PL84571B1

PL84571B1 -

Info

Publication number: PL84571B1
Application number: PL1972154621A
Authority: PL
Priority date: 1971-04-10
Filing date: 1972-04-08
Publication date: 1976-04-30
Also published as: RO63113A; SU431671A3; NL7204694A; NL170140C; LU65129A1; GB1331405A; NO133711B; DK132321C; NO133711C; BG20353A3; IE36947L; ES401615A1; BG20106A3; IL39170A0; BG19374A3; RO59959A; ZA722355B; BE781879A; CH571491A5; NL170140B

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych, niesymetrycznych estrów .kwasu 1,4-dwu- wodoropirydynodwukarboksylowego o ogólnym . wzorze 1, w którym R oznacza rodnik fenylowy o 1—3 podstawnikach, takich jak rodniki alkilowe, grupy alkoksylowe, atomy chlorowca, grupy trój- fluorometylowe i/lub grupy karboalkoksylowe, R1 i R8 sa jednakowe lulb rózne i oznaczaja atomy wodoru lub rodniki alkilowe o lancuchach prostych lub rozgalezionych, R2 oznacza prosty, rozgalezio¬ ny lub cykliczny, nasycony lub nienasycony rodnik weglowodorowy, ewentualnie zawierajacy jako czlo¬ ny lancucha 1 lub 2 atomy tlenu i/lub podstawio¬ ny grupa wodorotlenowa, a R4 rózni sie od R2 i oznacza nasycony, prosty lub rozgaleziony rodnik weglowodorowy, zawierajacy jako czlony lancucha 1 lub 2 atomy tlenu i/lub podstawiony grupa wo¬ dorotlenowa, albo oznacza nienasycony rodnik al- kenylowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym.

Zwiazki te nadaja sie do leczenia schorzen naczyn wiencowych i maja zdolnosc obnizenia cisnienia krwi.

Wiadomo, ze przez reakcje estru etylowego kwa¬ su 'benzylidenoacetyloootowago z estrem etylowym kwasu P-aminolkrotonowego lulb z estrem etylowym kwasu acetylooctowego i amoniakiem, otrzymuje sie ester dwuetylowy kwasu 2,6-ldw,uimetyloj4-ifeny- lo-l,4-dwuwodoroipi'rydynod^viukaribok3sylowejgo-3,5.

[Knoevenagel, Ber. 31, 743 /1898/]. Metoda ta otrzy¬ mano jednak dotychczas tylko symetryczne pochod- ne 1,4-dwuwodoropirydyny, natomiast nie znano dotad niesymetrycznych pochodnych o wzorze 1.

Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R, R1, R2, R3 i R4 maja wy¬ zej podane znaczenie wytwarza sie przez reakcje estru kwasu ylideno-P-ketokarbofksylowego o ogól¬ nym wzorze 2, w którym R, R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, z estrem kwasu enaminokarbo- ksylowego o ogólnym wzorze 3, w którym R8 i R4 maja wyzej podane znaczenie, albo przez reakcje zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym R, R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, z amoniakiem i z estrem kwasu (3-ketokarboksylowego o ogólnym wzorze 4, w którym R8 i R4 maja wyzej podane znaczenie.

Reakcje te prowadzi sie w srodowisku wodnym lub w obojetnych rozpuszczalnikach organicznych.

Przebieg tych reakcji przedstawiaja na rysunku schematy 1 i 2, w których jako produkty wyjscio¬ we stosuje sie estry metylowe lub izopropenylowe kwasu 3,-trójfluorometylobenzylidenocetylooctowego i kwasu P-aminokrotonowego.

Rodnik fenylowy R zawiera korzystnie jako pod¬ stawniki rodniki alkilowe i/lub alkoksylowe o 1—4, zwlaszcza o 1 lub 2 atomach wegla, atomy chlorowca, zwlaszcza atomy fluoru, chloru lub bro¬ mu, grupy trójfluorometylowe i/lub grupy karbo¬ alkoksylowe o 1—4 atomach wegla w rodniku alko- ksylowym. Podstawniki R1 i R8 oznaczaja korzyst¬ nie atom wodoru lub proste lub rozgalezione rod- 84 5713 niki alkilowe o 1—4, zwlaszcza o 1 lub 2 atomach wegla. Rodnik weglowodorowy R2 zawiera korzyisft- nie 1—6, zwlaszcza 1—3 atomów wegla i 1 lufo 2 atomy tlenu jako czlony i/lufo jako podstawnik grupe wodorotlenowa. Rodnik weglowodorowy R4 zawiera korzystnie 1—6 atomów wegla, zawiera jako czlon atom tlenu i/lub zawiera jako podstaw¬ nik grupe wodorotlenowa, albo oznacza nienasyco¬ ny rodnik alkilenowy o 2—6 atomach wegla, o lancuchu prostym lub rozgalezionym, przy czym Rz i R4 w tym samym zwiazku nie moga byc iden¬ tyczne.

