PL89430B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest mowy sposób wy¬ twarzania nowych 3,4-dwuwodorópdrydonów stoso¬ wanych jako lelki, zwlaszcza do leczenia nadcisnie¬ nia i iniaiczyn wiencowych.Wiadomo juz, ze ireaikcja estru dwuetylowego kwasu foenzylidenonialolnowegO' z estrem etylowymi kwasu p^aimiiniokiroiboinbwego daje pochodna 3,4ndwu- wodoropirydonu (KnOevanigael, Fries, Ber. 31, 761 Stwierdzono, ze inowe 3,4Hdwuwodoropdrydony o wzorze 1, w którym R1 oznacza altom wodoru, prosty luib rozgaleziony rodnik alkilowy lub grupe karbalkoksylowa, w której grupa alkoksylowa jest prosta, rozgaleziona lub cykliczna, inasycona llub nie¬ nasycona i 'ewentualnie zawiera li—2 aitomy tlenu w lancuchu, R2 oiznaicza nasycony lub nienasycony, prosty, rozgaleziony kib cykliczny rodnik weglo¬ wodorowy, lub rodnik arylowy ewentualnie podsta¬ wiony 1—3 takliimi isamymii lufo róznymi podsltawni- kamoii, które stanowia rodniki alkilowe, grupy alko- ksylowe, atomy chlorowców, gtruipy initrowe, cyja- nowe, itjrójfluorometylowe, kairbalkoksylowe luib gru¬ py SOn — alkilowe (n = 0—12) lufo oznacza rodnik nafitylowy, ichinoliliowy, izochinolilowy, pirydylowy, pirymidyilowy, itienylowy, furylowy lufo piirylowy ewentualnie podstawiony rodnikiem alkilowymi, grupa alkoksylowa lub atomem idhlorowca, R3 ozna¬ cza prosty lufo nozgaleziony rodnik alkilowy lub alkanylowy ewentualnie zawierajacy 1—2 — ato¬ mów tlenu w lancuchiu, otrzymuje siie przez reakcje a, ^-nienasyconych estrów kwasów kairboksylowyich o wzorze 2, w którym R oznaioza ndizsizy rodnik alkilowy, a R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, z amldynaimd o wzorze 3, w którym R3 ima wyzej podane iznaazenlie, wobec obojetnych rozpuszczall- ników onganilaznyioh w itemperaituirze 20—200°C.Nowe 3,,4Hdwuwodoropi(iydony o wizorze ogól¬ nymi 1 maja silne i dlugo utrzymujace sie dzialanie rozszerzajace naczynia wiencowe i dzialanie prze- aiwnadcisnieniowe.Wytworzenie nowych 3,4-dwuwodorojpiirydonów o wizorze 1 sposobem wedlug wynalazku jest cal¬ kowicie niespodziewane, poniewaz zgodnie ze sta¬ nem techniki nalezalo oczekiwac (reakcji zwiazku amidynowego z a, (3-nien)aisyiconym zwiazkiem kar- bonylowym do dwuwOdonx)piryniidbnów o wzorze 4, zgodnie ze schematem 1. (E. F. Silvensmilth, J. Omg.Chem. 27, 4090 (1062).Istotna zaleta sposobu wedlug wynalazku polega na tym, ze otrzymuje sie produkty o wysokiej czy¬ stosci z duza wydajnoscia w jednostopniowym pro¬ cesie przy malymi nakladzie srodków technicznych i z duzej oplacalnosci. -Przy uzyciu estru dwuetyld- wego ikwasu 3nniltro(benzyllidenomalonoweigo i esitru kwasu iamidynooctowego, jako zwiazków wyjscio¬ wych, przebieg reakcji przedstawia schemat 2.We wzorze 2, R oznacza korzystnie rodnik alki¬ lowy o 1—4 atomach wegla, R1 oznacza 'korzystnie atom wodoru, prosty luib