FI82687C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara pyridinkarboxylsyraestrar och deras anvaendning som laekemedel. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara pyridinkarboxylsyraestrar och deras anvaendning som laekemedel. Download PDF

Info

Publication number
FI82687C
FI82687C FI830810A FI830810A FI82687C FI 82687 C FI82687 C FI 82687C FI 830810 A FI830810 A FI 830810A FI 830810 A FI830810 A FI 830810A FI 82687 C FI82687 C FI 82687C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
pyridine
dimethyl
alkyl
ester
formula
Prior art date
Application number
FI830810A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI830810L (fi
FI830810A0 (fi
FI82687B (fi
Inventor
Egbert Wehinger
Horst Meyer
Ulrich Benz
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of FI830810A0 publication Critical patent/FI830810A0/fi
Publication of FI830810L publication Critical patent/FI830810L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI82687B publication Critical patent/FI82687B/fi
Publication of FI82687C publication Critical patent/FI82687C/fi

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79Acids; Esters
    • C07D213/80Acids; Esters in position 3
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84Nitriles
    • C07D213/85Nitriles in position 3
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Treatment And Processing Of Natural Fur Or Leather (AREA)
  • Drawers Of Furniture (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

1 82687
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten pyri-diinikarboksyylihappoestereiden valmistamiseksi sekä niiden käyttö lääkeaineina 5 Keksintö koskee uusien kaavan I mukaisten pyridii- nikarboksyylihappoestereiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistusta,
R
10 X X COOR3 jossa kaavassa R on fenyyli, joka voi olla mono- tai di-15 substituoitu halogeenilla, syanolla, nitrolla, trifluori-metyylillä, C^-alkyylillä ja/tai C^-alkoksilla, R1 on C^-alkyyli tai hydroksi-C^-alkyyli, R2 on C1.4-alkyyli, X on nitriili, tai COR4, jolloin R4 on C^-alkyyli, tai X on COOR5, jolloin R5 on suoraketjuinen, haarautunut tai ,···. 20 syklinen alkyyliradikaali, jossa on enintään 12 hiiliato mia ja jonka ketjuissa voi olla yksi happiatomi, tai X on . . -S02R6, jolloin R6 on C1.4-alkyyli tai fenyyli, ja R3 on erilainen kuin R5 ja tarkoittaa C^-alkyyliä, joka voi olla substituoitu hydroksilla, syanolla, halogeenilla, 25 trifluorimetyylifenoksilla, halogeenifenoksilla, C^-al- koksilla tai C2_5-alkanoyylioksilla ja, kun R3 on substituoitu C1.4-alkyyliryhmä, R1 ja X voivat yhdessä muodostaa 5-7 -jäsenisen laktonirenkaan.
Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia erityisesti 30 verettömyyteen ja/tai hapen niukkuuteen perustuvien sai rauksien hoidossa.
• - On ennestään tunnettua, että 2,6-dimetyyli-4-(2- nitrofenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksyylihappodietyylies-tereitä saadaan hapettamalla kromihapolla vastaava 1,4-35 dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2-nitrofenyyli)-pyridiini-3,5- dikarboksyylihappodietyyliesteri (ks. V.A. Petrow, J.
2 82687
Chem. Soc. 884 (1946)).
Edelleen on tunnettua, että verisuonia laajentavasti vaikuttavien 4-aryyli-1,4-dihydropyridiini-johdannaisten biomuunnoksessa syntyy pyridiinejä, jotka ovat 5 olennaisesti heikommin verisuoniin vaikuttavia kuin vastaavat dihydropyridiini-yhdisteet (ks. S.Higuchi et ai, 95, General Congress of the Japanese Pharmaceutical Society, huhtikuu 1975; S.E. Parker ja J. Weinstock, J.
Med. Chem. 16, 34 (1973); H. Medenwald, K. Schlossmann ja 10 C.Wiinsche, Arzneim.-Forsch, 22, 53 (1972)).
Lisäksi on tunnettua, että yhdiste 1,4-dihydro- 2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-pyridiini-3,5-dikarbok-syylihappo-isopropyyli-(2-metoksietyyli)-esteri selvästi parantaa kokeellisesti aiheutettuja oppimis- ja muisti-15 häiriöitä (vrt. DE-hakemusjulkaisu 2 815 578).
Lisäksi on 4-(3-nitrofenyyli)-pyridiini-3,5-dikar-boksyylihappoestereitä käytetty välituotteina bakteerin-vastaisesti vaikuttavien pyridyylikinolonien synteesissä (P.M. Carbateas ja G.L. Williams, J. Heterocyclic Chem.
20 11, 819 (1974)).
Nyt on havaittu, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä on voimakas suojavaikutus hapen niukkuutta vastaan, mikä ilmenee sekä hapen niukkuudella aiheutetussa muistin katoamisessa että myös hapen niukkuuden sietoky-25 vyssä. Tekniikan tason perusteella näitä farmakologisia erikoisvaikutuksia on pidettävä yllättävinä.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa siten, että 30 A) 1,4-dihydropyridiinijohdannainen, jonka kaava on
R
x_____COOR3 35 «ii*
H R
3 82687 jossa R, R1, R2, R3 ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan hapettavan (dehydraavan) aineen kanssa, mahdollisesti inertin liuottimen, läsnäollessa, lämpö-tilassa 0-200°C, tai 5 B) pyridiinikarboksyylihappo, jonka kaava on
R
v X C00H
| (III) 10 1 AI „2 jossa R, R1, R2 ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, es-teröidään, mahdollisesti karboksyyliryhmän sinänsä tun-15 netun aktivoimisen jälkeen, tai C) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R1 tarkoittaa hydroksi-C^-alkyyliä, vastaavat mono- tai bis-asetoksi-C1.4-alkyylipyridiini saatetaan selektiiviseen hydrolyysikäsittelyyn lievissä olosuhteissa, 20 tai D) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa X on karboksyyli ja R1 on hydroksi-C1.4-alkyyli, yhdiste, jonka kaava on
R
V 25 o »V J, C02,3 H3CCO-C1_4-alkyyliT^\N^\ (IV) R2 30 jossa R, R3, R3 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, hydrolysoidaan alkalin läsnäollessa, tai E) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, ··· joissa R1 ja X yhdessä muodostavat 5-7-jäsenisen laktoni- renkaan, hydroksialkyylipyridiinikarboksyylihappo, jonka 35 kaava on 4 82687 HOOC CO.R3 -X 2 (V’
5 HO-(CH2)n N ^ RZ
jossa R ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R3 on substituoitu C^-alkyyli ja n on luku 1-3, syklisoidaan sinänsä tunnetulla tavalla protonien vaikutuksen alaise-10 na.
Lähtöaineena käytetyt kaavan (II) mukaiset 1,4-di-hydropyridiini-johdannaiset ovat kirjallisuudesta tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa kirjallisuudesta tunnettujen menetelmien mukaisesti (kts. esim. DOS 2 117 571, 15 DOS 2 508 181, DOS 2 847 236).