Produkty wyjsciowe stosowane w sposobie we¬ dlug" wynalazku sa zwiazkami znanymi lub wy- twarzj^sji^p^c^iinymi sposobami.

"TT^JOi ^stfr£ ^k^lasu ylideno-p-ketokarboksylowego srosuje sie na przyklad ester etylowy kwasu 2'-, 3'- lub ^-metoksjbenzylidenoacetylooctowego, ester metyftTwy fwasu'2'-, 3'- lub 4,-metoksybenzylide- noacetyioectoweiS, ester allilowy kwasu 2'-meto- ^•fcsyfoenzylidenoacetylooctowego, ester propargilowy kwasu 2'-metoksybenzylidenoacetylooctowego, ester P-metoksyetylowy kwasu 2'-metoksyfoenzylidenoace- tylooctowego, ester etylowy kwasu 2'-izopropoksy- benzylidenoacetylooctowego, ester metylowy kwasu S^butoksybenzylidenoacetylooctowego, ester etylo¬ wy kwasu 3', 4', 5'-trójmetoksylbeHzylidenoacetylo- octowego, ester metylowy kwasu 2'-metylo-a-foen- zylidenopropionylooctowego, ester etylowy kwasu 2'-, 3'- lub ^-metylobenzylidenoacetylooctowego, ester P-etoksyetylowy kwasu 2'-metylobenzylideno- acetylooctowego, ester P-propoksyetylowy kwasu 2,-metylobenzylidenoacetylooctowego, ester etylowy kwasu 3', 4'-dwumetoksy-5,-bromobenzylidenoace- tylooctowego, ester etylowy kwasu 2'-, 3'- lub 4'- -chloro-, bromo lub fluorobenzylidenoacetyloocto- wego, ester metylowy kwasu 2'-fluorobenzylideno- acetylooctowego, ester etylowy kwasu 3'-chloro- benzylidenoacetylooctowego, ester allilowy kwasu 2,-chlorobenzylidenoacetylooctowego, ester etylowy kwasu 2,-chloro-a-foenzylidenopropionylooctowego, ester etylowy kwasu 2*-, 3'-, lub 4'-trójfluorome- tylobenzylidenoacetylooctowego, ester propylowy kwasu 2,-trójfluon>metylobenzyUdenoacetylcocto- wego, ester izopropylowy kwasu 2,-trójfluoromety- lobenzylidenoacetylooctowego, ester etylowy kwasu 2,-trójfluorometylo-a-benzylidenopropionylooctowe^ go, ester propargilowy kwasu 2'-trójfluorometylo- benzylidenoacetylooctowego, ester metylowy kwasu 3'-trójfluorometylobenzylidenoacetylooctowego, ester metylowy kwasu 3'-trójfluorometylobenzylideno- acetylooctowego, ester etylowy kwasu 2,-karbo- etoksybenzylidenoacetylooctowego, ester etylowy kwasu 3,-karboksymetylobenzytidenoacetylooctowe- go, ester izopropylowy kwasu ^-kanboksyizopropy- loacetylooctowego i ester allilowy kwasu 4,Jkarbo- ksymetylobenzylidenoacetylooctowego.

Jako estry kwasu p-ketokarboksylowego stosuje sie np. ester etylowy kwasu formylooctowego, ester metylowy kwasu acetylooctowego, ester etylowy kwasu acetylooctowego, ester propylowy kwasu acetylooctowego, ester izopropylowy kwasu acety¬ looctowego, ester butylowy kwasu acetylooctowego, ester a- lub p-metoksyetylowy kwasu acetyloocto¬ wego, ester \i- lub P-etoksyetylowy kwasu acetylo- 14571 4 octowego, ester a- lub P-propoksyetylowy kwasu acetylooctowego, ester \l- lub P-hydroksyetylowy kwasu acetylooctowego, ester allilowy kwasu ace¬ tylooctowego, ester propargilowy kwasu acetylo- octowego, ester metylowy kwasu propionyloocto- wego, ester cykloheksylowy kwasu acetylooctowego, ester etylowy kwasu propionylooctowego, ester izopropylowy kwasu propionylooctowego i ester etylowy kwasu butyrylooctowego. io Jako estry kwasu enaminokarboksylowego sto¬ suje sie np. ester metylowy kwasu P-aminokroto¬ nowego, ester etylowy kwasu P-aminokrotonowego, ester izopropylowy kwasu P-aminokrotonowego, ester propylowy kwasu P-aminokrotonowego, ester allilowy kwasu P-aminokrotonowego, ester propar¬ gilowy kwasu P-aminokrotonowego, ester butylowy kwasu P-aminokrotonowego, ester P-metoksyetylo- wy kwasu P-aminokrotonowego, ester P-etoksyety- lowy kwasu P-aminokrotonowego, ester P-propo- ksyetylowy kwasu P-aminokrotonowego, ester III-rzed. butylowy kwasu p-aminokrotonowego, ester cykloheksylowy kwasu P-aminokrotonowego i ester etylowy kwasu P-amino-P-etyloakrylowego.

