KR860001949B1 - 1,4-디히드로피리딘 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
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Description
본발명은 새로운 1, 4-디히드로피리딘 유도체 및 제조방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 다음 일반식(I)로 표시되는 2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복시산-3-(1-벤질-3-피페리딜)에스테르-5-메틸에스테르의 디아스테레오머중에서 그의 염산 부가염의 융점이 196내지 202℃인 새로운 (±)-2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복시산-3-(1-벤질-3-피페리딜)에스테르-5-메틸에스테르[±-α-형으로 지칭됨]와 (±)-α-형중(+)
[(+)-α-형으로 지칭됨]의 선광도를 가진 광학이성체 또는 그염 그리고 그들의 제법에 관한 것이다.
본 화합물은 혈압을 강하시키고 관상동맥 및 모세혈관을 확장하는 효능을 갖고 있어 저협압증, 혈관확장신경증등의 심장혈관증용의 약으로 사용되기에 적당한 화합물이다.
또한, 그 염산부가염의 융점이 236내지 242℃인 (+)-2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복시산-3-(1-벤질-3-피페리딜)에스테르-5-메틸에스테르는 (±)-β-형으로 지칭된다.
일본 특허공개공보 소55-301(A)는 일반식
(식중 R은 동일 또는 상이한 저급알킬기를, R'는 수소원자, 저급알킬기 또는 아르알킬기를 의미한다)으로 표시되는 1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르본산 에스테르 유도체 및 그의 제법을 개시하고 있다.
또한, 일본특허공개공보 소50-24277(B), 일본 특허공개공보 소53-92784(C) 및 일본특허공개공보 소57-62257(D)는 1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르본산 에스테르 및 그의 제법을 개시하고 있다.
일본 특허공개공보 소56-36455(E)는, 광학적활성의 1, 4-디히드로피리딘화합물 및 그의 제법을 개시하고 있다.
그외의 문헌(Chem. Pharm. Bull. 27(6) 1426-1440(1979))(F)는 수용성의 디히드로피리딘 혈관확장제의 합성을 개시하고 있다.
이와 같이 우수한 혈압강하작용을 갖는 화합물은 일반적으로 개시되어 있으나 상기(A)-(F)에는 본발명 방법에는 얻는 화합물, 및 이 화합물이 우수한 혈압 강하작용을 갖는 것에 대하여는 전혀 기재된 바나 시사된 바 없다.
다음에(±)-α-형 본 발명화합물의 제조방법을 설명한다.
[제법]
(M. Iwanami 등, Chem. Pharm. Bull., 27 1426(1979))에 기재된 방법에 의한 제법
I(디아스테레오머(±)-α형, (±)-β-형))
위식에서 R1과 R2중 하나는 -CH3이고 나머지 하나는 :
암모니아 대신 사용될 수 있는 암모늄염으로서는, 아세트산암모늄, 탄산암모늄등이 바람직하다.
화합물(VII), (IX) 및 암모니아의 몰비는 1.0 : 0.8 : 0.8 내지 1.0 : 4.0 : 4.0, 바람직하기는 1.0 : 0.9 : 0.9 내지 1.0 : 1.5 : 1.5이다.
반응은, 메탄올, 에탄올 및 이소프토판올등의 알코올 ; 벤젠 및 톨루엔등의 방향족 탄화수소 ; 클로로포름, 사염화탄소 및 클로로벤젠등의 할로겐화탄화수소 ; 데트라히드로푸란, 디옥산 및 디메톡시메탄, 아세토니트릴 및 디메틸포름 아미드 등의 비프로톤성의 극성용매 ; 또는 물의 존재 또는 부재하에 실온 내지 150℃의 온도, 바람직하기는 30 내지 100℃의 온도에서 행한다.
본 제법으로 얻어진 반응혼합물중에는 그의 염산 부가염의 융점이 196내지 202℃인 화합물((±)-α-형)과 그의 염산부가염의 융점이 236 내지 242℃인 화합물((±)-β-형)이 존재한다.