Esimerkkeinä mainittakoot: 1.4- dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2-nitrofenyyli)-pyridiini- 3.5- dikarboksyylihappo-(2-hydroksietyyli)-metyyliesteri, 1.4- dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2-nitrofenyyli)-pyridiini- 20 3,5-dikarboksyylihappo-(2-kloorietyyli)-isopropyyli- esteri, 1.4- dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2-nitrofenyyli)-pyridiini- 3.5- dikarboksyylihappo-(2-syaanietyyli)-metyyliesteri, 1.4- dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2-nitrofenyyli)-pyridiini- 25 3,5-dikarboksyylihappo-(2-asetoksietyyli)-isopropyyli- esteri, 1.4- dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-pyridiini- 3.5- dikarboksyylihappo-(2-asetoksietyyli)-metyyliesteri, 1.4- dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-pyridiini 30 3,5-dikarboksyylihappo-(2-fenoksietyyli)-etyyliesteri, 1.4- dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-pyridiini- 3.5- dikarboksyylihappo-(3-hydroksipropyyli)-isopropyyli-esteri, 3-asetyyli-l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-35 pyridiini-5-karboksyylihappo-(2-hydroksietyyli)-esteri, 3-asetyyli-l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2-trifluorimetyy- 5 82687 lifenyyli)-pyridiini-5-karboksyylihappo-(2-hydroksietyy-li)-esteri, 3-asetyyli-l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2-trifluorimetyy-lifenyyli)-pyridiini-5-karboksyylihappo-(2-syaanietyyli)-5 esteri, 3-asetyyli-l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2-trifluorimetyy-lifenyyli )-pyridiini-5-karboksyylihappo-(2-asetoksietyy-li)-esteri, 3-syaani-l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4- (3-nitrofenyyli)-10 pyridiini-5-karboksyylihappo-(2-hydroksietyyli)-esteri, 3-syaani-l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(trifluorimetyyli-fenyyli)-pyridiini-5-karboksyylihappo-(2-hydroksietyyli)-esteri, 3-syaani-l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2-metoksifenyyli)-15 pyridiini-5-karboksyylihappo-(2-hydroksietyyli)-esteri, 3-syaani-l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2-kloorifenyyli)-pyridiini-5-karboksyylihappo-(2-asetoksietyyli)-esteri.
Hapettimina (dehydrausaineina) tulevat ensisijaisesti kysymykseen typpihappo tai typpihapoke, kromi-(VI)-20 oksidi tai natriumdikromaatti, typpioksidit, kloraniili, tetrasyaanibentsokinoni tai anodinen hapettaminen sopi-**: van elektrolyyttisysteemin kuten esimerkiksi asetonitrii- :’· li/litiumperkloraatin läsnäollessa.
Laimennusaineina mainittakoot ensisijaisesti vesi .·, 25 ja kaikki inertit orgaaniset liuottimet. Näihin kuuluvat edullisesti bentseeni, tolueeni, asetonitriili, jääetikka ja heksametyylifosforihappotriamidi.
Reaktiolämpötiloja voidaan vaihdella laajalla alueella. Yleensä työskennellään 0:n ja 200eC:n välillä, 30 edullisesti niin, että reaktiota voidaan hyvin ohjata.
... Substituenttien lajin mukaan voi olla edullista, että viimeisenä synteesivaiheena ei suoriteta yleisen kaavan (II) 1,4-dihydropyridiinijohdannaisen muuttamista yleisen kaavan (I) keksinnön mukaisiksi yhdisteiksi.
• · 35 Siten voidaan myös menetelmämuunnoksen B mukaises- ti pyridiinikarbonihappoja, joilla on yleinen kaava • » 6 82687 (III): Ϋ
JL ^ COOH
'VV (HI) 5 jossa R, R1, R2 ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, kirjallisuudessa tunnettujen menetelmien mukaisesti muuttaa yleisesti kaavan I pyridiinikarboksyylihappoestereiksi. Substituenttien valinnan mukaan voivat kaavan I 10 mukaiset yhdisteet esiintyä stereoisomeerisissä muodoissa, jotka käyttäytyvät joko kuten kuva ja peilikuva (enantiomeerit) tai jotka eivät käyttäydy kuten kuva ja peilikuva (diastereomeerit). Kaavan I mukainen yhdiste-ryhmä käsittää sekä antipodit että myös rasemaattiset 15 muodot kuten myös diastereomeeriseokset. Raseemiset muodot voidaan samoin kuin diastereomeerit tunnetulla tavalla erottaa stereo!someerisesti yhtenäisiksi aineosiksi (vrt. esim. E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).
20 Seuraavassa esitettyjen valmistusesimerkkien li säksi mainittakoot seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet: 2.6- dimetyyli-4-(2-nitrofenyyli)-pyridiini-3,5-dikarbok-syylihappo-(2-hydroksietyyli)-metyyliesteri, 2.6- dimetyyli-4-(2-nitrofenyyli)-pyridiini-3,5-dikarbok- 25 syylihappo-(2-hydroksietyyli)-etyyliesteri, 2.6- dimetyyli-4-(2-nitrofenyyli)-pyridiini-3,5-dikarbok-syylihappo-(2-hydroksietyyli)-isobutyyliesteri, 2.6- dimetyyli-4-(2-nitrofenyyli)-pyridiini-3,5-dikarbok-syylihappo-(2-hydroksietyyli)-syklopentyyliesteri, 30 2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)pyridiini-3,5-dikarbok- syylihappo-(3-hydroksipropyyli)-isopropyyliesteri, 2.6- dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-pyridiini-3,5-dikarbok-syylihappo-(3-asetoksipropyyli)-isopropyyliesteri, .. 2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-pyridiini-3,5-dikarbok- ·· 35 syylihappo-(3-klooripropyyli)-isopropyyliesteri, 2.6- dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-pyridiini-3,5-dikarbok- • 7 82687 syylihappo-(3-syaanipropyyli)-isopropyyliesteri, 2.6- dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-pyridiini-3,5-dikarbok-syylihappo-(4-hydroksibutyyli)-isopropyyliesteri, 2.6- dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-3-asetyyli-pyridiini-5- 5 karboksyylihappo-(2-hydroksietyyli)-esteri, 2.6- dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-3-asetyyli-pyridiini-5-karboksyylihappo-(2-asetoksietyyli)-esteri, 2.6- dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-3-asetyyli-pyridiini-5-karboksyylihappo-(2-kloorietyyli)-esteri, 10 2,6-dimetyyli-4-(2-kloorifenyyli)-pyridiini-3,5-dikarb- oksyylihappo-(2-hydroksietyyli)-isopropyyliesteri, 2.6- dimetyyli-4-(2,3-dikloorifenyyli)-pyridiini-3,5-di-karboksyylihappo-(2-hydroksietyyli)-isopropyyliesteri, 2.6- dimetyyli-4-(2,3-dikloorifenyyli)-pyridiini-3,5-di- 15 karboksyylihappo-(2-hydroksietyyli)-metyyliesteri, 6-hydroksimetyyli-2-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-pyridiini- 3,5-dikarboksyylihappo-3-(2-hydroksietyyli)-5-isopropyyliesteri, 6-hydroksimetyyli-2-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-pyridiini-20 3,5-dikarboksyylihappo-3-(2-syaanietyyli)-5-isopropyyli- esteri, 5.7- dihydro-2-metyyli-4-( 2-nitrofenyyli )-5-oksofuro- *:*: [3,4-b]pyridiini-3-karboksyylihappo-(2-hydroksietyyli)- esteri, ·.·. 25 5,7-dihydro-2-metyyli-4- (2-trifluorimetyylifenyyli)-5- okso-furo[3,4-b]pyridiini-3-karboksyylihappo-(2-syaanietyyli ) -esteri .
Mainitut yhdisteet sopivat erityisesti keskushermoston hapon niukkuudesta aiheutuvien ja/tai verettömyys-30 vaurioiden sekä myös kovettumien, kuolioiden tai vanhuu- ...· den aiheuttamista aivojen toiminnan vajavuuksien ja psy kopatologisten tilojen hoitoon.
Edulliset ominaisuudet voidaan osoittaa seuraavil-la kokeilla: . . 35 a) Suojavaikutus hapen niukkuutta vastaan hapen niukkuudella aiheutetun takautuvan muistittomuuden mal- 8 82687 lissa passiivisessa välttämistestissä (vert. S.J. Sara & D. Lefevre, Psychopharmakologia, 25, 32-40, 1972).