Reakcje w procesie wedlug wynalazku prowadzi sie w srodowisku wodnym lub obojetnego rozpusz¬ czalnika organicznego, korzystnie alkoholu, takie¬ go jak metanol, etanol liufo propanol, eteru takiego jak dioksan lub eter etylowy, allbo lodowatego kwasu octowego, pirydyny, dwumetyloformamidu, sulfotlenku dwumetylu lub acetonitrylu. Reakcje mozna prowadzic w róznych temperaturach, przy czym przewaznie stosuje sie temperature okolo —200°C, korzystnie temperature wrzenia uzyte¬ go rozpuszczalnika. Zwykle stosuje sie cisnienie 39 normalne, ale mozna tez prowadzic reakcje pod cisnieniem wyzszym.

Zwiazki wyjsciowe stosuje sie w stosunku w przyblizeniu molowym, a amoniak korzystnie w nadmiarze. 40 Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie np. nastepujace nowe zwiazki: ester 3-metylo^5-allilowy kwasu 2,6-dwumetylo- -4-/2,-trójfluorometylofenylo/-l,4-dwuwodoropiry- dynodwukarboksylowego-3,5, 45 ester 3-etylo-5-P-metoksyetylowy kwasu 2,6-dwu- metylo-4-/2,-trójfluorometylofenylo/-l,4-dwuwodo- pirydynodwukarboksylowego-3,5, ester 3-etylo-5-propargilowy kwasu 2,6-dwume- tylo-4-/2,-trójfluorometylofenylo/-l,4-dwuwodoro- so pirydynodwukarboksylowego-3,5, ester 3-P-propoksyetylo-5-metylowy kwasu 2-me- tylo-6-etylo-4-/2,-trójfluorometylofenylo/-l,4-dwu- wodoropirydynokartboksylowego-3,5, ester 3-metylo-5-allilowy kwasu 2-metylo-6-izo- ss propylo-4-/2'-;fluorofenyloM,4-dwuwodon)pirydy- nodwukarboksylowego-3,5, ester 3-izopropylo-5-propargilowy kwasu 2,6- -dwumetylo^-^-chlorofenylo/^M-dwuwodoropi- rydynodwukarboksylowego-3,5, w ester 3-allilo-5-propargilowy kwasu 2,6-dwume- tylo^-^-etoksyfenyloZ-M-dwuwodoropirydyno- dwukarfooksylowego-3,5, ester 3-propargilo-5Hp-metoksyetylowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-/3,-trójfluorometylofenylo/-l,4- 55 -dwuwodoropirydynokarboksylowego-3,5,84 571 ester 3-etylo-5-allilowy kwasu 2,6-dwumetylo- ^-^'-trójfluorometylofenyloM^-dwuwodoropiry- dynodwukarboksylowego-3,5, ester 3-metylo-5-propargilowy kwasu 2,6-dwu- metylo-4-/3,-trójfluorometylofenylo/-l,4-dwuwodo- ropirydynodwukarboksylowego-3,5, ester 3-etylo-5-|3-etoksyetylowy kwasu 2,6-dwu- metylo-4-/3,-trójfluorometylofenylo/-l,4-dwuwo- doropirydynokarboksylowego-3,5 i ester 3-izopropylo-5-propargilowy kwasu 2,6- -dwumetylo-4-/3,-karboetoksyfenylo/-l,4-dwuwo- doropirydynodwukarboksylowego-3,5.

Nieoczekiwanie stwierdzono, ze niesymetryczne nowe estry o ogólnym wzorze 1, w którym R, R1, R2, R8 i R4 maja wyzej podane znaczenie, maja wlasciwosci rozszerzania naczyn wiencowych i ob¬ nizania cisnienia krwi znacznie silniejsze niz zna¬ ne symetryczne estry 1,4-dwuwodoropirydyny, to¬ tez moga toyc korzystnie stosowane w farmakologii.

Badania przeprowadzone na doswiadczalnych zwierzetach wykazaly, ze zwiazki te maja przede wszystkim nizej podane wlasciwosci. 1. Podawane pozajelitowo, doustnie i najezyko- wo powoduja wyrazne i dlugotrwale rozszerzanie naczyn wiencowych, przy czym dzialanie to jest wzmacniane przez równoczesne odciazenie serca, podobne do wywolywanego przy (stosowaniu azoty¬ nu. Wplywaja one równiez na przemiane materii serca, powodujac zaoszczedzenie energii. 2. Powoduja zmniejszenie pobudliwosci ukladu przenoszacego podniety i bodzce wewnatrz serca tak, ze stosowane w dawkach leczniczych wyraznie przeciwdzialaja migotaniu. 3. Wyraznie zmniejszaja stan napiecia miesni gladkich, przy czym dzialanie to moze zachodzic w calym ukladzie naczyniowym lub tylko w jego mniej lub wiecej wydzielonej czesci, np. w osrod¬ kowym ukladzie nerwowym. 4. Obnizaja cisnienie krwi u zwierzat o cisnieniu normalnym i zwiekszonym, totez moga byc stoso¬ wane jako srodki przeciwdzialajace zbyt wysokie¬ mu cisnieniu.

