3 l->(0o o P o o 3-3 tn o o cd tn (0 o o
Pn44 34 to cm (0 0) o o tn
1^0 mi A
0) 3 Q QJ
E-* *H 1—3 4-> to >> bO >> X tn \
•H :r0 bO
i—I i—I E o o
(H H O O
qj en o <N
X 3 O i—i ί(·Η C Λ >vH 3 S ,3 < »0 -3
> P P <D C P
qj tn to qj 0) f* ^ 0)
34 -H -H C
O X O bfl λ; 3 x to en Q) e 3 6 3 to -3 (0 CX t) -)-> Ή *3
P 3 3 3 P en P P-> *!P
3 o P :<0 p a) tn en +: qj -h p tn ·η en qj tu “ > en 3 k ·η en ra ® 3 p (0 oi en -3 ή “ P 3-HPP OrH en ''j QJ in £ up o ro O "
tn 3 3-3 3(0 OS
•H 0)^ C E QJ> 3 5 bO pndP e en > bO QJ > O O -H 3 (03 > ™ Ή E O e (0 bO 3 -3 ro 5 o -3 cm p 34 p i i 3 *>1
34 P 1, Ό 3 3 -Q PO
3 H 4>ρ·η M -3 3 3 "2 E <0 w tn > £ tn -3 jjj 3 > _ QJ ro w
Ό H n £ i0 m oto P
Ph qj >-3 i—i o o o o 7J
(¾ 2 O P 3 o o o° qj m > m e < λ en X ns w <C o o o° to
K
O
(N O CO
O O X
(0 ZOO
I Is /=()=( I *I Y_/ \=/ E 3 ·(—>P / \ p en / \
3-3 3 (H O O
Q) äD Q) E f' O to P CP ΦΌ O 30 tn 3 en 34 p Ή ·Η ·Η (0 C"- /Z\ Ό en E 3 p ' '
3 34 rH IP O O
. . >h Qj ro W to to
Z > Q m 2C 5C
13 60704
Valmistusesimerkit 2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4-(2'-nitrofenyyli)-l , 4 -dihydropyridiini-5-karboksyylihappoisobutyyliesteri
'hC-^C-OOCU
Hsc/ I | d H 3 A) 14,6 g (50 millimoolia) 2'-nitrobentsylideeniasetetikka-happoisobutyyliesteriä kuumennettiin yhdessä 5,8 g:n (50 millimoolia) fi -aminokrotonihappometyyliesteriä 80 ml:ssa etanolia kanssa 20 tunnin ajan paluujäähdyttäen. Reaktioseoksen jäähdyttyä tislattiin liuotin vakuumissa ja öljyiseen jäännökseen sekoitettiin pieni määrä etanolia. Tuote kiteytyi lyhyen ajan kuluttua, imusuodatettiin ja kiteytettiin uudelleen etanolista.
Sulamispiste: 141-142°C, saanto: 15,2 g (78 %).
B) 14,6 g (50 millimoolia) 2’-nitrobentsylideeniasetetikka-happo-isobutyyliesteriä kuumennettiin yhdessä 5,8 g:n (50 millimoolia) asetetikkahappometyyliesteriä ja 6 ml:n (88 millimoolia) 25 %:sta vesipitoista ammoniakkiliuosta kanssa 80 ml:ssa metanolia 24 tunnin ajan paluujäähdyttäen. Lopuksi liuotin tislattiin vakuumissa ja öljyiseen jäännökseen sekoitettiin pieni määrä etanolia. Tuote kiteytyi lyhyen ajan kuluttua, imusuodatettiin ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Sulamispiste: 140-142°C, saanto: 11,9 g (61 %).
