NO162234B - Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive pyridinkarboksylsyreestere. - Google Patents

Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive pyridinkarboksylsyreestere. Download PDF

Info

Publication number
NO162234B
NO162234B NO830539A NO830539A NO162234B NO 162234 B NO162234 B NO 162234B NO 830539 A NO830539 A NO 830539A NO 830539 A NO830539 A NO 830539A NO 162234 B NO162234 B NO 162234B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
pyridine
dimethyl
ester
dicarboxylic acid
nitrophenyl
Prior art date
Application number
NO830539A
Other languages
English (en)
Other versions
NO162234C (no
NO830539L (no
Inventor
Egbert Wehinger
Horst Meyer
Ulrich Benz
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of NO830539L publication Critical patent/NO830539L/no
Publication of NO162234B publication Critical patent/NO162234B/no
Publication of NO162234C publication Critical patent/NO162234C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Treatment And Processing Of Natural Fur Or Leather (AREA)
  • Drawers Of Furniture (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyridinkarboksylsyreestere. De beskrevne forbindelser viser en sterk hypoksibeskyttelsesvirkning som kommer til uttrykk både ved en hypoksi-indusert amnesi, men også ved hypoksitoleransen.
Det er allerede kjent at man får 2,6-dimetyl-4-(2-nitro-fenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyredietylester ved kromsyre-oksydasjon av det tilsvarende 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyredietylester (se V.A. Petrow, "J. Chem. Soc", 884 (1946)).
Videre er det kjent at ved biotransformasjon av vasodilater-ende virksomme 4-aryl-l,4-dihydropyridinderivater oppstår pyridiner som er vesentlig svakere karvirksomme enn tilsvarende dihydropyridinforbindelser (se S. Higuchi et al., "95. General Congress of the Japanese Pharmaceutical Soc", april 1975, S.E. Parker og J. Weinstock, "J. Med. Chem.", 16, 34 (1973), H. Medenwald, K. Schlossman og C. WUnsche, "Arzneimittelforsch.", 22, 53 (1972)).
Videre er det kjent at forbindelsene 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4- ( 3-ni tro f enyl )-pyr i din-3 , 5-dikarboksylsyre-isopropyl-(2-metoksyetyl)-ester tydelig forbedrer eksperimenxelt indusert lære og hukommelsesforstyrrelser (se DE-OS 2 815 578).
Videre er 4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyreester anvendt som mellomprodukter ved syntesen av antibakterielt virksomme pyridylchinoloner (P.M. Carbateas og G.L. William; "J. Heterocyclic Chem.", 11, 819 (1974)).
Foreliggende oppfinnelse tar sikte på å forbedre den kjente teknikk og angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyridinkarboksylsyreestere med den generelle formel (I)
der
E betyr en fenylrest, som kan være substituert med halogen,
trifluormetyl, nitro, cyano, laverealkyl, laverealkoksy eller betyr pyridyl som eventuelt er substituert med
laverealkyltio eller betyr 2,1,3-benzoksadiazolyl,
r! betyr laverealkyl, som eventuelt er substituert med
hydroksy, eller
R<1> danner sammen med X en 5-leddet ring, som ringledd av en
karbonylgruppe og eventuelt inneholder et oksygenatom,
R<2> betyr laverealkyl,
X betyr en nitrilgruppe, eller
betyr resten COR4 , idet R<4> betyr laverealkyl, eller betyr gruppen COOR<5>', idet R<5> betyr cykloalkyl med inntil 5 karbonatomer eller en rettlinjet eller forgrenet hydrokarbonrest med inntil 10 karbonatomer, som eventuelt er avbrutt med et oksygenatom i kjeden, eller eventuelt er substituert med fluor eller hydroksy, eller
betyr gruppen SO2R<6>, idet R<6> betyr laverealkyl eller fenyl, eller
idet R<5> også kan være hydrogen, når R<1> betyr en hydroksyalkylgruppe, og
r<3> alltid er forskjellig fra R<5> og betyr en rettlinjet hydrokarbonrest med, inntil 6 karbonatomer, som er avbrutt med et oksygenatom i kjeden, og/eller er substituert med fluor, klor, hydroksy, cyano, acetoksy eller fenoksy, som eventuelt på sin side kan være substituert med fluor, klor eller trifluormetyl.