. Maja silne dzialanie zwalniajace skurcz mies¬ ni, co uwidocznia sie na miesniach gladkich zolad¬ ka, przewodu trawiennego, moczoplciowego i odde¬ chowego.

Tj 1 Badany zwiazek (numer przykladu) I I II III IV VI VII X XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII | XX a b 1 i c a I Dawka dozylna zwiazku w mg/kg powodujaca rozszerzenie naczyn wiencowych 2 0,05 0,01 0,01 0,05 0,005 0,05 0,05 0,003 0,05 0,01 0,05 1 0,05 0,01 0,05 2^5 1 W tablicy I podano dawki zwiazków wytwarza¬ nych sposobem wedlug wynalazku, które stosowane dozylnie powoduja rozszerzenie naczyn wienco¬ wych. Dawki te sa wyrazone w mg na 1 kg masy ciala psów narkotyzowanych, którym cewnikowa¬ no serce.

Badane zwiazki okreslono przez podanie nume¬ ru przykladu, w którym dany zwiazek jest opisany.

W tablicy II podano wskaznik toksycznosci DLM w mg badanego zwiazku na 1 kg masy ciala myszy przy podawaniu doustnym oraz dawki tych zwiaz¬ ków w mg na 1 kg masy ciala szczura o podwyz¬ szonym cisnieniu, które przy podawaniu doustnym powoduja obnizenie cisnienia krwi. Badane zwiaz¬ ki w tablicy II oznaczono tak jak w tablicy I.

Tablica II Badany zwiazek (numer przykladu) 1 I II ni IV VI _ VII IX X XI xn | XIII i XIV XIV XVI XVII | XVIII DLM w mg/kg dla myszy 2 >8000 800 800 200 200 >3 >3000 >3000 >3000 aoo J2000 1000 >3000 2O0 >3000 3000 Dawka zwiazku w mg/kg powodujaca obnizenie cisnienia krwi u szczura 3 od 10,0 od 10,0 od 3,1 od 1,0 od 0,3 od 31,5 od 10,0 od 0,3 od 1,0 od 3,1 od 3,1 od 10,0 od 10,0 od 10,0 17 84 571 8 Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna w znany sposób przeprowadzac w srod¬ ki do stosowania w farmakologii, takie jak tabletki, kapsulki, drazetki, pigulki, preparaty granulowa¬ ne, aerozole, syropy, emulsje, zawiesiny i roztwo¬ ry.

W tym celu stosuje sie obojetne, nietoksyczne, dopuszczalne w farmakologii nosniki lub rozpusz¬ czalniki. W srodkach tych substancja czynna sta¬ nowi okolo 0,6—90*/o wagowych gotowego srodka tak, alby umozliwic dawkowanie w zadanych gra¬ nicach.

Srodki te wytwarza sie przez mieszanie substan¬ cji czynnej z rozpuszczalnikami i/lub nosnikami, ewentualnie z zastosowaniem substancji emulguja¬ cych i/lub dyspergujacych, przy czym jezeli jako rozpuszczalnik stosuje sie wode, wówczas jako sub-/ stancje pomocnicze ewentualnie mozna stosowac rozpuszczalniki organiczne.

Jako substancje pomocnicze w srodkach zawie¬ rajacych zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku stosuje sie np. wode, nietoksyczne roz¬ puszczalniki organiczne, takie jak parafiny, np. frakcje ropy naftowej, oleje roslinne, np. olej ara¬ chidowy lub sezamowy, alkohole, np. etanol, glice¬ ryne, glikole, np. glikol propylenowy lub glikol polietylenowy, nosniki stale, np. zmielone mineraly, takie jak kaolin, glinki, talk, kreda, mielone pro¬ dukty syntetyczne mineralne, takie jak silnie zdy- spergowana krzemionka i krzemiany, a takze cu¬ kier, np. cukier trzcinowy, mlekowy lub gronowy, emulgatory, np. niejonowe lub anionowe, takie jak estry kwasów tluszczowych z polioksyetylenem alkilosulfoniany i arylosulfoniany, substancje dy¬ spergujace, takie jak lignina, lugi posiarczynowe, metyloceluloza, skrobia i poliwinylopirolidon oraz substancje zwiekszajace poslizg, takie jak steary¬ nian magnezowy, talk, kwas stearynowy i siarczan laurylosodowy.