Valoisassa/pimeässä häkissä harjoitetaan rottia sähkösokin avulla välttämään häkin pimeätä osaa. Jos koe-5 eläimet senjälkeen altistetaan niukkahappiselle atmosfäärille (3,5 tilav.-% 02), häiriintyy ajatussisältö taannehtivasti. Edellämainitut yhdisteet vastustavat takautuvaa muistittomuutta täydellisesti.
b) Kestokyvyn lisääntyminen hapen niukkuutta vas-10 taan. Aineella ja tehottomalla lääkkeellä (placebolla) käsiteltyjä hiiriä pannaan kammioon, jonka läpi saatetaan virtaamaan niukkahappinen kaasuseos (3,5 tilav.-% 02), kunnes 82 % vertailueläimistä on kuollut. Edellä mainitut yhdisteet lisäävät eloonjääneiden eläinten lukumäärää 15 merkittävästi.
c) Puolustuskäyttäytymisen estyminen
Eristettyinä pidetyt hiiret osoittavat sähköistä ärsytystä kohtaan "aggressiivista - puolustavaa käyttäytymistä" . Keksinnön mukaiset yhdisteet, joilla muuten ei 20 yleensä ole rauhoittavaa vaikutusta, estävät tämän käyt-täytymisen täydellisesti.
·': Mainitut yhdisteet ovat voimakkaasti hapen niuk kuutta vastaan suojaavia, vaikka ne eivät vaikuta verenpaineeseen eikä sydämen sykinnän tiheyteen eikä niillä 25 myöskään ole vaikutusta verisuoniin kaniinin eristetyillä verisuonisuikaleilla. Osoitetulla psykotrooppisella vaikutuksella on varsinkin gerontologiassa lisääntyvä terapeuttinen merkitys.
Uusien yhdisteiden yllättävät ja arvokkaat ominai-30 suudet ilmenevät seuraavasta taulukosta, jossa vertailu- yhdisteenä on käytetty julkaisuista Xenobiotica, 1977, Voi. 7, No. 8, ss. 469-479 ja Xenobiotica, 1980, Voi. 10, No. 12, ss. 889-896 tunnettua yhdistettä M-9.
! 35
II
9 82687
Hapen niukkuuden aiheuttamaa retrogradista amnesiaa estävä vaikutus passiivisessa välttämiskokeessa rotissa
Yhdiste Annos Suojavaikutus 5 hapen niukkuut- _ta vastaan_
Kaava I, esim. 1 ^n^no2 0,1 mg/kg p.o. 97 % H3c IOJ 1/0 mg/kg p.o. 100 % 10 cooch2ch2oh
h3<^ u A X
H3<rXN'ACH3 Kaava I, esim. 39 15 0,1 m9/k9 Ρ·°· 77 % fOj 2 1/0 mg/kg p.o. 89 % J^X.C00CH2CH20H 3,1 mg/kg p.o. 100% 20 M-9 f"qY^ 3,0 mg/kg p.o. 17 %
25 H3C00(yA'-C00CH2C00H
H3tAfAcH3
Tulokset osoittavat, että yhdisteen M-9 antiamnes-30 tinen vaikutus on hyvin heikko annoksen ollessa 3 mg/kg p.o. Uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä taas on erittäin voimakas antiamnestinen vaikutus jo pienillä annoksilla, kuten 0,1 mg/kg p.o., mitä on pidettävä erit-täin yllättävänä. Kaavan I mukaisia pyridiiniyhdisteitä . . 35 on myös verrattu vastaaviin tunnettuihin dihydropyridii- 10 82687 niyhdisteisiin. Rotilla suoritetussa passiivisessa väittäni! skokeessa esimerkin 1 mukaisen yhdisteen suojavaikutus hypoksia vastaan oli 89 % annoksen ollessa 1 mg/kg p.o.. Vastaavan dihydropyridiiniyhdisteen (kansainvälinen 5 koodinumero Bay M 5197) suojavaikutus hypoksia vastaan oli vain 5 % annoksen ollessa 1 mg/kg p.o.
Nämä uudet vaikutusaineet voidaan tunnetulla tavalla muuttaa tavallisiksi valmistemuodoiksi, kuten tableteiksi, kapseleiksi, lääkerakeiksi, pillereiksi, ra-10 keiksi, aerosoleiksi, siirapeiksi, emulsioiksi, suspensioiksi ja liuoksiksi, käyttäen inerttejä, ei-myrkyllisiä farmaseuttisesti sopivia kantimia tai liuottimia. Tällöin tulee terapeuttisesti vaikuttavaa yhdistettä kulloinkin olla läsnä väkevyydessä noin 0,5-90 paino-% kokonaisseok-15 sesta, ts. määrissä, jotka ovat riittäviä annetun annos-välin saavuttamiseksi.
Yhdistelmiä valmistetaan esimerkiksi jatkamalla vaikutusalneita liuottimilla ja/tai kantimilla, mahdollisesti käyttäen emulgoimisaineita ja/tai dispergoimisai-20 neita, jolloin esim. käytettäessä vettä laimennusaineena mahdollisesti voidaan käyttää orgaanisia liuottimia apu-liuottimina.
Apuaineina mainittakoot esimerkiksi: vesi, ei-myr-kylliset orgaaniset liuottimet, kuten parafiinit (esim.
25 kiviöljyjakeet), kasviöljyt (esim. maapähkinä/seesamiöl-jy), alkoholit (esim. etyylialkoholi, glyseriini), glykolit (esim. propyleeniglykoli, polyetyleeniglykoli), kiinteät kantimet, kuten esim. luonnon kivijauheet (esim: kaoliinit, savet, talkki, liitu), synteettiset kivijau-30 heet (esim. erittäin hienojakoinen piihappo, silikaatit), sokerit (esim. ruoko-, maito- ja rypälesokeri), emulgoimisaineet (esim. polyoksietyleeni-rasvahappo-este-rit, polyoksietyleeni-rasva-alkoholi-eetterit, alkyyli-sulfonaatit ja aryylisulfonaatit), dispergoimisaineet 35 (esim. ligniini, sulfIittijäteliemet, metyyliselluloosa, li li 82687 tärkkelys ja polyvinyylipyrrolidoni) sekä 1lukuaineet (esim. magnesiumstearaattl, talkki, stearlinihappo ja natriumlauryylisulfaatti).
Antaminen tapahtuu tavalliseen tapaan, edullisesti 5 suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti, erityisesti kielen alla tai laskimonsisäisesti. Suun kautta käytettäessä voivat tabletit tietenkin paitsi mainittuja kantimia sisältää myös lisäaineita, kuten natriumsitraat-tia, kalsiumkarbonaattia ja dikalsiumfosfaattia yhdessä 10 erilaisten täyteaineiden, kuten tärkkelyksen, edullisesti perunatärkkelyksen, hyytelöiden tms. kanssa. Edelleen voidaan mukana käyttää liukuaineita, kuten magnesiumstea-raattia, natriumlauryylisulfaattia ja talkkia tabletoin-tia varten. Vesipitoisten suspensioiden ja/tai eliksii-15 rien tapauksessa, jotka on ajateltu käytettäviksi suun kautta, voidaan vaikutusaineisiin paitsi edellä mainittuja apuaineita sekoittaa erilaisia makua parantavia aineita tai väriaineita.
Ruoansulatuskanavan ulkopuolista käyttöä varten 20 voidaan käyttää vaikutusaineiden liuoksia käyttäen sopivia nestemäisiä kantimia.
