KR860000583B1 - 광학적 활성 1,4-디하이드로피리딘 화합물의 제조방법 - Google Patents

광학적 활성 1,4-디하이드로피리딘 화합물의 제조방법 Download PDF

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KR860000583B1 KR1019800003352A KR800003352A KR860000583B1 KR 860000583 B1 KR860000583 B1 KR 860000583B1 KR 1019800003352 A KR1019800003352 A KR 1019800003352A KR 800003352 A KR800003352 A KR 800003352A KR 860000583 B1 KR860000583 B1 KR 860000583B1
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야스퍼 우터만, 에리히 데브리츠
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Abstract

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Description

광학적 활성 1, 4-디하이드로피리딘 화합물의 제조방법
본 발명은 순환계 질환 치료제로 유용한 광학적 활성 1, 4-디하이드로피리딘 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
특정 1, 4-디하이드로피리딘 유도체는 유익한 약리학적 특성을 가지며, 특히 순환계 약제로서 사용할 수 있다고 공지되어 있다[참조 : F.Bossert, W.Vater, Naturwissenschaften 58, 578(1971); DT-OS(독일 연방공화국 공개 명세서) 제2,117,571호].
현재까지 공지된 모든 약리학적 활성 1, 4-디하이드로피리딘 유도체는 아키랄 화합물 또는 키랄화합물의 라세미형이다.
또한, 여러가지로 치환된, 키랄 1, 4-디하이드로피리딘 유도체의 라세미형을 분할하려는 시도가 있어왔으나, 순수 대장체의 제조 및 분리는 아직까지 성공적으로 수행되어 오지 못했다[참조 : J. A. Berson 및 E. Brown J. Amer. Chem. Soc. 77, 450(1955)]. 따라서, 후술하려는 본 발명의 제법에 의한 키랄 1, 4-디하이드로피리딘 유도체의 광학적 활성 대장체는 당업계에서 신규성과 진보성을 갖는 것이다.
본 발명은, 상이한 아키랄 치환기를 갖는 하기 일반식(Ia)의 키랄 1, 4-디하이드로피리딘 카복실산 에스테르의 대장체 또는 이의 염, 또는 하기 일반식(Ib)의 1, 4-디하이드로피리딘 카복실산 에스테르를 제공한다.
Figure kpo00001
상기식에서,
R은 아릴라디칼, 또는 티에닐, 푸릴, 피릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미딜, 피라지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴나졸릴 및 퀴녹살릴 중에서 선택된 헤테로 사이클릭 라디칼이며, 여기서 언급된 아릴 아리칼 및 헤테로사이클릭 라디칼은 페닐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬렌, 디옥시알킬렌, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬아미노, 니트로, 시아노, 아지도, 카복스아미도, 설폰아미도 및 SOm-알킬(m은 0 또는 2)중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 동일 또는 상이한 치환기를 임의로 함유하며,
R1및 R3는 동일 또는 상이하며, 각각 수소원자, 아키랄 직쇄 또는 측쇄알킬라디칼, 아릴라디칼 또는 아르알킬라디칼이고,
R2는 수소원자, 산소원자로 임의 차단된 아키랄 직쇄 또는 측쇄 알킬라디칼, 아릴라디칼 또는 아르알킬라디칼이며,
X는 a) 니트릴라디칼이거나, b) 일반식 -COR5그룹(여기서, R5는 아키랄, 임의 치환된 알킬, 아릴 또는 아르알킬 라디칼을 나타낸다)이거나, c) 일반식 -COOR6그룹 [R6는 아키랄, 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭, 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼이며, 이것은 산소, 황 또는 -SO2-그룹에 의해 임의로 차단되고, 할로겐, 피리딜, 페닐, 페녹시, 페닐티오 또는 페닐설포닐로 임의 치환되며, 언급된 페닐그룹은 할로겐, 시아노, 디알킬아미노, 알콕시, 알킬, 트리플루오로메틸 또는 니트로로 치환되거나, 언급된 탄화수소라디칼은 아미노그룹으로 치환될 수 있으며, 아미노그룹은 알킬, 알콕시알킬, 아릴 및 아르알킬중에서 선택된 동일 또는 상이한 2개의 치환기로 치환되거나, 이의 2개의 치환기가 질소원자와 함께 5원환 내지 7원환(이것은 또다른 헤테로원자로서 산소 또는 황 한개 또는 N-알킬 그룹을 임의 함유한다)을 형성하도록 치환된다] 이거나, 또는 d) 일반식 SO2R7의 그룹 [여기서, R7은 아키랄, 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭, 포화 또는 불포화 지방족 탄화수소 라디칼이며, 이것은 산소에 의해 임의 차단되고, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐설포닐 및 피리딜중에서 선택된 아릴라디칼 또는 아미노그룹으로 임의 치환되며, 언급된 아릴라디칼은 할로겐, 시아노, 디알킬아미노, 알콕시, 알킬, 트리플루오로메틸 또는 니트로로 임의 치환되고, 알킬, 알콕시알킬, 아릴 및 아르알킬중에서 선택된 동일 또는 상이한 2개의 치환기로 임의 치환되거나, 이들 2개의 치환기가 질소원자와 함께, 5원환 내지 7원환(이는 또다른 헤테로원자로서 산소 또는 황 한개 또는 N-알킬그룹을 임의 함유한다)을 형성하거나, R7은 알킬, 알콕시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디알킬아미노 및 니트로중에서 선택된 동일 또는 상이한 라티칼 1, 2 또는 3개를 임의 함유하는 아일라디칼이다]이고,
R4는 R6와는 독립적으로, R6의 의미를 가지며, 이때 3위치 및 5위치의 2개의 치환기는 항상 상이하거나,
R*4는 니트릴, COO-알킬, COO-아릴, COO-아르알킬, 아미노 및 하이드록실 중에서 선택된 동일 또는 상이한 친전자성라디칼 1, 2 또는 3개를 임의 함유하는 단일 배위의 키랄 탄화수소 라디칼이며, 여기서 언급된 아미노 및 하이드록실그룹은 임의로 알킬화되거나 아르알킬화되거나 아실화되거나 아세탈화되거나 실릴화된다.
본 발명에 따른 일반식(Ib)화합물은 일반식(Ia)화합물과 동등한 약리적 특성을 가질뿐 아니라 유용한 중간생성물 역할을 하는데, 이 화합물로 부터 키랄 치환기 R*4를 에스테르 교환 반응시켜 일반식(Ia)화합물을 수득할 수 있다(후술된 방법 c참조).