Srodfti te stosuje sie w zwykly sposób, korzyst¬ nie doustnie lub pozajelitowo, zwlaszcza najezyko- wo M) dozylnie.

Tabletki do stosowania doustnego moga oczywis- 40 cie oprócz wyzej wymienionych substancji .zawie¬ rac inne dodatki, takie jak cytrynian sodowy, we¬ glan wapniowy i fosforan dwuwapniowy, skrobia, zwlaszcza ziemniaczana, zelatyna itp. Poza tym moga one zawierac substancje zwiekszajace poslizg, takie jak stearynian magnezowy, siarczan laurylo¬ sodowy i talk. W przypadku zawiesin i/lub elik¬ sirów przeznaczonych do stosowania doustnego, srodki te moga takze zawierac substancje smakowe i/lub barwniki. Roztwory przeznaczone do stosowa¬ nia pozajelitowego tnoga byc wytwarzane z zasto¬ powaniem cieklych nosników.

Przy stosowaniu dozylnym dzienna dawka zwiaz¬ ków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku przewaznie wynosi korzystnie okolo 0,0005^10 mg, zwlaszcza okolo 0,001—1 mg na 1 kg masy ciala, a przy stosowaniu doustnym okolo 0,01—100 mg, zwlaszcza 0,1—10 mg/kg masy ciala. W zaleznosci od wielkosci ciala zwierzecia, sposobu stosowania, rodzaju stosowanego srodka i odstepów w czasie pomiedzy poszczególnymi dawkami, dawki te moga odbiegac od wyzej podanych wartosci granicznych.

Jezeli stosuje sie duze ilosci zwiazku, wówczas korzystnie jest rozdzielac te ilosc na pojedyncze dawki mniejsze.

W podobny sposób stosuje sie te zwiazki równiez w medycynie ludzkiej.

Nastepujace przyklady blizej wyjasniaja sposób wedlug wynalazku.

Przyklad I. Roztwór 11,6 g estru etylowego kwasu 2,-metylobenzylidenoacetylooctowego i 7,1 g estru allilowego kwasu |3-aminokrotonowego w 50 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w cia¬ gu 10 godzin, otrzymujac ester 3-etylo-5-allilowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-/2,-metylofenyló/-l,4-dwu- wodoropirydynodwukarbóksylówego-3,5. Produkt przekrystalizowany z mieszaniny eteru naftowego i octanu etylu topnieje w temperaturze 105°C.

Wydajnosc wynosi 46*70 wydajnosci teoretycznej.

Analogicznie wedlug przykladu I wytwarza sie zwiazki 6 wzorze ogólnym 1, dla którego znaczenia symboli R, R1, R2, R8 i R4 oraz dane fizyko-che¬ miczne podano w ponizszej tablicy III.

Tablica III R l Wzór 5 Wzór 6 Wzór 7 Wzór 8 Wzór 9 Ri 2 CH, CH« CH* CHi GH3 I* 3 C*Hs CH, CH* CW CaH5 R* 4 .CH, CH8 CH8 CH8 CHS R* CHa—C=CH CHir^C=CH£ CHjjC=CH CH2CH^yC^7 CH4CH=CH| Tempera¬ tura topnienia w °C 6 129 130 115 130 134 Wydaj- dajnosc w % 7 54 61 49 41 58 Przyklad II. Ogrzewajac w ciagu 8 godzin roztwór 11,6 g estru etylowego kwasu 2,-metylo- benzylidenoacetylooctowego 7,0 g estru propargilo- welgo kwasiu acdltyloodtowelgo i 6 iml stezonego wo¬ dorotlenku amonu w 50 ml metanolu, otrzymuje sie ester 3-etylo-5-propairgilowy kwasu 2,6-dwu- metylo^-^-metylofenyloM^dWuwodoropirydy- 50 nodwufcarboksylowego-3,5. Produkt przekrystalizo¬ wany z etanolu rozcienczonego woda topnieje w temperaturze 129°C, a wydajnosc reakcji wynosi 54V* wydajnosci teoretycznej.

Przyklad III. Ogrzewajac w ciagu 8 godzin roztwór 11,1 g estru metylowego kwasu 2,-fluoro- benzylidenoacetylooctowego, 7,1 g estru allilowego t84 571 kwaau acetylooctowego i 6 ml stezonego wodoro¬ tlenku amonu w 50 ml metanolu, otrzymuje sie ester 3-metylo-5-allilowy kwasu 2,6-dwumetylo-4- -/2'-fluoro£enylo/-l,4-dwiiwodoropirydynodwukar- boksylowego-3,5.

Produkt przekrystalizowany z etanolu topnieje w temperaturze ili30°C, a wydajnosc wynosi 61% wydajnosci teoretycznej.

Przyklad IV. Roztwór 14,3 g estru etylowe¬ go kwasu 2,-trójfluorometylobenzylidenoacetyloocto- wego i 7,0 g estru propargilowego kwasu 0-amino- krotonowego w 50 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 10 godzin.