Overraskende viser forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen en sterk hypoksibeskyttelsesvirkning, som så vel kommer til uttrykk ved en hypoksi-indusert amnesi som også ved hypoksitoleransen. Fra teknikkens stand kunne det ikke ventes noen spesielle farmakologiske virkninger. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er på grunn av disse egenskaper å anse som berikelse av farmasien.
De ovenfor beskrevne forbindelser kan fremstilles ved at:
A) 1,4-dihydropyridinderivater med den generelle formel (II)
der
R, R<1>, R<2>, R<3> og X har den ovenfor angitte betydning, bringes til reaksjon med oksyderende (dehydrogenerende) stoffer eventuelt i nærvær av inerte oppløsningsmidler ved temperaturer mellom 0 og 200°C, eller
B) pyridinkarboksylsyrer med den generelle formel (III)
der
R, R<1>, R<2> og X har den ovenfor angitte betydning, eventuelt efter aktivering av karboksylgruppen tilsvarende litteraturkjente metoder, forestres til karboksylsyre-estere med den generelle formel (I), eller
C) for det tilfellet at R<1> I den generelle formel, (I) betyr en hydroksyalkylgruppe underkastes de tilsvarende mono-resp. bis-acetoksyalkylpyridiner betingelsene for en mild og selektiv hydrolyse, eller
D) for det tilfellet at X i formel (I) betyr karboksyl og R<1 >betyr hydroksyalkyl, forsåpes forbindelsen med formel (IV)
der
R, R<2>, R<3> og R<5> har den ovenfor angitte betydning og n betyr et tall fra 1 til 4, i nærvær av alkali til forbindelse med formel (V), eller
E) for det tilfellet at R<*> med X i den generelle formel (I) danner en lactonring, cykliseres hydroksyalkyl-pyridinkarboksylsyre med den generelle formel (V)
der
R, R<2>, R<3> og n har den ovenfor angitte betydning, under innvirkning av protoner efter vanlige metoder til forbindelsene med formel (VI)
der
R, R<2>, R<3> og n har den ovenfor angitte betydning.
Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen med den generelle formel (I) kan, alt efter substituenttypen, som antydet ovenfor fremstilles på forskjellige måter.
Spesielt fordelaktig og anvendbar viser det seg ifølge fremgangsmåte A) omsetningen av 1,4-dihydropyridinderivater med den generelle formel (II)
med oksyderende (dehydrogenerende) stoffer.
1 formel (II) har restene R, R<1>, R<2>, R<3> og X den ovenfor angitte betydning.
De som utgangsmaterialer anvendte 1,4-dihydropyridinderivater med formel (II) er kjent fra litteraturen eller kan fremstilles efter litteraturkjente metoder (se for eksempel DE-OS 2 117 571, 2 508 181 og 2 847 236).
Som oksydasjonsmidler (dehydrogeneringsmidler) kommer i første rekke på tale salpetersyre eller saltpetersyrling, krom(VI)oksyd eller natriumdikromat, nitrogenoksyd, kloranil, tetracyanobenzokinon eller den anodiske oksydasjon i nærvær av et egnet elektrolyttsystem, som eksempelvis acetonitril/- litiumperklorat.
Som fortynningsmiddel skal det i første rekke nevnes vann og alle inerte organiske oppløsningsmidler. Hertil hører fortrinnsvis benzen, toluen, acetonitril, iseddikcgheksamelylfosforsyretriamid.
Reaksjonstemperaturen kan varieres I et stort område. Vanligvis arbeider man mellom 0 og 200°C, fortrinnsvis således at reaksjonen kan styres godt.
Alt efter typen av substituentene kan det være fordelaktig som siste syntesetrinn Ikke å foreta omdannelsen av 1,4-dihydropyridinderivatet med den generelle formel (II) til forbindelse ifølge oppfinnelsen med den generelle formel (I).