C) 12,5 g (50 millimoolia) 2'-nitrobentsylideeniasetet!kka-happometyyliesteriä kuumennettiin yhdessä 7,85 g:n (50 millimoolia) /3-aminokrotonihappobutyyliesteriä kanssa 80 ml:ssa etanolia 20 tunnin ajan paluujäähdyttäen. Reaktioseoksen jäähtymisen jälkeen tislattiin liuotin vakuumissa, kiinteätä jäännöstä hierrettiin eetterin kanssa, imusuodatettiin ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Sulamispiste: 140-142°C, saanto: 14,5 g (75 %).
D) 12,5 g (50 millimoolia) 2'-nitrobentsylideeniasetetikka- • » 14 60704 happometyy liesteriä kuumennettiin yhdessä 7,85 g:n (50 millimoolia) asetetikkahappoisobutyyliesteriä ja 6 ml:n (8 millimoolia) 75 %:sta vesipitoista ammoniakkiliuosta kanssa 80 ml:ssa isobutanolia 15 min. ajan paluujäähdyttäen. Reaktioseoksen jäähdyttyä tislattiin liuotin vakuumissa. öljyinen jäännös kiteytyi yön aikana, sitä hierrettiin eetterin kanssa, imusoodatettiin ja kiteytettiin etanolista uudelleen. Sulamispiste: 140-142°C, saanto: 10,9 g (56 %).
E) 7,85 g (50 millimoolia) /3-aminokrotonihappoisobutyyl.1 - esteriä kuumennettiin yhdessä 7,6 g:n (50 millimoolia) 2-nitro-bentsaldehydiä ja 5,8 g:n (50 millimoolia) asetetikkahappometyyli-esteriä kanssa 80 ml:ssa etanolia 24 tunnin ajan paluujäähdyttäen. Reaktioseoksen jäähdyttämisen jälkeen tiivistettiin liuotin vakuumissa, kiinteätä jäännöstä hierrettiin eetterin kanssa, imusuodatet-tiin ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Sulamispiste 141-142°C, saanto: 14,5 g (75 %).
F) 5,8 g (50 millimoolia) /3-aminokrotonihappometyyliesteriä kuumennettiin yhdessä 7,6 g:n (50 millimoolia) 2-nitrobentsalde-hydiä ja 7,85 g:n (50 millimoolia) asetetikkahappoisobutyyliesteriä kanssa 80 ml:ssa etanolia 24 tunnin ajan kiehuvana. Liuotin tislattiin lopuksi vakuumissa ja kiinteä jäännös kiteytettiin uudelleen etanolista. Sulamispiste: 141-142°C, saanto 13,6 g (70 %).
Claims (3)
- 60704 Patenttivaatimus : Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 2,6-dimetyyli-3-metoksikarbonyyli-4-(2'-nitrofenyyli)-l,4-dihydropyridiini-5-karboksyylihappoisobutyyliesterin valmistamiseksi, jonka kaava on ^V^^no2 (i) Hs liC-H9C-00C ^_^'Vv^/C0°CH3 i X d H d tunnettu siitä, että A) 2’-nitrobentsylideeniasetetikkahappoisobutyyliesterin, jonka kaava on (II) o ^V^no2 H C ^ H I hc-h2c^ C H0C^ 1 V 3 I h3c^ ^0 saatetaan reagoimaan /3-aminokrotonihappometyyliesterin kanssa, jonka kaava on ^C00CH„ C ö C (III) h2n xch3 mahdollisesti veden tai inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa, tai 16 60704 B) kaavan (II) mukainen 2'-nitrobentsylideeniasetetikkahap-poisobutyyliesteri saatetaan reagoimaan asetetikkahappometyyli-esterin kanssa, jonka kaava on h c-cr (iv) J ""ch2-cooch3 ja ammoniakin kanssa, mahdollisesti veden tai inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa, tai C) 2'-nitrobentsylideeniasetetikkahappometyyliesteri, jönka kaava on (V) C00CHq K o xch3 saatetaan reagoimaan /3-aminokrotonihappoisobutyyliesterin kanssa, jonka kaava on H~C HC-H9C-00C. H (VI)