Otrzymuje sie ester 3-etylo-5-propargilowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-/2,-trójfluorometylofenylo/-l,4- ^Wuwoxkxropirydynodwukatfbok$ylowego-3,5, który po przekrystalizowaniu z metanolu topnieje w tem¬ peraturze 130°C. Wydajnosc wynosi- 49% wydaj¬ nosci teoretycznej.

Przyklad V. Ogrzewajac w ciagu 10 godzin roztwór 13,6 g estru metylowego kwasu 2'-trójflu- orometylobenzylidenoacetylooctoweco, 7,0 g estru propargilowego kwaau acetylooctowego i 6 ml ste¬ zonego wodorotlenku amonowego w 60 ml izopro- panolu, otrzymuje sie ester 3-metylo-5-allilowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-/2'-trójfluorometylofenylo/- -l,4-dwuwodoropirydynodwukarfboksylowego-3y5.

Produkt przekrystalizowany z etanolu topnieje w temperaturze 115°C, a wydajnosc wynosi 40% wy¬ dajnosci teoretycznej.

Przyklad VI. Roztwór 12,4 g estru etylowe¬ go kwasu 2,-metoksyt)enzylideinoacetylooctowego, 9,2 g estru 0-propokryetylowego kwasu acetyloocto¬ wego i 6 ml stezonego wodorotlenku amonowego w 50 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 8 godzin. Produktem reakcji jest ester 3-ety- lo-5*j3-propoksyetylowy kwasu, 2,6-dwumetylo-4- -^'-metoksyfenyloZ-M-dwuwodoropirydynodwu- karboksylowego-3,5. Po przekrystalizowaniu z mie¬ szaniny eteru naftowego z octanem etylu produkt tofKiieje w temperaturze 130°C, a wydajnosc wynosi 41% wydajnosci teoretycznej.

Przyklad VII. Roztwór 15,4 estru etylowego kwasu 2'—3\ 4'-trójmetctaybenzylidenoacetylcocto- wego, 7,1 g estru allilowego kwasu acetylooctowego i 6 ml stezonego wodorotlenku amonu w 40 ml eta¬ nolu utrzymuje sje w stanie wrzenia w ciagu 10 * godzin. Produktem reakcji jest ester 3-etylo-5- -allilowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-/2', 3\ 4'-trójme- toksyfenylo/-il,4-dwuwodoropirydynodwukarboksy- lowego-8,5, który po przekrystalizowaniu z etanolu topnieje w temperaturze 134—135°C. Wydajnosc wynosi 58% wydajnosci teoretycznej.

Przyklad VIII. Ogrzewajac w ciagu 10 go¬ dzin roztwór 17,2 g estru metylowego kwasu 3', 4,-dwumetoksy-5,Jbromobenzylidenoacetylooctowe- go i 7,1 g estru allilowego kwasu |3-aminokrotono¬ wego w 50 ml etanolu, otrzymuje sie ester 3-mety- lo-5-allilowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-/3\ 4'-dwu- metoksy-5-foromofenylo/-l,4-dwuWodoropirydyno- dwukarboksylowego-3,5. Produkt przekrystalizowa- ny z etanolu rozcienczonego woda topnieje w tem¬ peraturze li23^124°C, a wydajnosc wynosi 62% wydajnosci teoretycznej.

Przyklad IX. Roztwór 11,7 g estru metylo¬ wego kwasu 2'-raetoksybenzylide4ioacetylooctarwego, 7,0 g estru propargilowego kwasu acetylooctowego i 6 ml stezonego wodorotlenku amonu w 80 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chiod- nica zwrotna w ciagu 10 godzin. Otrzymuj* sie ester 3-propargilo-5-metylowy kwasu 2,6-dwum*- tylo-4-/2,-metóksyfenylo/-l,4*dwuWod0ropirydyiKK dwukartaoksylowego-3,5 o wzorze 10. Produkt prze> krystalizowany z mieszaniny octanu etylu z eterem 16 naftowym topnieje w temperaturze HH**-4H°0# a wydajnosc wynosi 49% wydajnosci teoretycznej.

Przyklad X. Ogrzewajac w ciagu % godzin roztwór 13,6 g estru metylowego kwasu 2'-trójflu* orometylobenzylidenoacetylooctowego i 7,0 g eJtfli propargilowego kwasu P-aminokrotonowego w 80 ml etanolu, otrzymuje sie ester 3-propargilo«*5*m«- tylowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-/2Mr6jflu©rotbe$y* lofenylo/-l,4-dwuwodoropirydynodwukail)ok$y4owe+ go-3,5 o wzorze 11. Produkt przekrystalizowany z mieszaniny eteru naftowego z octanem etylu top** nieje w temperaturze 111°C, a wydajnosc wynosi 63% wydajnosci teoretycznej.