본 발명에 따른 일반식(Ia)의 대장체, 이의 염 또는 일반식(Ib)화합물의 제조방법은 다음과 같다 :
a) 하기 일반식(Ⅱ)의 상응하는 라세미체를 키랄물질과 반응시키고, 디하이드로피리딘의 두 대장체 사이의 디아스테레오머 관계와 키랄물질을 이용하여 대장체를 분리하거나 ;
Figure kpo00002
(상기식에서, R, R1, R2, R3, R4및 X는 전술된 바와 같다),
b) 하기 일반식(Ⅲ)의 1, 4-디하이드로피리딘 카복실산의 광학적 불활성 라세미형을 광학적 활성염기와 반응시켜 상응하는 디아스테레오머 염을 생성하고, 대장체를 분리한 후, 각각의 염을 하기 일반식(Ⅳ)의 광학적 활성 1, 4-디하이드로피리딘카복실산으로 전환시키고, 생성된 광학적 활성산을 하기 일반식(Ⅴ) 또는 (Va)의 알콜 유도체로 에스테르화 하거나 ;
Figure kpo00003
(상기식에서, R, R1내지 R4, R*4및 X는 전술된 바와 같다),
c) 에스테르라디칼 R*8에 광학적 활성알콜 성분을 갖는 하기 일반식(Ⅵ)의 1, 4-디하이드로 피리딘올, 적절한 광학적 활성출발 물질을 사용하여 1, 4-디하이드로피리딘의 합성법중 하나에 의해 제조하고, 수득된 디아스테레오머를 디하이드로피리딘 환의 C4원소상의 가능한 두가지 배위에 의해 분리하고, 키랄 에스테르 그룹을 갖는 생성된 하기 일반식(Ⅶ)의 1, 4-디하이드로피리딘으로 부터 키랄에스테르 그룹 R*8을 에스테르 교환반응에 의해 아키랄 에스테르라디칼 R4또는 다른 키랄 에스테르 라디칼 R*4로 치환하여 각각 일반식(Ia) 또는 일반식(Ib)화합물을 생성하거나 ; 단일 배위의 일반식(Ⅶ) 유도체를 반응(b)에 설명된대로 가수분해하여 일반식(Ⅳ)의 화합물을 생성하고 이를 반응(b)에 설명된 대로 일반식(Ⅴ) 또는 (Va)의 알콜 유도체로 에스테르화한다 ;
Figure kpo00004
(상기식에서, R, R1, R2, R3및 X는 전술된 바와 같으며, R*8은 R*4의 의미와 같거나 임의로 과알킬화되거나 아세틸화되거나 아세탈화된 당잔기를 나타낸다).
본 발명의 화합물, 즉 일반식(Ia)의 광학적 활성 1, 4-디하이드로피리딘,이의 염, 및 일반식(Ib)의 광학적 활성화합물은 유용한 약리학적 특성을 갖는다. 이들 화합물의 순환계 작용에 근거하여, 항고혈압제, 말초 및 뇌혈관 확장제 및 관상혈관 질환 치료제로 사용할 수 있다. 본 발명에 따른 디하이드로피리딘의 약리적 작용은 배위에 좌우되며, 항상 대장체들중 1가지가 상응하는 라세미체보다 탁월하게 양호한 작용을 갖는다. 또한, 약리적 작용이 키랄 에스테르 라디칼의 상이한 배위에 영향을 받지 않고 단지 디하이드로 피리딘환의 4위치에 있는 탄소원자 배위에 의해서만 영향을 받는다는 사실은 전혀 예기치 못한 사실이다. 이 예기치 못한 사실은, 이 분야 전문가라면 이미 알려진 디하이드로피리딘의 여러특성을 이용하여 보다 적은 양의 활성화합물을 함유하는 신규 약제를 제조하고, 바람직하지 못한 약리적 부작용을 감소시키는데 이용할 수 있음을 의미한다. 따라서, 본 발명에 따른 신규의 광학적 활성 1, 4-디하이드로피리딘은 약학분야에서 진보성을 갖는 것이다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은, R이 페닐, 나프틸, 티이닐, 푸릴, 피릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피라다지닐, 피리미딜, 피라지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴나졸릴 또는 퀴녹살릴라디칼이고, 이의 환은 각각 탄소수 7이하의 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 디옥시메틸렌, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 시아노, 아지도, 모노 및 디-알킬아미노(탄소수 1 내지 4의 알킬), 카복스아미도, 설폰아미도 및 SOm-알킬(여기서, m은 0 또는 2이며, 알킬은 탄소수 1 내지 4이다)중에서 선택된 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 치환기로 치환되며,
R1및 R3는 동일 또는 상이하며, 각각 수소원자, 탄소수 1 내지 4의 아키랄 직쇄 또는 측쇄알킬라디칼, 페닐 라디칼 또는 벤질 라디칼을 나타내고,
R2는 수소원자이거나, 산소에 의해 임의 차단된 탄소수 1 내지 8의 아키랄 직쇄 또는 측쇄알킬라디칼, 또는 페닐 또는 벤질라디칼이며,
X는, (a) 니트릴 라디칼이거나, (b) 일반식 -COR5그룹 [여기서, R5는 탄소수 1 내지 4의 아키랄 직쇄 또는 측쇄 알킬라디칼, 페닐 또는 벤질이다]이거나, (c) 일반식 -COOR6그룹[여기서, R6는 탄소수 8이하의 아키랄 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭, 포화 또는 불포화된 탄화수소 라디칼이며, 산소, 황 또는 -SO2-그룹에 의해 임의로 차단되고, 불소, 염소, 브롬 또는 트리플루오로메틸로 치환되거나 페닐, 페녹시, 페닐티오 또는 페닐설포닐로 치환되며, 언급된 페닐라디칼은 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로 또는 트리플루오로메틸로 단일 또는 이치환되거나 알킬, 알콕시, 디알킬아미노(알킬 및 알콕시라디칼의 탄소수는 1 내지 4이다)로 임의 단일치환 또는 이치환되며, 또는 언급된 탄화수소 라디칼은 α-, β-, 또는 γ-피리딜 또는 아미노그룹으로 임의 치환되며, 이 아미노그룹은 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 6이하의 알콕시알킬, 페닐, 벤질 및 펜에틸중에서 선택된 동일 또는 상이한 2개의 치환기를 임의 함유하거나, 언급된 아미노그룹의 질소는 언급된 2개의 치환기와 함께 5원환 내지 7원환을 형성하며 이것은 또다른 헤테로원자로서의 산소 또는 황 원자 또는 탄소수 1 내지 4의 N-알킬그룹을 임의 함유한다] 이거나, 또는, (d) 일반식 -SO2-R7그룹 [여기서, R7은 탄소수 6이하의 아키랄 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭, 포화 또는 불포화 지방족 탄화수소 라디칼이고, 이것은 산소원자로 임의 차단되며 페닐, 페녹시, 페닐티오 또는 페닐 설포닐로 임의 치환되고, 이 페닐 라디칼은 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로 또는 트리플루오로메틸로 단일 또는 이치환되거나 각각 탄소수 1 내지 4의 알킬, 알콕시 또는 디알킬아미노로 단일 치환 또는 이치환되거나, 언급된 탄화수소라디칼은 α-, β-, 또는 γ-피리딜 또는 아미노그룹으로 치환되며, 이 아미노그룹은 알킬 및 알콕시알킬(각각 탄소수 4이하), 페닐, 벤질 및 펜에틸중에서 선택된 동일 또는 상이한 2개의 치환기를 가지거나, 이들 2개의 치환기가 질소 원자와 함께 또다른 헤테로원자로서 산소 또는 황원자 한개 또는 탄소수 1 내지 3의 N-알킬그룹을 임의 함유하는 5원 내지 7원환을 형성하거나, 또는 R7은 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 불소, 염소, 브롬, 알킬, 알콕시 및 디알킬아미노중에서 선택된 동일 또는 상이한 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환된 페닐 라디칼이며, 언급된 알킬 및 알콕시 라디칼은 각각 탄소수 1 내지 4이다]이며,
R4는 R6에는 관계없이 R6와 동일한 의미를 갖는데 3위치 및 5위치의 두 치환기는 언제나 다르며,
R*4는 단일 배위를 가지며, 탄소수 8이하이고, 니트릴, 탄소수 1 내지 4의 COO-알킬, COO-페닐, COO-벤질 및 COO-펜에틸, 아미노 및 하이드록실 중에서 선택된 동일 또는 상이한 1, 2 또는 3개의 라디칼을 임의 함유하는 키랄, 지방족 탄화수소라디칼이며, 여기서 언급된 아미노 및 하이드록실 그룹은 임의로 알킬화되거나 아르알킬화, 아실화, 아세탈화 또는 실릴화되고, 언급된 알킬, 아실 및 아세탈그룹 각각은 탄소수 6이하이며, 아르알킬 그룹이 벤질 또는 펜에틸인, 전술된 일반식의 화합물이다.
