PL84571B1 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- PL84571B1 PL84571B1 PL1972154621A PL15462172A PL84571B1 PL 84571 B1 PL84571 B1 PL 84571B1 PL 1972154621 A PL1972154621 A PL 1972154621A PL 15462172 A PL15462172 A PL 15462172A PL 84571 B1 PL84571 B1 PL 84571B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- acid
- formula
- ester
- straight
- branched
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania
nowych, niesymetrycznych estrów .kwasu 1,4-dwu-
wodoropirydynodwukarboksylowego o ogólnym
. wzorze 1, w którym R oznacza rodnik fenylowy o
1—3 podstawnikach, takich jak rodniki alkilowe,
grupy alkoksylowe, atomy chlorowca, grupy trój-
fluorometylowe i/lub grupy karboalkoksylowe, R1
i R8 sa jednakowe lulb rózne i oznaczaja atomy
wodoru lub rodniki alkilowe o lancuchach prostych
lub rozgalezionych, R2 oznacza prosty, rozgalezio¬
ny lub cykliczny, nasycony lub nienasycony rodnik
weglowodorowy, ewentualnie zawierajacy jako czlo¬
ny lancucha 1 lub 2 atomy tlenu i/lub podstawio¬
ny grupa wodorotlenowa, a R4 rózni sie od R2 i
oznacza nasycony, prosty lub rozgaleziony rodnik
weglowodorowy, zawierajacy jako czlony lancucha
1 lub 2 atomy tlenu i/lub podstawiony grupa wo¬
dorotlenowa, albo oznacza nienasycony rodnik al-
kenylowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym.
Zwiazki te nadaja sie do leczenia schorzen naczyn
wiencowych i maja zdolnosc obnizenia cisnienia
krwi.
Wiadomo, ze przez reakcje estru etylowego kwa¬
su 'benzylidenoacetyloootowago z estrem etylowym
kwasu P-aminolkrotonowego lulb z estrem etylowym
kwasu acetylooctowego i amoniakiem, otrzymuje
sie ester dwuetylowy kwasu 2,6-ldw,uimetyloj4-ifeny-
lo-l,4-dwuwodoroipi'rydynod^viukaribok3sylowejgo-3,5.
[Knoevenagel, Ber. 31, 743 /1898/]. Metoda ta otrzy¬
mano jednak dotychczas tylko symetryczne pochod-
ne 1,4-dwuwodoropirydyny, natomiast nie znano
dotad niesymetrycznych pochodnych o wzorze 1.
Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym
wzorze 1, w którym R, R1, R2, R3 i R4 maja wy¬
zej podane znaczenie wytwarza sie przez reakcje
estru kwasu ylideno-P-ketokarbofksylowego o ogól¬
nym wzorze 2, w którym R, R1 i R2 maja wyzej
podane znaczenie, z estrem kwasu enaminokarbo-
ksylowego o ogólnym wzorze 3, w którym R8 i R4
maja wyzej podane znaczenie, albo przez reakcje
zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym R, R1 i R2
maja wyzej podane znaczenie, z amoniakiem i z
estrem kwasu (3-ketokarboksylowego o ogólnym
wzorze 4, w którym R8 i R4 maja wyzej podane
znaczenie.
Reakcje te prowadzi sie w srodowisku wodnym
lub w obojetnych rozpuszczalnikach organicznych.
Przebieg tych reakcji przedstawiaja na rysunku
schematy 1 i 2, w których jako produkty wyjscio¬
we stosuje sie estry metylowe lub izopropenylowe
kwasu 3,-trójfluorometylobenzylidenocetylooctowego
i kwasu P-aminokrotonowego.
Rodnik fenylowy R zawiera korzystnie jako pod¬
stawniki rodniki alkilowe i/lub alkoksylowe o
1—4, zwlaszcza o 1 lub 2 atomach wegla, atomy
chlorowca, zwlaszcza atomy fluoru, chloru lub bro¬
mu, grupy trójfluorometylowe i/lub grupy karbo¬
alkoksylowe o 1—4 atomach wegla w rodniku alko-
ksylowym. Podstawniki R1 i R8 oznaczaja korzyst¬
nie atom wodoru lub proste lub rozgalezione rod-
84 5713
niki alkilowe o 1—4, zwlaszcza o 1 lub 2 atomach
wegla. Rodnik weglowodorowy R2 zawiera korzyisft-
nie 1—6, zwlaszcza 1—3 atomów wegla i 1 lufo 2
atomy tlenu jako czlony i/lufo jako podstawnik
grupe wodorotlenowa. Rodnik weglowodorowy R4
zawiera korzystnie 1—6 atomów wegla, zawiera
jako czlon atom tlenu i/lub zawiera jako podstaw¬
nik grupe wodorotlenowa, albo oznacza nienasyco¬
ny rodnik alkilenowy o 2—6 atomach wegla, o
lancuchu prostym lub rozgalezionym, przy czym
Rz i R4 w tym samym zwiazku nie moga byc iden¬
tyczne.
Produkty wyjsciowe stosowane w sposobie we¬
dlug" wynalazku sa zwiazkami znanymi lub wy-
twarzj^sji^p^c^iinymi sposobami.