Przyklad XI. Roztwór 14,3 g estru etylowego kwasu 2,-trójfluorometyloibenzylidenoacetylooctowe* go, 6,5 g estru wodorotlenku amonu w 80 ml eta¬ nolu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 8 godzin.

Otrzymuje sie ester 3-propargilO-G-etylowy kwatu 2,6-dwumetylo*4-/2,-trójfluorometylofenylo/-l^" ; -dwuwodoropirydynodWukaqr:'bok|ylowego^i5 o w*h rze 12. Produkt przekryataiizowany % mieazamny octanu etylu i eteru naftowego topnieje w tarape* raturze 104°C, a wydajnosc wynoil 54% wydajnojei teoretycznej.

Przyklad XII. Roztwór 12,6 g estru etylowe¬ go kwasu 2,-chlorc>benzylidenoa estru P-metóksyetylowego kwasu acetylooctowego I 6 ml stezonego wodorotlenku amonu w 80 ml eta* nolu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ei%£U 40 8 godzin, otrzymujac ester 3-P-metdksyetylo-5-ety- lowy kwasu 2,6^dwumetylo-4*/2,-rdilQroIenylo/-l,4- -dwuwodoropirydynodwukarboksylowego-3,5 o wzo¬ rze 13. Produkt przekrystalizowany z mieszaniny octanu etylu z etetem naftowym topnieje W Um* 4* peraturze 107—H)8°C, a wydajnosc Wynosi 14% wydajnosci teoretycznej.

Przyklad XIII. Roztwór 15,0 g estru izopro¬ pylowego kwasu 3-trójfluorometylobenzylidenoace- tylooctowego i 7,1 g estru allilowego kwasu amino- so krotonowego w 80 ml etanolu utrzymuje sie w sta¬ nie wrzenia w ciagu 8 godzin, otrzymujac ester 3-izopropylo-5-allilowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-/3'- trójflubrometylofenylb/-il,4-dw*uwodoiropirydyno- dwukarboksylowego-3,5 o wzorze 14. Produkt prze- 61 krystalizowany z mieszaniny octanu etylu z eterem naftowym topnieje w temperaturze 99—il00°C, a wydajnosc wynosi 62% wydajnosci teoretycznej.

Przyklad XIV. Roztwór 11,1 g estru mety¬ lowego kwasu 2,-fluorobenzylidenoacetylooc'towego, «o 7,0 g estru propargilowego kwasu acetylooctowego i 6 ml stezonego wodorotlenku amonu w 100 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 8 godzin, otrzymujac ester 3-propar^ilO-5-metylowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-/2,Hfluorofenylo/-l,4-d!wu- •* wodoropirydynodwukarboksylowego^S o wzorze11 84 571 12 . Produkt przekrystalizowany z etanolu topnieje w temperaturze 142°C, a wydajnosc reakcji wyno¬ si Przykra cl XV. Roztwór 12,6 g estru etylowe¬ go kwasu ^'-chloiobenzylidenoacetylooctowego, 2,1 g estru allilowego kwasu acetylooctowego i 6 ml stezonego wodorotlenku amonu w 80 ml etanolu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 8 godzin, otrzymujac ester 3-allilo-5-etylowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-/3,-chlorofenylo/-l,4-dWuwodoro- pirydynodwukarboksylowego-3,5 o wzorze 16. Pro¬ dukt przekrystalizowany z mieszaniny octanu ety¬ lu z eterem naftowym topnieje w temperaturze 112°C, a wydajnosc reakcji wynosi 57% wydajnos¬ ci teoretycznej.

Przyklad XVI. Roztwór 12,4 g estru etylo¬ wego kwasu 2'-metoksybenzylidenoacetylooctowego, 7,0 g estru propaTgilowego kwasu acetylooctowego i 6 nfl stezonego wodorotlenku amonu w 60 ml propanolu-2 utrzymuje sie w stanie wrzenia w cia¬ gu 10 godzin, otrzymujac ester 3-propargilo-5-ety- lowy kwasu 2,6-dwumetylo-4-/2'-metoksyfenylo/- -l,4^dwuwodoropirydynodwukartboksylowego-3,5 o wzorze 17. Produkt przekrystalizowany z miesza¬ niny octanu etylu z eterem naftowym topnieje w temperaturze 113—ill4°C^ a wydajnosc wynosi 47% wydajnosci teoretycznej.

Przyklad XVII. Ogrzewajac w ciagu 6 godzin roztwór 14,7 g estru metylowego kwasu 2, 4, 5- -trójmetofcsybenzylidenoacetylooctowego, 7,1 g estru allilowego kwasu acetylooctowego i 6 ml stezone¬ go wodorotlenku amonu w 100 ml etanolu otrzy¬ muje* sie ester 3*allilo-5-metylowy kwasu 2,6-dwu- metylo-4-/2,, 4'^5,-trójmetoksyfenylo/Jl,4-dwuwo- dor^irydynodwukarboksylowego-3,5 o wzorze 18.