Yleensä on osoittautunut edulliseksi laskimonsi-säisessä antamisessa antaa määriä väliltä noin 0,01-10 mg/kg, edullisesti noin 0,1-5 mg/kg kehon painoa päivässä 25 tehokkaiden tulosten saavuttamiseksi, ja suun kautta annettaessa on annostus noin 0,05-20 mg/kg, edullisesti 0,5-5 mg/kg kehon painoa päivässä.
Tästä huolimatta saattaa tietyissä tapauksissa olla tarpeen poiketa mainituista määristä ja tällöin riip-30 puen koe-eläimen kehon painosta tai antotiestä, mutta myös eläinlajin ja sen yksilöllisen käyttäytymisen perusteella lääkeainetta vastaan tai sen valmistusmuotoa vastaan ja riippuen ajankohdasta tai aikavälistä, jona antaminen tapahtuu. Niinpä joissakin tapauksissa voi olla • - 35 riittävää, että selviydytään vähemmällä kuin edellä mai- i2 82687 nittu vähimmäismäärä, kun taas toisissa tapauksissa mainittu yläraja täytyy ylittää. Kun annetaan suurempia määriä, saattaa olla suositeltavaa jakaa nämä useammaksi yk-sittäisannokseksi päivän mittaan. Käyttöä varten ihmis-5 lääketieteessä on ajateltu samaa annostusväliä. Sisällöl tään pätee edellä esitetty myös tässä.
Valmistusesimerkkejä
Esimerkki 1 2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-pyridiini-3,5-di-10 karboksyylihappo-(2-hydroksietyyli)-isopropyyliesteri r^yN02
H3C
HC02C ^^vy-c02CH2"CH2_OH
15 H (/ ]l 3 H3C^ N^CH3 20 g (49,5 mmoolia) 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-(2-20 hydroksietyyli)-isopropyyliesteriä lisättiin seokseen, jossa oli 83 ml 96-%:sta typpihappoa 660 ml:ssa vettä, ja keitettiin 1 tunti. Senjälkeen jäähdytettiin 5-10eC:seen ja tehtiin laimennetulla NaOH:lla heikosti emäksiseksi. Saostunutta öljyä uutettiin metyleenikloridilla, uutteet 25 kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä, öljymäinen jäännös kiteytettiin hiertämällä eetteri/pet-rolieetterillä, imusuodatettiin ja kiteytettiin uudelleen metanolista. Sp. 120°C, saalis 13,1 g (66 %).
Esimerkki 2 30
H3\ Y
HC0,C -YY^C0o-CHo-CH_-Cl ✓ * | C. i. i.
H,C Π ^ 35 H3C^N^CH3 i3 82687
Yhdenmukaisesti esimerkin 1 kanssa saatiin saattamalla 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-pyri-diini-3,5-dikarboksyylihappo-(2-kloorietyyli-isopropyyli-esteri reagoimaan typpihapon kanssa 2,6-dimetyyli-4-(3-5 nitrofenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboks^ylihappo-(2-kloori-etyyli)-isopropyyliesteri, sp. 80°C, saalis 69 % teoreettisesta.
Esimerkki 3 g NO.
2 C0--CH.-CHo-CN 2 2 2 n3u in CH3 15
Yhdenmukaisesti esimerkin 1 kanssa saatiin saattamalla 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-pyridiini-3 ,5-dikarboksyylihappo-(2-syaanietyyli)-isopropyyliesteri reagoimaan typpihapon kanssa 2,6-dimetyyli-4-20 (3-nitrofenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-(2-syaanietyyli)-isopropyyliesteri, sp. 93°C, saalis 71 % teoreettisesta.
Esimerkki 4 25 fY N°3 : hic\ V ° HCOjC-γ^ν- C02CH2CH2-0-C-CH3 H^C H3cA^CH3 30 2 r6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-pyridiini-3,5-di- .·. karboksyylihappo- (2-asetoksietyyli) -isopropyyliesteri .· 20,1 g (50 mmoolia) 2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyy- ·« li) -pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo- (2-asetoksietyyli) - ·*’· 35 isopropyyli-esteriä (esimerkki 1) liuotettiin 75 mlraan ♦ · * ···♦ • · ♦ · i4 82687 pyridiiniä. Tähän lisättiin 5,9 g (75 mmoolia) asetyyli-kloridia. Eksotermisen reaktion päätyttyä sekoitettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa, reaktioseos kaadettiin veteen ja uutettiin CH2Cl2:lla. Orgaaniset uutteet pestiin 5 laimennetulla kloorivetyhapolla ja haihdutettiin tyhjössä kuivaamisen jälkeen natriumsulfaatilla. Syntynyt öljy kiteytyi, se hierrettiin petrolieetterillä, imusuodatet-tiin ja kuivattiin. Sp. 68°C, saalis 20,5 g (93 %).
Esimerkki. 5.
10 2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-pyridiini-3,5-dikarb- oksyylihappo-isopropyyli-(2-metoksietyyli)-esteri δΝ02 C02CH2CH20CH3 «3^ » CH3 20 Kiehuvaan liuokseen, jossa oli 41,8 g (100 mmoolia) 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-isopropyyli-(2-metoksietyyli)-esteriä 160 ml:ssa jääetikkaa, lisättiin annoksittain 6,8 g kromi- (VI) -oksidia. Senjälkeen kuumennettiin vielä 30 minuut-25 tia palautusjäähdyttäen ja kaadettiin jäähdyttämisen jälkeen ammoniakkipitoiseen jääveteen. Seosta uutettiin kloroformilla ja uutteet haihdutettiin tyhjössä kuivaamisen jälkeen natriumsulfaatilla. Saatiin 35,9 g (86 % teoreettisesta) öljyä.
30 Esimerkki 6
‘ H3C
HC°2C >v^vs^C02CH2CH2~° \ / H3c/ V J ^=^01
·· »» v JL
H3C^ n"^CH3
• « I
% • · i5 82687
Yhdenmukaisesti esimerkin 1 kanssa saatiin saattamalla 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-pyri-diini-3,5-dikarboksyylihappo-/2-(3-kloorifenoksi)-etyyli/-isopropyyliesteri reagoimaan typpihapon kanssa 2,6-di- 5 metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksyyli- « happo- /5-( 3-kloorifenoksi)-etyyli7-isopropyyliesteri, sp. 79°C, saalis 85 % teoreettisesta.
Esimerkki 7 ίο ΓΠΤ" N°2
C°2CH2CH2~C=N
H-jC CH3 15
Yhdenmukaisesti esimerkin 1 kanssa saatiin saattamalla 3-syaani-l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyy-li)-pyridiini-5-karboksyylihappo-(2-syaanietyyli)-esteri 20 reagoimaan typpihapon kanssa 3-syaani-2,6-dimetyyli-4- (3-nitrofenyyli)-pyridiini-5-karboksyylihappo-(2-syaani-etyyli)-esteri, sp. 142°C, saalis 69 % teoreettisesta.
. Esimerkki 8 . 3-asetyyli-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-pyridiini- 25 5-karboksyylihappo-(2-syaanietyyli)-esteri
Gr·
30 H^c C02CH2CH -CN
J
*: H3C N ^CH3 • · k ·♦ ***. Liuos, jossa oli 10 g (27 mmoolia) 3-asetyyli-l,4-di- .. 35 hydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-pyridiini-5-karb- .·1· • · # 1 • · • ♦ __ - I ___ i6 82687 oksyylihappo-(2-syaanietyyli)-esteriä elektrolyytissä, jossa oli 5 g litiumperkloraattia 250 mlrssa asetonitrii-liä, elektrolysoitiin platina-anodilla. 2 Faraday-ekvi-valentin läpimenon jälkeen elektrolyysi lopetettiin, ano- 5 lyytti haihdutettiin tyhjössä, jäännös koottiin natrium-bikarbonaattiliuokseen ja uutettiin ilseita kertoja mety-leenikloridilla. Orgaaniset uutteet kuivattiin natrium-sulfaatilla vedellä pesemisen jälkeen ja haihdutettiin senjälkeen tyhjössä. Syntynyt öljy kiteytyi, kiinteä tuo- 1Q te hierrettiin petrolieetteriin, imusuodatettiin ja kuivattiin, sp. 85°C, saalis 7,5 g (75 %).