특히 바람직한 본 발명의 화합물은, R이 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 불소, 염소, 브롬, 아지도, 탄소수 1 또는 2의 알콕시 또는 알킬머캅토로 단일치환 또는 이중치환된 페닐 라디칼 또는 피리딜이고,
R1및 R3는 동일 또는 상이하며, 각각 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬그룹이며,
R2는 수소원자, 탄소수 1 내지 4의 알킬그룹 또는 벤질라디칼이고,
X는 니트릴 라디칼 또는 일반식 -COR6그룹 [여기서, R6는 탄소수 1 내지 6의 아키랄 알킬라디칼이며, 이것은 탄소수 1 내지 4의 알콕시 그룹, 불소 또는 아미노그룹으로 임의 치환되며, 이 아미노그룹은 탄소수 1 내지 4의 알킬로 단일치환되며, 세번째 치환기로서 탄소수 1 내지 4의 동일 또는 상이한 알킬그룹 또는 벤질라디칼을 가진다]이며,
R4는 R6에 관계없이 R6와 같은 의미를 갖는 아키랄 라디칼을 나타내며, 3위치 및 5위치의 2개의 치환기는 항상 다르며, R*4는 니트릴, 탄소수 1 내지 2의 COO-알킬, COO-벤질, 아미노 및 하이드록실 중에서 선택된 동일 또는 상이한 1 또는 2개의 친전자성 라디칼로 임의 치환된, 단일 배위를 갖는 키랄 탄화수소 라디칼이고, 여기서 아미노 및 하이드록실 그룹은 탄소수 1 내지 2의 알킬라디칼로 알킬화되거나 벤질화거나 탄소수 1 내지 4의 아실 라디칼로 아실화되거나 아세톤 또는 벤즈알데히드로 아세탈화되거나 트리메틸실릴 또는 트리페닐실릴로 실릴화된 것이다.
본 발명 화합물의 제조방법 a), b) 및 c)를 더 상세히 설명하면 다음과 같다.
[방법 a)]
일반식(Ⅱ)의 디하이드로피리딘 유도체의 광학적 불활성 라세미형을 키랄물질과 반응시키고, 디아스테레로머 관계를 이용하여 일반식(Ia)의 두가지 광학적 활성 대장체로 분할한다. 본 방법에 출발물질로 사용된 일반식(Ⅱ)의 1, 4-디하이드로피리딘의 라세미형은 공지이거나 공지방법으로 제조할 수 있다[참조문헌 : 독일연방공화국 공개특허공보 2117571 및2508181].
언급할 수 있는 화합물의 예는 다음과 같다 :
5-시아노-1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(2'-니트로페닐)-피리딜-3-카복실산 사이클로펜틸 에스테르, 5-아세틸-1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(3'-니트로페닐)-피리딘-3-카복실산 이소프로필 에스테르, 5-벤조일-1, 4-디하이드로-2-메틸-6-페닐-4-(2'-트리플루오로메틸페닐)-피리딘-3-카복실산 에틸 에스테르, 5-페닐설포닐-1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(2'-클로로페닐)-피리딘-3-카복실산 프로필에스테르, 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(3'-니트로페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산 에틸메틸에스테르, 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(2'-니트로페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산 이소프로필 메틸에스테르, 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(2'-메톡시페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산 알릴이소프로필 에스테르, 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(2'-시아노페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산 벤질이소프로필 에스테르, 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(2'-니트로페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산 이소부틸메틸 에스테르, 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(3'-니트로페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산 이소프로필 2-메톡시-에틸에스테르, 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(3'-니트로페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산 이소프로필 2-프로폭시에틸 에스테르, 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(3'-니트로페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산 이소프로필 2-페녹시에틸 에스테르, 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(2'-클로로페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산 메틸 2, 2, 2-트리플루오로-에틸에스테르, 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(3'-니트로페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산 사이클로펜틸 2, 2, 2-트리플루오로-에틸 에스테르, 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(3'-니트로페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산메틸 2-디메틸아미노에틸 에스테르, 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(3'-니트로페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산메틸 2-(N-벤질-N-메틸)-아미노에틸 에스테르, 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(피리드-3-일)-피리딘-3, 5-디카복실산 이소프로필 메틸에스테르, 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(피리드-2-일)-피리딘-3, 5-디카복실산 사이클로펜틸 2-메톡시에틸 에스테르, 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(2-메틸티오-피리드-3-일)-피리딘-3, 5-디카복실산 에틸 메틸 에스테르, 및 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(퀴놀-4-일)-피리딘-3, 5-디카복실산 이소프로필 메틸에스테르.
크로마토그래피적 분리공정에서 통상 사용되는 광학적 활성 흡착제는 본 방법 (a)에서 사용할 수 있는 바람직한 키랄 물질이라고 할 수 있다. 이들 흡착제의 바람직한 예에는 다양하게 아실화된 셀룰로스 유도체, 중합 광학적 활성 페닐에틸아민 유도체 및 중합 아미노산 유도체가 포함된다. 분할하려는 일반식(Ⅱ)의 라세미 화합물의 특성에 따라, 광학적 활성 다당류 및 불활성 담체 표면에 단단히 고정된 광학적 활성 화합물[참조 : E. L. Eliel Stereochemie der Kohlenstoffverbindungen(탄소화합물의 입체화학), Verlag Chemie(1966) 및 A. D. Schwanghart, W. Backmann 및 G. Blaschke, Chem. Ber. 110, 778(1977)]과 같은 다른 광학적 활성 흡착제를 사용할 수도 있다.
바람직한 크로마토그래피 분리공정에 용출제로 사용할 수 있는 것은, 모든 유기용매 또는 이의 혼합물이다. 여기에는 사이클로헥산, 석유에테르, 벤젠 또는 톨루엔 같은 탄화수소; 사염화탄소, 클로로포름 또는 메틸렌 클로라이드 같은 염소화 탄화수소; 디옥산, 테트라하이드로푸란 또는 디이소프로필 에테르 같은 에테르; 에탄올 또는 이소프로판올 같은 알콜; 및 아세톤 또는 에틸 아세테이트 같은 케톤 및 에스테르가 포함된다.