- 3 II c H3C^ xnh2 mahdollisesti veden tai inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa, tai D) kaavan (V) mukainen 2'-nitrobentsylideeniasetetikka-happometyyliesteri saatetaan reagoimaan asetetikkahappoisobutyyli-esterin, jonka kaava on 60704 17 H C-C ^-CH„ 13 ^CH9-C00-CH7-CH 3 (VII) ^CH3 ja ammoniakin kanssa mahdollisesti veden tai inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa, tai E) kaavan (VI) mukainen β -aminokrotonihappoisobutyyli-esteri saatetaan reagoimaan 2-nitrobentsaldehydin, jonka kaava on (VIII) c CT H ja kaavan (IV) mukaisen asetetikkahappometyyliesterin kanssa mahdollisesti veden tai inerttien orgaanisten liuottimien läsnäollessa, tai F) kaavan (III) mukainen /3-aminokrotonihappometyyliesteri saatetaan reagoimaan kaavan (VIII) mukaisen 2-nitrobentsaldehydin ja kaavan (VII) mukaisen asetetikkahappobutyyliesterin kanssa sellaisina, vedessä tai inertissä orgaanisessa liuottimessa. 18 60704 Patentkrav : Förfarande för framställning av terapeutiskt användbar 2,6-dimety1-S-metoxikarbonyl-^-(2 *-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin- 5-karboxylsyraisobutylester med formeln I I (I) H3C \ 1 C00CHo J hc-h9c-ooc 3 «S0'" [I | H q C CH 9 d H J kännetecknat därav, att man A) omsätter 2 *-nitrobensylidenacetättiksyrairobutylester med formeln -I (II) l T-»°2 Π3υ | H3C 0 med /3-aminokrotonsyrametylester med formeln h^c/cooch3 Il (ui) H2N ch3 19 60704 eventuellt i närvaro av vatten eller ett inert organiskt lösningsmedel, eller B) omsätter 2'-nitrobensylidenacetättiksyraisobutylester med formeln (II) med acetättiksyrametylester med formeln H-C-C (IV) J ^CH2-COOCH3 och med ammoniak, eventuellt i närvaro av vatten eller ett inert organiskt lösningsmedel, eller C) omsätter 2'-nitrobensylidenacetättiksyrametylester med formeln ςχ, C00CH_ h I x: d o^Cvch3 med fi> -aminokrotonsyraisobutylester med formeln d £C-H0C-OOC. H (VI) hqc^ c·^
- 3 II s*" \ H3C nh2 eventuellt i närvaro av vatten eller ett inert lösningsmedel, eller D) omsätter 2’-nitrobensylidenacetättiksyra metylester med formeln (V) med acetättiksyraisobutylester med formeln ; ' . i ‘ ,
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2549568 | 1975-11-05 | ||
| DE2549568A DE2549568C3 (de) | 1975-11-05 | 1975-11-05 | 2,6-Dimethyl-3-methoxycarbonyl-4- (2'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-5- carbonsäureisobutylester, mehrere Verfahren zu seiner Herstellung sowie ihn enthaltende Arzneimittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI763160A FI763160A (fi) | 1977-05-06 |
| FI60704B true FI60704B (fi) | 1981-11-30 |
| FI60704C FI60704C (fi) | 1982-03-10 |
Family
ID=5960951
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI763160A FI60704C (fi) | 1975-11-05 | 1976-11-03 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 2,6-dimetyl-3-metoxikarbonyl-4-(2'-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-5-karboxylsyraisobutylester |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5259161A (fi) |
| AT (1) | AT352129B (fi) |
| AU (1) | AU498964B2 (fi) |
| BE (1) | BE847968A (fi) |
| BG (6) | BG25078A3 (fi) |
| CA (1) | CA1085406A (fi) |
| CH (2) | CH623038A5 (fi) |
| CS (1) | CS200499B2 (fi) |
| DE (1) | DE2549568C3 (fi) |
| DK (1) | DK146762C (fi) |
| ES (2) | ES452986A1 (fi) |
| FI (1) | FI60704C (fi) |
| FR (1) | FR2330395A1 (fi) |
| GB (1) | GB1516793A (fi) |
| GR (1) | GR61241B (fi) |
| HK (1) | HK12681A (fi) |
| IE (1) | IE43984B1 (fi) |
| IL (1) | IL50817A (fi) |
| LU (2) | LU76133A1 (fi) |
| NL (2) | NL175915C (fi) |
| NO (1) | NO145574C (fi) |
| NZ (1) | NZ182502A (fi) |
| PL (2) | PL105940B1 (fi) |
| PT (1) | PT65797B (fi) |
| RO (1) | RO70295A (fi) |
| SE (1) | SE423542B (fi) |