Esimerkki 9 r^-N02 15
H3C02C^^pC02CH2CH2-0H
η3(γ^ n^^ch3 20
Yhdenmukaisesti esimerkin 1 kanssa saatiin saattamalla 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-pyri-diini-3,5-dikarboksyylihappo-(2-hydroksietyyli)-metyyli-esteri reagoimaan typpihapon kanssa 2,6-dimetyyli-4-(3- 25 nitrofenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-(2-hydr oksietyyli) -metyyli-esteri, sp. 115°C, saalis 59 % teoreettisesta.
Esimerkki 10 (> rt 2 3Q I n H3C02C~YjVv-C02CH2CH2CN h3c-^n<?Js^ ch3 35 Yhdenmukaisesti esimerkin 1 kanssa saatiin saatta- .· maila 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-pyridii- » tl i7 82687 ni-3,5-dikarboksyylihappo-(2-syaanietyyli)-metyyliesteri reagoimaan typpihapon kanssa 2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofe-nyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-(2-syaanietyyli)-metyyliesteri, sp. 98°C, saalis 65 % teoreettisesta.
5 Esimerkki 11 * H3C02C ^Y^>r'C02CH2CH2-Cl
10 XX
H3C Ν’ CH3
Yhdenmukaisesti esimerkin 1 kanssa saatiin saattamalla 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)pyri- 15 diini-3,5-dikarboksyylihappo-(2-kloorietyyli)-metyyliesteri reagoimaan typpihapon kanssa 2,6-dimetyyli-4-(3-nit-rofenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-(2-kloorietyyli) -metyyliesteri , sp. 60°C, saalis 55 % teoreettisesta.
Esimerkki 12 20 SYn°2 co2-ch2ch2-o-(^~~^ 25 3
Yhdenmukaisesti esimerkin 1 kanssa saatiin saattamalla 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-py-30 ridiini-3,5-dikarboksyylihappometyyli-/S-(3-trifluori- metyylifenoksi)-etyyli^-esteri reagoimaan typpihapon kanssa 2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-pyridiini-3,5-dikarb- I » ** oksyylihappo-metyyli-/2-(3-trifluorimetyylifenoksi)-etyy- ..· li^-esteri, sp. 88°C, saalis 89 % teoreettisesta.
. . 35 »·· « 18 82687
Esimerkki 13 δΝ02 co2ch2ch2-oh CH3
Yhdenmukaisesti esimerkin 1 kanssa saatiin säätiö tamalla 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)- pyridiini-3,5-dikarboksyylihappoetyyli-(2-hydroksietyyli)-esteri reagoimaan typpihapon kanssa 2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksyylihappoetyyli-(2-hydroksietyyli)-esteri, sp. 88°C, saalis 51 % teo-15 reettisesta.
Esimerkki 14 r^y™2 20 Γ\ο c bc
_^T°2c '^p^>pC02CH2CH2-0H
h3c ^ n^ch3 25 Yhdenmukaisesti esimerkin 1 kanssa saatiin saat tamalla 1, 4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-syklopentyyli-(2-hydroksietyyli) -esteri reagoimaan typpihapon kanssa 2,6-di-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksyyli-30 happo-syklopentyyli-(2-hydroksietyyli)-esteri, sp. 112°C, ‘ saalis 63 % teoreettisesta.
*
Esimerkki 15 δΝ02 C02CH2CH,-C1 » CH- * ^ « 82687
Yhdenmukaisesti esimerkin 1 kanssa saatiin saattamalla 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-py-ridiini-3,5-dikarboksyylihappo-(2-kloorietyyli)-syklo-pentyyliesteri reagoimaan typpihapon kanssa 2,6-dime-5 tyyli-4-(3-nitrofenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksyyli-happo-(2-kloorietyyli)-syklopentyyliesteri, sp. 84°C, saalis 71 % teoreettisesta.
Esimerkki 16 10 |^yN02
(n) H2icio°2C 'YjV' C02CH2CH2"0H
H3C ^ CH3 15
Yhdenmukaisesti esimerkin 1 kanssa saatiin saattamalla 1/4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-pyridiini-3, 5-dikarboksyylihappo-dekyyli-(2-hydroksietyyli)-20 esteri reagoimaan typpihapon kanssa 2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-dekyyli-(2-nydroksietyyli)-esteri, sp. 60°C, saalis 71 % teoreettisesta .
Esimerkki 17 25
H3C
hco2c v^yC02ch2ch2-oh H3c/ Jl 30 J H3C ^N ^ CH3 >» « · ·* Yhdenmukaisesti esimerkin 1 kanssa saatiin saatta- • 4 maila l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-fenyylipyridiini-3,5- a ·· 35 dikarboksyylihappo-(2-hydroksietyyli)-isopropyyliesteri · 20 82687 reagoimaan typpihapon kanssa 2,6-dimetyyli-4-fenyyli-pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-(2-hydroksietyyli)-isopropyyliesteri, sp. 79°C, saalis 88 % teoreettisesta.
Esimerkki 18 5
N
X
H5C2°2Cv^p^s^ C02CH2CH2-C=N io h3c ch3
Yhdenmukaisesti esimerkin 1 kanssa saatiin saattamalla 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(pyridyyli-3)-pyri-diini-3,5-dikarboksyylihappo-(2-syaanietyyli)-etyyli-15 esteri reagoimaan typpihapon kanssa 2,6-dimetyyli-4- (pyridyyli-3)-pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-(2-syaani-etyyli)-etyyliesteri, sp. 90°C, saalis 52 % teoreettisesta.
Esimerkki 19 20 lii
NO
·; H3c γ
HC02C C02CH2CH2-0H
' 1 H C JJ
.! 3 h3C CH3 25
Yhdenmukaisesti esimerkin 1 kanssa saatiin saattamalla 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2-nitrofenyyli)-pyridiini-3, 5-dikarboksyylihappo-(2-hydroksietyyli)-isopropyyliesteri reagoimaan typpihapon kanssa 2,6-dimetyyli-4-30 (2-nitrofenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-(2- hydroksietyyli)-isopropyyliesteri, sp. 78°C, saalis 83 % • 1 teoreettisesta.
Cl
Esimerkki 20 ! 35 H3C ^
HCO^C ^X^v-CO.CHn-CHn-OH
• / 1· I) 1 c Z
• : H,C Ji Λ 3 H3C^N^CH3 2i 82687
Yhdenmukaisesti esimerkin 1 kanssa saatiin saattamalla 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(4-kloorifenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-(2-hydroksietyyli)-isopropyyliesteri reagoimaan typpihapon kanssa 2,6-di-5 metyyli-4-(4-kloorifenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo- (2-hydroksietyyli)-isopropyyliesteri, sp.
120°C, saalis 88 % teoreettisesta.
Esimerkki 21
gJ
C02CH2CH2-C=n’ n3o in CH3 15
Yhdenmukaisesti esimerkin 1 kanssa saatiin saattamalla 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-jodifenyyli)-pyridiini-3 ,5-dikarboksyylihappo-(2-syaanietyyli)-isopropyyliesteri reagoimaan typpihapon kanssa 2,6-dimetyyli-4-(ΙΣΟ jodifenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-(2-syaani-***. etyyli)-isopropyyliesteri, sp. 69°C, saalis 75 % teo- reettisesta.