[방법 b)]
일반식(Ⅲ)의 1, 4-디하이드로피리딘 카복실산의 광학적 불활성 라세미형을 광학적 활성 염기와 반응시키고, 생성된 디아스테레오머염을 일반식(Ⅳ)의 광학적 활성 1, 4-디하이드로피리딘 카복실산으로 분할한다음, 이를 에스테르화하여 일반식(Ⅰ)화합물을 생성한다.
출발물질로 사용된 일반식(Ⅲ)의 라세미 1, 4-디하이드로피리딘 카복실산은 공지되어 있어나[참조 : A. E. Sautin등, Khim. Geterotsiklich Soedin 272 (1978)], 상응하는 1, 4-디하이드로피리딘-3-카복실산 2-시아노-에틸 에스테르를 알칼리 가수분해하여 수득할 수 있다[참조 : 독일연방공화국 공개특허공보 2847237].
언급할 수 있는 예는 다음과 같다 :
5-시아노-1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(3'-니트로페닐)-피리딘-3-카복실산, 5-아세틸-1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(3'-니트로페닐)-피리딘-3-카복실산, 5-벤조일-1, 4-디하이드로-2-메틸-6-페닐-4-(2'-트리플루오로메틸페닐)-피리딘-3-카복실산, 5-페닐설포닐-1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(2'-클로로페닐)-피리딘-3-카복실산, 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(3'-니트로페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산 모노메틸에스테르, 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(2'-니트로페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산모노메틸 에스테르, 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(3'-니트로페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산 모노에틸 에스테르, 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(3'-니트로페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산 모노이소프로필 에스테르, 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(2'-니트로페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산 모노이소부틸 에스테르,
1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(3'-니트로페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산 모노사이클로펜틸에스테르, 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(2'-트리플루오로메틸페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산 모노에틸에스테르, 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(2'-시아노페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산 모노벤질 에스테르, 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(3'-니트로페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산모노-(2-메톡시에틸)에스테르, 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(3'-니트로페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산모노-(2-프로폭시에틸)에스테르, 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(2'-클로로페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산모노메틸 에스테르, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(2'-클로로페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산 모노-(2, 2, 2-트리플루오로메틸페닐)에스테르, 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(3'-니트로페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산 모노-(2-N-벤질-N-메틸아미노)-에틸에스테르, 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(2'-트리플루오로메틸페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산 모노에틸에스테르, 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(피리드-2-일)-피리딘-3, 5-디카복실산 모노에틸에스테르, 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(피리드-3-일)-피리딘-3, 5-디카복실산 모노에틸 에스테르 및 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(2-메틸티오-피리드-3-일)피리딘-3, 5-디카복실산 모노에틸 에스테르.
디아스테레오머 염의 제조에 사용되는 광학적 활성 염기는 공지되어 있다[참조 : S. H. Wilen동, Tetrahedron 33, 2725(1977)].
언급할 수 있는 예는 다음과 같다 : 신코닌, 신코니딘, 퀴닌, 퀴니딘, 부루신, 스트리크닌, 모르핀, 에페드린, α-페닐에틸아민, α-(2-나프틸)-에틸아민, 메틸아민, 암페타민 및 데하이드로아비틸아민.
일반식(Ⅲ)의 라세미 1, 4-디하이드로피리딘 카복실산을 전술된 광학적 활성 염기중 하나와 반응시키면, 디아스테레오머 염이 생성된다. 이들은 물리적 성질이 다르므로, 공지방법에 의해 각기 분할할 수 있다. 언급할 수 있는 바람직한 분할방법은 적절한 불활성 용매로 부터의 재결정, 박층 크로마토그래피 또는 칼럼 크로마토그래피에 의한 분할 또는 HPLC에 의한 분할 등이다.
전술된 방법에 의해 분할된 단일 배위를 갖는 디아스테레오머 염은 염산 또는 브롬화수소산, 희황산 또는 인산 또는 아세트산과 같은 무기 또는 저급유기산을 가하거나 이온 교환기를 사용하여, 일반식(Ⅳ)의 광학적 활성 1, 4-디하이드로피리딘 카복실산으로 전환시진다.
이와같이 수득한 일반식(Ⅳ)의 광학적 활성산은, 예를들어 상응하는 카복실산 아졸라이드를 거치는 공지방법에 의한 에스테르화, 또는 디사이클로헥실카보디아마이드법에 의해 일반식(Ⅰ)의 상응하는 광학적 활성 에스테르로 전화시진다[참조 : H. A. Staab 및 W. Rohr, Neuere Methoden der
Figure kpo00005
organischen Chemie(Recent Methods of Preparative Organic Chemistry) V권 53페이지이하(1967); 및 B. Neires 및 W. Steglich, Angew. Chem.90, 556(1978)].
[방법 C]
본 방법에서는, 우선 광학적 활성 알콜 성분(-OR*8)을 갖는 일반식()의 디하이드로피리딘 에스테르를 통상적 1, 4-디하이드로피리딘 합성법에 의해 합성한다. 1, 4-디하이드로피리딘환의 C4원자상의 가능한 두가지의 대향 배위로 인하여 2가지의 디아스테레오머가 생성된다. 이들은 통상적 방법에 의해 분할하고, 이어서 광학적 활성 알콜 성분을 아키랄, 광학적 불활성 알콜성분(-OR4)으로 임의 치환하여, 일반식(Ia)화합물을 생성한다. 광학적 활성 알콜성분 -OR*8을 상응하는 키랄, 광학적 활성알콜성분 -OR*4으로 임의 치환하여 일반식(Ib)화합물을 생성한다.
우선성 및 좌선성 알콜 라디칼 모두는 일반식(Ⅵ)의 알콜성분 -OR*8로 사용될 수 있으므로, 라디칼 -OR*8의 배위는 상술할 필요가 없다.
방법 c)에서 출발물질로 사용된 일반식(Ⅵ)의 디아스테레오머 1, 4-디하이드로피리딘 유도체는 공지이거나[참조 : 독일연방공화국 공개특허공보 2117571], 상응하는 일리덴과 β-아미노크로톤산 에스테르를 반응시키는 공지방법에 의해 제조할 수 있는데, 여기서 후자의 에스테르 라디칼은 광학적 활성 알콜 성분을 함유한다.