rozgaleziony rodnik alki- 89 43089430 3 Iowy o 1—4 aitamaidh wegla, lulb grupe karbalko- ksylowa, w kitórej grupa aUkoiksyilowa jesit prosta lub rozgaleziona, nasycona 'lufb oemsycona i zawiera 1<—4 atomów wegla li ewentualnie 1 atom tlenu w lancuchu wejgJowodorowym, R2 oznacza korzyst¬ nie prosty luJb lozgalertiony nasycony, lub nienasy¬ cony lub cykliczny rodnik weglowodorowy zawie¬ rajacy do 6 artomów wegla lub rodnik fenylowy podstawiany i—13 taMimi samymi lub róznymi pod- siawnikamij kltóre stanowia rodniki alkilowe, grupy alke&sylowe o 1^4 atomach wegla^ atomy chlo¬ rowców, zwlaszcza chloru lub fbromu, grupy nitro¬ we, cyjanowe, trójffluoa*)metyiowe, grupy karbalko- ksylowe o 1—4 atomach wegla w grupie alkoksylo- wej lub grupy SOn — alkilowe, w których n oznacza liczbe 0 lub 2 i rodnik^ alkilowe zawieraja 1<—4 aftomów wegla, lub R2 oznacza irodntik mafitylowy, chinoliilowy, pirydylowy, tienyHowy lub furylowy ewentualnie podstawiony rodniMem alkilowym liub grupa alkoksylowa zawierajacymi po 1'—4 atomów wegla lulb atomem cMorowca zwlaszcza cMoru lub bromu.Stosowane w sposobie wedlug wynalazku a, j3-mde- nasycane estry kwasów ikailbokisylowyiah sa juz zna¬ ne lub motana je wytworzyc w znany sposób (Org.Reaotaons XV, 204 flt. 1987). Przykladowo stosuje sie nizej a, p-niienasycone estry kwasów kariboksy- lowych.Ester etylowy kwasu krotanowego, ester etylowy kwasu y» Y^lwumetylokiroltonowego, ester etylowy kwasu cynamonowego, ester etylowy kwasu 2'^me- toksycynamonowego, ester etylowy kwasu niitrocy- namonowego, ester etylowy kwasu 4'ncihloroeyna- inoaiowego, ester etylowy kwasu ^-trójffluoromety- Iwyinamonowego, ester metylowy kwasu 2'-cyjamo- cymamonowego, ester dwuetylowy kwasu foenzylide- noniialonowego; ester dwuetylowy kwasu eltylideno- maHotnowego, ester dwumetylowy kwasu izopropyli- denomalonowego, ester dwuetylowy kwasu A*-cy- taloheksenylidemjmialonowego, ester dwuetylowy kwasu 2'nniitroibenzyiideno^ ester, dwual- lilowy kwasu ^nchlottiibenzylMenom^ ester dwjjpnopargilowy kwasu 2'Hiietoksyfoenzylidenoma- lonowego, ester dwudizopropylowy kwasu 2'-itrójflu- orornetylobeinzyMdenomalonowego, ester dwuetylowy kwasu 3'Hiidrtnx)(berkzy^denomalcciowego, ester dwu¬ metylowy kwasu 2nmeHy11osulfoaiylc43eai2yMenoinalo- nowego, ester dwuetylowy kwasu 2-metylotiobenzy- lidenomalonowego, ester dlwuallilowy kwasu 2'-me- tyloben^yMdenoarkaloinowego, ester dwucykLoneksylo- wy kwasu 3'Hmetyloibenzylidenomalo(nowegD, ester dwuetylowy kwasu 2'^janolbeiifcylidenomaionowe- go# ester dwuetylowy kwasu 3'-ndtix-6'^dhlorobenEy- lidenomalonowego, ester dwumetylowy kwasu 2', 6'^olwuchloroibenEyMder^ ester dwuety¬ lowy kwasu 3', 4', 5'Htr3jmeWkis!yben wego, ester dwuetylowy ifcwasu (l'-naifi^llideno)-ma- lonowego, ester dwuetylowy kwasu (2'nnaflylideno)- maionowego, ester dwuetylowy kwasu (2'HmetolkBy- -^nna^tylddenoj^niaaonawego, ester dwuizcpropylowy kwasu (4'-tac«io-!l'-iniar^^ ester dwuetylowy kwasu (^-chinoli^-me^ wego, ester dwuetylowy kwasu (3/^ohinolilo)-mety(Li- denomalonowego, ester dwuetylowy kwasu (l^izo- chmolMo)-metyM ester dwuetylowy 4 kwasu a-pirydylometyMdenomaloiioweigo, ester dwu» alliiowy kwasu a-jpkytiylomeilylidenc^ ester dwumetylowy kwasu Pipirydyloinetyliidenoma- lonowego, ester dwuetylowy kwasu y~%forydyb0nxefcy- Mdenomalonowego, ester dwuetylowy 'kwasu (4', 6'^wumetoksy^'^plirymjidylo)nmetylidenomalonowe- go, ester dwuetylowy kwasu (2'-tienylo)-metylideno- malonowego, ester dwuaMilowy kwasu 2/-furfuryli- denomalonowego, ester dwuetylowy kwasu (2'^pdry- lo)Hmetyflidenomaionowegoi, ester dwumetylowy kwa¬ su 3'-kairbetoiksylbenizyladenomalonowego.We wzorze 3, R3 oznacza korzystnie prosty lub rozgaleziony rodnik alkilowy lub alkenyiowy za¬ wierajacy do 6 atomów wegla i ewentualnie 1 atom tlenu w lancuchu.Stosowane w sposobie wedlug wynalazku amidy- ny sa juz znane lub mozna je wytworzyc wedlug znanych sposobów (S. M. Mc Elvain, B. E. Tate, J.A.C.S. 73, 2760 (1951). Na przyklad stosuje sie ni¬ zej podane amidyny: ester metylowy kwasu amidy- noootowego, ester etylowy kiwasu amidynooctoowego, ester in-pnopylowy kwasu amfidynoootowego, ester izopropylowy kwasu amidynooiotowego, ester pro- pamglillowy kwasu amidynooctowego, ester butylowy 23 kwasu airtidynooatowego, ester ^Hmetoksyetylowy kwasu amodynooctowegoi, ester a- lub pnatoksyety- lowy kwasu amidynooctowego. Amidyny mozna sto¬ sowac w postaci wolnej lub w postaci ich chlorow- cowodorków. Mozna je uwolnic z ich sol przez trakltowanie srodkami zasadowymi (inp. alkoholana¬ mi metali).Jako rozcienczalniki stosuje sie wszystkie obojet¬ ne otazpuszczaliniM organiczne, korzystnie alkoho¬ le, np. metanol, etanol, propanol- etery np. dioksan, eter etylowy, lub lodowaty Icwas octowy, pirydyne, dwumefcyloformamild, sulsotlenek dwumetylowy lub acetontitryL Temperaltuira reakcji moze wahac sie w szerokich (zakresach. Na ogól reakcje prowadza, sie w temperatuinze 20—200°C, korzystnie w tempe- 40 raturze wrzenia irozpusgrplallnliitea.Reakcje prowadizi sie pod cisnieniem normalnym jak tez pod cisnieniem podwyzszonym. Przewaznie prowadizi sie pod cisnieniem normalnym. Przy prze¬ prowadzaniu sposobu substancje wyjsciowe biorace 45 udlzial w reakcji wprowadza sie kazdorazowo w sto¬ sunkach równomolowych.Nowe zwiazki otrzymane sposobem wedlug wy¬ nalazku stosuje sie jako leki. Maja one szerokie i wielostronne ifiainmakologiczne spektrum dzialania. 