이들은 디아스테레오머의 관계에 있는 박층 크로마토그래피(TLC 플레이트, Merck, Art 11796 ; 전개 용매, 디클로로메탄, : 아세트산에틸 : 프리에틸아민=50 : 50 : 1(용적비)에 의해 서로 구별되는 데 높은 치를 보이는 화합물이 (±)-α-형이다.
(±)-α-형과 (±)-β-형을 함유하는 혼합물로부터의 목적으로 하는 (±)-α형의 단리는 예컨대 다음 방법으로 행한다.
반응혼합물을 추출, 농축 및 컬럼크로마토그래피 등의 관계적 조작을 받게한 다음에는 염화수소가스 또는 적당한 용제에 용해된 염화수소를 반응혼합물에 가하여 염산염을 생성시킨다.
필요에 따라 용제를 제거한 후에는 적당한 단일 또는 혼합용제로부터 분별결정을 행하며 그러면(±)-α-형이 석출되고 (±)-β-형은 용액내에 잔류한다.
분별결정에 적당한 단일 또는 혼합용제로서는 에탄올, 클로로포름, 에탄올-아세톤, 클로로포름-아세톤, 클로로포름-에테르, 클로로포름-아세트산에틸등을 들 수 있다. 에탄올-아세톤 및 클로로포름-아세톤의 혼합용제가 특히 바람직하다.
화합물의 염으로서는 염산염 브롬화수소산염, 인산염 및 황산염등의 무기염과, 포름산염, 아세트산염, 푸마르산염, 말레산염 및 말산염과 같은 유기산염등을 들 수 있다. (±)-α-형 본 발명화합물의 혈압저하 효과를 아래에 설명한다.
[시험방법]
펜토바르비톨나트륨 30mg/kg을 정맥내 주사하여 성숙한 몬그렐 개(8내지 15kg)을 마취시켰다.
좌측 대퇴동맥내에 캐눌러를 각각 삽입하고 압력변환기(닛뽄 고오덴)로 혈압을 측정하여 폴리그라프상에 기록했다.
그 결과를 제 1 에 표시했다.
[표 1]
표 1에 나타난 바와같이 (±)-α-형은 투여 1분후 상당한 혈압저하효과를 나타내어 이 효과는 90분 이상 지속했다.
[시험방법]
몬그렐개(9내지 18kg) 각각의 좌측 신동맥을 티오팬탈나트륨투여로 마취시켜 협착되게 함으로써 신성(○性) 고혈압인 개가 되게하였다.
좌측 경동맥(頸動脈)을 통해 하행 대동맥내에 폴리에틸렌캐눌라(뒷목에 고정)를 삽입하여 혈액계로 비마취상태하의 혈압을 측정하였다. 0 3% 카르복시메틸셀루로오스내에 현탁시킨 약을 경구투여용 튜우브를 사용하여 체중 kg 당 0.5m의 투여양으로 경구 투여했다.
그 결과는 표 2에 표시되어 있다.
[표 2]
주 : 사용된 약 ; ((±)-α-형
다음에는, ((+)-α-형 (-)-α-형 및 (±)-α-형간에 있어서 혈압저하 효능 및 급성 독성의 비교시험에 대해 아래에 설명한다.
혈압저하효과
1. SHR에 정맥내투여(비 마취법)
자연 고혈압성 쥐(SHR)(오까모도 계통, 나이 20내지 30주, 숫컷)를 티오펜탈나트륨으로 마취시켰다(50mg/kg.i.p).
혈압측정용캐눌라를 우측 대퇴동맥으로 부터의 하행동맥내에 삽입하고, 정맥내 투여용 캐눌라를 좌측 경정맥내에 삽입하고 이들 캐눌라를 각각 뒷목에 고정하였다.
각각의 약을 정맥내에 투여함에 의한 혈압변화를 전연 마취시키지 않고, 그 다음날에 측정했다. 약으로서 폴리에틸렌글리콜 400내에 약을 녹인 용액을 쥐체중 100g 당 0.1mι의 투여양으로 정맥내에 투여했다.