언급할 수 았는 예는 다음과 같다 :
5-시아노-1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(3'-니트로페닐)-피리딘-3-카복실산 α-시아노에틸 에스테르, 5-아세틸-1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(3'-니트로페닐)-피리딘-3-카복실산 α-시아노에틸 에스테르, 5-벤질-1, 4-디하이드로-2-메틸-6-페닐-4-(2'-트리플루오로메틸)-피리딘-3-카복실산 α-시아노에틸 에스테르, 5-페닐설포닐-1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(2'-클로로페닐)-피리딘-3-카복실산 α-메톡시카보닐에틸 에스테르, 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(3'-니트로페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산메틸 α-시아노에틸 에스테르, 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(3'-니트로페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산 메틸 α-메톡시카보닐에틸 에스테르, 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(3'-니트로페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산메틸 α-메톡시카보닐벤질 에스테르, 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(3'-니트로페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산메틸 β-메톡시-β-페닐-에틸 에스테르, 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(3'-니트로페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산에틸 α-시아노에틸 에스테르, 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(3'-니트로페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산에틸 α-메톡시카보닐벤질 에스테르, 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(2'-니트로페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산 에틸 β-메톡시-β-페닐-에틸 에스테르, 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(3'-니트로페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산 메틸 2, 2-디메틸-1, 3-디옥솔란-4-일-메틸 에스테르, 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(3'-니트로페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산 에틸 2, 2-디메틸-1, 3-디옥솔란-4-일-메틸 에스테르, 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(3'-니트로페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산에틸 2, 2-디메틸-1, 3-디옥솔란-4-일-메틸 에스테르, 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(3'-니트로페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산 이소프로필 α-시아노에틸 에스테르, 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(3'-니트로페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산 이소프로필 α-시아노벤질 에스테르, 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(3'-니트로페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산 이소프로필 α-메톡시카보닐 에틸 에스테르, 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(3'-니트로페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산 이소프로필 α-메톡시카보닐벤질 에스테르, 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(3'-니트로페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산 이소프로필 β-메톡시-β-페닐에틸 에스테르, 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(3'-니트로페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산 이소프로필 2, 2-디메틸-1, 3-디옥솔란-4-일-메틸 에스테르, 2-[1, 4-디하이드로-5-(2-프로폭시카보닐)-2, 6-디메틸-4-(3'-니트로페닐)-3-피리딜카보닐옥시]-에틸 β-D-글루코피라노사이드, 2-[1, 4-디하이드로-5-메톡시카보닐-2, 6-디메틸-4-(2'-클로로페닐)-3-피리딜카보닐옥시]-에틸 β-D-글루코피라노사이드, 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(2'-클로로페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산메틸 α-시아노에틸 에스테르, 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(2'-니트로페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산 이소부틸 β-메톡시-β-페닐-에틸 에스테르, 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(2'-클로로페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산 메틸 α-메톡시카보닐에틸 에스테르, 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(2'-클로로페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산 메틸 β-메톡시-β-페닐-에틸 에스테르, 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(피리드-2-일)피리딘-3, 5-디카복실산 메틸 β-메톡시-β-페닐-에틸 에스테르 및 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(피리드-3-일)-피리딘-3, 5-디카복실산 에틸 β-메톡시-β-페닐-에틸 에스테르.
방법 c)에 따라 생성된 일반식(Ⅵ)화합물은 디아스테레오머이므로 물리적 및 화학적 특성이 상이하며, 따라서 공지방법에 의해 분할 할 수 있다. 바람직한 분할방법은 다음과 같다 : 불활성 용매로 부터의 재결정, 박층크로마토그래피, 칼럼 크로마토그래피 및 HPLC.
단위 배위를 갖는, 일반식(Ⅶ)의 분할된 1, 4-디하이드로피리딘 유도체가 일반식(Ia) 및 (Ib)화합물제조의 중간체로 더 적절하며 R*8이 R*4와 동일한 의미를 갖는 경우 유용한 약리학적 활성을 나타낸다. 일반식(Ⅶ)화합물의 에스테르 교환반응은 필요시 추가의 불활성 용매 존재하에, R4및 R*4가 전술된 바와 같은 R4-O
Figure kpo00006
또는
Figure kpo00007
를 알콜계 반응물로 사용하는 알칼리성 가알칸을 분해에 의해 수행하는 것이 바람직하다.
에스테르 교환반응 용매로는 불활성 유기용매 또는 그 혼합물이면 어떤 것이라도 사용할 수 있다. 여기에는, 바람직하기로는, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 글리콜 모노메틸 에테르 또는 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르, 또는 디메틸포름아마이드, 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴, 피리딘, 또는 헥사메틸인산 트리아마이드가 포함된다.
반응온도는 상당한 범위안에서 변화될 수 있다. 통상은, 20°내지 150℃, 바람직하게는 50°내지 100℃에서 반응을 수행한다.
반응은 정상압력하에서 수행할 수 있으며, 증가압력하에서도 가능하다. 통상은 정상압력하에 수행한다.
바람직한 가알콜분해제는 나트륨 알콜레이트 또는 칼륨 알콜레이트와 같은 알칼리금속 알콜레이트이다. 각각의 경우, 가알콜 분해를 진행할때 몰량으로 또는 약간 과량으로 사용한다.
방법 c)의 마지막 단계에서, 단일 배위의 일반식(Ⅶ)의 1, 4-디하이드로피리딘 유도체를 우선 가수분해하여 단위 배위를 갖는 일반식(Ⅳ)의 광학적 활성 1, 4-디하이드로피리딘 카복실산을 생성하고, 이를 방법(b)에 따라 에스테르화하여 일반식(Ia) 및 (Ib)화합물을 생성할 수도 있다.
바람직한 가수분해제는 무기염기이다. 여기에는 특히, 수산화나트륨, 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리금속 수산화물이 포함된다. 염기는, 유기 출발물질 종류에 따라 몰량 또는 2내지 3배 량으로 사용할 수 있다.
많은 과량의 물이 바람직한 반응 매질이다. 반응을 균질시스템으로 수행하기 위해서는, 일반적으로 불활성 수혼화성 유기용매를 가하는 것이 적절하다. 이와같은 용매의 바람직한 예에는, 메탄올, 에탄올 또는 프로판을 같은 알콜류, 디옥산, 테트라하이드로푸란 또는 1, 2-디메톡시에탄과 같은 에테르류, 또는 피리딘, 디메틸포름아마이드, 디메틸설폭사이드 또는 헥사메틸인산 트리아마이드가 포함된다.
후술되는 제조실시예 이외의 본 발명의 광학적 활성 화합물의 예로는 하기의 화합물을 언급할 수 있다.