"TT^JOi ^stfr£ ^k^lasu ylideno-p-ketokarboksylowego
srosuje sie na przyklad ester etylowy kwasu 2'-,
3'- lub ^-metoksjbenzylidenoacetylooctowego, ester
metyftTwy fwasu'2'-, 3'- lub 4,-metoksybenzylide-
noacetyioectoweiS, ester allilowy kwasu 2'-meto-
^•fcsyfoenzylidenoacetylooctowego, ester propargilowy
kwasu 2'-metoksybenzylidenoacetylooctowego, ester
P-metoksyetylowy kwasu 2'-metoksyfoenzylidenoace-
tylooctowego, ester etylowy kwasu 2'-izopropoksy-
benzylidenoacetylooctowego, ester metylowy kwasu
S^butoksybenzylidenoacetylooctowego, ester etylo¬
wy kwasu 3', 4', 5'-trójmetoksylbeHzylidenoacetylo-
octowego, ester metylowy kwasu 2'-metylo-a-foen-
zylidenopropionylooctowego, ester etylowy kwasu
2'-, 3'- lub ^-metylobenzylidenoacetylooctowego,
ester P-etoksyetylowy kwasu 2'-metylobenzylideno-
acetylooctowego, ester P-propoksyetylowy kwasu
2,-metylobenzylidenoacetylooctowego, ester etylowy
kwasu 3', 4'-dwumetoksy-5,-bromobenzylidenoace-
tylooctowego, ester etylowy kwasu 2'-, 3'- lub 4'-
-chloro-, bromo lub fluorobenzylidenoacetyloocto-
wego, ester metylowy kwasu 2'-fluorobenzylideno-
acetylooctowego, ester etylowy kwasu 3'-chloro-
benzylidenoacetylooctowego, ester allilowy kwasu
2,-chlorobenzylidenoacetylooctowego, ester etylowy
kwasu 2,-chloro-a-foenzylidenopropionylooctowego,
ester etylowy kwasu 2*-, 3'-, lub 4'-trójfluorome-
tylobenzylidenoacetylooctowego, ester propylowy
kwasu 2,-trójfluon>metylobenzyUdenoacetylcocto-
wego, ester izopropylowy kwasu 2,-trójfluoromety-
lobenzylidenoacetylooctowego, ester etylowy kwasu
2,-trójfluorometylo-a-benzylidenopropionylooctowe^
go, ester propargilowy kwasu 2'-trójfluorometylo-
benzylidenoacetylooctowego, ester metylowy kwasu
3'-trójfluorometylobenzylidenoacetylooctowego, ester
metylowy kwasu 3'-trójfluorometylobenzylideno-
acetylooctowego, ester etylowy kwasu 2,-karbo-
etoksybenzylidenoacetylooctowego, ester etylowy
kwasu 3,-karboksymetylobenzytidenoacetylooctowe-
go, ester izopropylowy kwasu ^-kanboksyizopropy-
loacetylooctowego i ester allilowy kwasu 4,Jkarbo-
ksymetylobenzylidenoacetylooctowego.
Jako estry kwasu p-ketokarboksylowego stosuje
sie np. ester etylowy kwasu formylooctowego, ester
metylowy kwasu acetylooctowego, ester etylowy
kwasu acetylooctowego, ester propylowy kwasu
acetylooctowego, ester izopropylowy kwasu acety¬
looctowego, ester butylowy kwasu acetylooctowego,
ester a- lub p-metoksyetylowy kwasu acetyloocto¬
wego, ester \i- lub P-etoksyetylowy kwasu acetylo-
14571
4
octowego, ester a- lub P-propoksyetylowy kwasu
acetylooctowego, ester \l- lub P-hydroksyetylowy
kwasu acetylooctowego, ester allilowy kwasu ace¬
tylooctowego, ester propargilowy kwasu acetylo-
octowego, ester metylowy kwasu propionyloocto-
wego, ester cykloheksylowy kwasu acetylooctowego,
ester etylowy kwasu propionylooctowego, ester
izopropylowy kwasu propionylooctowego i ester
etylowy kwasu butyrylooctowego.
io Jako estry kwasu enaminokarboksylowego sto¬
suje sie np. ester metylowy kwasu P-aminokroto¬
nowego, ester etylowy kwasu P-aminokrotonowego,
ester izopropylowy kwasu P-aminokrotonowego,
ester propylowy kwasu P-aminokrotonowego, ester
allilowy kwasu P-aminokrotonowego, ester propar¬
gilowy kwasu P-aminokrotonowego, ester butylowy
kwasu P-aminokrotonowego, ester P-metoksyetylo-
wy kwasu P-aminokrotonowego, ester P-etoksyety-
lowy kwasu P-aminokrotonowego, ester P-propo-
ksyetylowy kwasu P-aminokrotonowego, ester
III-rzed. butylowy kwasu p-aminokrotonowego,
ester cykloheksylowy kwasu P-aminokrotonowego
i ester etylowy kwasu P-amino-P-etyloakrylowego.
Reakcje w procesie wedlug wynalazku prowadzi
sie w srodowisku wodnym lub obojetnego rozpusz¬
czalnika organicznego, korzystnie alkoholu, takie¬
go jak metanol, etanol liufo propanol, eteru takiego
jak dioksan lub eter etylowy, allbo lodowatego
kwasu octowego, pirydyny, dwumetyloformamidu,
sulfotlenku dwumetylu lub acetonitrylu. Reakcje
mozna prowadzic w róznych temperaturach, przy
czym przewaznie stosuje sie temperature okolo
—200°C, korzystnie temperature wrzenia uzyte¬
go rozpuszczalnika. Zwykle stosuje sie cisnienie
39 normalne, ale mozna tez prowadzic reakcje pod
cisnieniem wyzszym.
Zwiazki wyjsciowe stosuje sie w stosunku w
przyblizeniu molowym, a amoniak korzystnie w
nadmiarze.
40 Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie np.
nastepujace nowe zwiazki:
ester 3-metylo^5-allilowy kwasu 2,6-dwumetylo-
-4-/2,-trójfluorometylofenylo/-l,4-dwuwodoropiry-
dynodwukarboksylowego-3,5,
45 ester 3-etylo-5-P-metoksyetylowy kwasu 2,6-dwu-
metylo-4-/2,-trójfluorometylofenylo/-l,4-dwuwodo-
pirydynodwukarboksylowego-3,5,
ester 3-etylo-5-propargilowy kwasu 2,6-dwume-
tylo-4-/2,-trójfluorometylofenylo/-l,4-dwuwodoro-
so pirydynodwukarboksylowego-3,5,
ester 3-P-propoksyetylo-5-metylowy kwasu 2-me-
tylo-6-etylo-4-/2,-trójfluorometylofenylo/-l,4-dwu-
wodoropirydynokartboksylowego-3,5,
ester 3-metylo-5-allilowy kwasu 2-metylo-6-izo-
ss propylo-4-/2'-;fluorofenyloM,4-dwuwodon)pirydy-
nodwukarboksylowego-3,5,
ester 3-izopropylo-5-propargilowy kwasu 2,6-
-dwumetylo^-^-chlorofenylo/^M-dwuwodoropi-
rydynodwukarboksylowego-3,5,
w ester 3-allilo-5-propargilowy kwasu 2,6-dwume-
tylo^-^-etoksyfenyloZ-M-dwuwodoropirydyno-
dwukarfooksylowego-3,5,
ester 3-propargilo-5Hp-metoksyetylowy kwasu
2,6-dwumetylo-4-/3,-trójfluorometylofenylo/-l,4-
55 -dwuwodoropirydynokarboksylowego-3,5,84 571
ester 3-etylo-5-allilowy kwasu 2,6-dwumetylo-
^-^'-trójfluorometylofenyloM^-dwuwodoropiry-
dynodwukarboksylowego-3,5,
ester 3-metylo-5-propargilowy kwasu 2,6-dwu-
metylo-4-/3,-trójfluorometylofenylo/-l,4-dwuwodo-
ropirydynodwukarboksylowego-3,5,
ester 3-etylo-5-|3-etoksyetylowy kwasu 2,6-dwu-
metylo-4-/3,-trójfluorometylofenylo/-l,4-dwuwo-
doropirydynokarboksylowego-3,5 i
ester 3-izopropylo-5-propargilowy kwasu 2,6-
-dwumetylo-4-/3,-karboetoksyfenylo/-l,4-dwuwo-
doropirydynodwukarboksylowego-3,5.