Således kan også i henhold til fremgangsmåtevariant B) pyridinkarboksylsyre med den generelle formel (III)
der
R, R<1>, R<2> og X har den ovenfor angitte betydning,
eller litteraturkjente metoder overføres til pyridinkarbok-sylsyreesteren ifølge oppfinnelsen med den generelle formel (I). Det er også mulig å acylere forbindelsen ifølge oppfinnelsen med den generelle formel (VII)
til forbindelser ifølge oppfinnelsen med den generelle formel (VIII), idet R, R<1>, R<2> og X har den ovenfor angitte betydning (se eksempel 4).
De ovenfor angitte fremstillingsfremgangsmåter er bare angitt for tydeliggjøring, og fremstillingen av forbindelsen med formel (I) er ikke begrenset til denne fremgangsmåte, men enhver modifikasjon av denne fremgangsmåte er på samme måte anvendbar for fremstilling av forbindelsen ifølge oppfinnelsen.
Alt efter valg av substituenter kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen eksistere i stereoisomere former, som enten forholder seg som bilde og speilbilde (enantiomere) eller som ikke forholder seg som bilde og speilbilde (diastereomere). Så vel antipodene som racemformene og også diastereomer-blandingene omfattes av oppfinnelsen. Racemformene lar seg på samme måte som diastereomerene skille på kjent måte i de stereoisomere enhetlige bestanddeler (se for eksempel E.L. Eliel, "Stereochemistry of Carbon Compounds", McGraw Hill, 1962).
Fra de nedenfor oppførte fremstillingseksempler skal det nevnes følgende virksomme stoffer Ifølge oppfinnelsen: 2,6-dimetyl-4-(2-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-(2-hydroksyetyl)-metylester,
2,6-dimetyl-4-(2-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-(2-hydroksyetyl)-etylester,
2,6-dimetyl-4-(2-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-(2-hydroksyetyl)-isobutylester,
2,6-dimetyl-4-(2-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-(2-hydroksyetyl )-cyklopentylester,
2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-(3-hydroksypropyl)-isopropylester,
2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-(3-acetoksypropyl)-isopropylester,
2,6-dimety1-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dlkarboksylsyre-(3-klorpropyl )-isopropylester,
2,6-dImety1-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-(3-cyanopropyl)-isopropylester,
2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-(4-hydroksybutyl)-isopropylester,
2,6-dimety1-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-(2-hydroksyetyl)-benzylester,
2,6-dimety1-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-(2-hydroksyetyl)-(2,2,2-trifluoretyl)-ester,
2,6-dimety1-4-(3-nitrofenyl)-3-acetyl-pyridin-5-karboksyl-syre-(2-hydroksyetyl)-ester,
2,6-dimety1-4-(3-nitrofenyl)-3-acetyl-pyridin-5-karboksyl-syre-(2-acetoksyetyl)-ester,
2,6-dimetyl-4-(3-nItrofenyl)-3-acetyl-pyridin-5-karboksyl-syre-(2-kloretyl)-ester,
2,6-dimetyl-4-(2-klorfenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-(2-hydroksyetyl)-Isopropylester,
2,6-dimetyl-4-(2,3-klorfenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-(2-hydroksyetyl)-isopropylester,
2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-(2-hydroksyetyl)-metylester,
2,6-dimetyl-4-(pyridyl-3)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-(2-hydroksyetyl)-isopropylester,
2,6-dimety1-4-(pyridy1-2)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-(2-hydroksyetyl)-isopropylester,
2,6-dimetyl-4-(2-metyltio-pyridyl-3)-pyridin-3,5-dikarboksyl-syre-(2-hydroksyetyl)-isopropylester,
2,6-dimetyl-4-(2,1,3-benzoksadiazolyl-4)-pyrIdin-3,5-dikarboksylsyre-(2-hydroksyetyl)-isopropylester, , 2,6-dimetyl-4-(2,1,3-benzoksadiazolyl)-pyrIdin-3,5-di-karboksylsyre-(2-hydroksyetyl)-metylester,
6-hydroksymetyl-2-metyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-(2-hydroksyetyl)-5-isopropylester, 6-hydroksymetyl-2-metyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-3-(2-cyanoetyl)-5-Isopropylester,
5,7-dihydro-2-metyl-4-(2-nitrofenyl)-5-oksofuro[3,4-b]-pyridin-3-karboksylsyre-(2-hydroksyetyl)-ester, 5,7-dihydro-2-metyl-4-(2-trifluormetylfenyl)-5-okso-furo[3,4—b]pyridin-3-karboksylsyre-(2-cyanoetyl )-ester , 5,7-dihydro-2-metyl-4-(pyridyl-3)-5-oksofuro[3,4-b]pyridin-3-karboksylsyre-(2-acetoksyetyl)-ester.