표 3에 그 결과가 나타나 있다.
[표 3]
2. SHR에 경구투여(비 마취법)
자연 고혈압성쥐(SHR)(오까모도 계통, 나이 15 내지 26주, 숫컷)에 경구투약했을 때의 수측기혈압의 변화를 혈량계 테일법(plethysmographic tail method)(우에다 세이사꾸쇼, USM-105R)에 의해 측정했다.
약은 0.3%카르복시메틸 셀루로오스내의 현탁액형으로 쥐의 체중 100g 당 0.5mι의 투여량으로 위관을 사용하여 강제적으로 경구투여했다.
결과는 표 4에 표시되어 있다.
[표4]
주 : 상기표의 α, β-형은 공지의 것으로서 비교목적으로 기재한 것임.
급성독성
생쥐(ddy형, 체중 20내지 24g, 숫컷)에 강제 경구투여하여 투약 72시간후의 생존율을 조사했다. 소량의 튀인 80이 첨가된 물에 약을 투입한 현탁액을 생쥐체중 10g 당 0.1mι의 투여량으로 위관을 사용하여 경구 투여했다.
본 발명의 화합물은 그의 의약효과를 고려하여 원하는 투여에 따라 의약제제로 사용될 수 있는데, 특히 정제나 산제와 같은 경구제로 사용되면 좋다.
정제의 경우에는 본발명 화합물은 1정당 1내지 30중량% 양으로 함유되면 적당할 것이다. 다른 성분(담체)으로서는, 통상 사용되는 부형제, 붕해제, 윤활제, 결합제, 피복제 등이 사용될 수 있다.
예컨대, 글루코오스 및 락토오스등의 부형제, 전분 및 카르복시메틸셀루로오스의 붕해제, 스테아르산 마그네슘 및 활석등의 윤활제, 단순한 시럽, 폴리비닐 알코올, 젤라틴 및 히드록시프로필 셀루로오스등의 결합제, 그리고 분산제(예컨대, 메틸셀루로오스 및 에틸셀루로오스) 및 가소제(예컨대, 글리셀린 및 폴리에틸렌글리콜) 등의 피복제를 열거할 수 있다. 미세결정 셀루로오스는 결합제와 부형제의 붕해제적 성질을 갖고 있다.
산제의 경우에는, 본발명의 화합물이 1내지 20중량%의 양으로 함유되면 적당하다. 담체로서는, 글루코오스와 락토오스와 같은 부형제, 히드록시프로필 셀루로오스와 같은 결합제등이 사용될 수 있다.
숫쥐의 경구투여시의 (±)-α형의 LD50은 127mg/kg 이다. 투여량은 대략 체중 60kg의 성인인 경우 1일당 1내지 100mg 정도가 적당하다.
또한 숫쥐의 경구투여시(±)-α-형의 LD50은 95mg/kg이다. 60kg 정도의 체중을 가진 성인의 경우 1일당 1내지 50mg의 범위가 바람직하다.
본발명의 다음의 실시예 및 참고 실시예에 의해 보다 상세히 설명하겠다.
[실시예]
이 실시예에서는, 3-니트로벤질리덴 아세토아세트산 메틸 4.98g과, 아세토아세트산-1-벤질-3-피페리딜 에스테르 6.05g과 29% 암모니아수용액 1.76g을 에탄올 20mι에 가하고 환류하에 12시간동안 교반시켰다.
반응혼합물을 몰 50mι 속에 투입했다. 혼합물을 아세트산에틸 30mι로 2회 추출했다. 아세트산에틸층을 모두 한데 합치고 거기에 4N 염산 10mι를 가했다.
혼합물을 1시간 동안 강 교반한 뒤, 20mι의 염수로 다음에는 10mι의 물로 아세트산 에틸층을 세척했다.