Nieoczekiwanie stwierdzono, ze niesymetryczne
nowe estry o ogólnym wzorze 1, w którym R, R1,
R2, R8 i R4 maja wyzej podane znaczenie, maja
wlasciwosci rozszerzania naczyn wiencowych i ob¬
nizania cisnienia krwi znacznie silniejsze niz zna¬
ne symetryczne estry 1,4-dwuwodoropirydyny, to¬
tez moga toyc korzystnie stosowane w farmakologii.
Badania przeprowadzone na doswiadczalnych
zwierzetach wykazaly, ze zwiazki te maja przede
wszystkim nizej podane wlasciwosci.
1. Podawane pozajelitowo, doustnie i najezyko-
wo powoduja wyrazne i dlugotrwale rozszerzanie
naczyn wiencowych, przy czym dzialanie to jest
wzmacniane przez równoczesne odciazenie serca,
podobne do wywolywanego przy (stosowaniu azoty¬
nu. Wplywaja one równiez na przemiane materii
serca, powodujac zaoszczedzenie energii.
2. Powoduja zmniejszenie pobudliwosci ukladu
przenoszacego podniety i bodzce wewnatrz serca
tak, ze stosowane w dawkach leczniczych wyraznie
przeciwdzialaja migotaniu.
3. Wyraznie zmniejszaja stan napiecia miesni
gladkich, przy czym dzialanie to moze zachodzic
w calym ukladzie naczyniowym lub tylko w jego
mniej lub wiecej wydzielonej czesci, np. w osrod¬
kowym ukladzie nerwowym.
4. Obnizaja cisnienie krwi u zwierzat o cisnieniu
normalnym i zwiekszonym, totez moga byc stoso¬
wane jako srodki przeciwdzialajace zbyt wysokie¬
mu cisnieniu.
. Maja silne dzialanie zwalniajace skurcz mies¬
ni, co uwidocznia sie na miesniach gladkich zolad¬
ka, przewodu trawiennego, moczoplciowego i odde¬
chowego.
Tj
1 Badany zwiazek
(numer przykladu)
I
I
II
III
IV
VI
VII
X
XI
XII
XIII
XIV
XV
XVI
XVII
XVIII
| XX
a b 1 i c a I
Dawka dozylna zwiazku w
mg/kg powodujaca
rozszerzenie naczyn
wiencowych
2
0,05
0,01
0,01
0,05
0,005
0,05
0,05
0,003
0,05
0,01
0,05 1 0,05
0,01
0,05
2^5 1
W tablicy I podano dawki zwiazków wytwarza¬
nych sposobem wedlug wynalazku, które stosowane
dozylnie powoduja rozszerzenie naczyn wienco¬
wych. Dawki te sa wyrazone w mg na 1 kg masy
ciala psów narkotyzowanych, którym cewnikowa¬
no serce.
Badane zwiazki okreslono przez podanie nume¬
ru przykladu, w którym dany zwiazek jest opisany.
W tablicy II podano wskaznik toksycznosci DLM
w mg badanego zwiazku na 1 kg masy ciala myszy
przy podawaniu doustnym oraz dawki tych zwiaz¬
ków w mg na 1 kg masy ciala szczura o podwyz¬
szonym cisnieniu, które przy podawaniu doustnym
powoduja obnizenie cisnienia krwi. Badane zwiaz¬
ki w tablicy II oznaczono tak jak w tablicy I.
Tablica II
Badany zwiazek
(numer przykladu)
1
I
II
ni
IV
VI _
VII
IX
X
XI
xn
| XIII
i XIV
XIV
XVI
XVII
| XVIII
DLM w mg/kg
dla myszy
2
>8000
800
800
200
200
>3
>3000
>3000
>3000
aoo
J2000
1000
>3000
2O0
>3000
3000
Dawka zwiazku w mg/kg
powodujaca obnizenie
cisnienia krwi u szczura
3
od 10,0
od 10,0
od 3,1
od 1,0
od 0,3
od 31,5
od 10,0
od 0,3
od 1,0
od 3,1
od 3,1
od 10,0
od 10,0
od 10,0 17
84 571
8
Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬
ku mozna w znany sposób przeprowadzac w srod¬
ki do stosowania w farmakologii, takie jak tabletki,
kapsulki, drazetki, pigulki, preparaty granulowa¬
ne, aerozole, syropy, emulsje, zawiesiny i roztwo¬
ry.
W tym celu stosuje sie obojetne, nietoksyczne,
dopuszczalne w farmakologii nosniki lub rozpusz¬
czalniki. W srodkach tych substancja czynna sta¬
nowi okolo 0,6—90*/o wagowych gotowego srodka
tak, alby umozliwic dawkowanie w zadanych gra¬
nicach.
Srodki te wytwarza sie przez mieszanie substan¬
cji czynnej z rozpuszczalnikami i/lub nosnikami,
ewentualnie z zastosowaniem substancji emulguja¬
cych i/lub dyspergujacych, przy czym jezeli jako
rozpuszczalnik stosuje sie wode, wówczas jako sub-/
stancje pomocnicze ewentualnie mozna stosowac
rozpuszczalniki organiczne.