50 Na przyklad w próbach na zwierzetach stwierdzo¬ no nastepujace glówne kierunki dzialania.ZwiazM ite po podaniu pozajeliltowym, per os i podijezykowym powoduja wyrazne i dlugo utrzy¬ mujace sie rozszerzenie naczyn wiencowych. Dzia- 55 lanie to na naczynia wiencowe jest jednoczesnie wzmocnione efekitem odciazajacym serce podobnym do efektu powodowanego azotynem. Oddzialywuja one wzglednie zmieniaja sie przemiania materii w sercu w kierunku zaoszczedzenia energii. Obnizaja 6o cisnienie krwi u zwierzatko normalnym i podwyz¬ szonym cisnieniu, a zatem mozna je stosowac jako srodki przedwnadcisnieniowe. Obnizaja one we- wnattrz serca 'pobudliwosc ukladu pobudzania i pa^enoszenia podniet, za (tym powoduja w daw- 65 kach tefl^apeutycznych dostrzegalne dzialanie prze-89430 ciwmigotainiowe. Silnie obnizaja tanins gladkiej mu- skulatuiry inaazyn. Wymienione dzialanie spaamoli- tyczne moze wystepowac w calym uklaldzie naczy- ndowym iulb mniej lub wiecej ograniczac sie do wy¬ mienionych nieladów naczyniowych (np. w osrod¬ kowym ukladzie nerwowym). Maja tez dzialanie silnie rozkurczajjace miilskulaituire, które wyraznie jest widoczne na gladkiej muskulaturze zoladka, przewodu pokarmowego, ukladu moozolWor^ciowego i oddechowego. Zwiazki te wplywaja rówmiez na stezenie cholesterolu i lipidów we krwi. Nowe zwiazki mozna przeprowadzic w z-nainy sposób w zwylkle postacie leków takie jak tabletki, kapsulki, drazetki, pigulki, granulaty, aerozole, syiropy, emui- sje, zawiesiny i irozltwory stosujac indetoksyczne obo¬ jetne farmakologiczne nosniki lufo rOzpuszczalnaM.Zwiazek czynny winien wystepowac w stezeniu wy¬ noszacym okolo 0,5—90% wagowych calosci miesza- miny to jest w ilosci wystarczajacej do uzyskania po¬ danej wysokosci dawkowania. iRrepairaty otrzymuje sie nia przyklad przez zmie¬ szanie substancji czynnych z irozpuszczalinikatmi i/lub nosnikami, ewentualnie stosujac emulgatory i/lub dyspergatory, przy czym w pirzypadku stoiso- wanlia wody jaiko rozolenczaliniika, ewentualnie sto¬ suje sie rozpuszczalniki organiczne jiako rozpusz- caalniM pomoanicze.Jako suibstancje pomocnicze stosuje sie: wode, nietoksycznie rozpuszczalniki organiczne takie jak parafiny (np. frakcje iropy inafltowej) oleje iroslinne (np. olej arachidowy, sezamowy), alkohole (np. alko¬ hol etylowy, gliceryna), glikole np. glikol propyleno¬ wy poliglikol etylenowy), nosniki stale takie jak np. naturalne imaczki miineraine (inp. kaoliny, "tlenki glinu, talk, krede), syntetycznie maczki nieorganicz¬ ne (np. kwas krzemowy o wysokim rozdroibnieniu, krzemiany), cuMer gronowy), emulgatory takie jak emuilgatory miejo- notwórcze i anionowe (np. esrtiry polMenku etylenu i fkiwasów Ifluszczowyich, etery poiitlenku etylenu i alkoholi ltfrusaczowyich, ailkiilosiiiLtoniainy), dyrsperga- tory (np. Igindne, lugi posiarczynowe, metyloceTulo- ze, skirobde d polliwdnytlopiiiroliidon) i substancje posliz¬ gowe (np. stearynian magnezu, talk, kwas stearyno¬ wy, siarczan sodu i lauiylosiairczan sodu). Stoso¬ wanie odbywa, sie w znany sposób, korzystnie do¬ ustnie, pozajelitowo