| ZA (1) | ZA766622B (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4146630A (en) * | 1976-11-12 | 1979-03-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Blood pressure lowering and adrenergic β-receptor inhibiting 3-(4-phenoxymethylpiperidino)-propyl-phenyl ethers |
| JPS55301A (en) * | 1978-02-14 | 1980-01-05 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic ester derivative and its preparation |
| DE3212736A1 (de) * | 1982-04-06 | 1983-10-13 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verwendung von dihydropyridinen in arzneimitteln mit salidiuretischer wirkung |
| DE3222367A1 (de) * | 1982-06-15 | 1983-12-15 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verwendung von 1,4-dihydropyridinen in antiarteriosklerotika und deren herstellung |
| JPS5982192U (ja) * | 1982-11-27 | 1984-06-02 | エムケ−精工株式会社 | 扉 |
| DE3312216A1 (de) * | 1983-04-05 | 1984-10-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von symmetrischen 1,4-dihydropyridincarbonsaeureestern |
| DE3312283A1 (de) * | 1983-04-05 | 1984-10-18 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von unsymmetrischen 1,4-dihydropyridincarbonsaeureestern |
| US4794111A (en) * | 1984-05-23 | 1988-12-27 | Bayer Aktiengesellschaft | Dihydropyridine preparations containing β-blockers |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2117571C3 (de) * | 1971-04-10 | 1979-10-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
-
1975
- 1975-11-05 DE DE2549568A patent/DE2549568C3/de not_active Expired
-
1976
- 1976-10-22 NO NO763608A patent/NO145574C/no unknown
- 1976-10-29 JP JP51129540A patent/JPS5259161A/ja active Granted
- 1976-11-01 BG BG035341A patent/BG25078A3/xx unknown
- 1976-11-01 BG BG035345A patent/BG24805A3/xx unknown
- 1976-11-01 BG BG034575A patent/BG24668A3/xx unknown
- 1976-11-01 BG BG035342A patent/BG25079A3/xx unknown
- 1976-11-01 BG BG035343A patent/BG24803A3/xx unknown
- 1976-11-01 BG BG035344A patent/BG24804A3/xx unknown
- 1976-11-02 CS CS767068A patent/CS200499B2/cs unknown
- 1976-11-02 RO RO7688294A patent/RO70295A/ro unknown
- 1976-11-02 CH CH1381976A patent/CH623038A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-11-02 GB GB45501/76A patent/GB1516793A/en not_active Expired
- 1976-11-02 IL IL50817A patent/IL50817A/xx unknown
- 1976-11-02 NZ NZ182502A patent/NZ182502A/xx unknown
- 1976-11-03 FI FI763160A patent/FI60704C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-11-03 NL NLAANVRAGE7612198,A patent/NL175915C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-11-03 PL PL1976201800A patent/PL105940B1/pl unknown
- 1976-11-03 PL PL1976193438A patent/PL106084B1/pl unknown
- 1976-11-03 AT AT814276A patent/AT352129B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-11-04 PT PT65797A patent/PT65797B/pt unknown
- 1976-11-04 LU LU76133A patent/LU76133A1/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1976-11-04 DK DK498476A patent/DK146762C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-11-04 LU LU88275C patent/LU88275I2/xx unknown
- 1976-11-04 SE SE7612308A patent/SE423542B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-11-04 IE IE2458/76A patent/IE43984B1/en not_active IP Right Cessation
- 1976-11-04 BE BE172063A patent/BE847968A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-11-04 CA CA264,921A patent/CA1085406A/en not_active Expired