Jako substancje pomocnicze w srodkach zawie¬
rajacych zwiazki wytwarzane sposobem wedlug
wynalazku stosuje sie np. wode, nietoksyczne roz¬
puszczalniki organiczne, takie jak parafiny, np.
frakcje ropy naftowej, oleje roslinne, np. olej ara¬
chidowy lub sezamowy, alkohole, np. etanol, glice¬
ryne, glikole, np. glikol propylenowy lub glikol
polietylenowy, nosniki stale, np. zmielone mineraly,
takie jak kaolin, glinki, talk, kreda, mielone pro¬
dukty syntetyczne mineralne, takie jak silnie zdy-
spergowana krzemionka i krzemiany, a takze cu¬
kier, np. cukier trzcinowy, mlekowy lub gronowy,
emulgatory, np. niejonowe lub anionowe, takie jak
estry kwasów tluszczowych z polioksyetylenem
alkilosulfoniany i arylosulfoniany, substancje dy¬
spergujace, takie jak lignina, lugi posiarczynowe,
metyloceluloza, skrobia i poliwinylopirolidon oraz
substancje zwiekszajace poslizg, takie jak steary¬
nian magnezowy, talk, kwas stearynowy i siarczan
laurylosodowy.
Srodfti te stosuje sie w zwykly sposób, korzyst¬
nie doustnie lub pozajelitowo, zwlaszcza najezyko-
wo M) dozylnie.
Tabletki do stosowania doustnego moga oczywis-
40
cie oprócz wyzej wymienionych substancji .zawie¬
rac inne dodatki, takie jak cytrynian sodowy, we¬
glan wapniowy i fosforan dwuwapniowy, skrobia,
zwlaszcza ziemniaczana, zelatyna itp. Poza tym
moga one zawierac substancje zwiekszajace poslizg,
takie jak stearynian magnezowy, siarczan laurylo¬
sodowy i talk. W przypadku zawiesin i/lub elik¬
sirów przeznaczonych do stosowania doustnego,
srodki te moga takze zawierac substancje smakowe
i/lub barwniki. Roztwory przeznaczone do stosowa¬
nia pozajelitowego tnoga byc wytwarzane z zasto¬
powaniem cieklych nosników.
Przy stosowaniu dozylnym dzienna dawka zwiaz¬
ków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku
przewaznie wynosi korzystnie okolo 0,0005^10 mg,
zwlaszcza okolo 0,001—1 mg na 1 kg masy ciala,
a przy stosowaniu doustnym okolo 0,01—100 mg,
zwlaszcza 0,1—10 mg/kg masy ciala. W zaleznosci
od wielkosci ciala zwierzecia, sposobu stosowania,
rodzaju stosowanego srodka i odstepów w czasie
pomiedzy poszczególnymi dawkami, dawki te moga
odbiegac od wyzej podanych wartosci granicznych.
Jezeli stosuje sie duze ilosci zwiazku, wówczas
korzystnie jest rozdzielac te ilosc na pojedyncze
dawki mniejsze.
W podobny sposób stosuje sie te zwiazki równiez
w medycynie ludzkiej.
Nastepujace przyklady blizej wyjasniaja sposób
wedlug wynalazku.
Przyklad I. Roztwór 11,6 g estru etylowego
kwasu 2,-metylobenzylidenoacetylooctowego i 7,1 g
estru allilowego kwasu |3-aminokrotonowego w 50
ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w cia¬
gu 10 godzin, otrzymujac ester 3-etylo-5-allilowy
kwasu 2,6-dwumetylo-4-/2,-metylofenyló/-l,4-dwu-
wodoropirydynodwukarbóksylówego-3,5. Produkt
przekrystalizowany z mieszaniny eteru naftowego
i octanu etylu topnieje w temperaturze 105°C.
Wydajnosc wynosi 46*70 wydajnosci teoretycznej.
Analogicznie wedlug przykladu I wytwarza sie
zwiazki 6 wzorze ogólnym 1, dla którego znaczenia
symboli R, R1, R2, R8 i R4 oraz dane fizyko-che¬
miczne podano w ponizszej tablicy III.
Tablica III
R
l
Wzór 5
Wzór 6
Wzór 7
Wzór 8
Wzór 9
Ri
2
CH,
CH«
CH*
CHi
GH3
I*
3
C*Hs
CH,
CH*
CW
CaH5
R*
4
.CH,
CH8
CH8
CH8
CHS
R*
CHa—C=CH
CHir^C=CH£
CHjjC=CH
CH2CH^yC^7
CH4CH=CH|
Tempera¬
tura
topnienia
w °C
6
129
130
115
130
134
Wydaj-
dajnosc
w %
7
54
61
49
41
58
Przyklad II. Ogrzewajac w ciagu 8 godzin
roztwór 11,6 g estru etylowego kwasu 2,-metylo-
benzylidenoacetylooctowego 7,0 g estru propargilo-
welgo kwasiu acdltyloodtowelgo i 6 iml stezonego wo¬
dorotlenku amonu w 50 ml metanolu, otrzymuje
sie ester 3-etylo-5-propairgilowy kwasu 2,6-dwu-
metylo^-^-metylofenyloM^dWuwodoropirydy-
50
nodwufcarboksylowego-3,5. Produkt przekrystalizo¬
wany z etanolu rozcienczonego woda topnieje w
temperaturze 129°C, a wydajnosc reakcji wynosi
54V* wydajnosci teoretycznej.
Przyklad III. Ogrzewajac w ciagu 8 godzin
roztwór 11,1 g estru metylowego kwasu 2,-fluoro-
benzylidenoacetylooctowego, 7,1 g estru allilowego
t84 571
kwaau acetylooctowego i 6 ml stezonego wodoro¬
tlenku amonu w 50 ml metanolu, otrzymuje sie
ester 3-metylo-5-allilowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-
-/2'-fluoro£enylo/-l,4-dwiiwodoropirydynodwukar-
boksylowego-3,5.
Produkt przekrystalizowany z etanolu topnieje
w temperaturze ili30°C, a wydajnosc wynosi 61%
wydajnosci teoretycznej.
Przyklad IV. Roztwór 14,3 g estru etylowe¬
go kwasu 2,-trójfluorometylobenzylidenoacetyloocto-
wego i 7,0 g estru propargilowego kwasu 0-amino-
krotonowego w 50 ml etanolu utrzymuje sie w
stanie wrzenia w ciagu 10 godzin.
Otrzymuje sie ester 3-etylo-5-propargilowy kwasu
2,6-dwumetylo-4-/2,-trójfluorometylofenylo/-l,4-
^Wuwoxkxropirydynodwukatfbok$ylowego-3,5, który
po przekrystalizowaniu z metanolu topnieje w tem¬
peraturze 130°C. Wydajnosc wynosi- 49% wydaj¬
nosci teoretycznej.