zwlaszcza podjezyikowó lub do¬ zylnie.W .przypadku podawania doustnego tabletki moga zawierac oczywiscie oprócz podanych nosników rów¬ niez sulbsltancje dodatkowe takie jak cytrynian so¬ du, weglan wapnia i fosforan dwuwapniowy oraz substancje wiazace taMe jak skrobie, korzystnie skrobie ziemniaczana, zelatyne itp. Ponadto do tabletkowania mozna stosowac suibstancje poslizgo¬ we takie jak stearynian magnezu, laurylosiarczan sodowy i talk. Wodne zawiesiny i/lufo eliksiry sub¬ stancji czynnych do stosowania doustnego, moga za¬ wierac oprócz wymienionych substancji .pomocni¬ czych suibstancje poprawiajace smak iuib barwniki.Preparaty substancji czynnych do stosowania poza¬ jelitowego mozna utrzymac przy uzyciu odpowied- nich cieklych nosników.Na ogól przy stosowaniu dozylnym podaje sie dawki wynoszace okolo 0,05—20 mg/kg korzystnie 6 0,1—10 mg/kg wagi dala dziennie do osiagniecia skutecznego dzialania, przy stosowaniu doustnym podaje sie dawki wynoszace okolo 0,3—100 irug/kg, korzystnie 1—50 mg/kg wagi ciala dziennie.W pewnych przypadkach nalezy wprowadzic od¬ chylenia od podanego dawkowania* uzaleznione ód wagi ciala zwierzecia doswiadezaflinego, drogi poda¬ wania leku, gatunku zwierzecia, jego indywidual¬ nej reakcji na lek, charakteru preparatu, czasu po¬ dawania wzglednie odstepów w czasie podawania.W 'pewnych przypadkach wystarczy dawka imniej- sza od podanej dawki miindmailnej, a w innych na¬ lezy przekroczyc podana górna dawke.W przypadku stosowania wiekszych dawek na¬ lezy ja podawac w Maku porcjach w ciagu dnia.Przewiduje sie takie same dawkowanie przy le¬ czeniu ludzi. Oczywiscie obowiazuja wyzej podane dane.Wynik dzialania na naczynia wiencowe podaje sie przykladowo w tablicy I.Tablica I Zwiazek otrzymainy wedlug przykladu nr Przyklad II Przyklad VII Przyklad XII Wyraznie zauwaaaflny I wzrost nasycenia tlenem] w spilocie wiencowym mg/kg dozyflmie mg/kg dozyfojLe mg/kg dozyflmte 'Dzialanie na naczynia wiencowe ustalono w cew- niikowanych sercach poddanych narkozie psach mie¬ szancach mierzac wzrost* nasycenia tleniem w splo- cie wiencowym.Dzialanie obnizajace cisnienie krwi przykladowych zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalaz¬ ku podaje sie w tablicy II.Podana w kolumnie drugiej dawka powoduje ofo- 40 nizenie cisnienia krwi o co najmniej 15 mmHg.Tablica II Zwiazek wedlug przykladu aur Pinzyklad III | Przyklad XII Obnizenie cisnienia krwi u szczura z nadcisnieniem przy dawce mg/kg per osi od 0,3 j od 3,0 ] Przyklad I. Ogrzewa sie przez 4 godziny roz¬ twór li2,4 g estru dwuetyiowego kwasu benzylide- nomaionowego i 6,5 g estru etylowego kwasu ami- 55 dynooctowego w 100 ml etanolu i otrzymuje sie ester dwuetylowy ikwasu 4-feriylO-6Haffn]ino-3,4-dwu- wodoropirydonoH(2)-3,5-dwukairboksylowego o wzo¬ rze 5 i temperaturze topnienia 2l8°C (etanol). Wy¬ dajnosc: T6% wydajnosci teoretycznej. 