Esimerkki 22
gCN
:o2ch2-ch2-och3 CH3 30
Yhdenmukaisesti esimerkin 1 kanssa saatiin saatta- • · maila 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4- (3-syaanifenyyli) -pyri-·,* diini-3,5-dikarboksyylihappo-isopropyyli- (2-metoksietyy- ·· li)-esteri reagoimaan typpihapon kanssa 2,6-dimetyyli-4- |«t ' 35 (3-syaanifenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-iso- ··: propyyli-(2-metoksietyyli)-esteri, sp. 50°C, saalis 73 % teoreettisesta.
22 8 2 6 8 7
Esimerkki 23 H3Cx kJJ-CFj
5 >C02C vAc°2CH2CH2C=N
H3C i ^ H3C-kN^ CH3
Yhdenmukaisesti esimerkin 1 kanssa saatiin saatta-10 maila 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2-trifluorimetyyli- fenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-(2-syaanietyy-li)-metyyliesteri reagoimaan typpihapon kanssa 2,6-di-metyyli-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-pyridiini-3,5-di-karboksyylihappo-(2-syaanietyyli)-metyyliesteri, sp. 74°C, 15 saalis 85 % teoreettisesta.
Esimerkki 24 gCF3 co2ch2ch2-c^n *: H3c « ch3 *: Yhdenmukaisesti esimerkin 1 kanssa saatiin saat- 25 tamalla 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2-trifluorimetyyli-*. fenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-(2-syaanietyy li) -etyyliesteri reagoimaan typpihapon kanssa 2,6-di-metyyli-4-(2-trifluorimetyylifenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo- (2-syaanietyyli) -etyyliesteri , sp. 68°C, , 30 saalis 69 % teoreettisesta.
*
Esimerkki 25
*: H5C2°2Cvv/<v^C0?CH'>CH90H
35 II
• * H
tt3^ ' N" 'CH3
II
23 82687
Yhdenmukaisesti esimerkin 1 kanssa saatiin saattamalla 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2-trifluorimetyyli-fenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksyylihappoetyyli-(2-hydr-oksietyyli)-esteri reagoimaan typpihapon kanssa 2,6-di-5 metyyli-4-(2-trif luorimetyylifenyyli)#-pyridiini-3,5-di-karboksyylihappoetyyli-(2-hydroksietyyli)-esteri, sp.
86°C, saalis 75 % teoreettisesta.
Esimerkki 26 10 —cf3 Η3αο2α^^Ν_οο2θΗ2αΗ2-θΗ h3ctv it^ch3 15
Yhdenmukaisesti esimerkin 1 kanssa saatiin saattamalla 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2-trifluorimetyylifenyy-li)-pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-(2-hydroksietyyli)-metyyliesteri reagoimaan typpihapon kanssa 2,6-dimetyyli-20 4-(2-trifluorimetyylifenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksyyli- ..· happo- (2-hydroksietyyli) -metyyliesteri, sp. 75°C, saalis "ϊ 71 % teoreettisesta.
Esimerkki 27 **: 25 h3c ^>-cf3
”C02C C02CH2CH2”0H
h3c M 2 h3c ^n^ch3 30
Yhdenmukaisesti esimerkin 1 kanssa saatiin saatta- : maila 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2-trifluorimetyylifenyy- ** li)-pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-(2-hydroksietyyli)- • 1 ..· isopropyyliesteri reagoimaan typpihapon kanssa 2,6-dimetyy- ·· 35 li-4-(2-trifluorimetyylifenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksyy- • · « « 24 82687 lihappo-(2-hydroksietyyli)-isopropyyliesteri, sp. 83°C, saalis 51 % teoreettisesta.
Esimerkki 28 5 r^Ssjr^CF3
H..C
3 \ Ύ /C02C C02CH2CH20CH3 h3c II \ H3c CH3 10
Yhdenmukaisesti esimerkin 1 kanssa saatiin saattamalla 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-trifluorimetyylifenyy-li)-pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-isopropyyli-(2-met-oksietyyli)-esteri reagoimaan typpihapon kanssa 2,6-di-15 metyyli-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-pyridiini-3,5-di-karboksyylihappo-isopropyyli-(2-metoksietyyli)-esteri, sp. 51°C, saalis 65 % teoreettisesta.
Esimerkki 29 20 *: och3 ··: h3co2c^^^ co2ch2ch2oh CH3 25
Yhdenmukaisesti esimerkin 1 kanssa saatiin saattamalla 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2-metoksifenyyli)-pyridiini-3 , 5-dikarboksyylihappo- (2-hydroksietyyli)-metyyli-esteri reagoimaan typpihapon kanssa 2,6-dimetyyli-4-(2-30 metoksifenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-(2-hydr-oksietyyli)-metyyliesteri, sp. 90°C, saalis 84 % teoreet-tisesta. 1
II
- 25 82687
Esimerkki 30 och3
5 H5C2°2C >|^vX02CH2CH2"OH
H3CTiv CH3
Yhdenmukaisesti esimerkin 1 kanssa saatiin saat-10 tamalla 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2-metoksifenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-etyyli-(2-hydroksietyy-li)-esteri reagoimaan typpihapon kanssa 2,6-dimetyyli-4-(2-metoksifenyyli)-4-(2-metoksifenyyli)-pyridiini-3,5-di-karboksyylihappoetyyli-(2-hydroksietyyli)-esteri, sp. 95°C, 15 saalis 71 % teoreettisesta.
Esimerkki 31 H3Cn kJL 0CH3 .
20 »C02C vA-r" C02CH2CH2-°H
h3c il A
*** Yhdenmukaisesti esimerkin 1 kanssa saatiin saatta- * · · ··.' 25 maila 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2-metoksifenyyli)-py ridiini-3, 5-dikarboksyylihappo-(2-hydroksietyyli)-iso-propyyliesteri reagoimaan typpihapon kanssa 2,6-dimetyyli- 4-(2-metoksifenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-(2-hydroksietyyli)-isopropyylies teri,sp. 68°C, saalis 85 % 30 teoreettisesta.
·*. Esimerkki 32 h C OCH, 3Cn X 3 /n\ 35 hco2c co2ch2ch2-o-</_^ h3<t J1 λ —^cf3 :··' h3c n ch3 • · • i » 26 82687
Yhdenmukaisesti esimerkin 1 kanssa saatiin saattamalla 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2-metoksifenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-isopropyyli-^2-(3-tri-fluorimetyylifenoksi)-etyyli7-esteri reagoimaan typpi-5 hapon kanssa 2,6-dimetyyli-4-(2-metoksifenyyli)-pyri-diini-3,5-dikarboksyylihappo-isopropyyli-/2-(3-trifluorimetyylifenoksi) -etyyli^-esteri, sp. 80°C, saalis 65 % teoreettisesta.
Esimerkki 33 - N°, 10
H3C
HC02S -γΛγ C°2CH2CH2"OH
H,C^ JJ
15 h3c^n^ch3
Yhdenmukaisesti esimerkin 1 kanssa saatiin saattamalla 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(4-nitrofenyyli)-pyri-diini-3,5-dikarboksyylihappo-(2-hydroksietyyli)-isopropyy- 20 liesteri reagoimaan typpihapon kanssa 2,6-dimetyyli-4-(4-nitrofenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-(2-hydr-oksietyyli)-isopropyyli-esteri, sp. 145°C, saalis 62 % teoreettisesta.