Przyklad V. Ogrzewajac w ciagu 10 godzin
roztwór 13,6 g estru metylowego kwasu 2'-trójflu-
orometylobenzylidenoacetylooctoweco, 7,0 g estru
propargilowego kwaau acetylooctowego i 6 ml ste¬
zonego wodorotlenku amonowego w 60 ml izopro-
panolu, otrzymuje sie ester 3-metylo-5-allilowy
kwasu 2,6-dwumetylo-4-/2'-trójfluorometylofenylo/-
-l,4-dwuwodoropirydynodwukarfboksylowego-3y5.
Produkt przekrystalizowany z etanolu topnieje w
temperaturze 115°C, a wydajnosc wynosi 40% wy¬
dajnosci teoretycznej.
Przyklad VI. Roztwór 12,4 g estru etylowe¬
go kwasu 2,-metoksyt)enzylideinoacetylooctowego,
9,2 g estru 0-propokryetylowego kwasu acetyloocto¬
wego i 6 ml stezonego wodorotlenku amonowego w
50 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w
ciagu 8 godzin. Produktem reakcji jest ester 3-ety-
lo-5*j3-propoksyetylowy kwasu, 2,6-dwumetylo-4-
-^'-metoksyfenyloZ-M-dwuwodoropirydynodwu-
karboksylowego-3,5. Po przekrystalizowaniu z mie¬
szaniny eteru naftowego z octanem etylu produkt
tofKiieje w temperaturze 130°C, a wydajnosc wynosi
41% wydajnosci teoretycznej.
Przyklad VII. Roztwór 15,4 estru etylowego
kwasu 2'—3\ 4'-trójmetctaybenzylidenoacetylcocto-
wego, 7,1 g estru allilowego kwasu acetylooctowego
i 6 ml stezonego wodorotlenku amonu w 40 ml eta¬
nolu utrzymuje sje w stanie wrzenia w ciagu 10 *
godzin. Produktem reakcji jest ester 3-etylo-5-
-allilowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-/2', 3\ 4'-trójme-
toksyfenylo/-il,4-dwuwodoropirydynodwukarboksy-
lowego-8,5, który po przekrystalizowaniu z etanolu
topnieje w temperaturze 134—135°C. Wydajnosc
wynosi 58% wydajnosci teoretycznej.
Przyklad VIII. Ogrzewajac w ciagu 10 go¬
dzin roztwór 17,2 g estru metylowego kwasu 3',
4,-dwumetoksy-5,Jbromobenzylidenoacetylooctowe-
go i 7,1 g estru allilowego kwasu |3-aminokrotono¬
wego w 50 ml etanolu, otrzymuje sie ester 3-mety-
lo-5-allilowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-/3\ 4'-dwu-
metoksy-5-foromofenylo/-l,4-dwuWodoropirydyno-
dwukarboksylowego-3,5. Produkt przekrystalizowa-
ny z etanolu rozcienczonego woda topnieje w tem¬
peraturze li23^124°C, a wydajnosc wynosi 62%
wydajnosci teoretycznej.
Przyklad IX. Roztwór 11,7 g estru metylo¬
wego kwasu 2'-raetoksybenzylide4ioacetylooctarwego,
7,0 g estru propargilowego kwasu acetylooctowego
i 6 ml stezonego wodorotlenku amonu w 80 ml
etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chiod-
nica zwrotna w ciagu 10 godzin. Otrzymuj* sie
ester 3-propargilo-5-metylowy kwasu 2,6-dwum*-
tylo-4-/2,-metóksyfenylo/-l,4*dwuWod0ropirydyiKK
dwukartaoksylowego-3,5 o wzorze 10. Produkt prze>
krystalizowany z mieszaniny octanu etylu z eterem
16 naftowym topnieje w temperaturze HH**-4H°0# a
wydajnosc wynosi 49% wydajnosci teoretycznej.
Przyklad X. Ogrzewajac w ciagu % godzin
roztwór 13,6 g estru metylowego kwasu 2'-trójflu*
orometylobenzylidenoacetylooctowego i 7,0 g eJtfli
propargilowego kwasu P-aminokrotonowego w 80
ml etanolu, otrzymuje sie ester 3-propargilo«*5*m«-
tylowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-/2Mr6jflu©rotbe$y*
lofenylo/-l,4-dwuwodoropirydynodwukail)ok$y4owe+
go-3,5 o wzorze 11. Produkt przekrystalizowany z
mieszaniny eteru naftowego z octanem etylu top**
nieje w temperaturze 111°C, a wydajnosc wynosi
63% wydajnosci teoretycznej.
Przyklad XI. Roztwór 14,3 g estru etylowego
kwasu 2,-trójfluorometyloibenzylidenoacetylooctowe*
go, 6,5 g estru wodorotlenku amonu w 80 ml eta¬
nolu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica
zwrotna w ciagu 8 godzin.
Otrzymuje sie ester 3-propargilO-G-etylowy kwatu
2,6-dwumetylo*4-/2,-trójfluorometylofenylo/-l^" ;
-dwuwodoropirydynodWukaqr:'bok|ylowego^i5 o w*h
rze 12. Produkt przekryataiizowany % mieazamny
octanu etylu i eteru naftowego topnieje w tarape*
raturze 104°C, a wydajnosc wynoil 54% wydajnojei
teoretycznej.
Przyklad XII. Roztwór 12,6 g estru etylowe¬
go kwasu 2,-chlorc>benzylidenoa
estru P-metóksyetylowego kwasu acetylooctowego I
6 ml stezonego wodorotlenku amonu w 80 ml eta*
nolu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ei%£U
40 8 godzin, otrzymujac ester 3-P-metdksyetylo-5-ety-
lowy kwasu 2,6^dwumetylo-4*/2,-rdilQroIenylo/-l,4-
-dwuwodoropirydynodwukarboksylowego-3,5 o wzo¬
rze 13. Produkt przekrystalizowany z mieszaniny
octanu etylu z etetem naftowym topnieje W Um*
4* peraturze 107—H)8°C, a wydajnosc Wynosi 14%
wydajnosci teoretycznej.
Przyklad XIII. Roztwór 15,0 g estru izopro¬
pylowego kwasu 3-trójfluorometylobenzylidenoace-
tylooctowego i 7,1 g estru allilowego kwasu amino-
so krotonowego w 80 ml etanolu utrzymuje sie w sta¬
nie wrzenia w ciagu 8 godzin, otrzymujac ester
3-izopropylo-5-allilowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-/3'-
trójflubrometylofenylb/-il,4-dw*uwodoiropirydyno-
dwukarboksylowego-3,5 o wzorze 14. Produkt prze-
61 krystalizowany z mieszaniny octanu etylu z eterem
naftowym topnieje w temperaturze 99—il00°C, a
wydajnosc wynosi 62% wydajnosci teoretycznej.