- 1976-11-04 GR GR52093A patent/GR61241B/el unknown
- 1976-11-04 ZA ZA766622A patent/ZA766622B/xx unknown
- 1976-11-04 ES ES452986A patent/ES452986A1/es not_active Expired
- 1976-11-05 AU AU19358/76A patent/AU498964B2/en not_active Expired
- 1976-11-05 FR FR7633488A patent/FR2330395A1/fr active Granted
-
1977
- 1977-10-13 ES ES463166A patent/ES463166A1/es not_active Expired
-
1980
- 1980-07-23 CH CH567880A patent/CH622779A5/de not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-04-02 HK HK126/81A patent/HK12681A/xx unknown
-
1993
- 1993-05-24 NL NL930035C patent/NL930035I2/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI61483C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,-dihydropyridinkarboxylsyraaralkylestrar | |
| DE3787346T2 (de) | Dihydropyridin-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung. | |
| SU1391499A3 (ru) | Способ получени производного 1,4-дигидропиридина | |
| FI60704B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 2,6-dimetyl-3-metoxikarbonyl-4-(2'-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-5-karboxylsyraisobutylester | |
| FR2562892A1 (fr) | Nouveaux dihydropyridinyldicarboxylates amides et esters, utilisation de ces composes comme medicament, compositions pharmaceutiques comprenant de tels composes et procede pour la preparation de tels composes | |
| HU178449B (en) | Process for preparing 1,4-dihydro-pyridine derivatives containing fluorine | |
| JPS6360755B2 (fi) | ||
| DE3851856T2 (de) | 1,4-Dihydropyridin-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. | |
| JPS6025423B2 (ja) | １，４−ジヒドロピリジンの製法 | |
| EP0110259B1 (de) | 1,4-Dihydropyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| FI60705C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-3,5-pyridinkarboxylsyraisopropyl-(2-propoxi-etyl)-ester som anvaendes som perifer vasodilatator | |
| US4297357A (en) | N-Phenethylacetamide compounds and process for preparation thereof | |
| HU176110B (en) | Process for producing thiourea- and guanidine derivatives | |
| JPS6256474A (ja) | ジヒドロピリジン−２−ヒドロキシアミン類 | |
| HU194543B (en) | Process for preparing 1,4-dihydro-pyridine-hydroxy-amine derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same as active substance | |
| JPS6289662A (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 | |
| KR920003626B1 (ko) | 디히드로피리딘-3,5-디카르복실산 에스테르 유도체의 제조방법 | |
| HUT52055A (en) | Process for producing basic 4-aryl-dihydropyridin-amides and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS61210070A (ja) | カルシウムにきつ抗する塩基性エステル、その製造法およびそれを有効成分とする医薬 | |
| US4675329A (en) | Isopropyl 2-(3-trifluoromethylphenoxy)-ethyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridine-3,5-dicarboxylate as vaso-dilators | |
| US4849429A (en) | Certain 1,4-dihydro-2,6-dilower-alkyl-4-(mono-substituted pyridyl) useful for treating coronary artery or cerebral artery disease | |
| JPS62190187A (ja) | ４−アミノアリ−ルジヒドロピリジンラクトン類 | |
| JPH0699458B2 (ja) | ジヒドロピリジン−５−ホスホン酸環状エステル類 | |
| US4912223A (en) | 1,4-Dihydropyridines | |
| KR860001949B1 (ko) | 1,4-디히드로피리딘 유도체의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired | ||
| ND | Supplementary protection certificate (spc) granted | ||
| SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: L25 Extension date: 20011103 |
|
| MA | Patent expired |
Owner name: BAYER AKTIENGESELLSCHAFT |