1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(3'-니트로페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산 메틸 에틸 에스테르, 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(3'-니트로페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산 메틸 프로필 에스테르, 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(3'-니트로페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산 메틸 사이클로 펜틸 에스테르, 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(3'-니트로페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산 메틸 2-메톡시-에틸 에스테르, 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(3'-니트로페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산 메틸 벤질 에스테르, 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(3'-니트로페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산 메틸 2-페녹시에틸 에스테르, 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(3'-니트로페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산 메틸 2-디메틸아미노에틸 에스테르, 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(3'-니트로페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산 메틸 2-N-벤질-N-메틸아미노에틸 에스테르, 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(2'-니트로페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산 메틸 에틸 에스테르, 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(2'-니트로페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산 메틸 이소프로필 에스테르, 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(2'-니트로페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산 메틸 사이클로펜틸 에스테르, 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(2'-니트로페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산 메틸 이소부틸 에스테르, 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(2'-니트로페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산 메틸 벤질 에스테르, 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(3'-니트로페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산 메틸 3-페녹시프로필 에스테르, 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(2'-니트로페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산 에틸 이소부틸 에스테르, 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(2'-클로로페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산 메틸 2, 2, 2-트리플루오로에틸 에스테르, 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(2'-클로로페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산 에틸 2, 2, 2-트리플루오로에틸 에스테르, 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(3'-니트로페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산 이소프로필 2-프로폭시에틸 에스테르, 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(3'-니트로페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산 이소프로필 2-페녹시에틸 에스테르, 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(3'-니트로페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산 이소프로필 2-N-벤질-N-메틸아미노에틸 에스테르 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(3'-니트로페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산 이소프로필 2-디메틸아미노에틸 에스테르, 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(2'-트리플루오로메틸페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산 이소프로필 메틸 에스테르, 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(2'-트리플루오로메틸페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산 에틸 이소프로필 에스테르, 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(피리드-3-일)-피리딘-3, 5-디카복실산 에틸메틸 에스테르, 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(피리드-3-일)-피리딘-3, 5-디카복실산 이소프로필 메틸 에스테르, 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(피리드-2-일)-피리딘-3, 5-디카복실산 이소프로필 메틸 에스테르, 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(2-클로로피리드-3-일)-피리딘-3, 5-디카복실산 에틸 메틸 에스테르, 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(2-클로로피리드-3-일)-피리딘-3, 5-디카복실산 에틸 이소프로필 에스테르, 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(2-메틸티오 피리드-3-일)-피리딘-3, 5-디카복실산 에틸 메틸 에스테르 및 1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(2-메틸티오페닐-3)-피리딘-3, 5-디카복실산 이소프로필 메틸 에스테르.
본 발명에 따른 화합물은 약물, 특히 혈관 및 순환계에 작용을 나타내는 활성 화합물로 사용할 수 있다. 그들은 광범위하고 다양한 약리학적 작용 스펙트럼을 갖는다. 더 상세하게는, 동물 실험에서 다음과 같은 주작용을 나타낸다.
1. 비경구, 경구 및 설하 투여시, 관상혈관에 대해 현저하며 지속적인 확장효과를 나타낸다. 관상혈관에 대한 이 작용은 심장 부담을 감소시키는 나이트라이트-유사 효과에 의해 강화된다. 이는 에너지 절감의 점에서 심장 대사를 변화시키거나 영향을 미친다.
2. 심장내의 자극 형성의 흥분성 및 흥분전도계가 저하되어 치료량에서 항세동(anrifibrillation)효과가 나타난다.
3. 혈관 평활근의 긴장도가 크게 저하된다. 이러한 혈관-진경작용은 전혈관계에서 나타나거나, 외접혈관부내에 다소간 고립된 부분, 예를들어 중추 신경계 특히 뇌부위에 나타날 수 있다.
4. 정상 및 과긴장도 동물의 혈압을 강하시켜 항고혈압제로 사용할 수 있다.
5. 위, 장관, 비뇨 생식기관 및 호흡계 평활근에 대해 강력한 근-진경작용을 나타낸다.
이러한 특징에 근거하여 본 발명에 따른 화합물은, 급성 및 만성 허혈성 심장 질환의 예방 및 치료, 고혈압의 치료 및, 뇌 및 말초 혈액순환 질환치료에 특히 적절하다.
본 발명의 약제는 인체 및 수의용으로 사용할 수 있다.
본 발명은, 활성성분으로서 본 발명 화합물을 고체 또는 액화 가스 희석제와의 혼합물 또는 계면활성제를 제외하고 분자량이 200미만(바람직하게는 350미만)의 용매가 아닌 액체 희석제와의 혼합물로 함유하는 약학조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은, 본 발명 화합물을 활성 성분으로서 멸균 및/또는 생리적으로 등장성인 수용액 상태로 함유하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 본발명 화합물로 이루어지는 용량 단위형 약물도 제공한다.
또한 본 발명은 정제(로젠지 및 과립제포함), 당의정 캅셀제, 환제, 앰플제 또는 좌제형의 약물을 제공한다.
명세서에 사용된 "약물"은 투여에 적절한 물리적으로 불연속인 간섭성 부분을 의미한다. "용량단위형 약물"은 투여에 적절한 물리적으로 불연속인 간섭성 단위를 의미하는데, 각각 본 발명 화합물의 1일 용량 또는 1일 용량의 여러배(4배까지), 또는 일부(1/4까지)를 함유하거나 포장되어 있다. 약제가 1일용량, 예를들어 1일 용량의 반, 1/3 또는 1/4을 함유하는지는 약물을 하루에 몇회, 예를들어 1회, 2회, 3회 또는 4회, 투여하느냐에 달려있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 수성 또는 비수성 희석제중의 활성성분의 현탁제, 액제, 유제 또는 시럽제, 과립제 또는 산제의 형태를 취할 수 있다.
정제, 당의정, 캡슐제 및 환제로 제형화하는 조성물에(예, 과립제)사용되는 희석제에는 다음이 포함된다 :
(a) 충진제 및 증량제, 예를들면, 전분, 당류, 만니톨 및 실리스산;
(b) 결합제, 예를들면, 카복시메틸 셀룰로스 및 다른 셀룰로스 유도체, 알기네이트, 젤라틴 및 폴리비닐 피롤리돈;
(c) 습윤제, 예를들어 글리세롤;
(d) 붕해제, 예를들면, 아가-아가, 탄산칼슘 및 중탄산나트륨;
(e) 용해 억제제, 예를들면, 파라핀;
(f) 흡수 촉진제, 예를들어 4급 암모늄 화합물;
(g) 계면활성제; 예를들어, 세틸알콜, 글리세롤 모노스테아레이트;
(h) 흡착성 담체, 예를들어, 카올린 및 벤토나이트;
(i) 활탁제, 에를들어, 탈크, 칼슘 및 마그네슘 스테아레이트 및 고체 폴리에틸 글리콜.
본 발명 조성물로 생성된 정제, 당의정, 캡슐제 및 환제에는 통상적인 피막, 외피 및 보호기질을 입힐 수 있는데, 불투명화제를 함유하기도 한다. 활성 성분이 장관내에서만 또는 바람직하게는 장관특정 부위에서 가능하게는 장시간에 걸쳐 방출되도록 제형화할 수도있다. 피막, 외피 및 보호기질은 예를들어 중합체성 물질 또는 왁스로 제조할 수 있다.
상기에 언급한 희석제중 하나 또는 몇가지와 함께, 성분을 마이크로캡술화 할 수도 있다.
좌제로 제형화할 약학 조성물에 사용될 희석제는 예를들면 폴리에틸렌 글리콜 및 지방(예 : 코코아유 및 고급에스테르(예, C16-지방산의 C14-알콜에스테르)과 같은 수용성 희석제 또는 그 혼합물등이다.
액제 및 유제인 약학 조성물은, 예를들어 용매, 용해제 및 유화제 같은 통상적 희석제(단, 계면 활성제 존재하 외에는 200이하 분자량을 갖는 용매는 제외)를 함유할 수 있는데; 그런 희석제 예로는 물, 에틸알콜, 이소프로필알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질알콜, 벤질벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1, 3-부틸렌글리콜, 디메틸포름아마이드, 오일류(땅콩기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴알콜, 폴리에틸렌글리콜 및 솔비톨의 지방산 에스테르 또는 그 혼합물을 들 수 있다.
비경구 투여를 위한, 액제 및 유제는 무균이고 혈액과 등장성이어야 한다.
현탁제 형태의 약학 조성물은, 물, 에틸알콜, 프로필렌글리콜 등의 액체 희석제, 계면활성제(예, 에톡실화이소스테아릴알콜, 폴리옥시에틸렌 솔비트 및 솔비탄 에스테르), 미세결정성 셀룰로스, 알루미늄메타 하이드록사이드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트라가칸타 또는 그 혼합물 같은 통상적 희석제를 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 모든 약학 조성물은 방향제(예, 박하유 및 유칼립투스유) 및 감미제(예, 사카린)뿐 아니라 착색제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 일반적으로 총 조성물에 대해 0.5중량%내지 90%의 활성 성분을 함유한다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 본발명 화합물외에 다른 약학적 활성 화합물을 함유할 수 있다. 또한 본 발명의 여러 화합물을 함유할 수 있다. 본 발명 약제의 희석제는 본 발명 약학조성물에 관해 언급된 어떤 희석제라도 무방하다. 그런 약제에는 분자량이 200미만인 용매를 유일한 희석제로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약제를 구성하는 불연속 간섭성 부분은 형태 및 포장에 의해 투여에 적합하게 변형되며, 여기에는 다음과 같은 제형이 포함된다 : 정제(로렌지 및 과립제를 포함), 환제, 당의정, 캅셀제, 좌제 및 앰플제, 일부형태는 활성성분의 방출을 지연시키도록 제조된다. 캅셀제 같은 제형에는 약물 부분을 물리적으로 불연속적이며 간섭적이 되도록 하는 보호외피가 포함된다.
본 발명의 약물투여의 바람직한 1일 용량은, 정맥투여의 경우 2.5mg내지 50mg이며, 경구 투여의 경우 5mg 내지 250mg이다. 상기 언급할 약학 조성물 및 약제는, 에를들어 활성성분과 희석제를 혼합하여 약학 조성물(예, 과립)을 생성하고 이를 약제로(예, 정제)제형화하는, 이 분야에 공지된 방법에 의해 제조한다.
본 발명은 또한, 본 발명 화합물 단독으로 또는 희석제와의 혼합물로 또는 본 발명에 따른 약물 형태로 투여하여 인체 및 동물의 상기 언급한 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
이들 활성화합물은 경구적으로, 비경구로(예를들면 근육내, 피하 및 정맥내), 또는 직장내로, 바람직하게는 경구 또는 비경구로, 특히 설하로 또는 정맥내 투여한다. 바람직한 약학 조성물 및 약제는 경구 또는 비경구 투여와 같은 방법에 적합한 것이다. 본 발명의 바람직한 투여 형태는 경구 또는 비경구 투여이다.
일반적으로, 정맥 투여 경우에는 하루에, 체중 kg당 0.001mg내지 10mg, 바람직하게는 0.05mg 내지 1mg 투여하는 것이 유리하며, 경구투여시에는 체중 kg당 0.05mg내지 20mg, 바람직하게는 0.1mg 내지 5mg 투여하는 것이 유효하다. 그러나 종종 용량을 변화시켜야 하는데, 특히 치료환자 또는 동물의 상태 및 체중, 개개 환자의 반응, 투여 제형 및 방법, 질병의 상태 및 투여간격을 고러하여 결정한다. 따라서 어떤 경우에는 상기의 하한 용량미만을 사용해도 충분하며, 반면에 어던 경우에는, 효과를 얻기 위해서는 상기의 상한 용량을 초과해야 한다. 초과량을 투여하는 경우, 이를 1일 수회로 나누어 투여하는 것이 적절하다.
다음 실시예에 의해 수득한 일반식(Ia) 및 (Ib) 화합물 및 출발물질 및 중간생성물의 광학적 순도를 양성자 공명 스펙트로스코피에 의해(키랄)란타니드 이동제를 가하여 조사 확인한다.
다음 제조실시예는 본 발명 화합물의 제조를 설명한다.
[제조실시예(방법 C)]
A) (+)-1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(3'-니트로페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산 이소프로필2-(S)-메톡시-2-페닐에틸 에스테르(화합물 A)의 제조
Figure kpo00008
150ml의 이소프로판올중 14.5g(96밀리몰)의 3-니트로벤즈알데히드, 13.7g(96밀리몰)의 β-아미노크로톤산 이소프로필 에스테르 및 22.8g(96밀리몰)의 아세토아세트산 2-(S)-메톡시-2-페닐에틸 에스테르의 용액을 질소하에서 12시간동안 비점으로 가열한다.
이어서, 용매를 진공 증류하고, 유상 잔사를 소량의 에테르로 연마하면, 반응생성물이 부분적으로 고화한다. 침전된 결정은 여과하여 에탄올로 재결정한다. 융점=173℃, 수율 : 19g(40%)
이 결정성 분획은 단일 배위이며, 고유 광회전도
Figure kpo00009
(C=1.1% W/V*, 에탄올)이다.
* W/V=용적당 중량
B) (-)-1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(3'-니트로페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산 이소프로필2-(R)-메톡시-2-페닐 에틸 에스테르(화합물 b)의 제조.
Figure kpo00010
160ml의 메탄올중의 27.7g(0.1몰)의 3'-니트로벤질리덴아세토아세트산 이소프로필 에스테르및 23.5g(0.1몰)의 β-아미노크로톤산 2-(R)-메톡시-2-페닐에틸 에스테르 용액을 질소하에 12시간 동안 비점으로 가열한다. 이어서, 용매를 진공 증류하고, 유상 잔사를 소량의 에테르로 연마한다. 고화한 반응 생성물을 여과하고, 에탄올로 재결정한다. 융점=173℃ 수율=11.8g(24%)
생성물은 단일 배위를 가지며, 고유 광회전도
Figure kpo00011
(C=1.04% W/V, 에탄올)이다.
[실시예 1]
(+)-1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(3'-니트로페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산 이소프로필 메틸 에스테르
Figure kpo00012
50ml의 메탄올 및 50ml의 1, 2-디메톡시에탄에 0.87g(38밀리몰)의 나트륨을 녹인 용액중 19g(38밀리몰)의 (+)-1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(3'-니트로페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산 이소프로필2(S)-메톡시-2-페닐에틸 에스테르(화합물 A)를 질소하에 5시간동안 비점으로 가열한다. 이어서, 용액을 진공에서 반으로 농축하고, 희염산으로 산성화한다. 동일 부(Part)의 물을 가한후, 메틸렌 클로라이드로 혼합물을 수회 추출하고, 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조한 후 진공농축한다. 고형잔사를 메탄올로 재결정하고 [조수율 : 5, 5g(39%), 융점 : 134°내지 136℃], 생성물을 프레파라티브 RPε칼럼(10μ)(내경 1.6mm, 길이 250mm) 상에서 아세토니트릴/물=35/55를 용출제로 사용한 HPLC에 의해 정제한다. 융점 : 136℃
고유 광회전도(C=0.93 W/V, 에탄올)
[실시예 2]
(+)-1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(3'-니트로페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산 이소프로필 메틸 에스테르
Figure kpo00014
100ml메탄올에 0.87g(38밀리몰)의 나트륨을 녹인 용액중 16.5g(33.4밀리몰)의 (-)-1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(3'-니트로페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산 이소프로필 2(R)-메톡시-2-페닐에틸 에스테르(화합물 B)를 질소하에 24시간 동안 비점으로 가열한다. 냉각된 후, 용액을 진공에서 절반으로 농축하고, 회염산으로 산성화한다. 동일부의 물을 가한 후, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 수회 추출하고, 추출물을 나트륨설페이트상에서 건조한 후 진공 농축한다. 잔사가 완전히 결정화하면, 이를 여과하여 메탄올로부터 재결정하고 [조수율 : 4.2g(34%), 융점 : 132°내지 134℃], 실시예 1과 같이 HPLC에 의해 정제한다. 융점 : 136℃
고유 광회전도
Figure kpo00015
(C=1.07% W/V, 에탄올)
[실시예 3]
(+)-1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(3'-니트로페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산 에틸 이소프로필 에스테르
Figure kpo00016
100ml에탄올에 0.87g(38밀리몰)의 나트륨을 녹인 용액중 19g(38밀리몰)의 (+)-1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(3'-니트로페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산 이소프로필 2-(S)-메톡시-2-페닐에틸에스테르(화합물 A)를 질소하에 8시간 비점으로 가열한다. 이어서, 용매를 진공 증류하고, 잔사를 물에 녹이고, 희염산으로 혼합물을 산성화하고, 메틸렌 클로라이드로 수회 추출한다. 추출물을 나트륨 설페이트상에서 건조한 후 진공 농축한다. 잔사가 완전히 결정화되면, 여과하고 메탄올로 재결정하고 [조수율 : 4.1g(28%), 융점 : 143°내지 146℃], 실시예 1과 같이 HPLC에 의해 생성물을 정제한다. 융점 : 140℃
고유 광회전도
Figure kpo00017
(C=0.46% W/V, 에탄올)
[실시예 4]
(-)-1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(3'-니트로페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산 에틸 이소부틸에스테르
Figure kpo00018
100ml에탄올에 0.86g(37.6밀리몰)의 나트륨을 녹인 용액중, 18.6g(27.6밀리몰)의 (-)-1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(3'-니트로페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산 이소프로필 2(R)-메톡시-2-페닐 에틸에스테르(화합물 B)를 질소하에 8시간 비점으로 가열한다. 이어서, 용액을 진공에서 반정도로 농축하고, 희염산으로 산성화하고, 동일 부의 물을 가한 후 메틸렌클로라이드로 수회 추출한다. 추출물을 나트륨 설페이트상에서 건조한 후 진공 농축한다. 초기에 오일로 수득된 잔사는 곧 완전히 결정화시키고, 여과하고 메탄올로 재결정하고 [조수율 : 2.8g(19.2%), 융점 : 146°내지 149℃], 생성물을 실시예 1과 같이 HPLC에 의해 정제한다. 융점 : 140℃
고유 광회전도
Figure kpo00019
(C=0.51%W/V, 에탄올)
[실시예 5]
(+)-1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(3'-니트로페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산 이소프로필 2-메톡시에틸 에스테르
Figure kpo00020
24.7g(50밀리몰)의 (+)-1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(3'-니트로페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산 이소프로필-2(S)-메톡시-2-페닐에틸 에스테르(화합물 A)를 230ml의 새로 증류한 글리콜 모노 메틸 에테르중 1.4g(61밀리몰)의 나트륨 용액중에서, 질소하 85℃에서 8시간 교반한다. 냉각한 후, 용매를 진공 증류하고, 잔사를 물에 녹이고, 희염산으로 혼합물을 산성화하고, 메틸렌클로라이드로 수회 추출한다. 유기추출물을 나트륨 설페이트상에서 건조한 후 농축하고, 유상잔사를 소량의 에테르로 연마하면, 완전히 신속하게 결정화된다. 고체 반응 생성물을 여과하여 조수율 : 15.1g(72%), 융점 : 126°내지 129℃], 에탄올로 2회 재결정한다. 융점 : 134℃
고유 광회전모
Figure kpo00021
(C=0.96 W/V, 에탄올)
[실시예 6]
(-)-1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(3'-니트로페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산 이소프로필 2-메톡시에틸 에스테르
Figure kpo00022
8.2g(16.6밀리몰)의 (-)-1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-(3'-니트로페닐)-피리딘-3, 5-디카복실산 이소프로필-2(R)-메톡시-2-페닐에틸 에스테르(화합물 B)를, 80ml의 새로 증류한 글리콜 모노메틸 에테르중 0.5g(21.8밀리몰)의 나트륨 용액중에서 질소하에 85℃로 8시간 교반한다. 냉각한 후, 용매를 진공증류하고, 잔사를 물에 녹이고, 희염산으로 혼합물을 산성화하고, 메틸렌 클로라이드로 수회 추출한다. 유기추출물을 나트륨 설페이트상에서 건조한 후 농축한다. 유상 잔사는 곧 완전히 결정화되며, 소량의 에테르를 가한 후 여과하고 [조수율 : 5.1g(73%)], 에탄올로 2회 재결정한다. 융점 : 134℃
고유 광회전도
Figure kpo00023
(C=1.5% W/V, 에탄올)이다.
본 발명의 신규 광학적 활성 1, 4-디하이드로 피리딘염 중에서, 약학적으로 무독한 염이 특히 중요하고 바람직하다. 신규의 일반식(Ia)의 유리광학적 활성 1, 4-디하이드로 피리딘 화합물 및 이의 염은 적절한 방법에 의해 상호 전환되며, 이와 같은 상호전환법은 당업계에 공지되어 있다. 또한 본 발명은, 본 발명 활성 화합물의 약학적으로 무독한 생물학적 전구체를 포함한다. "약학적으로 무독한 생물학적 전구체"는 활성화합물과 다른 구조식을 가지나, 동물 또는 인체에 투여하면 환자 체내에서 활성화합물로 전환되는 화합물을 의미한다.

Claims (1)

  1. 하기 일반식(Ⅷ)의 니트로벤질리덴아세토아세트산 에스테르를 하기 일반식(Ⅸ)의 β-아미노크로톤산 에스테르와 반응시켜 디하이드로피리딘환의 C4원자상의 2개의 상이한 배위로 인한 하기 일반식(Ⅵ)의 1, 4-디하이드로피리딘의 디아스테-레오머를 제조하고, 이를 광학적으로 분할하고, 수득된 하기 일반식(Ⅶ)의 1, 4-디하이드로피리딘을 에스테르교환 반응시킴을 특징으로 하는, 하기 일반식(Ia)의 키랄 1, 4-디하이드로피리딘카복실산 에스테르의 대장체 및 이의 염의 제조방법.
    Figure kpo00024
    상기식에서, R4는 항상 R6와는 상이한 탄소수 1 내지 4의 아키랄 알킬라디칼이고, R6는 메톡시로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 4의 아키랄 알킬라디칼이며,
    Figure kpo00025
    은 2-메톡시-2-페닐에틸이고, A와 B는 항상 서로 상이하며 각각 R6또는
    Figure kpo00026
    이다.
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