*: Esimerkki 34 *: 25 CH3 ' h3c 0
3 \ X
HCO-C ^^N^co^CH^CH.-OH
/ 2 Tl 222
H3C
30 H3C
Yhdenmukaisesti esimerkin 1 kanssa saatiin saattamalla 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(4-metyylifenyyli)-pyri-diini-3,5-dikarboksyylihappo-(2-hydroksietyyli)-isopropyy-* 35 liesteri reagoimaan typpihapon kanssa 2,6-dimetyyli-4-(4- * *7 82687 metyylifenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-(2-hydroksietyyli)-isopropyyliesteri, sp. 72°C, saalis 56 % teoreettisesta.
Esimerkki 35 5 (f])-»2.
H3C02C C02CH2CH20H
10 H3c IT1 CH3
Yhdenmukaisesti esimerkin 1 kanssa saatiin saattamalla 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metyylisulfonyyli)- 4- (3-nitrofenyyli)-pyridiini-5-karboksyylihappo-(2-hydr-15 oksietyyli)-esteri reagoimaan typpihapon kanssa 2,6-di- metyyli-3-metyylisulfonyyli-4-(3-nitrofenyyli)-pyridiini- 5- karboksyylihappo-(2-hydroksietyyli)-esteri, sp. 120°C, saalis 53 % teoreettisesta.
Esimerkki 36 20 2 ζΓ
/TV0 s X
\ _/ 2 'vj^\--C02CH2CH20H
25 h3cAn^h3 ' Yhdenmukaisesti esimerkin 1 kanssa saatiin saatta malla 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-3-fenyy-lisulfonyyli-pyridiini-5-karboksyylihappo-(2-hydroksietyy-30 li)-esteri reagoimaan typpihapon kanssa 2,6-dimetyyli-4- • 1 1 (3-nitrofenyyli) -3-fenyylisulfonyyli-pyridiini-5-karb-: oksyylihappo-(2-hydroksietyyli)-esteri, sp. 150°C, saa- -'· lis 41 % teoreettisesta.
»
M
• · 28 82687
Esimerkki 37 |^VN02 o 5 CO CH CH.GCH, O Δ 2 2 3 CH3
Yhdenmukaisesti esimerkin 9 kanssa saatiin saat-10 tamalla 1,4,5,7-tetrahydro-2-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)- 5-okso-furo/3,4-b/pyridiini-3-karboksyylihappo-(2-met-oksietyyli)-esteri reagoimaan kromi-(VI)-oksidin kanssa jääetikassa 5,7-dihydro-2-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-5-okso-furo/3,4-b7pyridiini-3-karboksyylihappo-(2-met-15 oksietyyli)-esteri, sp. 114°C, saalis 75 % teoreettisesta. Esimerkki 38 2-hydroksimetyyli-6-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-5-(2-hydroksietyyli)-esterin kaliumsuola 20 gN°2
C02CH2CH2-0H
CH3 24 g (50 mmoolia) 2-asetoksimetyyli-6-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksyylinappo-5-(2-asetoksietyyli)-3-etyyliesteriä liuotettiin 120 ml:aan 30 1,2-dimetoksietaania ja senjälkeen kun oli varovasti • lisätty liuos, jossa oli 6,2 g kaliumhydroksidia 120 ml: ssa vettä, sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Senjälkeen seosta uutettiin useita kertoja metyleeniklo- * ridilla, vesipitoinen faasi haihdutettiin tyhjössä kuiviin • 35 ja jäännös kiteytettiin uudelleen isopropanolista, sp.
223°C, saalis 3,6 g (17 % teoreettisesta).
29 82687
Esimerkki 39.
5,7-dihydro-2-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-5-okso-furo^3,4-b/pyridiini-3-karboksyylihappo-(2-nydroksietyy-li)-esteri 5 r^r°2 · 0
C02CH2CH2-0H
o Ϊ 1 10 ^ N CH3 4 g 2-hydroksimetyyli-6-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-5-(2-hydroksietyyli)-esterin kaliumsuolaa (esimerkki 38) liuotettiin 4 ml:aan 15 vettä ja tehtiin happameksi väkevällä kloorivetyhapolla. Seisomisen jälkeen yli yön huoneen lämpötilassa laimennettiin vedellä, saostunut öljy uutettiin metyleenikloridilla, orgaaniset uutteet haihdutettiin tyhjössä kuivaamisen jälkeen natriumsulfaatilla ja jäännös kiteytettiin uudelleen 20 isopropanolista, sp. 130°C, saalis 2,3 g (64 % teoreet-tisesta) .
• · » · » · · o · • » • · • « · • · • · ·

Claims (2)

3o 82687
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten pyridiinikarboksyylihappoestereiden ja 5 niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, R v I COOR3 „ jossa kaavassa R on fenyyli, joka voi olla mono- tai di-substituoitu halogeenilla, syanolla, nitrolla, trifluori-metyylillä, ^-alkyylillä ja/tai C^_^-alkoksilla, R* on 15 C^_^-alkyyli tai hydroksi-C1_4-alkyyli, R2 on C1_4~alkyyli, X on nitriili, tai COR4, jolloin R4 on C,,-alkyyli, tai 5 5 1-4 X on COOR , jolloin R on suoraketjuinen, haarautunut tai syklinen alkyyliradikaali, jossa on enintään 12 hiiliatomia ja jonka ketjuissa voi olla yksi happiatomi, tai X on 6 6 3
20 -SOjR , jolloin R on C-^^-alkyyli tai fenyyli, ja R on erilainen kuin R5 ja tarkoittaa C^_4-alkyyliä, joka voi olla substituoitu hydroksilla, syanolla, halogeenilla, tri- fluorimetyylifenoksilla, halogeenifenoksilla, C^_4~alkok- silla tai C2_[j-alkanoyylioksilla ja, kun R3 on substitu- 25 oitu C1_4-alkyyliryhmä, R1 ja X voivat yhdessä muodostaa 5-7 -jäsenisen laktonirenkaan, tunnettu siitä, että A) 1,4-dihydropyridiinijohdannainen, jonka kaava on R
30. J 3 x ___COOR li JI (II> H R 12 3 35 jossa R, R , R , R ]a X tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan hapettavan (dehydraavan) aineen kanssa, mahdollisesti inertin liuottimen, läsnäollessa, lämpö- 31 82687 tilassa 0-200°C, tai B) pyridiinikarboksyylihappo, jonka kaava on R v X C00H 5 I (III) R1 ' ^ ^N^/'^'R2 1 2 jossa R, R , R ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, este-10 röidään, mahdollisesti karboksyyliryhmän sinänsä tunnetun aktivoimisen jälkeen, tai C) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R1 tarkoittaa hydroksi-C^_^-alkyyliä, vastaavat mono- tai bis-asetoksi-C^_^-alkyylipyridiini saatetaan se- 15 lektiiviseen hydrolyysikäsittelyyn lievissä olosuhteissa, tai D) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa X on karboksyyli ja R^ on hydroksi-C^_4-alkyyli, yhdiste, jonka kaava on R 20 i R500c ___CO,R3 2. ii --- 1 " JJ (IV) f H3CCO-C1_4-alkyyldT 2 ‘ R 25 2 3 5 : jossa R, R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, hyd rolysoidaan alkalin läsnäollessa, tai E) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R1 ja X yhdessä muodostavat 5-7-jäsenisen laktoni- 30 renkaan, hydroksialkyylipyridiinikarboksyylihappo, jonka kaava on :·.· T C02R° 7; Ji (v)
35 HO-(CH-) R2 λ Π Ik · k · 32 82687 2 3 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja R on substituoitu C^^-alkyyli ja n on luku 1-3, syklisoidaan sinänsä tunnetulla tavalla protonien vaikutuksen alaisena.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n - 5. e t t u siitä, että valmistetaan 5,7-dihydro-2-metyyli- 4- (3-nitrofenyyli) -5-okso-furo/_3,4-b7pyridiini-3-karbok- syylihappo-(2-hydroksietyyli)esteri. » « • * m · « · « i: 33 82687
FI830810A 1982-03-13 1983-03-10 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara pyridinkarboxylsyraestrar och deras anvaendning som laekemedel. FI82687C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19823209274 DE3209274A1 (de) 1982-03-13 1982-03-13 Pyridincarbonsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE3209274 1982-03-13

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI830810A0 FI830810A0 (fi) 1983-03-10
FI830810L FI830810L (fi) 1983-09-14
FI82687B FI82687B (fi) 1990-12-31
FI82687C true FI82687C (fi) 1991-04-10

Family

ID=6158229

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI830810A FI82687C (fi) 1982-03-13 1983-03-10 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara pyridinkarboxylsyraestrar och deras anvaendning som laekemedel.