60 Pirzyklad II. Utrzymuje sie w tempenattaize wrzenia iprzez 4 godziny roztwór 158 g estru dwu¬ etyiowego kwasu 2'-tró^uorometylolbenzylidenoma- lonowego i 6,5 g estru etylowego kwasu amidyino- odtowego i otrzymuje sie ester dwuetylowy kwasu 65 4-.(2'-*rójfluorometylof^89430 7 ropliirydoino^ o wzorze 6 i temperaturze topmiUeima. 164°C (etanol). Wydajnosc: 82% wydajnosci teoretycznej.Przyklad III. Uformuje sde w temperaturze wrzenda przez 4 godzimy 14,1 g estru dwuetylowego kwasu 2'^c!hlorobenzyliid!en^ i 6,5 g estru etylowego kwasu amddynoc«rtowego w 100 ml etanolu d oitazyimuje sie ester dwuetylowy kwasu 4-(2'^dh!lDrofemyilo)-6-amidno^4-idwuwodoropir5^^ -2)-%5-<|wukairibotoyilo(wie^ o wzorze 7 i (tempera¬ turze topnienia H90°C (etanol). Wydajnosc: 69% wydajnosci teoretycznej.Przyklad IV. Utrzymuje sie w fteariperaliurze wirzemfila przez 4 godizimy roztwór 8,8 g estru etylo¬ wego kwasu cynamonowego li 6,5 g estru etylowego kwasu arniidytnoocflowego iw 80 mfl. etanolu d otrzy¬ muje sie ester etylowy kwasu 4-fenylo^Haimiino-3,4- -tiwoiwodoiropiirydbno^ o wzo¬ rze 8 i temiperatuirize topmdenia 181°C (etanol). Wy¬ dajnosc: 40% wydajmbscd (teoretycznej.Przyklad V. Ogrzewa sie przez 4 godzimy roz¬ twór 13,9 g estru dwluetylowego kwasu 2'Hmetdksy- benzylliidenoinaloaiowego li 6,5 g estru etylowego kwa¬ su amidynooctowego w 100 ml etanolu i otrzymuje fifte ester dwuetytowy kwasu 4-l02'nme1ofcsyfenylo)-6- Hamiim©^,4Hdwuwodoropir^ AS^dwaikairibo- ksyflowego o wzorze 9 i o temperaturze topnienia lflt»°C (etanol). Wydajnosc: 56% wydajnosci teore¬ tycznej.Przyklad VI. Utrzymuje sie w temperaturze wrzenia przez 4 godziny roztwór 15,4 g estru dwu- etyilowegb kwasu 4'-metyilotioibenzyMdenb^^ go li 6,5 g estnu etylowego kwasu amidynoootowego • w 100 inll etanolu ii otrzymuje sie ester dwuetylowy kwaku 4n(4'-metylbtdod:enylo)^ P0ipfirydyinto-i(2)-3,5^wiu!kaa1b^ wzór 10, o temperaturze (topndenaia 168°C (etanol).PHzyklad VII. Utrzymuje sie w temperaturze wrzenda przez 4 godzimy roztwór 116,9 g estru dwu¬ etylowego kwasu 2', 6'-dwu mowego d. 6y5 g estru etylowego kwalsu amddymoocto- wego w 120 ml etanolu i otrzymiuje sie, ester cUwu- etylowy kwasu 4-)(2', 6'HdwucWon1o!ten^ -3,4ndW(uwodoiroipdiry)diyir^ -3,5-dwiikainboks!yilowego o wzorze lii i o temperaiturze topndenda 245°C (eta- nol/dwuimfet^^ Wydajmosc: 78% wydaj¬ mosdi teoretycznej.Przyklad VIII. Ogrzewa sde przez 4 gocMny 14,9 g estru diwuetylowego kwasu 1'^maditylddenoma- lomowego d 6,5 g estru etylowego kwasu aimidyno- octowego w 100 ml etanolu i otrzymuje sie ester dwuetylowy kwasu 4-(l'-naftylo)-6-amino-3,4-dwti- wodoropiirydymoH(2)-3,5^wuk^ o wzo¬ rze ili2, o temperaturze topnienia 106°C (alkohol).Wydajmosc: 06% wydajnosci teoretycznej.Przyklad IX. Utrzymuje sie w temperaturze wirzeniia przez 8 godzin roztwór 13,1 g estru dwu- etylowego kwasu 2'nmetylobemzylMenomalomowego i 6,5 g estru etylowego kwasu amddynoocltowego w 100 md etanolu d otrzymuje sie ester dwuetylowy kwasu 4-»(2'Hmetyao(fenyao)-6^aniiino^,4Klwuwodoro- pinydy!no-(2)-3,5Hdwukarboksykwego o wzorze 13, o temperaturze fopndenua 176°C (etanol). Wydajnosc: tW% wyo^gmosoi teoretycznej. 