De nevnte forbindelser egner seg spesielt til behandling av hypoksiske og/eller ischemiske beskadigelser, spesielt av sentralnervesystemet, samt sklerotiske, nekrotiske eller aldersbetingede cerebrale mangler og psykopatologiske tilstander.
De fordelaktige egenskaper skal dessuten forklares med følgende undersøkelser. a) Hypoksibeskyttelsesvirkninger i modellen av hypoksi-lndusert retrograd amnesi i passiv Avoidance- prøve.
(sml. S.J. Sara & D. Lefevre, "Psychopharmakologika", 25, 32-40, 1972).
I et lyst/mørkt bur trenes rotter ved hjelp av et elektrosjokk å unngå den mørke burdel. Utsettes forsøks-dyrene derefter. for en hypoksisk atmosfære, (3,5 vol-56 O2) ødelegges hukommelsesinnholdet tilbakevirkende. De ovenfor nevnte forbindelser antagoniserer den retrograde amnesi fullstendig.
b) Økning av hypoksitolerans
Stoff- og placebobehandlede mus settes i et kammer som
gjennomstrømmes så lenge av en hypoksisk gassblanding (3,5 vol-% O2) inntil 85% av kontrolldyrene er døde. De ovenfor nevnte forbindelser øker antallet av overlegne dyr tydelig.
c) Hemming av verrtef orholdet
Isolert holdte mus viser på elektrisk irritasjon
"aggresiv-defensive behaviour". Forbindelsen som fremstilles ifølge oppfinnelsen og som forøvrig er uten generelt sederende virkning, hemmer dette forhold fullstendig.
De nevnte forbindelser er sterkt hypoksibeskyttelsesvirksomme skjønt de hverken påvirker blodtrykk eller hjertefrekvens, og de er heller ikke vasoaktive på isolerte karstrimler av kaniner. Den viste- psykotrope virkning er spesielt i gerontologien av ekstra terapeutisk betydning.
De nye virksomme stoffer kan på kjent måte overføres i de vanlige formuleringer, som tabletter, kapsler, dragéer, piller, granulater, aerosoler, siruper, emulsjoner, suspen-sjoner og oppløsninger, under anvendelse av inerte, ikke-toksiske farmasøytisk egnede bærere eller oppløsningsmidler. Herved skal den terapeutisk virksomme forbindelse hver gang være til stede i konsentrasjoner fra ca. 0,5 til 90 vekt-# av den samlede blanding, det vil si i mengder som er tilstrekke-lig til å oppnå det angitte doseringsspillerom.
Fremstil1ingseksempler
Eksempel 1
2,6-dimety 1-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-(2-hydroksyetyl)-isopropylester
20 g (49,5 mmol) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-py r idin-3, 5-di karboksyl syre -( 2-hydroksyetyl )isopropylester ble innført i en blanding av 83 ml 96 #-ig salpetersyre i 660 ml vann og oppvarmet til koking en time. Derefter ble det avkjølt til 5 til 10'C og gjort svak alkalisk med fortynnet natronlut. Den utfelte olje ble ekstrahert med metylenklorid, ekstraktene tørket over natriumsulfat og inndampet under vakuum. Den oljeaktige rest bringes til krystallisering ved utdriving med eter/petroleter, suges av og omkrystalliseres fra metanol med smeltepunkt 120°C, utbytte 13,1 g (66$).