혼합물을 무수황산나트륨 위에서 건조시킨 뒤 감압하에서 혼합물을 농축했다. 농축액에 클로로포름과 아세톤(1 : 9 용적비)의 혼합용제 10mι를 가하고 이 혼합물을 교반하여 2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복시산-3-(1-벤질-3-피페리딜)에스테르-5-메틸 에스테르염산염((±)-α-형) 3.02 g 을 얻었다.
융점은 196.5℃ 내지 198℃(에탄올)였다. 이 실시예에서 얻어진 화합물의 TLC, IR 및 NHR 스팩트럼은 실시예 1에서 얻은 (±)-α-형의 것과 동일하였다.
[참고실시예 1]
이 실시예에서는, 2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복시산 모노메틸 에스테르 3.31g을 디클로로메탄과 N, N-디메틸포름아미드(4 : 1, 용적비)와의 혼합 용제 23mι 속에 현탁시키고, 다시 빙냉하에 염화티오닐 1.32g을 현탁액에 가했다.
혼합액을 빙냉하에 1시간동안 교반한 다음 3-히드록시피페리딘 염화수소 1.51g을 가하고 혼합액을 빙냉하에 다시 1시간 20분동안 교반했다.
반응 완결후 반응혼합액을 클로로포름 50mι 속에 녹이고 용액을 40mι의 물로 세척했다.
그 다음 1M의 수산화나트륨 40mι를 가하고 혼합액을 강교반했다.
클로로포름층을 분리해 내었다. 클로로포름층을 물 20mι로 2회 세척한 다음 클로로포름층을 농축했다.
농축액을 아세톤 20mι 속에 용해하고 이 용액에 농염산 2mι를 가했다.
빙냉하게 교반하여 2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복시산-3-메틸-5-(3-피페리딜)에스테르 염산염(±)-α'-형) 2.97g을 얻었다.
융점 : 236-238℃
IR(Mujol, cm-1) : 1695, 1530, 1350
NMR(DMSO-d6, δ) : 1.4-2.1(4M, 넓음), 2.32(3H, s), 2.35(3H, s), 2.7-3.3(4H, 넓음) 3.56(3H, s), 4.7-5.2(1H, 넓음), 5.05(1H, s), 7.4-8.1(4H, m), 9.33(1H, s)
원소분석치(C21H25N3O6. HCl로서)
C H N
실측치(%) 55.73 5.74 9.42
이론치(%) 55.81 5.80 9.30
다시 상기결정의 모액으로부터 2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복시산-3-메틸-5-(-3-피페리딜)에스테르염산염((±)-β'-형) 1.27g이 얻어졌는데 이 화합물의 융점은 248.5℃ 였다.
[참고실시예 2]
(-)-3-히드록시피페리딘 8.53g, 염화벤질 7.72g 및 트리에틸아민 6.17g을 톨루엔 70mι에 투입한 용액을 환류하에서 5시간동안 교반한 다음에 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에서 농축하였다. 잔사를 감압하에서 증류하여 비점 103.8℃/0.5mmHg의 유분 5.49g을 얻었다.
(α)D23+11.9(c=2.14 메탄올)
[참고실시예 3]
Claims (1)
- 일반식(VII)으로 표시된 화합물을 일반식(IX)으로 표시된 화합물 및 NH3(또는 암모늄염)와 반응시켜 일반식(I)로 표시된 디아스테레오머를 얻는 단계와 상기 디아스테레오머를 분별 결정시키는 단계로 되어있는 것을 특징으로 하는 그의 염잔부가염의 융점이 196℃ 내지 202℃인 (±)-2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복시산-3-(1-벤질-3-피페리딜)에스테르-5-메틸 에스테르 또는 그의 염을 제조하는 방법.
상기식에서R1과 R2중의 하나는 메틸기를 나타내고 다른 하나는 벤질 피페리딜기를 나타낸다.
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Legal Events
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| A201 | Request for examination | ||
| G160 | Decision to publish patent application | ||
| O035 | Opposition [patent]: request for opposition | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
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| O132 | Decision on opposition [patent] | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
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Payment date: 19871116 Year of fee payment: 12 |
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| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |