Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 2-amino-l,4-dwuwodoro- pirydyny o ogólnym wzorze 1, w którym R ozna¬ cza atom wodoru lub nasycony albo nienasycony rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub rozga¬ lezionym albo cykliczny, lub tez rodnik arylowy, ewentualnie zawierajacy 1, 2 lub 3 jednakowe lub rózne podstawniki, takie jak rodnik feny- lowy* alkilowy lub alkoksylowy, atom chlorowca, grupa nitrowa, cyjanowa, trójfluorometylowa, azydowa, karboalkoksylowa lub grupa o wzorze SOn-alkil, w którym n oznacza liczbe 0—2, lub tez R oznacza rodnik naftylowy, chinolilowy, izo- chinolilowy, pirydylowy, pirymidylowy, tenylowy, furylowy lub pirylowy, ewentualnie podstawione rodnikiem alkilowym, alkoksylowym lub atomem chlorowca, R1 oznacza atom wodoru, rodnik alki¬ lowy, fenyIowy lub pirydylowy a R2 i Rs sa jednakowe lub rózne i oznaczaja rodniki alki¬ lowe o lancuchach prostych lub rozgalezio¬ nych albo nasycone lub nienasycone rodniki alko- ksylowe o lancuchach prostych lub rozgalezio¬ nych albo cykliczne, ewentualnie zawierajace w lancuchach po 1 lub 2 atomy siarki lub tlenu, albo oznaczaja grupy aminowe, monoalkiloami- nowe lub dwualkiloaminowe, przy czym R1 i R2 moga tworzyc razem rozgaleziony lub prosty lan¬ cuch alkilenowy. Zwiazki te moga byc stosowane jako srodki lecznicze, zwlaszcza jako srodki po- wodujace obnizenie cisnienia krwi i leki ukladu wiencowego.Wiadomo, ze przez reakcje estru etylowego kwasu benzylidenooctowego z estrem kwasu ami- nokrotonowego otrzymuje sie 1,4-dwuwodoropiry- dyny [Knoevenagel, Ber. 31, 743 (1898)].Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym wszyst¬ kie symbole maja wyzej podane znaczenie, wy¬ twarza sie wedlug wynalazku w ten sposób, ze aldehyd o ogólnym wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem (3-dwukarbonylowym o ogólnym wzo¬ rze 3, w którym R1 i R2 maja wyzej podane zna¬ czenie i z amidyna o ogólnym wzorze 5, w któ¬ rym R3 ma wyzej podane znaczenie, ewentual¬ nie po uprzednim wyosobnieniu powstalego zwiaz¬ ku dwuketonowego a, P-nienasyconego o ogólnym wzorze 4, w którym R, Ri i R2 maja wyzej po¬ dane znaczenie. Reakcje prowadzi sie w obojet¬ nym rozpuszczalniku organicznym, w temperatu¬ rze 20—200°C.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku powoduja silne i dlugotrwale rozszerzanie naczyn wiencowych oraz obnizanie cisnienia krwi.Jest faktem calkowicie nieoczekiwanym, ze spo¬ sobem wedlug wynalazku mozna wytwarzac zwiazki o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, z wysoka wydaj¬ noscia i o duzej czystosci. Z publikacji E.F. Sil- versmith, J. Org. Chem. 27, 4090 (1962) wiadomo 89 2583 89 258 4 bowiem, ze droga addycji funkcji amidynowej do zwiazku ketonowego a, {3-nienasyconego powinno sie otrzymac zwiazki o ogólnym wzorze 6, zgod¬ nie ze schematem 1. We wzorach wystepujacych w tym schemacie symbole R1, R2, R3 i R maja wyzej podane znaczenie.Oprócz wysokiej wydajnosci procesu i duzej czystosci produktu powazna zaleta procesu pro¬ wadzonego sposobem wedlug wynalazku jest to, ze moze on byc prowadzony w jednym stadium, przy malym nakladzie srodków technicznych.Jezeli jako produkty wyjsciowe w procesie wed¬ lug wynalazku stosuje sie aldehyd 3-nitrobenzo- esowy, acetyloaceton i ester etylowy kwasu ami- dynooctowego, to reakcja przebiega wedlug sche¬ matu 2, a jezeli jako produkty wyjsciowe stosuje sie 3-nitrobenzylidenoacetyloaceton i ester etylo¬ wy kwasu amidynooctowego, wówczas reakcja przebiega wedlug schematu 3.W ogólnym wzorze 2 R oznacza korzystnie na¬ sycony lub nienasycony rodnik weglowodorowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym albo cy¬ kliczny, zawierajacy do 6 atomów wegla, rodnik fenylowy, zawierajacy 1 lub 2 jednakowe pod¬ stawniki, takie jak rodniki alkilowe lub alko- ksylowe o 1—4 atomach wegla, atomy chlorow¬ ców, zwlaszcza chloru lub bromu, grupy nitro¬ we, cyjanowe, trójfluorometylowe, karboalkoksy- lowe o 1—4 atomach wegla w rodniku alkoksy- lowym, albo grupy o-ogólnym wzorze SOn-alkil, w którym n oznacza liczbe 0—2, a rodnik alki¬ lowy zawiera 1—4 atomów wegla, albo R ozna¬ cza rodnik naftylowy, chinolilowy, izochinolilowy, pirydylowy, pirymidylowy, tenylowy lub furylo- wy, przy czym rodniki te moga byc podstawione rodnikami alkilowymi lub alkoksylowymi o 1—2 atomach wegla lub atomami chlorowców, zwla¬ szcza chloru lub bromu.Aldehydy o ogólnym wzorze 2, stosowane jako produkty wyjsciowe w sposobie wedlug wynalaz¬ ku, sa zwiazkami znanymi lub wytwarza sie je znanymi sposobami [E. Mosettig, Org. Reactions VIII, str. 218 i nastepne (1954)]. Przykladami tych zwiazków aldehydowych sa nastepujace zwiazki: aldehyd benzoesowy, octowy, propionowy, izoma- slowy, cyklopentanowy lub cykloheksanowy, akro- leina, aldehyd J-3-cykloheksenowy, 2-, 3- lub 4-metylobenzoesowy, 2-izopropoksybenzoesowy, 2-, 3- lub 4-chloro-, fluoro- albo bromobenzoesowy, 2,4- lub 2,6-dwuchlorobenzoesowy, 2,4- lub 2,3- -dwumetylobenzoesowy, 2-, 3- lub 4-nitrobenzo- esowy, 2,6- lub 2,4- albo 3,5-dwunitrobenzoesowy, 2-nitro-6-bromobenzoesowy, 2-nitro-3-metoksy-6- -chlorobenzoesowy, 2-nitro-4-chlorobenzoesowy lub 2-nitro-4-metoksybenzoesowy, ester etylowy kwa¬ su benzaldehydokarboksylowego-2, ester butylo¬ wy kwasu benzaldehydokarboksylowego-4, alde¬ hyd 3-nitrobenzoesowy, 2-formylo-6-metylopirydy- na, 5-formylopirymidyna, 5-formylo-4,6-dwumeto- ksypirymidyna, aldehyd 2-, 3- lub 4-cyjanoben- zoesowy, 2-metylomerkaptobenzoesowy, 4-metylo- merkaptobenzoesowy, 2-metylosulfonylobenzoeso- wy, 1- lub 2-naftoesowy, 5-bromo-l-naftoesowy, 2-etoksy-l-naftoesowy lub 4-metylo-l-naftoesowy, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- lub 8-formylochinolina, 1-, 3- lub 4-formyloizochinolina, 2-formylofuran, al¬ dehyd 2-, 3- lub 4-azydobenzoesowy, 2-formylo- tiofen lub 2-formylopirol.Jako zwiazki o ogólnym wzorze 3 korzystnie stosuje sie te, w których R1 oznacza atom wo¬ doru, rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawierajacy 1—4, a korzystnie 1 lub 2 atomy wegla, albo rodnik fenylowy lub pi¬ rydylowy, a R2 oznacza rodnik alkilowy o lan¬ cuchu prostym lub rozgalezionym i o 1—4 ato¬ mach wegla lub nasycony albo nienasycony rod¬ nik alkoksylowy o lancuchu prostym lub roz¬ galezionym albo cykliczny, zawierajacy do 6 ato¬ mów wegla, ewentualnie zawierajacy w lancuchu 1 atom tlenu, lub tez R2 oznacza grupe aminowa.Zwiazki |3-dwukarbonylowe o wzorze 3 sa zwiaz¬ kami znanymi lub wytwarza sie je znanymi spo¬ sobami (opis patentowy Stanów Zjedn. Ameryki nr 2 351366, CA. 1944, 5224). Przykladami tych zwiazków sa nastepujace zwiazki: acetyloaceton, heptanod-ion-3,5, ester etylowy kwasu formylo- octowego, ester butylowy kwasu formylooctowe- go, ester metylowy kwasu acetylooctowego, ester etylowy kwasu acetylooctowego, ester propylowy kwasu acetylooctowego, ester propylowy kwasu acetylooctowego, ester butylowy kwasu acetylo¬ octowego, ester III-rzed.butylowy kwasu acetylo¬ octowego, ester a- lub |3-metoksyetylowy kwasu acetylooctowego, ester a- lub p-etoksyetylowy kwasu acetylooctowego, ester a- lub |3-propoksy- etylowy kwasu acetylooctowego, ester allilowy kwasu acetylooctowego, ester propargilowy kwa¬ su acetylooctowego, ester cyklóheksylowy kwasu acetylooctowego, ester etylowy kwasu propiony- looctowego, ester etylowy kwasu butyrylooctowe- go, ester etylowy kwasu izobutyrylooctowego, cy- kloheksanodion-1,3, cyklopentanodion-1,3 lub cy- kloheptanodion-1,3.Zwiazki o wzorze 4, stosowane jako produkty wyjsciowe w procesie wedlug wynalazku sa zwiaz¬ kami znanymi lub moga byc wytwarzane znany¬ mi sposobami [Org. Reactions XV, str. 204 i na¬ stepne (1967)]. Przykladami tych zwiazków sa: ester metylowy kwasu benzylidenoacetylooctowe- go, ester metylowy kwasu etylidenoacetylooctowe- go, ester metylowy kwasu izopropylidenoacetylo- octowego, ester metylowy kwasu 2'-nitrobenzyli- denoacetylooctowego, 2'-nitrobenzylidenoacetylo- aceton, benzylidenoaceton, ester metylowy kwa¬ su 3'-nitrobenzylidenoacetylooctowego, ester pro¬ pargilowy kwasu 3'-nitrobenzylidenoacetyloocto- wego, ester allilowy kwasu 3'-nitrobenzylideno- acetylooctowego, ester p-metoksyetylowy kwasu 3'-nitrobenzylidenoacetylooctowego, ester (3-eto- ksyetylowy kwasu 3'-nitrobenzylidenoacetyloocto- wego, ester' izopropylowy kwasu 3'-nitrobenzyli- denoacetylooctowego^ 3'-nitrobenzylidenoacetylo- aceton, 4'-nitrobenzylidenoacetyloaceton, ester 0-propoksyetylowy kwasu 4'-nitrobenzylidenoace- tylooctowego, ester n-propylowy kwasu 4'-nitro- benzylidenoacetylooctowego, ester metylowy kwa¬ su 3'-nitro-6'-chlorobenzylidenoacetylooctowego, ester metylowy kwasu 2'-cyjanobenzylidenoacety- looctowego, ester etylowy kwasu 2'-cyjanobenzy- lidenoacetylooctowego, ester etylowy kwasu 2'- iii 40 45 50 55 605 89258 6 -cyjanobenzylidenopropionylooctowego, ester me¬ tylowy kwasu 3'-cyjanobenzylidenoacetylooctowe- go, 3'-nitro-4'-chlorobenzylidenoacetyloaceton, ester III-rzed.metylowy lub ester metylowy kwasu 3'- -nitro-4'-chlorobenzylicenoacetylooctowego, ester metylowy kwasu 2'-nitro-4'-metoksybenzylideno- acetylooctowego, ester etylowy kwasu 2'-cyjano- -4'-metylobenzylidenoacetylooctowego, ester etylo¬ wy kwasu 2'-azydobenzylidenoacetylooctowego, 3'-azydobenzylidenoacetyloaceton, ester izopropy¬ lowy kwasu 2'-metylomerkaptobenzylidenoacetylo- octowego, ester etylowy kwasu 2'-sulfinylometylo- benzylidenoacetylooctowego, ester allilowy kwa¬ su 2'-sulfonylobenzylidenometyloacetylooctowego, ester etylowy kwasu 4-sulfonylometylobenzylide- noacetylooctowego, ester metylowy lub etylowy kwasu (r-naftylideno)-acetylooctowego, ester ety¬ lowy kwasu (2'-naftylideno)-acetylooctowego, ester metylowy kwasu (2'-etoksy-l'-naftylideno)-acety- looctowego, ester etylowy kwasu (2'-metoksy-r- -naftylideno)-acetylooctowego, ester metylowy kwasu 5'-bromo-(l'-naftylideno)-acetylooctowego, ester metylowy kwasu (2'-chinolilo)-metylideno- acetylooctowego, ester metylowy kwasu (3'-chino- lilo)-metylidenoacetylooctowego, ester etylowy kwasu •(4/-chdnolilo)-imetylideno(ace!tyiloocitowego ester etylowy kwasu (8'-chinolilo)-metylidenoace- tylooctowego, ester" metylowy kwasu (l'-izochino- lilo)-metylidenoacetylooctowego, ester metylowy kwasu (4'-chinolilo)-metylidenoacetylooctowego, ester metylowy kwasu a-pirydylometylidenoacety- looctowego, ester etylowy, alilowy lub cyklohek- sylowy kwasu a-pirydylometylidenoacetylooctowe- go, ester (3-metoksyetylowy kwasu |3-pirydylonie- tylidenoacetylooctowego, ester metylowy kwasu Y -pirydylornetylidenoacetylooctowego, ester etylo¬ wy kwasu 6-metylo-a-pirydylometylidenoacetylo- octowego, ester etylowy kwasu 4',6'-dwumetoksy- -(5'-pirymidylo)-metylidenoacetylooctowego, ester etylowy kwasu (2'-tenylo)-metylidenoacetyloocto- wego, ester allilowy kwasu (2'-furylo)-metylid eno¬ acetylooctowego, ester metylowy kwasu (2'-piry- lo) -metylidenoacetylooctowego, ester etylowy kwa¬ su 3'-nitrobenzylidenopropionylooctowego, ester etylowy lub metylowy kwasu a-pirydylometyli- denopropionylooctowego, a-pirydylometylidenoace- tyloaceton, ester etylowy kwasu 2'-, $'- lub 4'- -metoksybenzylidenoacetylooctowego, 2'-, 3'- lub 4'-metoksybenzylidenoacetyloaceton, ester alli¬ lowy, propargilowy lub j3-metoksyIowy kwasu 2'-metoksybenzylidenoacetylooctowego, ester ety¬ lowy kwasu 2'-izopropoksybenzylidenoacetyloocto- wego, ester metylowy kwasu 3'-butoksybenzyli- denoacetylooctowego, ester allilowy kwasu 3',4',5'- -trójmetoksybenzylidenoacetylooctowego, ester me¬ tylowy kwasu 2'-metylobenzylidenopropionyloocto- wego, ester .etylowy kwasu 2'-, 3'- lub 4'-metylo- benzylidenoacetylooctowego, ester p-metoksyetylo- wy lub p-propoksyetylowy kwasu 2'-metylobenzy- lidenoacetyloaceton, ester etylowy kwasu 2'-, 3'- lub 4'-chloro- lub bromo- albo fluorobenzylideno- acetylooctowego, ester metylowy kwasu 2'-fluoro- benzylidenoacetylooctowego, 3'-chlorobenzylideno- acetyloaceton, ester etylowy kwasu 3'-chloroben- zylidenQpropionylooctowego, ester etylowy kwasu 3'-chlorobenzylidenoacetylooctowego, ester allilo¬ wy kwasu 2'-chlorobenzylidenoacetylooctowego, ester izopropylowy kwasu 2'-, 3'- lub 4'-trójfluo- rometylobenzylidenoacetylooctowego, ester mety- Iowy kwasu 3'-trójfluorometylobenzylidenoacety- looctowego, ester etylowy kwasu 2'-karboetoksy- benzylidenoacetylooctowego, ester metylowy kwa¬ su 3'-karboksymetylobenzylidenoacetylooctowego, ester izopropylowy kwasu 4-karboksyizopropylo- benzylidenoacetylooctowego, ester allilowy kwasu 4'-karboksymetylobenzylidenoacetylooctowego, 3'- -nitrobenzylidenocykloheksanodion-1,3 i 3'-nitro- benzylidenocykloheptanodion-1,3.We wzorze 5 podstawnik R3 korzystnie oznacza prosty lub rozgaleziony rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla albo nasycony lub nienasycony rodnik alkoksylowy o lancuchu prostym lub roz¬ galezionym albo cykliczny, zawierajacy do 6 ato¬ mów wegla, przy czym w lancuchu moze znajdo- 80 wac sie atom tlenu, lub tez R3 oznacza grupe aminowa.Stosowane w procesie wedlug wynalazku ami- dyny o wzorze 5 sa zwiazkami znanymi lub wy¬ twarza sie je znanymi sposobami [S.M.Mc. Elrain, B.E. Tate, J.A.C.S. 73, 2760 (1951)]. Przykladami ich sa nastepujace zwiazki: ester metylowy kwa¬ su amidynooctowego, ester etylowy kwasu ami¬ dynooctowego, ester n-propylowy kwasu amidy¬ nooctowego, ester cykloheksylowy kwasu amidy- nooctowego, ester p-metoksyetyIowy kwasu ami¬ dynooctowego, ester a- lub 0-etoksyetylowy kwa¬ su amidynooctowego, ester propargilowy kwasu amidynooctowego i amidynoacetamid.^ Amidyny mozna stosowac w postaci wolnej lub w postaci soli* np. chlorowcowodorków. Z soli tych uwalnia sie amidyny za pomoca zasado¬ wych srodków, np. alkoholanów metali alkalicz¬ nych. 40 Jako rozcienczalniki stosuje sie dowolne, obo¬ jetne rozpuszczalniki organiczne, korzystnie alko¬ hole, np. metanol, etanol lub propanol, etery, np. dioksan lub eter dwuetylowy, a takze lodowaty kwas octowy, pirydyne, dwumetyloformamid, sul- 43 fotlenek dwumetylu lub nitryl kwasu octowego.Proces mozna prowadzic w róznych temperatu¬ rach, ale przewaznie stosuje sie temperature —250°C, korzystnie temperature wrzenia roz¬ puszczalnika. Zwykle reakcje prowadzi sie pod w cisnieniem atmosferycznym, ale mozna stosowac cisnienie zwiekszone. Skladniki reakcji stosuje sie zawsze w stosunku molowym.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna stosowac jako srodki lecznicze o sze- 95 rokim i wielostronnym dzialaniu. Badania prze¬ prowadzone na doswiadczalnych zwierzetach wy¬ kazaly, ze zwiazki te wykazuja caly szereg glów¬ nych wlasciwosci.Przy stosowaniu pozajelitowym lub doustnym «o i podjezykowym powoduja one wyrazne i dlugo¬ trwale rozszerzanie naczyn wiencowych. Dziala¬ nie to jest wzmacniane równoczesnie przez dzia¬ lanie odciazajace serce, podobne do dzialania azo¬ tynu. Zwiazki te maja wplyw na prace serca, po- m wodujac zaoszczedzanie energii.7 Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku obnizaja cisnienie krwi u zwierzat o cis¬ nieniu prawidlowym i o cisnieniu zwiekszonym, totez moga byc stosowane jako srodki do obni¬ zania cisnienia.Zwiazki te zmniejszaja pobudliwosc i zdolnosc reagowania na podniety w ukladzie sercowym, powodujac w dawkach leczniczych dajace sie za¬ uwazyc ograniczenie migotania.Stan napiecia miesni gladkich ulega silnemu zmniejszeniu pod wplywem tych zwiazków. To rozkurczowe dzialanie na naczynia moze uwidocz¬ niac sie w calym ukladzie naczyniowym lub w okreslonym, mniej lub wiecej ograniczonym ukla¬ dzie, np. w srodkowym ukladzie nerwowym.Zwiazki te dzialaja silnie rozkurczowo na mies¬ nie gladkie, co uwidocznia sie szczególnie na glad¬ kich miesniach zoladka, jelit, przewodu moczowo- plciowego i ukladu oddychania.Zwiazki te maja wplyw na zawartosc chole- steryny i lipidów we krwi.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku moga byc przeprowadzane znanymi sposo¬ bami w preparaty lecznicze, takie jak tabletki, kapsulki, drazetki, pigulki, granulaty, aerozole, syropy , emulsje, zawiesiny lub roztwory.W tym celu stosuje sie obojetne, nietoksyczne nosniki lub rozpuszczalniki stosowane w farma¬ kologii. W preparatach takich substancja czynna stanowi okolo 0,5—90% wagowych calkowitej mie¬ szaniny, to jest ilosc umozliwiajaca wlasciwe dawkowanie.Preparaty te wytwarza sie np. przez rozcien¬ czanie substancji czynnej rozpuszczalnikami i/lub nosnikami, ewentualnie z dodatkiem srodków emulgujacych i/lub dyspergujacych, przy czym jezeli np. jako rozcienczalnik stosuje sie wode, wówczas jako pomocniczy rozpuszczalnik mozna ewentualnie stosowac organiczne rozpuszczalniki.Jako srodki pomocnicze przy wytwarzaniu pre¬ paratów stosuje sie np. wode, nietoksyczne roz¬ puszczalniki organiczne, takie jak parafiny np. frakcje ropy naftowej, oleje roslinne, np. olej arachidowy lub sezamowy, alkohole, np. alkohol etylowy lub gliceryne, glikole, np. glikol propy¬ lenowy lub polietylenowy, nosniki stale, np. zmie¬ lone produkty mineralne pochodzenia naturalne¬ go, takie jak kaolin, gliny, talk, kreda, zmielone produkty mineralne syntetyczne, np. silnie roz¬ drobniona krzemionka, krzemiany, cukry, np. cu¬ kier trzcinowy, mlekowy lub gronowy, emulga¬ tory, np. niejonowe lub anionoczynne, takie jak estry lub etery polioksyetylenowe kwasów tlu¬ szczowych, alkilosulfoniany lub arylosulfoniany, srodki dyspergujace, np. lignina, lugi posiarczy¬ nowe, metyloceluloza, skrobia lub poliwinylopi- rolidon, a takze substancje zwiekszajace poslizg, np. stearynian magnezu, talk, kwas stearynowy lub siarczan laurylosodowy.Preparaty zawierajace zwiazki wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku stosuje sie znanymi spo¬ sobami, korzystnie doustnie lub pozajelitowo, a zwlaszcza podjezykowo lub dozylnie. Przy po¬ dawaniu doustnym stosuje sie tabletki, które oprócz substancji czynnej zawieraja wspomniane 258 8 wyzej nosniki oraz dodatki, takie jak cytrynian sodowy, weglan wapniowy lub fosforan dwuwap- niowy oraz inne skladniki, takie jak skrobia, ko¬ rzystnie ziemniaczana, zelatyna itp. Tabletki mo- ga równiez zawierac substancje zwiekszajace po¬ slizg, np. stearynian magnezowy, siarczan laury¬ losodowy lub talk. Preparaty w postaci wodnych zawiesin i/lub eliksirów do podawania doustne¬ go moga oprócz wymienionych substancji pomoc- io niczych zawierac substancje polepszajace smak i/lub barwniki.Do podawania pozajelitowego preparaty te sto¬ suje sie jako roztwory substancji czynnych z do¬ datkiem cieklych nosników.Stwierdzono, ze przy podawaniu dozylnym prze¬ waznie korzystnie jest stosowac zwiazki wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku w dawkach dziennych wynoszacych okolo 0,001—2 mg, a zwla¬ szcza 0,005—10 mg na 1 kg masy ciala, zas przy podawaniu doustnym dawki te wynosza okolo 0,1—20, a korzystnie 0,5—10 mg/kg. Niekiedy trzeba stosowac odchylenia od tych dawek, mia¬ nowicie w zaleznosci od masy ciala zwierzecia lub sposobu podawania, a takze gatunku zwie- rzecia i jego indywidualnej reakcji na srodek lub w zaleznosci od postaci preparatu i czestotliwosci jego podawania. Tak np. niekiedy wystarczajace moga byc dawki mniejsze od najnizszych wyzej podanych, a w innych przypadkach moze zajsc koniecznosc stosowania dawek wiekszych od naj¬ wyzszych wyzej podanych. Jezeli stosuje sie duze dawki, to zaleca sie dzielic je na szereg dawek.Przewiduje sie, ze w medycynie ludzkiej dawki beda w granicach wyzej podanych i powyzsze wywody odnosza sie równiez do stosowania tych srodków w medycynie ludzkiej.W celu okreslenia dzialania zwiazków wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku na uklad wiencowy wykonano szereg prób, porównujac dzia- 40 lanie tych zwiazków z dzialaniem srodka znane¬ go pod nazwa „persantyna". Srodek ten stosowa¬ ny w dawkach 0,3 mg/kg in vivo powoduje prze¬ cietnie wzrost nasycenia tlenem w zatoce wien¬ cowej o 23% 02, zas w dawkach 0,4 mg/kg o 34°/o 02, przy czym powrót do stanu pierwotnego na¬ stepuje po uplywie 1—2 godzin. Badania przepro¬ wadzono na narkotyzowanych psach rasy miesza¬ nej, których serce cewnikowano i mierzono wzrost nasycenia tlenem w zatoce wiencowej. Wyniki podano w tablicy I.Tablica I Badany zwiazek o wzorze Wzór 8 Wzór 11 Wzór 15 Dawka zwiazku mg/kg in vivo 0,02 0,03 0,01 Wzrost stopnia nasycenia tlenem o ilosc % tlenu 33 32 23 Powrót do stanu wyjscio¬ wego po uplywie czasu w godzinach 2,5 3 288 258 9 W tablicy II podano wyniki badania zdolnosci zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wyna¬ lazku do obnizenia cisnienia krwi oraz badania toksycznosci tych zwiazków. W rubryce 3 tej ta¬ blicy podano dawki zwiazków, które podawane doustnie szczurom o podwyzszonym cisnieniu po¬ wodowaly spadek cisnienia co najmniej o 15 mm Hg.Tablica II id Badany zwiazek o wzorze Wzór 7 Wzór 8 Wzór 9 Wzór 11 Wzór 12 Wzór 15 Wzór 16 i Wzór 19 Wzór 20 Wzór 21 Dawka toksycz¬ na dla myszy przy podawaniu doustnym mg/kg Z — — — 1000 — — — — — Obnizenie cisnienia krwi u szczurów przy podawaniu doustnym mg/kg 1,0 0,1 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 3,1 1,0 1 Przyklad I. Roztwór 21,8 g estru etylowe¬ go kwasu benzylidenoacetylooctowego i 13,0 g estru etylowego kwasu amidynooctowego w 150 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 2 godzin, otrzymujac ester dwuetylowy kwa¬ su 2-amino-6-metylo-4-fenylo-l,4-dwuwodoropiry- dynodwukarboksylowego-3,5 o wzorze 7. Produkt przekrystalizowany z alkoholu topnieje w tempe¬ raturze 164°C, a wydajnosc reakcji wynosi 67% wydajnosci teoretycznej.Przyklad II. Roztwór 24,9 g estru metylo¬ wego kwasu 2'-nitrobenzylidenoacetylooctowego i 13,0 g estru etylowego kwasu amidynooctowe- go w 100 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrze¬ nia w ciagu 1' godziny, otrzymujac ester 3-me- tylo-5-etylowy kwasu 2-amino-6-metylo-4-(2'-ni- trofenylo)-l,4-dwuwodoropirydynodwukarboksylo- wego-3,5 o wzorze 8. Produkt przekrystalizowa¬ ny z alkoholu topnieje w temperaturze 168°C, a wydajnosc reakcji wynosi 59% wydajnosci teo¬ retycznej.Przyklad III. Roztwór 24,8 g estru etylo¬ wego kwasu matoksybenzylidenoacetylooctowego i 13,0 g estru etylowego kwasu amidynooctowego w 150 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrze¬ nia w ciagu 1 godziny, otrzymujac ester dwu¬ etylowy kwasu 2-amino-6-metylo-4-(2'-metoksyfe- nylo)-l,4-dwuwodoropirydynodwukarboksylowego- -3,5 o wzorze 9. Produkt przekrystalizowany z eta¬ nolu topnieje w temperaturze 170°C, a wydajnosc procesu wynosi 65% wydajnosci teoretycznej.Przyklad IV. Roztwór 23,2 g estru etylo¬ wego kwasu 2'-metylobenzylidenoacetylooctowego i 13,0 g estru etylowego kwasu amidynooctowego w 150 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrze¬ nia w ciagu 2 godzin, otrzymujac ester dwuetylo- flO 40 45 50 00 wy kwasu 2-amino-6-metylo-4-(2'-metylofenylo)- -1,4-dwuwodoropirydynodwukarboksylowego-3,5 o wzorze 10. Produkt przekrystalizowany z etanolu topnieje w temperaturze 130°C, a wydajnosc pro¬ cesu wynosi 71% wydajnosci teoretycznej.Przyklad V. Roztwór 24,3 g estru etylo¬ wego kwasu 2'-cyjanobenzylidenoacetylooctowego i 13,0 g estru etylowego kwasu amidynooctowego w 100 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrze¬ nia w ciagu 2 godzin, otrzymujac ester dwuetylo¬ wy kwasu 2-amino-6-metylo-4-(2'-cyjanofenylo-l,4- -dwuwodoropirydynodwukarboksylowego-3,5 o wzo¬ rze 11. Produkt przekrystalizowany z etanolu top¬ nieje w temperaturze 208°C, a wydajnosc procesu wynosi 541% wydajnosci teoretycznej.Przyklad VI. Roztwór 14,2 g estru etylo¬ wego kwasu 2'-trójfluorometylobenzylidenoacety- looctowego i 6,5 g estru etylowego kwasu amidy¬ nooctowego w 100 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 1 godziny, otrzymujac ester dwuetylowy kwasu 2-amino-6-metylo-4-(2'- -trójfluorometylofenylo)-l,4-dwuwodoropirydyno- dwukarboksylowego-3,5 o wzorze 12. Produkt przekrystalizowany z etanolu topnieje w tempe¬ raturze 156°C, a wydajnosc reakcji wynosi 76% wydajnosci teoretycznej.Przyklad VII. Roztwór 12,6 g estru etylo¬ wego kwasu 3'-chlorobenzylidenoacetylooctowego i 6,5 g estru etylowego kwasu amidynooctowego w 100 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrze¬ nia w ciagu 2 godzin, otrzymujac ester dwuety¬ lowy kwasu 2-amino-6-metylo-4-(3'-chlorofenylo)- -l,4-dwuwodoropirydynodwukarbpksylowego-3,5 o wzorze 13. Produkt przekrystalizowany z etanolu topnieje w temperaturze 157—159°C, a wydajnosc reakcji wynosi 62% wydajnosci teoretycznej.Przyklad VIII. Roztwór 13,2 g estru etylo¬ wego kwasu 4'-metylomerkaptobenzylidenoacety- looctowego i 6,5 g estru etylowego kwasu amidy¬ nooctowego w 100 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 1 godziny, otrzymujac ester dwuetylowy kwasu 2-amino-6-metylo-4-(4/- -metylomerkaptofenylo)-l,4-dwuwodoiopirydyno- dwukarboksylowego-3,5 o wzorze 14. Produkt przekrystalizowany z mieszaniny octanu etylu z eterem naftowym topnieje w temperaturze 165°C, a wydajnosc reakcji wynosi 49!% wydajnosci teo¬ retycznej.Przyklad IX. Roztwór 26,3 g estru etylo¬ wego kwasu 3'-nitrobenzylidenoacetylooctowego i 13,0 g estru etylowego kwasu amidynooctowego w 200 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrze¬ nia w ciagu 1 godziny, otrzymujac ester dwuety¬ lowy kwasu 2-amidyno-6-metylo-4-(3'-nitrofenylo)- -l,4-dwuwodoropirydynodwukarboksylowego-3,5 o wzorze 15. Produkt przekrystalizowany z etanolu topnieje w temperaturze 169°C, a wydajnosc reak¬ cji wynosi 58% wydajnosci teoretycznej.Przyklad X. Roztwór 24,9 g estru metylo¬ wego kwasu 3'-nitrobenzylidenoacetylooctowego i 13,0 g estru etylowego kwasu amidynooctowego w 180 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrze¬ nia w ciagu 1 godziny, otrzymujac ester 3-ety- lo-5-metylowy kwasu 2-amino-6-metylo-4-(3'-nitro- fenylo)-l,4-dwuwodoropirydynodwukarboksylowe-89 258 11 13 go-3,5 o wzorze 16. Produkt topnieje w tempera¬ turze 124°C, a wydajnosc reakcji wynosi 59% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XI. Roztwór 13,8 g estru izopro¬ pylowego kwasu 3'-nitrobenzylidenoacetylooctowe- go i 6,5 g estru etylowego kwasu amidynoocto- wega w 150 ml etanolu ogrzewa sie w ciagu 2 go¬ dzin, otrzymujac ester 3-etylo-5-izopropylowy kwasu 2-amino-6-metylo-4-(3'-nitrofenylo)-l,4-dwu- wodoropirydynodwukarboksylowego-3,5 o wzorze 17. Produkt przekrystalizowany z alkoholu top¬ nieje w temperaturze 206—207°C, a wydajnosc reakcji wynosi 62% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XII. Roztwór 10,9 g estru propar- gilowego kwasu 3'-nitrobenzylidenoacetylooctowe- go i 5,2 g estru etylowego kwasu amidynoocto- wego utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 1 godziny, otrzymujac ester 3-etylo-5-propargilo- wy kwasu 2-amino-6-metylo-4-(3'-nitrofenylo)-l,4- -dwuwodoropirydynodwukarboksylowego-3,5 o wzo¬ rze 18. Produkt przekrystalizowany z etanolu top¬ nieje w temperaturze 181°C, a wydajnosc reakcji wynosi 59% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XIII. Roztwór 14,6 g estru |3-me- toksyetylowego kwasu 3'-nitrobenzylidenooctowe- go i 6,5 g estru etylowego kwasu amidynooctowe- go w 150 ml etanolu ogrzewa sie w ciagu 1 go¬ dziny, otrzymujac ester 3-etylo-5-|3-metoksyetyIo¬ wy kwasu 2-amino-6-metylo-4-(3'-nitrofenylo)-l,4- dwuwodoropirydynodwukarboksylowego-3,5 o wzo¬ rze 19. Produkt przekrystalizowany z mieszaniny octanu etylu i eteru naftowego topnieje w tem¬ peraturze 179°C, a wydajnosc reakcji wynosi 57% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XIV. Roztwór 7,6 g aldehydu 3-ni- trobenzoesowego, 5,0 g acetyloacetonu i 6,5 g estru etylowego kwasu amidynooctowego w 100 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 2 godzin, otrzymujac ester etylowy kwasu 2-ami- no-5-acetylo-6-metylo-4-(3,-nitrofenylo)-l,4-dwuwo- doropirydynokarboksylowego-3 o wzorze 20. Pro¬ dukt przekrystalizowany z etanolu topnieje w temperaturze 217°C, a wydajnosc_ reakcji wynosi 48% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XV. Roztwór 14,2 g estru mety¬ lowego kwasu S^nitro-ef-chlorobenzylidenoacetylo- octowego i 6,5 g estru etylowego kwasu amidy¬ nooctowego w 100 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 1 godziny, otrzymujac ester 3-etylo-5-metylowy kwasu 2-amino-6-mety- lo-4-<3'-nitro-6'-chlorofenylo)-l,4-dwuwodoropirydy- nodwukarboksylowego-3,5 o wzorze 21. Produkt przekrystalizowany z etanolu topnieje w tempe¬ raturze 124°C, a wydajnosc reakcji wynosi 73% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XVI. Roztwór 10,4 g estru etylo¬ wego kwasu 2'-furfurylidenoacetylooctowego i 6,5 g estru etylowego kwasu amidynooctowego w' 100 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 2 godzin, otrzymujac ester dwuetylowy kwasu 2-amino-6-metylo-4-(furylo-2/)-l,4-dwuwodoropiry- dynodwukarboksylowego-3,5 o wzorze 22. Pro¬ dukt przekrystalizowany z izopropanolu topnieje w temperaturze 183°C, a wydajnosc reakcji wy¬ nosi 78% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XVII. Roztwór 14,0 g etylowego kwasu benzylidenobenzoilooctowego i 6,5 g estru etylowego kwasu amidynooctowego w 150 ml eta¬ nolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 2. godzin, otrzymujac ester dwuetylowy kwasu 2-amino-4,6-dwufenylo-l,4-dwuwodoropirydyno- dwukarboksylowego-3,5 o wzorze 23. Produkt przekrystalizowany z etanolu topnieje w tempe¬ raturze 183°C, a wydajnosc reakcji wynosi 48% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XVIII. Roztwór 15,6 g estru ety¬ lowego kwasu etylidenoacetylooctowego i 13,0 g estru etylowego kwasu amidynooctowego w 100 ml etanolu ogrzewa sie w ciagu 2 godzin, otrzy- mujac ester dwuetylowy kwasu 2-amino-4,6-dwu- metylo-l,4-dwuwodoropirydynodwukarboksylowe- go-3,5 o wzorze 24. Produkt przekrystalizowany z izopropanolu topnieje w temperaturze 140°C, a wydajnosc reakcji wynosi 59% wydajnosci teo- retycznej.Pr_zyklad XIX. Roztwór 2,8 g aldehydu octowego, 5,6 g cykloheksanodionu-1,3 i 6,5 g estru etylowego kwasu amidynooctowego w 100 ml eta¬ nolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 2 godzin, otrzymujac ester etylowy kwasu 2-ami- no-4-metylo-l,4,5,6,7,8-szesciowodoro-5-ketochinoli- nokarboksylowego-3 o wzorze 25. Produkt prze¬ krystalizowany z etanolu topnieje w temperaturze 236°C, a wydajnosc reakcji wynosi 53% wydaj- nosci teoretycznej.Przyklad XX. Roztwór 7,6 g aldehydu 3-ni- trobenzoesowego, 5,6 g cykloheksanodionu-1,3 i 6,5 g estru etylowego kwasu amidynooctowego utrzy¬ muje sie w stanie wrzenia w ciagu 1 godziny, otrzymujac ester etylowy kwasu 2-amino-4-(3'-ni- trofenylo)-l,4,5,6,7,8-szesciowodoro-5-ketochinolino- karboksylowego-3 o wzorze 26. Produkt przekry¬ stalizowany z mieszaniny alkoholu i dwumetylo- formamidu topnieje w temperaturze 260°C, 40 a wydajnosc reakcji wynosi 61% wydajnosci teo¬ retycznej.Przyklad XXI. Roztwór 7,1 g aldehydu 3- -chlorobenzoesowego, 5,6 g cykloheksanodionu-1,3 i 6,5 g estru etylowego kwasu amidynooctowego 45 w 150 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrze¬ nia w ciagu 2 godzin, otrzymujac ester etylowy kwasu 2-amino-4-[3'-amino-4-(3'-chlorofenylo)H,4,- ,6,7,8-szesciowodoro-5-ketochinolinokarboksylowe- go-3 o wzorze 27. Produkt przekrystalizowany to z mieszaniny etanolu i dwumetyloformamidu top¬ nieje w temperaturze 266°C, a wydajnosc reakcji wynosi 66% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XXII. Roztwór 5,3 g 2-formylopi- rydyny, 3,6 g cykloheksanodionu-1,3 i 6,5 g estru 55 etylowego kwasu amidynooctowego w 150 ml alko¬ holu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 3 godzin, otrzymujac ester etylowy kwasu 2-ami- no-4-( nolinokarboksylowego-3 o wzorze 28. Produkt eo przekrystalizowany z alkoholu topnieje w tempe¬ raturze 260°C, a wydajnosc reakcji wynosi 46% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XXIII. Roztwór 7,6 g aldehydu 2-nitrobenzoesowego, 5,6 g cykloheksanodionu-1,3 W i 6,5 g estru etylowego kwasu amidynooctowego89 258 13 w 100 ml etanolu ogrzewa sie w ciagu 2 godzin, otrzymujac ester etylowy kwasu 2-amino-4-(2'-ni- trofenylo)-l,45,6,7,8-szesciowodoro-5-ketochinolino- karboksylowego-3 o wzorze 29. Produkt przekry- stalizowany z alkoholu topnieje w temperaturze 212°C, a wydajnosc reakcji wynosi 69% wydaj¬ nosci teoretycznej.Przyklad XXIV. Roztwór 7,9 g 4-formylo- chinoliny, 5,6-eykloheksanodionu-l,3 i 6,5 g estru etylowego kwasu amidynooctowego w 150 ml eta¬ nolu ogrzewa sie w ciagu 3 godzin, otrzymujac ester etylowy kwasu 2-amino-4-(chinolilo-4')-l,4,5,- 6,7,8-szesciowodoro-5-ketochinolinokarboksylowego- -3 o wzorze 30. Produkt przekrystalizowany z mie¬ szaniny etanolu z dwumetyloformamidem topnie¬ je w temperaturze 260°C, a wydajnosc reakcji wynosi 81% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XXV. Roztwór 5,7 g 5-formylo- -4,6-dwumetoksypirymidyny, 3,8 g cykloheksano- dionu-1,3 i 4,4 g estru etylowego kwasu amidy- nooctowego w 80 ml etanolu utrzymuje sie w sta¬ nie wrzenia w ciagu 8 godzin, otrzymujac ester etylowy kwasu 2-amino-4-(4',6'-dwumetoksypirymi- dylo-5')-l,4,5,6,7,8-szesciowodoro-5-ketochinolinokar- boksylowego-3 o wzorze 31. Produkt przekrystali¬ zowany z alkoholu topnieje w temperaturze 273°C, a wydajnosc reakcji wynosi 65% wydajnosci teo¬ retycznej.Przyklad XXVI. Roztwór 6,3 g aldehydu 1-naftoesowego, 4,5 g cykloheksanodionu-1,3 i 5,2 g estru etylowego kwasu amidynooctowego w 150 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 2 godzin, otrzymujac ester etylowy kwasu 2-ami- no-4-(naftylo-l/)-l,4,5,6,7,8-szesciowodoro-5-ketochi- nolinokarboksylowego-3 o wzorze 32. Produkt przekrystalizowany z mieszaniny etanolu z dwu¬ metyloformamidem topnieje w temperaturze 279°C, a wydajnosc reakcji stanowi 64% wydajnosci teo¬ retycznej.Przyklad XXVII. Roztwór 6,3 g 1-formyloizo- chinoliny, 4,5 g cykloheksanodionu-1,3 i 5,2 g estru etylowego kwasu amidynooctowego w 100 ml eta¬ nolu ogrzewa sie w ciagu 2 godzin, otrzymujac ester etylowy kwasu 2-amino-4-(izochinolino-l')-l,- 4,5,6,7,8-szesciowodoro-5-ketochinolinokarboksylo- wego-3 o wzorze 33. Produkt przekrystalizowa¬ ny z etanolu topnieje w temperaturze 272°C.Przyklad XXVIII. Roztwór 4,8 g 2-formy- lo-6-metylopirydyny, 4,5 g cykloheksanodionu-1,3 i 5,2 g estru etylowego kwasu amidynooctowego w 120 ml etanolu ogrzewa Sie w ciagu 8 godzin, otrzymujac ester etylowy kwasu 2-amino-4r(6'-me- tylopirydylo-2')-l,4,5,6,7,8-szesciowodoro-5-ketochi- nolinokarboksylowego-3 o wzorze 34. Produkt przekrystalizowany z mieszaniny etanolu i dwu- metyloformamidu topnieje w temperaturze 260°C, a wydajnosc reakcji wynosi 46% wydajnosci teo¬ retycznej.Przyklad XXIX. Roztwór 13,1 g estru ety¬ lowego kwasu 3'-nitrobenzylidenoacetylooctowego i 5,1 g amidu kwasu amidynooctowego w 150 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 2 godzin, otrzymujac amid kwasu 2-amino-6-me- tylo-5-karboksyetylo-4-(3'-nitrofenylo)-l,4-dwuwo- doropirydynokarboksylowego-3 o wzorze 35. Pro- 14 dukt przekrystalizowany z alkoholu topnieje w temperaturze 260°C, a wydajnosc reakcji wy¬ nosi 52% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XXX. Roztwór 6,5 g aldehydu 2- -cyjanobenzoesowego, 5,6 g cykloheksanodionu-1,3 i 6,5 g estru etylowego kwasu amidynooctowego w 100 ml etanolu ogrzewa sie w ciagu 5 godzin, otrzymujac ester etylowy kwasu 2-amino-4-(2'-cy- janofenylo)-l,4,5,6,7,8-szesciowodoro-5-ketochinoli- !0 nokarboksylowego-3 o wzorze 36. Produkt prze¬ krystalizowany z etanolu topnieje w temperatu¬ rze 165°C, a wydajnosc reakcji wynosi 49% wy¬ dajnosci teoretycznej.Przyklad XXXI. Roztwór 26,3 g estru ety- lowego kwasu 3'-nitrobenzylidenoacetylooctowego i 14,4 g estru izopropylowego kwasu amidynoocto¬ wego w 250 ml etanolu ogrzewa sie w ciagu 2 go¬ dzin, otrzymujac ester 3-izopropylo-5-etylowy kwa¬ su 2-amino-6-metylo-4-(3'-nitrofenylo)-l,4-dwuwo- bo doropirydynodwukarboksylowego-3,5 o wzorze 37.Produkt przekrystalizowany z etanolu topnieje w temperaturze 175—176°C, a wydajnosc reakcji wynosi 77% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XXXII. Roztwór 14,3 g estru ety- lowego kwasu 2'-trójfluorometylobenzylidenoace- tylooctowego i 7,2 g estru izopropylowego kwa¬ su amidynooctowego w 150 ml etanolu ogrzewa sie w ciagu 1 godziny, otrzymujac ester 3-izopro- pylo-5-etyIowy kwasu 2-amino-6-metylo-4-(2'-trój- fluorometylofenylo)-l,4-dwuwodoropirydynodwu- karboksylowego-3,5 o wzorze 38. Produkt topnieje w temperaturze 106°C, a wydajnosc reakcji wy¬ nosi 49% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XXXIII. Roztwór 13,9 g estru izopro- 3D pylowego kwasu 3'-nitrobenzylidenoacetylooctowego i 7,2 g estru izopropylowego kwasu amidynoocto¬ wego w 180 ml etanolu ogrzewa sie w ciagu 1 go¬ dziny, otrzymujac ester dwuizopropylowy kwasu 2-amino-6-metylo-4-(3'-nitrofenylo)-l,4-dwuwodoro- 40 pirydynodwukarboksylowego-3,5 o wzorze 39. Pro¬ dukt przekrystalizowany z eteru topnieje w tem¬ peraturze 122°C, a wydajnosc reakcji wynosi 62% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XXXIV. Roztwór 12,2 g estru 45 etylowego kwasu 2'^cyjanobenzylidenoacetyloocto- wego i 7,2 g estru izopropylowego kwasu amidy¬ nooctowego w 200 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 1 godziny, otrzymujac ester 3-izopropylo-5-etylowy o wzorze 40. Produkt 50 przekrystalizowany z izopropanolu topnieje w temperaturze 200°C, a wydajnosc reakcji wynosi 58% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XXXV. Roztwór 12,5 g estru me¬ tylowego kwasu 3'-nitrobenzylidenoaeetylooetowe- go i 7,2 g estru izopropylowego kwasu amidyno¬ octowego w 150 ml etanolu ogrzewa sie w ciagu 2 godzin, otrzymujac ester 3^izopropylo-5-metyIo¬ wy kwasu 2-amino-6rmetylo.-4-(3'-nitrofenylo)-l,4- -dwuwodoropirydynodwukarboksylowego-8,5 o wzo- 80 rze 41. Produkt przekrystalizowany z etanolu top¬ nieje w temperaturze 167°C, a wydajnosc reakeji wynosi 82% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XXXVI. Roztwór 11,0 g aldehydu 2-trójfluorometylo-4-nitrobenzoesoewgo, 5,6 g cy- 05 kloheksanodionu-1,3 i 6,5 g estru etylowego kwa- 58!5 su amidynooctowego w . 250 ml etanolu ogrzewa sie w ciagu 2 godzin, otrzymujac. ester etylowy kwasu 2-amkio-4-(2'-trójfluorometylo-4'-nitrofeny- ^-l^S^jT^-szesciowodoro-S-ketochinolinokarbo- ksylowego-3 o wzorze 42. Produkt przekrystalizo- wany z etanolu topnieje w temperaturze 264°C, a wydajnosc reakcji wynosi 62% wydajnosci teo¬ retycznej.Przyklad XXXVII. Roztwór 13,2 g estru etylowego kwasu 3'-nitrobenzylidenoacetylooctowe- go i 7,2 g estru n-propylowego kwasu amidyno¬ octowego w 200 ml etanolu ogrzewa sie w ciagu 2 godzin, otrzymujac ester 3-n-propylo-5-etylowy kwasu 2-amino-6-metylo-4-(3'-nitrofenylo)-l,4-dwu- wodoropirydynodwukarboksylowego-3,5 o wzorze 43. Produkt przekrystaiizowany z etanolu topnie¬ je w temperaturze 168°C, a wydajnosc wynosi 79% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XXXVIII. Roztwór 8,5 g aldehy¬ du 6-nitroweratrowego, 4,0 g cykloheksanodionu-1,3 i 5,2 g estru etylowego kwasu amidynooctowego w 150 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrze¬ nia w ciagu 1 godziny, otrzymujac ester etylowy kwasu 2-amino-4-(2'-nitro-4,5-dwurnetoksyfenylo) - -l,4,5,6,7,8-szesciowodoro-5-ketochinolinokarboksylo- wego-3 o wzorze 44. Produkt przekrystaiizowany z etanolu topnieje w temperaturze 261°C, a wy¬ dajnosc reakcji wynosi 52% wydajnosci teoretycz¬ nej.Przyklad XXXIX. Roztwór 13,2 g estru ety¬ lowego kwasu 3'-nitrobenzylidenoacetylooctowego i 8,0 g estru (3-metoksyetylowego kwasu amidy¬ nooctowego w 200 ml etanolu utrzymuje sie w sta¬ nie wrzenia w ciagu 2 godzin, otrzymujac ester 3-|3-metoksyetylo-5-etylowy kwasu 2-amino-6-me- tylo-4-(3'-nitrofenylo)-l,4-dwuwodoropirydynodwu- karboksylowego-3,5 o wzorze 45. Produkt topnie¬ je w temperaturze 174°C, a wydajnosc reakcji wynosi 59% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XL. Roztwór 6,1 g 2-formylodwu- fenylu, 3,8 g cykloheksanodionu-1,3 i 5,1 g estru etylowego kwasu amidynooctowego w IGO ml etanolu ogrzewa sie w ciagu 1 godziny, otrzymu¬ jac ester etylowy kwasu 2-amino-4-(dwufenylo-2')- -l,4,5,6,7,8-szesciowodoro-5-ketochinolinokarboksy- lowego-3 o wzorze 46. Produkt przekrystaiizowa¬ ny z etanolu topnieje w temperaturze 248°C, a wydajnosc reakcji wynosi 45% wydajnosci teo¬ retycznej.Przyklad XLI. Roztwór 13,4 g estru etylo¬ wego kwasu (r-naftylideno)-acetylooctowego i 6,5 g estru etylowego kwasu amidynooctowego w 100 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 8 godzin, otrzymujac ester dwuetylowy kwasu 2-amino-6-metylo-4-(r-naftylo)-l,4-dwuwodoropiry- dynodwukarboksylowego-3,5 o wzorze 47. Produkt przekrystaiizowany z etanolu topnieje w tempe¬ raturze 174°C, a wydajnosc reakcji wynosi 62% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XLII. Roztwór 11,5 g estru me¬ tylowego kwasu 2'-cyjanobenzylidenoacetyloocto- wego i 7,2 g estru izopropylowego kwasu ami¬ dynooctowego w 100 ml etanolu ogrzewa sie w ciagu 6 godzin, otrzymujac ester 3-izopropylo-5- -metylowy kwasu 2-amino-6-metylo-4-(2'-cyjanofe- 258 16 nylo)-l,4-dwuwodoropirydynodwukarboksylowe- go-3,5 o wzorze 43. Produkt przekrystaiizowany z etanolu topnieje w temperaturze 211°C, a wy¬ dajnosc reakcji wynosi 72% wydajnosci teore- * tycznej.Przyklad XLIII. Roztwór 11,5 g estru me¬ tylowego kwasu 2'-cyjanobenzylidenoacetyloocto- wego i 6,5 g estru etylowego kwasu amidynoocto¬ wego w 100 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 8 godzin, otrzymujac ester 3-ety- lo-5-metylowy kwasu 2-amino-6-metylo-4-(2'-cyja- nofenylo)-l,4-dwuwodoropirydynodwukarboksylo- wego-3,5 o wzorze 49. Produkt przekrystaiizowany z etanolu topnieje w temperaturze 224°C, a wy- 13 dajnosc produktu wynosi 66% wydajnosci teore¬ tycznej.Przyklad XLIV. Roztwór 14,8 g estru ety¬ lowego kwasu 2'-fenylobenzylidenoacetylooctowego i 6,5 g estru etylowego kwasu amidynooctowego w 100 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrze¬ nia w ciagu 8 godzin, otrzymujac ester dwuety¬ lowy kwasu 2-amino-6-rnetylo-4-(2'-dwufenylo)-l,4- dwuwodoropirydynodwukarboksylowego-3,5 o wzo¬ rze 50. Produkt przekrystaiizowany z etanolu top¬ nieje w temperaturze 182°C, a wydajnosc reakcji wynosi 41% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XLV. Roztwór 12,5 g estru mety¬ lowego kwasu 3'-nitrobenzylidenoacetylooctowego i 7,2 g estru n-propylowego kwasu amidynoocto¬ wego w 100 ml etanolu ogrzewa sie w ciagu 6 go¬ dzin, otrzymujac ester 3-n-propylo-5-metylowy kwasu 2-amino-6-metylo-4-(3'-nitrofenylo)-l,4-dwu- wodoropirydynodwukarboksylowego-3,5 o wzorze 51. Produkt przekrystaiizowany z etanolu topnieje w temperaturze 155°C, a wydajnosc reakcji wy¬ nosi 69% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XLVI. Roztwór 12,2 g estru ety¬ lowego kwasu (2'-tenylideno)-acetylooctowego 40 i 6,5 g estru etylowego kwasu amidynooctowego w 100 ml etanolu ogrzewa sie w ciagu 4 godzin, otrzymujac ester dwuetylowy kwasu 2-amino-6- -metylo-4-(2'-tenylo)-l,4-dwuwodoropirydynodwu- karboksylowego-3,5 o wzorze 52. Produkt prze- 45 krystalizowany z etanolu topnieje w temperatu¬ rze 170°C, a wydajnosc reakcji wynosi 73% wy¬ dajnosci teoretycznej.Przyklad XLVII. Roztwór 10,9 g dwumety- loamidu kwasu benzylidenooctowego i 5,0 g ami- 50 du kwasu amidynooctowego w 100 ml etanolu ogrzewa sie w ciagu 8 godzin, otrzymujac amid kwasu 2-amino-6-metylo-4-fenylo-5-dwumetyloami- nokarbonylo-l,4-dwuwodoropirydynokarboksylowe- go-3 o wzorze 53. Produkt przekrystaiizowany 55 z etanolu topnieje w temperaturze 236°C, a wy¬ dajnosc reakcji wynosi 50% wydajnosci teoretycz¬ nej.Przyklad XLVIII. Roztwór 10,9 g dwume- tyloamidu kwasu benzylidenooctowego i 6,5 g estru 60 etylowego kwasu amidynooctowego w 100 ml eta¬ nolu ogrzewa sie w ciagu 6 godzin, otrzymujac ester etylowy kwasu 2-amino-6-metylo-4-fenylo- -5-dwumetyloamidynokarbonylo-l,4-dwuwodoropi- rydynokarboksylowego-3 o wzorze 54. Produkt 65 przekrystaiizowany z alkoholu topnieje w tern-89 258 17 peraturze 230°C, a wydajnosc reakcji wynosi 61% wydajnosci teoretycznej.Frzyklad XLIX. Roztwór 13,2 g estru ety¬ lowego kwasu 2'-nitrobenzylidenoacetylooctowego i 7,2 g estru izopropylowego kwasu amidynoocto- wego w 100 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 6 godzin, otrzymujac ester 3-izo- propylo-5-etylowy kwasu 2-amino-6-metylo-4-(2'- -nitrofenylo)-l,4-dwuwodoropirydynodwukarboksy- lowego-3,5 o wzorze 55. Produkt przekrystalizo- wany z izopropanolu topnieje w temperaturze 139°C, a wydajnosc reakcji wynosi 39% wydaj¬ nosci teoretycznej.Przyklad L. Roztwór 13,2 g estru etylowe¬ go kwasu 2'-nitrobenzylidenoacetylooctowego i 6,5 g estru etylowego kwasu amidyno-octowego w 100 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 6 godzin, otrzymujac ester dwuetylowy kwasu 2-amino-6-metylo-4-(2'-nitrofenylo)-l,4-dwuwodoro- pirydynodwukarboksylowego-3,5 o wzorze 56. Pro¬ dukt przekrystalizowany z etanolu topnieje w tem¬ peraturze 159°C, a wydajnosc reakcji wynosi 52% wydajnosci teoretycznej.Przyklad LI. Roztwór 12,5 g estru metylo¬ wego kwasu 2'-nitrobenzylidenoacetylooctowego i 7,2 g estru izopropylowego kwasu amidynoocto- wego w 100 ml etanolu ogrzewa sie w ciagu 8 go¬ dzin, otrzymujac ester 3-izopropylo-5-metylowy kwasu 2-amidyno-6-metylo-4-(2'-nitrofenylo)-l,4- -dwuwodoropirydynodwukarboksylowego-3,5 o wzo¬ rze 57. Produkt przekrystalizowany z izopropa¬ nolu topnieje w temperaturze 203°C, a wydajnosc reakcji wynosi 50% wydajnosci teoretycznej.Przyklad LII. Roztwór 12,2 g estru etylo¬ wego kwasu 2'-cyjanobenzylidenoacetylooctowego i 7,2 g estru n-propylowego kwasu amidynoocto- wego w 100 ml etanolu ogrzewa sie w ciagu 8 go¬ dzin, otrzymujac ester 3-n-propylo-5-etylowy kwa¬ su 2-amino-6-metylo-4-(2'-cyjanofenylo)-l,4-dwu- wodoropirydynodwukarboksylowego-3,5 o wzorze 58. Produkt przekrystalizowany z etanolu topnie¬ je w temperaturze 182°C, a wydajnosc reakcji wynosi 62% wydajnosci teoretycznej.Przyklad LIII. Roztwór 13,9 g estru izo¬ propylowego kwasu 3'-nitrobenzylidenoacetyloocto- wego i 7,2 g estru n-propylowego kwasu amidy- nooctowego w 100 ml etanolu ogrzewa sie w cia¬ gu 6 godzin, otrzymujac ester 3-n-propylo-5-izo- propylowy kwasu 2-amino-6-metylo-4-(3'-nitrofe- nylo)-l,4-dwuwodoropirydynodwukarboksylowego- -3,5 o wzorze 59. Produkt przekrystalizowany z izopropanolu topnieje w temperaturze 199°C, a wydajnosc reakcji wynosi 75% wydajnosci teo¬ retycznej.Przyklad LIV. Roztwór 6,5 g aldehydu 3-cy- janobenzoesowego, 5,6 g cykloheksanodionu-1,3 i 6,5 g estru etylowego kwasu amidynooctowego w 100 ml etanolu ogrzewa sie w ciagu 6 godzin, otrzymujac ester etylowy kwasu 2-amino-4-(3'-cy- janofenylo)-l,4,5,6,7,8-szesciowodoro-5-ketochinolino- karboksylowego-3 o wzorze 60. Produkt przekry¬ stalizowany z mieszaniny etanolu i dwumetylofor- mamidu topnieje w temperaturze 262°C, a wydaj¬ nosc reakcji wynosi 56% wydajnosci teoretycznej. 18 Przyklad LV. Roztwór 9,3 g aldehydu 3- -bromobenzoesowego, 5,6 g cykloheksanodionu-1,3 i 6,5 g estru etylowego kwasu amidynooctowego w 100 ml etanolu ogrzewa sie w ciagu 8 godzin, b otrzymujac ester etylowy kwasu 2-amino-4-(3*- -bromofenylo)-l,4,5,6,7,8-szesciowodoro-5-ketochino- • linokarboksylowego-3 o wzorze 61. Produkt prze¬ krystalizowany z etanolu topnieje w temperaturze 255°C, a wydajnosc reakcji wynosi 44% wydaj- io nosci teoretycznej.Przyklad LVI. Roztwór 9,3 g aldehydu 2- -bromobenzoesowego, 5,6 g cykloheksanodionu-1,3 i 6,5 g estru etylowego kwasu amidynooctowego w 100 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrze- nia w ciagu 6 godzin, otrzymujac ester etylowy kwasu 2-amino-4-(2'-bromofenylo)-l,4,5,6,7,8-sze- sciowodoro-5-ketochinolinokarboksylowego-3 o wzorze 62. Produkt przekrystalizowany z etanolu topnieje w temperaturze 245°C, a wydajnosc re- akcji wynosi 46% wydajnosci teoretycznej.Przyklad LVII. Roztwór 8,9 g aldehydu 3- -etoksykarbonylobenzoesowego, 5,6 g cykloheksa¬ nodionu-1,3 i 6,5 g estru etylowego kwasu ami¬ dynooctowego w 100 ml etanolu ogrzewa sie w ciagu 4 godzin, otrzymujac ester etylowy kwa¬ su 2-amino-4-(3'-etoksykarbonylofenylo)-l,4,5,6,7,8- ~szesciowodoro-5-ketochinolinokarboksylowego-3 o wzorze 63. Produkt przekrystalizowany z etanolu topnieje w temperaturze 234°C, a wydajnosc re- akcji wynosi 64% wydajnosci teoretycznej.Przyklad LVIII. Roztwór 7,4 g aldehydu 2-azydobenzoesowego, 5,6 g cykloheksanodionu-1,3 i 6,5 g estru kwasu amidynooctowego w 100 ml etanolu ogrzewa sie w ciagu 4 godzin, otrzymujac ester etylowy kwasu 2-amino-4-(2'-azydofenylo)- -l,4,5,6,7,8-szesciowodoro-5-ketochinolinokarboksy- lowego-3 o wzorze 64. Produkt przekrystalizowa¬ ny z etanolu topnieje w temperaturze 209°C, a wydajnosc reakcji wynosi 58% wydajnosci teo- 40 retycznej.H« 2rt5 h.I H 'Au o M0< H NHo H3C^N H Wzór 13 m2 Wzór 15 H 5C200C\ :^C00C2H5 (!-i3C)2HC00C\J H3C^r^NH2 H Wzór 17 SC\U I k O -NO- HsC ,flGcO PL PL PL PL PL PL