Przyklad XIV. Roztwór 11,1 g estru mety¬
lowego kwasu 2,-fluorobenzylidenoacetylooc'towego,
«o 7,0 g estru propargilowego kwasu acetylooctowego
i 6 ml stezonego wodorotlenku amonu w 100 ml
etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu
8 godzin, otrzymujac ester 3-propar^ilO-5-metylowy
kwasu 2,6-dwumetylo-4-/2,Hfluorofenylo/-l,4-d!wu-
•* wodoropirydynodwukarboksylowego^S o wzorze11
84 571
12
. Produkt przekrystalizowany z etanolu topnieje
w temperaturze 142°C, a wydajnosc reakcji wyno¬
si
Przykra cl XV. Roztwór 12,6 g estru etylowe¬
go kwasu ^'-chloiobenzylidenoacetylooctowego, 2,1
g estru allilowego kwasu acetylooctowego i 6 ml
stezonego wodorotlenku amonu w 80 ml etanolu
ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 8
godzin, otrzymujac ester 3-allilo-5-etylowy kwasu
2,6-dwumetylo-4-/3,-chlorofenylo/-l,4-dWuwodoro-
pirydynodwukarboksylowego-3,5 o wzorze 16. Pro¬
dukt przekrystalizowany z mieszaniny octanu ety¬
lu z eterem naftowym topnieje w temperaturze
112°C, a wydajnosc reakcji wynosi 57% wydajnos¬
ci teoretycznej.
Przyklad XVI. Roztwór 12,4 g estru etylo¬
wego kwasu 2'-metoksybenzylidenoacetylooctowego,
7,0 g estru propaTgilowego kwasu acetylooctowego
i 6 nfl stezonego wodorotlenku amonu w 60 ml
propanolu-2 utrzymuje sie w stanie wrzenia w cia¬
gu 10 godzin, otrzymujac ester 3-propargilo-5-ety-
lowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-/2'-metoksyfenylo/-
-l,4^dwuwodoropirydynodwukartboksylowego-3,5 o
wzorze 17. Produkt przekrystalizowany z miesza¬
niny octanu etylu z eterem naftowym topnieje w
temperaturze 113—ill4°C^ a wydajnosc wynosi 47%
wydajnosci teoretycznej.
Przyklad XVII. Ogrzewajac w ciagu 6 godzin
roztwór 14,7 g estru metylowego kwasu 2, 4, 5-
-trójmetofcsybenzylidenoacetylooctowego, 7,1 g estru
allilowego kwasu acetylooctowego i 6 ml stezone¬
go wodorotlenku amonu w 100 ml etanolu otrzy¬
muje* sie ester 3*allilo-5-metylowy kwasu 2,6-dwu-
metylo-4-/2,, 4'^5,-trójmetoksyfenylo/Jl,4-dwuwo-
dor^irydynodwukarboksylowego-3,5 o wzorze 18.
Produkt przekrystalizowany z mieszaniny octanu
etylu z eterem naftowym topnieje w temperaturze
98°C, a wydajnosc wynosi 83% wydajnosci teore¬
tycznej.
Claims (2)
1. Sposób wytwarzania nowych niesymetrycznych estrów kwasu 1,4-dwuwodoropirydynódwukaifboksy- lowfcgo o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik fenylowy o 1—3 podstawnikach, takich jak rodniki alkilowe, grupy alkoksjrlowe, atomy chlo¬ rowca, grupy trójfluorometylowe i/luto *rupy kar- boalkoksylowe, R1 i R* sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub rodniki alkilowe o • lancuchach prostych lub rozgalezionych, Rf oznacza prosty, rozgaleziony lub cykliczny, nasycony lub nienasycony rodnik weglowodorowy, ewentualnie zawierajacy jako czlony 1 lub 2 atomy tlenu i/lub podstawiony grupa wodorotlenowa, a R4 rózni sie 19 od R2 i oznacza nasycony, prosty lub rozgaleziony rodnik weglowodorowy, zawierajacy jako czlony 1 lub 2 atomy tlenu i/lub podstawiony grupa wo¬ dorotlenowa, albo oznacza nienasycony rodnik al¬ kenyIowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym, 19 znamienny tym, ze ester kwasu ylideno-0-ketokar- boksylowego o ogólnym wzorze 2, w którym R, R1 i R* maja wyzej podane znaczenie, kondensuje sie z estrem kwasu enaminokarbokteylowego o ogól¬ nym wzorze 3, w którym R8 i R4 maja wyzej po- ao dane znaczenie, w obecnosci wody lub obojetnego rozpuszczalnika organicznego.