8 Przyklad X. Ogrzewa sie przez 4 godziny roz¬ twór 13,0 g esltru dwuaLMowego kwasu ibemzyldde- inomalonowego i 6,5 g estru etylowego kwasu aimi- dynoootowego w 100 ml etanolu d otrzymuje sie ester 3nail'iilowy-5^eitylowy kwasu 4-fenyl)ó-6HamjLno-3,4- «dwuwodoropirydono-iC2)-3,5-dwukairlbok^ o wzorze '14, o temperaturze topndenda 156°C (etanol).Wydajnosc: 59% wydajnosci teoretyicznej.Przyklad XI. Utrzymuje sie w itemperaiturze wrzenia przez 4 godziny roztwór 12,8 g estru dwu- etylowefgo kwasu (2'-ttdenylo)Hmetylideriomalonowego i 6,5 g esltru etylowego kwasu airnddynoocltowego w 100 ml etanolu i otrzymuje sie ester dwuetylowy kwasu 4n(2'-tieny!lo)-6Hamiino^3,4-dwuwlodoropirydo- no^(2)-3i,5-dlwukairt)oksylowiego o wzorze 15, o tem¬ peraturze topndenda 193°C (etanol). Wydajnosc: 57% wydajnoscd teoretycznej.Przyklad XII. Ogrzewa sie przez 4 godziny roztwór 14,7 g estru dwuetylowego kwasu 3'nndtro- benizylddenomalonowego i 6,5 g estru etylowego kwa¬ su amidynooctowego w 100 mi etanolu i otrzymuje s&e ester dwuetylowy kwasu 4H(3'nnditro(fienyao)-6- Hamdno-3,4^wuwodoropirydyno^(2)-S^ndwufcarbo- ksyiowego o wzorze 16, o itemperaiturze topndenda 197°C (etanol). Wydajnosc: 82% wydajnosci teore¬ tycznej.Przyklad XIII. Utrzymuje sie w temperatu¬ rze wrzenia przez 4 godzony roztwór 14,5 g estru dwudzopropyilowego kwasu 2'-metylolbenizylddenoma- lonowego d 6,5 g esrtru etylowego kwasu amidyno¬ octowego w ,100 ml etanolu d otrzymuje sie ester 3-izopropylowyH5-etyilowy kwasu 4H(2'^metylofenylo)- -e^aaiiiino^S^Hdwuwodoropttirydono-l^) ^3,5Hdwukarbo- ksylloiwego o wzorze 17, o terniperaituirze itopnienia 175aC (lizopncpamol). Wydajnosc: 54% wydaijnosoi teoretycznej.Przyklad XIV. Ogrzewa sie przez 4 godziny roztwór 15,8 g estru dwuetylowego kwasu 2'-trój- fluoromet^olbenzylddenomalonowego d 7,2 g estru 40 izopropylowego kwasu amddynooctowego w 100 ml etanolu d otrzymuje sie ester 3Hetylowy-5-izopropy- lowy kwasu 4H(2%trójffluoax)metylotf ^,4-dwuwodoiiapiirydono-(2)J3,5^^ o wzorze 18 i o temperaturze topnienia 169°C (izo- 45 propanol). Wydajnosc: 62% wydajnosci teoretyicz¬ nej.Przyklad XV. Utrzymuje sie w temperaituirze wrzenia przez 5 godzin roztwór 14^5 g estru dwu- izopropylowego kwasu 2'-metylobenzyMdenomalono- 50 wego d 7,2 g estru izopropylowego kwasu amddymo- ootowego w 150 ml izopropanoilu d otrzymuje sie ester dwulizopropylowy kwasu 4n(2/-metyilofenylo)- -6-amino-3,4-dwu'wodoropdrydbno-(2)-A5Hdwufcarbo- ksylowego o wzorze 