Eksempel 2
Analogt eksempel 1 ble det ved omsetning av 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-(2-kloretyl)-isopropylester med salpetersyre dannet 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl )-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-(2-kloretyl)-Isopropylester med smeltepunkt 80"C, utbytte 69$ av det teoretiske.
Eksempel 3
Analogt eksempel 1 ble det ved omsetning av 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-(2-cyanoetyl)-isopropylester med salpetersyre dannet 2,6-dimetyl -4-( 3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-(2-cyanoetyl)-isopropylester med smeltepunkt 93°C, utbytte 71% av det teoretiske.
Eksempel 4
2 , 6-dimetyl-4-(3-nItrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-(2-acetoksyetyl)-isopropylester
20,1 g (50 mmol) 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-(2-kloretyl)-isopropylester (eksempel 1) ble oppløst i 75 ml pyridin. Dertil ble det satt 5,9 g (75 mmol) acetylklorid. Efter avslutning av den eksoterme reaksjon ble det omrørt 3 timer ved værelsestemperatur, reaksjons-blandingen helt I vann og ekstrahert med CI^C^. De organiske ekstrakter ble vasket med fortynnet saltsyre og efter tørking over natriumsulfat dampet inn under vakuum. Den resulterende olje krystalliserte ut, den ble rørt ut med petroleter, sug^t av og tørket. Smeltepunkt 68°C, utbytte 20,5 g ( 935É). Eksempel 5 2,6-dlmetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-isopropyl-(2-metoksyetyl)-ester
Til den kokende oppløsning av 41,8 g (100 mmol) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-isopropyl-(2-metoksyetyl)-ester i 160 ml iseddik ble det porsjonsvis satt 6,8 g krom(VI)oksyd. Derefter ble det oppvarmet ytterligere 30 minutter under tilbakeløp, og efter avkjøling ble det hele helt i ammoniakalsk isvann. Blandingen ble ekstrahert med kloroform og ekstraktene inndampet under vakuum efter tørking over natriumsulfat. Det fremkom 35,9 g ( 86% av det teoretiske) av en olje.
Eksempel 6
Analogt eksempel 1 ble det ved omsetning av 1,4-dihydro-2,6-d ime tyl -4 - ( 3-nitrof enyl ) -pyr idin-3,5-dikarboksyl syre-(2-(3-klorfenoksy)-etyl)-isopropylester med salpetersyre dannet 2 , 6-dimety1-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-(2-(3-klorfenoksy)-etyl)-lsopropylester med smeltepunkt 79°C. Utbytte 85% av det teoretiske.
Eksempel 7
Analogt eksempel 1 ble det ved omsetning av 3-cyano-l,4-dihydro-2,6-dimety1-4-(3-nitrofenyl)-pyr idin-5-karboksyl-syre-(2-cyanoetyl )-ester med salpetersyre dannet 3-cyano-2,6-dimetyl-4-( 3-nitrof enyl ) -pyr i din-5 -karboksyl syre-(2-cyanoetyl)-ester med smeltepunkt 142° C. Utbytte 69$ av det teoretiske.
Eksempel 8
3-acetyl-2 , 6-d ime tyl -4 - ( 3-ni tr of enyl )-pyridin-5-karboksyl-syre-(2-cyanoetyl)-ester
En oppløsning iv 10 g (27 mmol) 3-acetyl-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl ) -pyr i din-5 -karboksyl syre-(2-cyanoetyl )-ester i en elektrolytt av 5 g litiumperklorat i 250 ml acetonitril ble elektrolysert på en platina-anode. Efter passering av 2 Faraday-ekvivalenter ble elektrolysen avsluttet, analytten dampet inn under vakuum, resten tatt opp i en natriumbikarbona.toppløsning og ekstrahert flere ganger med metylenklorid. De organiske ekstrakter ble efter vasking med vann tørket over natriumsulfat og derefter dampet inn under vakuum. Den resulterende olje krystalliserte, det faste produkt ble rørt ut 1 petroleter, suget av og tørket, smeltepunkt 85'C, utbytte 7,5 g (75$).