2. Sposób wytwarzania nowych niesymetrycznych estrów kwasu M-dwuwodoropirydynodwukarbo- ksylowego o ogólnym wzorze 1, w którym R ozna- 25 cza rodnik fenolowy o 1—3 podstawnikach, takich jak rodniki alkilowe, grupy alkoksylowe, atomy chlorowca, grupy trójfluorometylowe i/lub grupy karboalkoksylowe, R1 i R' sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub rodniki allilowe o 30 lancuchach prostych lub rozgalezionych* R* oznacza prosty, rozgaleziony lub cykliczny, nasycony lub nienasycony rodnik weglowodorowy, ewentualnie zawierajacy jako czlony 1 lub 2 atomy tlenu i/lub podstawiony gruipa wodorotlenowa, a R4 rózni sie 35 od R* i oznacza nasycony, prosty lub rozgaleziony rodnik weglowodoftfowy, zawierajacy jako czlony 1 lub 2 atomy tlenu i/lub podstawiony grupa wodo¬ rotlenowa, albo oznacza nienasycony rodnik alke- nylowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym, 40 znamienny tym, ze ester kwasu ylideno-0-ketokar- boksylowego o ogólnym wzorze 2, w którym R, R1 i R2 maja znaczenie podane wyzej, kondensuje sie z amoniakiem i estrem kwasu p-ketokarfooksy- lowego o ogólnym wzorze 4, w którym R* i R4 45 maja znaczenie podane wyzej, w obecnosci wody lub obojetnego rozpuszczalnika organicznego. H,C-C-NhU 3 u i coo-c: XHg \ CH, Schemat 184 571 H R R200CxV.C00R'!! I H Wzór 1 .COR 1 ROH-C' R3-C=CH-C00R4 COOR' Wzór 2 NH, Wzór 3 O- CH3 Wzór 5 X5F, Wzór 7 Wzór 6 N0CH, Wzór 8 R3C0CH2C00R4 Wzór A Wzór 9 Tl CH^N^CH, 5 H ° Wzór 10 H3C00C H3C200C C00CH2C=CH C00CH2OCH H»(r^N^CH. Wzór 1284 571 H5C200C Cl C00CH2CH20CH3 CH, H Wzór 13 H2C=CH-CH200Cy^Y^COOCH (CH3) ^2 H.C^tr^CH, 5 H o Hzór 14 H3C00C CH, Ir^CH, 0 H ° Hzór 15 H5C200C C00CH2CH=CH2 HjC-^N-^CHj H Hzór 16 OCH, h5c2oocy^V^ooch2CsCH H3C^n^CH3 H Hzór 17 OCH, OCH, C00CHoC=CH 1H VV"3 2 H3G00CvJ<^C00CH2CH=CH2 H3C CH, H Hzór 18 CF, HC 3 ^ XCH3 + H3C-C-0 + NH3q^H3C00C.H CH2 COOCM, Schemat 2 ,CH< coo-c; \ CH H3C^N-^CH3 3 H Bltk 15?5,-76 r. 110 egz. A4 Cena 10 zl
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2117572A DE2117572C3 (de) | 1971-04-10 | 1971-04-10 | Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin ^-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL84571B1 true PL84571B1 (pl) | 1976-04-30 |
Family
ID=5804434
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1972154621A PL84571B1 (pl) | 1971-04-10 | 1972-04-08 | |
PL1972175387A PL92407B1 (pl) | 1971-04-10 | 1972-04-08 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1972175387A PL92407B1 (pl) | 1971-04-10 | 1972-04-08 |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3799936A (pl) |
JP (1) | JPS5527054B1 (pl) |
AT (1) | AT316552B (pl) |
AU (1) | AU459338B2 (pl) |
BE (1) | BE781879A (pl) |
BG (4) | BG20106A3 (pl) |
CA (1) | CA925513A (pl) |
CH (2) | CH571493A5 (pl) |
CS (2) | CS177821B2 (pl) |
DD (1) | DD104519A5 (pl) |
DE (1) | DE2117572C3 (pl) |
DK (1) | DK132321C (pl) |
ES (1) | ES401615A1 (pl) |
FI (1) | FI55187C (pl) |
FR (1) | FR2132831B1 (pl) |
GB (1) | GB1331405A (pl) |
HU (1) | HU165875B (pl) |
IE (1) | IE36947B1 (pl) |
IL (1) | IL39170A (pl) |
LU (1) | LU65129A1 (pl) |
NL (1) | NL170140C (pl) |
NO (1) | NO133711C (pl) |
PL (2) | PL84571B1 (pl) |
RO (2) | RO59959A (pl) |
SE (1) | SE371824B (pl) |
SU (2) | SU431671A3 (pl) |
ZA (1) | ZA722355B (pl) |
Families Citing this family (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2210672C3 (de) * | 1972-03-06 | 1980-03-20 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | N-substituierte unsymmetrische 1 ^-Dihydropyridin-S^-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
US3917619A (en) * | 1972-03-06 | 1975-11-04 | Bayer Ag | 2-Amino-4,5-dihydropyridine derivatives |
US3920823A (en) * | 1972-03-06 | 1975-11-18 | Bayer Ag | Use of unsymmetrical esters of n-substituted 1,4-dihydropyridine 3,5-dicarboxylic acid as cardio-vascular agents |
US3857849A (en) * | 1973-02-28 | 1974-12-31 | Bayer Ag | 2-amino-1,4-dihydropyridine derivatives |
US3860601A (en) * | 1972-03-06 | 1975-01-14 | Horst Meyer | 2,6-diamino-1,4-dihydropyridine derivatives |
US3917620A (en) * | 1972-03-06 | 1975-11-04 | Bayer Ag | 2-Amino-4,5-dihydropyridine derivatives |
US4001258A (en) * | 1972-03-06 | 1977-01-04 | Bayer Aktiengesellschaft | 2-amino-1,4-dihydropyridine derivatives |
US3988458A (en) * | 1972-03-06 | 1976-10-26 | Bayer Aktiengesellschaft | Bicyclic derivatives of 1,4-dihydropyridine 3,5-carboxylic acid esters |
DE2210674C3 (de) * | 1972-03-06 | 1981-09-24 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 2-Amino-6-methyl-1,4-dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel |
US3917622A (en) * | 1972-03-06 | 1975-11-04 | Bayer Ag | 2-Amino-1,4-dihydropyridine derivatives |
US3935223A (en) * | 1972-03-06 | 1976-01-27 | Bayer Aktiengesellschaft | 2-Amino-1,4-dihydropyridine derivatives |
US3939171A (en) * | 1972-03-06 | 1976-02-17 | Bayer Aktiengesellschaft | 2-Amino-1,4-dihydropyridine derivatives |
DD106832A5 (pl) * | 1972-03-06 | 1974-07-05 | ||
US3989708A (en) * | 1972-08-31 | 1976-11-02 | Bayer Aktiengesellschaft | 2-Amino-1,4-dihydropyridine derivatives |
DE2242786A1 (de) * | 1972-08-31 | 1974-03-14 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von neuen 2-amino-1,4-dihydropyridinen mit einer carbonylfunktion sowie ihre verwendung als arzneimittel |
DE2248150A1 (de) * | 1972-09-30 | 1974-04-04 | Bayer Ag | Dihydropyridinpolyester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
GB1409865A (en) * | 1973-02-13 | 1975-10-15 | Science Union & Cie | Dihydropyridines derivatives their preparation and pharmaceu tical compositions containing them |
DK152285C (da) * | 1975-07-02 | 1988-10-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,4-dihydropyridinderivater |
FR2405937A1 (fr) * | 1977-10-14 | 1979-05-11 | Labaz | Nouveaux derives de dihydropyridine, leur procede de preparation et leur application |
SE429652B (sv) * | 1978-06-30 | 1983-09-19 | Haessle Ab | 2.6-dimetyl-4-(2.3-diklorfenyl)-1.4-dihydropyridin-3.5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester |
SE7910521L (sv) * | 1979-12-20 | 1981-06-21 | Haessle Ab | Nya 2-metyl-6-substituerade-4-(2,3-disubstituerad fenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-diestrar med hypotesiva egenskaper, samt forfarande for deras framstellning, och farmaceutiska beredningar innehallande desamma |
JPS60120861A (ja) * | 1983-12-02 | 1985-06-28 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ジヒドロピリジン誘導体 |
IE57810B1 (en) * | 1984-03-27 | 1993-04-21 | Delagrange Lab | 1,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and their use |
JPS6143165A (ja) * | 1984-08-07 | 1986-03-01 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ジヒドロピリジン誘導体の製造法 |
US5571827A (en) * | 1990-03-13 | 1996-11-05 | Sepracor Inc. | Methods and compositions for treating hypertension, angina and other disorders using optically pure s(-) nitrendipine |
AU3128693A (en) * | 1991-11-18 | 1993-06-15 | G.D. Searle & Co. | 2-(4-substituted)phenylmethylene derivatives and methods of use |
PT657432E (pt) * | 1993-12-10 | 2003-07-31 | Bayer Ag | 1,4-di-hidropiridinas fenil-substituidas com actividade cerebral |
EE03192B1 (et) * | 1993-12-10 | 1999-06-15 | Bayer Aktiengesellschaft | Isopropüül-(2-metoksüetüül)-4-(2-kloro-3-tsüanofenüül)-1,4-dihüdro-2,6-dimetüülpüri diin-3,5-dikarboksülaat, selle enantiomeerid ja vaheühend, meetodid nimetatud ühendite valmistamiseks ja kasutamine |
DE19727350C1 (de) * | 1997-06-27 | 1999-01-21 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Nifedipin |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1923990C3 (de) * | 1969-05-10 | 1978-11-23 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von N-substituierten M-Dihydropyridin-S.S-dicarbonsäureestern |
-
1971
- 1971-04-10 DE DE2117572A patent/DE2117572C3/de not_active Expired
-
1972
- 1972-03-09 CH CH1159775A patent/CH571493A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-03-09 CH CH345972A patent/CH571491A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-03-27 AU AU40454/72A patent/AU459338B2/en not_active Expired
- 1972-04-05 SU SU1768162A patent/SU431671A3/ru active
- 1972-04-05 SU SU1932086A patent/SU475771A3/ru active
- 1972-04-06 BG BG23739A patent/BG20106A3/xx unknown
- 1972-04-06 FI FI947/72A patent/FI55187C/fi active
- 1972-04-06 BG BG23740A patent/BG19374A3/xx unknown
- 1972-04-06 BG BG23738A patent/BG19595A3/xx unknown
- 1972-04-06 BG BG20165A patent/BG20353A3/xx unknown
- 1972-04-07 NL NLAANVRAGE7204694,A patent/NL170140C/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-04-07 AT AT301772A patent/AT316552B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-04-07 DD DD162141A patent/DD104519A5/xx unknown
- 1972-04-07 NO NO1191/72A patent/NO133711C/no unknown
- 1972-04-07 DK DK172272A patent/DK132321C/da not_active IP Right Cessation
- 1972-04-07 ZA ZA722355A patent/ZA722355B/xx unknown
- 1972-04-07 US US00242238A patent/US3799936A/en not_active Expired - Lifetime
- 1972-04-07 JP JP3450672A patent/JPS5527054B1/ja active Pending
- 1972-04-07 IE IE455/72A patent/IE36947B1/xx unknown
- 1972-04-07 LU LU65129D patent/LU65129A1/xx unknown
- 1972-04-08 PL PL1972154621A patent/PL84571B1/pl unknown
- 1972-04-08 PL PL1972175387A patent/PL92407B1/pl unknown
- 1972-04-08 ES ES401615A patent/ES401615A1/es not_active Expired
- 1972-04-10 RO RO197270489A patent/RO59959A/ro unknown
- 1972-04-10 CA CA139294A patent/CA925513A/en not_active Expired
- 1972-04-10 BE BE781879A patent/BE781879A/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-04-10 HU HUBA2728A patent/HU165875B/hu unknown
- 1972-04-10 SE SE7204607A patent/SE371824B/xx unknown
- 1972-04-10 GB GB1646372A patent/GB1331405A/en not_active Expired
- 1972-04-10 RO RO197279438A patent/RO63113A/ro unknown
- 1972-04-10 IL IL7239170A patent/IL39170A/xx unknown
- 1972-04-10 CS CS2378A patent/CS177821B2/cs unknown
- 1972-04-10 CS CS3558A patent/CS177846B2/cs unknown
- 1972-04-10 FR FR7212513A patent/FR2132831B1/fr not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL84571B1 (pl) | ||
PL84499B1 (pl) | ||
DE69118565T2 (de) | Thiazolidinderivate mit antidiabetischer Wirkung, ihre Herstellung und Anwendung | |
JPH0780762B2 (ja) | 肥満症、高脂質血症および糖尿病の治療用医薬組成物 | |
PL89257B1 (pl) | ||
PL83824B1 (pl) | ||
PL91085B1 (pl) | ||
DE2735433C2 (de) | Phenylnitromethanverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung | |
PL89414B1 (pl) | ||
EP0054873B1 (de) | 3,4-Disubstituierte 1,2,5-Oxadiazol-2-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
DE2807381A1 (de) | Pharmazeutische zusammensetzung mit einem gehalt an einem 1,3,5-triazin- 2,6-dion | |
DE2264374B2 (de) | 4-Hydroxy-5-phenoxy-pyrilnidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltendes pharmazeutisches Präparat | |
DE3426533A1 (de) | 1,3,4-thiadiazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
PL92078B1 (pl) | ||
CH628622A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen in 4-stellung substituierten 3-sulfamoylbenzoesaeuren. | |
DE4220264A1 (de) | Phenyl-1,2,5-oxadiazol-carbonamid-2-oxide | |
US3629443A (en) | Therapeutic composition containing a mandelamidine derivative | |
PL95715B1 (pl) | Sposob wytwarzania 2-amino-4h-piranow | |
US3350407A (en) | Sulfur containing pyrazole derivatives | |
PL89430B1 (pl) | ||
CH395973A (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Cyclohexenderivaten | |
AT360541B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen nicotinamido- und nicotinamidoalkylbenzoesaeuren und deren derivaten | |
PL88760B1 (pl) | ||
AT359479B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen benzoe- saeuren und deren estern und salzen | |
AT343129B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 4- (beta-ureidoathyl)- benzolsulfonylharnstoffen und deren salzen |