Produkt przekrystalizowany z mieszaniny octanu etylu z eterem naftowym topnieje w temperaturze 98°C, a wydajnosc wynosi 83% wydajnosci teore¬ tycznej.

Claims

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych niesymetrycznych estrów kwasu 1,4-dwuwodoropirydynódwukaifboksy- lowfcgo o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik fenylowy o 1—3 podstawnikach, takich jak rodniki alkilowe, grupy alkoksjrlowe, atomy chlo¬ rowca, grupy trójfluorometylowe i/luto *rupy kar- boalkoksylowe, R1 i R* sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub rodniki alkilowe o • lancuchach prostych lub rozgalezionych, Rf oznacza prosty, rozgaleziony lub cykliczny, nasycony lub nienasycony rodnik weglowodorowy, ewentualnie zawierajacy jako czlony 1 lub 2 atomy tlenu i/lub podstawiony grupa wodorotlenowa, a R4 rózni sie 19 od R2 i oznacza nasycony, prosty lub rozgaleziony rodnik weglowodorowy, zawierajacy jako czlony 1 lub 2 atomy tlenu i/lub podstawiony grupa wo¬ dorotlenowa, albo oznacza nienasycony rodnik al¬ kenyIowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym, 19 znamienny tym, ze ester kwasu ylideno-0-ketokar- boksylowego o ogólnym wzorze 2, w którym R, R1 i R* maja wyzej podane znaczenie, kondensuje sie z estrem kwasu enaminokarbokteylowego o ogól¬ nym wzorze 3, w którym R8 i R4 maja wyzej po- ao dane znaczenie, w obecnosci wody lub obojetnego rozpuszczalnika organicznego.

2. Sposób wytwarzania nowych niesymetrycznych estrów kwasu M-dwuwodoropirydynodwukarbo- ksylowego o ogólnym wzorze 1, w którym R ozna- 25 cza rodnik fenolowy o 1—3 podstawnikach, takich jak rodniki alkilowe, grupy alkoksylowe, atomy chlorowca, grupy trójfluorometylowe i/lub grupy karboalkoksylowe, R1 i R' sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub rodniki allilowe o 30 lancuchach prostych lub rozgalezionych* R* oznacza prosty, rozgaleziony lub cykliczny, nasycony lub nienasycony rodnik weglowodorowy, ewentualnie zawierajacy jako czlony 1 lub 2 atomy tlenu i/lub podstawiony gruipa wodorotlenowa, a R4 rózni sie 35 od R* i oznacza nasycony, prosty lub rozgaleziony rodnik weglowodoftfowy, zawierajacy jako czlony 1 lub 2 atomy tlenu i/lub podstawiony grupa wodo¬ rotlenowa, albo oznacza nienasycony rodnik alke- nylowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym, 40 znamienny tym, ze ester kwasu ylideno-0-ketokar- boksylowego o ogólnym wzorze 2, w którym R, R1 i R2 maja znaczenie podane wyzej, kondensuje sie z amoniakiem i estrem kwasu p-ketokarfooksy- lowego o ogólnym wzorze 4, w którym R* i R4 45 maja znaczenie podane wyzej, w obecnosci wody lub obojetnego rozpuszczalnika organicznego. H,C-C-NhU 3 u i coo-c: XHg \ CH, Schemat 184 571 H R R200CxV.C00R'!! I H Wzór 1 .COR 1 ROH-C' R3-C=CH-C00R4 COOR' Wzór 2 NH, Wzór 3 O- CH3 Wzór 5 X5F, Wzór 7 Wzór 6 N0CH, Wzór 8 R3C0CH2C00R4 Wzór A Wzór 9 Tl CH^N^CH, 5 H ° Wzór 10 H3C00C H3C200C C00CH2C=CH C00CH2OCH H»(r^N^CH. Wzór 1284 571 H5C200C Cl C00CH2CH20CH3 CH, H Wzór 13 H2C=CH-CH200Cy^Y^COOCH (CH3) ^2 H.C^tr^CH, 5 H o Hzór 14 H3C00C CH, Ir^CH, 0 H ° Hzór 15 H5C200C C00CH2CH=CH2 HjC-^N-^CHj H Hzór 16 OCH, h5c2oocy^V^ooch2CsCH H3C^n^CH3 H Hzór 17 OCH, OCH, C00CHoC=CH 1H VV"3 2 H3G00CvJ<^C00CH2CH=CH2 H3C CH, H Hzór 18 CF, HC 3 ^ XCH3 + H3C-C-0 + NH3q^H3C00C.H CH2 COOCM, Schemat 2 ,CH< coo-c; \ CH H3C^N-^CH3 3 H Bltk 15?5,-76 r. 110 egz. A4 Cena 10 zl