Eksempel 9
Analogt eksempel 1 ble det ved omsetning av 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl )-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-(2-hydroksyetyl)-metylester med salpetersyre dannet 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyr i din-3,5-dikarboksylsyre-(2-hydroksyetyl )-metylester med smeltepunkt 115°C, utbytte 59$ av det teoretiske.
Eksempel 10
Analogt eksempel 1 ble det ved omsetning av 1,4-dihydro-2,6-dime tyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-(2-cyanoetyl)-metylester med salpetersyre dannet 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-(2-cyanoetyl )-metylester med smeltepunkt 98°C. Utbytte 65$ av det teoretiske .
Eksempel 11
Analogt eksempel 1 ble det ved omsetning av 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-ni trofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-(2-kloretyl)-metylester med salpetersyre dannet 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl )- pyridin-3,5-dikarboksylsyre-(2-kloretyl)-metylester med smeltepunkt 60"C. Utbytte 55$ av det teoretiske .
Eksempel 12
Analogt eksempel 1 ble det ved omsetning av 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl ) -pyr idin-3,5-dikarboksyl syr e-metyl-(2-(3-trifluorrnetylfenoksy)-etyl )-ester med salpetersyre dannet 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksyl-syre-metyl-(2-(3-trifluormetyl-fenoksy-metyl)-ester med smeltepunkt 88° C, utbytte: 89$ av det teoretiske.
Eksempel 13
Analogt eksempel 1 ble det ved omsetning av 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-etyl-(2-hydroksyetyl)-ester med salpetersyre dannet 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl )-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-etyl-(2-hydroksyetyl )-ester med smeltepunkt 88'C i utbytte på 51$ av det teoretiske.
Eksempel 14
Analogt eksempel 1 ble det ved omsetning av 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-cyklopentyl-(2-hydroksyetyl)-ester med salpetersyre dannet 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-cyklopentyl-(2-hydroksyetyl)-ester med smeltepunkt 112°C, utbytte 63$ av det teoretiske.
Eksempel 15
Analogt eksempel 1 ble det ved omsetning av 1,4-dlhydro-2,6-dlmetyl-4-(3-nitrofenyl )-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-(2-kloretyl)-cyklopentylester med salpetersyre dannet 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-(2-kloretyl )-cyklopentylester med smeltepunkt 84°C. Utbytte 71$ av det teoretiske.
Eksempel 16
Analogt eksempel 1 ble det ved omsetning av 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl ) -pyr idin-3 , 5-dlkarboksylsyre-decyl-(2-hydroksyetyl)-ester med salpetersyre dannet 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-decyl-(2-hydroksyetyl )-ester med smeltepunkt 60°C. Utbytte 71$ av det teoretiske.
Eksempel 17
Analogt eksempel 1 ble det ved omsetning av 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-fenyl-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-(2-hydroksyetyl)-isopropylester med salpetersyre dannet 2,6-dimetyl-4-fenyl-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-(2-hydroksyetyl )-isopropylester med smeltepunkt 79°C. Utbytte 82$ av det teoretiske.
Eksempel 18
Analogt eksempel 1 ble det ved omsetning av 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(pyridyl-3)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-(2-cyanoetyl)-etylester med salpetersyre dannet 2,6-dimetyl-4-(pyridyl-3)-pyridin-3, 5-dikarboksyl syre-( 2-cyanoetyl )-etylester med smeltepunkt 90"C. Utbytte 52$ av det teoretiske .
Eksempel 19
Analogt eksempel 1 ble det ved omsetning av 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2-ni trofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-(2-hydroksyetyl)-isopropylester med salpetersyre dannet 2,6-dimetyl-4-(2-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-(2-hydroksyetyl)-isopropylester med smeltepunkt 78°C, 1 utbytte på 83$ av det teoretiske.