19 i o itemperaiturze topndenda 55 165°C (iizopropanol). Wydajnosc: 66% wydajnosci te¬ oretycznej.Przyklad XVI. Ogrzewa sie przez 4 godziny roztwór 11,9 g estru dwuetylowego kwasu <2'-ftur- fury!Hdeno)Hmalonowego 1 6,5 g estru dwuetylowego 60 kwasu amddynooctowego w 150 ml etanolu i otrzy¬ muje sie ester dwuetylowy kwasu 4-(2'-(furylIo)-6- HamMo-S^ndwuwodoropdirydono-tta)-3,5Hdwiukaribo- ksyilowego o wzorze 20 i o temperaturze topnienia 170°C (etanol). Wydajnosc: 44% wydajnosci teore- 65 tycznej.89 430 9 10 T li , (/ 2 -ROH 0^N^CH2C00R5 H Wzcr4 Schemat i ^s H5C200C NÓ, COOC0HS 4_ / 2 5 CHo -C2H50H QrNOa H C00C2H5 HN NH, H5C2O0cil^LcO0C2H5 H Schemat 2 PZG Byag., zam. 3991/76, nakl. 110 + 20.Cena 10 zl PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych 3,4HdwuwodoiX)pdiry- donów o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, pirosty Mb irozigalezdony .rodnik alkilowy, lub grupe kairlbailkoksylowa, w kitórej girupa allko- ksylowa ma lancuch prosty, irazjgaleziany lub cy-r ikLicazny nasycony, lub nienasycony i ewentualnie zawierajacy 1—2 atomów itlenu, R2 oznacza nasy¬ cany, lub inieinasyicottiy, prolsity, rozgaleziony lub cy¬ kliczny rodnik weglowodorowy lub nodinik airyflowy ewentualnie podstawiany 1—3 takiimi samymi luib róznymi podstawnikami, które stanowia rodniki alki¬ lowe, grupy alkoksyiowe, atomy chlorowców, grupy nitrowe, cyjiainowe, rtrój:£luoirometylawe, karbalko- 10 15 ksyiloiwe lub (grupy SOn -alkilowe, w których n oznacza Moze 0—2, lub R2 oznacza [rodnik mafty- lo'wy, chinolilowy, izochinoiilowy, pirydylowy, pdry- mJidynyilowy, itienylowy, (fiurylowy luib pdrylowy ewentualnie podstawiony rodniiJkiieim alkilowym, giru- pa laikoksylowa lub aitomem chlorowca i R3 oznacza prosty lub (rozgaleziony irodniik alkilowy lub alke- nylliowy ewentualnie zawiera:jacy w lancuchu l1—2 atomy itlenu, znamienny tym, ze a, P-nienaisycone estry kwasów kanboksylowych o wzorze 2, w ikitó- rych R oznacza nizszy rodndk aflklilbwy, a R1 i RE maja wyzej podane znaczenie, poddialje tsie reakcji z amidynaimfi o wzorze 3, w którym R8 ma wytzej podane znaczenie, wolbec obojetnych nozpuszozailirii- ków organicznych, w temperaturze 20—200°C. R300C H R< H2N^N^0 Nzórl IT-CH=C /R1 NC00R ^s CF, Wzdr2 "2\ J C-CHoC00R° h/ 2 H H5c2wcy^00C2H5 n Hz6r6 Wzór3 H5C200C"Yt-C00C2H5 H2N^N^0 k H5C200C CO0C2H3 Wzór5 WzbrT89 430 AL I H Wzór8 SCH, H5C200C. H H * I H WzórlO -C00C2H3 *sJH)CH, H, H5C200CY^f'C00C2H5 H2^A0 A Wz5r9 H5C20OCYY-COOC2H5 Nzorll H5C2O0CV-C0OC9H Wzór 12 H H5C200CYr-C00CH2CH=CH2 Wzór14 ^s CH, H bC2O0CYY-COOC2H5 I H Wzó13 H5C200CNJ^ H2N C00C2H5 Wzór1589 430 H5C200C C00C2H5 Wzór16 H Wzór 17 H5C200C^ H Wzór 18 Ih "V" ch3 H502ooc^Lcooch(ch3)2 hJ^cooch(ch3) * 2 f 0^N-NHo I H Wzór 19 H5C200C H H C00C2H5 I H Nzór2089 430 2 / R^CH=C R' + C00R H2NN HN R2H 3 R^N ^C-CH^COOR0 -—* PL