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4705794A (fi)
EP (1) EP0088940B1 (fi)
JP (1) JPS58167571A (fi)
KR (1) KR910000637B1 (fi)
AT (1) ATE19875T1 (fi)
AU (1) AU564367B2 (fi)
CA (1) CA1208216A (fi)
DE (2) DE3209274A1 (fi)
DK (1) DK157857C (fi)
FI (1) FI82687C (fi)
GR (1) GR78454B (fi)
HU (1) HU188851B (fi)
IE (1) IE54879B1 (fi)
IL (1) IL68095A (fi)
NO (1) NO162234C (fi)
PH (1) PH19685A (fi)
PT (1) PT76328B (fi)
ZA (1) ZA831691B (fi)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58185821U (ja) * 1982-06-02 1983-12-10 日産自動車株式会社 ウインドシ−ルド
DE4342196A1 (de) * 1993-12-10 1995-06-14 Bayer Ag Neue 4-Phenyl-substituierte 1,4-Dihydropyridine
DE3410645A1 (de) * 1984-03-23 1985-09-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen L-alkylsubstituierte 1,4-dihydropyridinlactone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
GB8530602D0 (en) * 1985-12-12 1986-01-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic compounds
IT1204948B (it) * 1987-03-13 1989-03-10 Boheringer Biochemia Robin S P 2-tiometil-sostituite-piridine, metodo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono.
DE3712369A1 (de) * 1987-04-11 1988-10-27 Bayer Ag Substituierte 5-nitro-1,4-dihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung
DE3712371A1 (de) * 1987-04-11 1988-10-27 Bayer Ag Substituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
CA1312611C (en) * 1987-07-01 1993-01-12 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridine derivatives, process for production thereof and pharmaceutical composition containing them
US5100892A (en) * 1990-11-13 1992-03-31 Glaxo Inc. Dihydropyridine vasodilator agents
ES2193148T3 (es) 1993-12-10 2003-11-01 Bayer Ag 1,4-dihidropiridinas sustituidas con fenilo con actividad cerebral.
DE4430639A1 (de) 1994-08-29 1996-03-07 Bayer Ag Verwendung von 5-substituierten Pyridin- und Hexahydrochinolin-3-carbonsäurederivaten
WO2005025507A2 (en) * 2003-09-10 2005-03-24 Synta Phamaceuticals Corp. Dihydropyridine compounds for treating or preventing metabolic disorders

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1552911A (en) * 1975-07-02 1979-09-19 Fujisawa Pharmaceutical Co 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof
NZ201395A (en) * 1981-07-30 1987-02-20 Bayer Ag Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines
DE3209276A1 (de) * 1982-03-13 1983-09-15 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Arzneimittel mit antihypoxischer und ischaemie-protektiver wirkung

Also Published As

Publication number Publication date
ATE19875T1 (de) 1986-06-15
IE830535L (en) 1983-09-13
IL68095A (en) 1986-12-31
DK117783A (da) 1983-09-14
EP0088940A1 (de) 1983-09-21
KR840004079A (ko) 1984-10-06
US4705794A (en) 1987-11-10
DK117783D0 (da) 1983-03-11
KR910000637B1 (ko) 1991-01-31
GR78454B (fi) 1984-09-27
DK157857B (da) 1990-02-26
FI830810L (fi) 1983-09-14
FI830810A0 (fi) 1983-03-10
DE3209274A1 (de) 1983-09-15
NO162234C (no) 1989-11-29
JPS58167571A (ja) 1983-10-03
NO162234B (no) 1989-08-21
ZA831691B (en) 1983-12-28
PH19685A (en) 1986-06-13
DE3363581D1 (en) 1986-06-26
PT76328A (en) 1983-04-01
JPH0551581B2 (fi) 1993-08-03
NO830539L (no) 1983-09-14
HU188851B (en) 1986-05-28
DK157857C (da) 1990-07-30
FI82687B (fi) 1990-12-31
IE54879B1 (en) 1990-03-14
AU1208183A (en) 1983-09-15
EP0088940B1 (de) 1986-05-21
PT76328B (en) 1985-11-11
CA1208216A (en) 1986-07-22
AU564367B2 (en) 1987-08-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0071819B1 (de) Dihydropyridine mit positiv inotroper Wirkung, neue Verbindungen, ihre Verwendung in Arzneimitteln und Verfahren zu ihrer Herstellung
US4466972A (en) Benzoxadiazoles and benzothiadiazoles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US3488359A (en) 1,4-dihydropyridine derivatives
FI82687C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara pyridinkarboxylsyraestrar och deras anvaendning som laekemedel.
CS228506B2 (en) Method for the production of optical active ester of 1,4-dihydropyridincarboxyl acid
CS195991A3 (en) 2,4 and 2,5-substituted pyridine-n-oxides, process of their preparation and use
US4497821A (en) Medicaments having antihypoxic and ischaemia-protective activity
EP0296316A1 (de) 1,4-Dihydropyridin-Enantiomere
DD213925A5 (de) Verfahren zur herstellung von acylderivaten von 1,4:3,6-dianhydro-hexiten
GB2112782A (en) N-oxide compounds, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
KR960009427B1 (ko) 1,4-디히드로피리딘 유도체, 그의 약학적 조성물 및 그 제조방법
EP0080220B1 (en) Dihydropyridines, methods for their production and their formulation and use as pharmaceuticals
CH647519A5 (de) Bluthochdruck senkende amine.
HU195812B (en) Process for production of new derivatives of pirido /2,3-d/-piramidin and medical compositions containing them
DE3130041A1 (de) Dihydropyridine mit positiv inotroper wirkung, neue verbindungen, ihre verwendung in arzneimitteln und verfahren zu ihrer herstellung
WO1993016698A1 (en) SUBSTITUTED FURO[3&#39;,4&#39;:6,7]INDOLIZINO[1,2-b]QUINOLINONES
EP0234196A1 (de) Substituierte 1,4-Dihydropyridin-3-carbonsäurepiperazide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE4210942A1 (de) 7-Oxo-7H-pyrido[1,2,3-d,e][1,4]benzoxacin-6-carbonsäuren und -ester
CH647777A5 (de) Substituierte pyrido-(1,2-a)-pyrimidine.
EP0173933A1 (de) 1,6-Naphthyridin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US4065460A (en) 4,5,6,7-Tetrahydro-thieno[3,2-c]-pyridine derivatives and process for their preparation
EP0473963A1 (de) Neue Pyrrolobenzimidazole, Imidazobenzoxazinone und Imidazochinolone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung sowie die Verbindungen enthaltende Zubereitungen
DE4218977A1 (de) Annellierte 1,2,5-Oxadiazol-2-oxide
DE4217794A1 (de) Phenylfuroxane
EP0189898A1 (de) 1,6-Naphthyridinon-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: BAYER AKTIENGESELLSCHAFT