Eksempel 20
Analogt eksempel 1 ble det ved omsetning av 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(4-klorfenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-(2-hydroksyetyl)-isopropylester med salpetersyre dannet 2,6-dimetyl-4-(4-klorf enyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-(2-hydroksyetyl)-isopropylester med smeltepunkt 120°C, utbytte på 88$ av det teoretiske.
Eksempel 21
Analogt eksempel 1 ble det ved omsetning av 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-jodfenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-(2-cyanoetyl)-isopropylester med salpetersyre dannet 2,6-dimetyl-4-(3-jodfenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-(2-cyanoetyl)-isopropylester med smeltepunkt 69°C, utbytte 75$ av det teoretiske.
Eksempel 22
Analogt eksempel 1 ble det ved omsetning av 1,4-dlhydro-2,6-dimetyl-4-(3-cyanofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-isopropyl-(2-metoksyetyl )-ester med salpetersyre dannet 2,6-dimetyl-4-(3-cyanofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-isopropyl-(2-metoksyetyl)-ester med smeltepunkt 50°C i et utbytte på 73$ av det teoretiske.
Eksempel 23
Analogt eksempel 1 ble det ved omsetning av 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2-trifluormetylfenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-(2-cyanoetyl )-metylester med salpetersyre dannet 2,6-dimetyl-4 -(3-tr i fluormetylfenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-(2-cyanoetyl )-metylester med smeltepunkt 74°C i utbytte på 85$ av det teoretiske.
Eksempel 24
Analogt eksempel 1 ble det ved omsetning av 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2-trifluormetylfenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-(2-cyanoetyl)-etylester med salpetersyre dannet 2,6-dimetyl-4-(2-trifluormetylfenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-(2-cyanoetyl)-etylester med smeltepunkt 68°C i utbytte på 69$ av det teoretiske.
Eksempel 25
Analogt eksempel 1 ble det ved omsetning av 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2-trifluormetylfenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-etyl-(2-hydroksyetyl)-ester med salpetersyre dannet 2,6-dimetyl-4-(2-trifluormetylfenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-etyl-(2-hydroksyetyl)-ester med smeltepunkt 86°C i utbytte på 75$ av det teoretiske.
Eksempel 26
Analogt eksempel 1 Die det ved omsetning av 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2-trifluormetylfenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-(2-hydroksyetyl)-metylester med salpetersyre dannet 2,6-dimety1-4-(2-trifluormetylfenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-(2-hydroksyetyl )-metylester med smeltepunkt 75'C i utbytte på 71$ av det teoretiske.
Eksempel 27
Analogt eksempel 1 ble det ved omsetning av 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2-trifluormetylfenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-(2-hydroksyetyl)-isopropylester med salpetersyre dannet 2,6-dimetyl-4-(2-trifluormetylfenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-(2-hydroksyetyl)-isopropylester med smeltepunkt 83°C i utbytte på 51$ av det teoretiske.
Eksempel 28
Analogt eksempel 1 ble det ved omsetning av 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-trifluormetylfenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-isopropyl-(2-metoksyetyl )-ester med salpetersyre dannet 2,6-dimety1-4-(3-trifluormetylfenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-isopropyl-(2-metoksyetyl)-ester med smeltepunkt 51°C i utbytte på 65$ av det teoretiske.
Eksempel 29
Analogt eksempel 1 ble det ved omsetning av 1,4-dihydro-2,6-dimetyl - 4- (2-met ok sy fenyl) - pyr idin-3 , 5-dikarboksyl syre-( 2-hydroksyetyl)-metylester med salpetersyre dannet 2,6-dimetyl-4-(2-metoksyfenyl )-pyridin-3 ,5-dikarboksyl syre - (2-hydroksyetyl )-metylester med smeltepunkt 90°C i utbytte på 84$ av det teoretiske.
Eksempel 30
Analogt eksempel 1 ble det ved omsetning av 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2-metoksyfenyl)-pyrldln-3,5-dlkarboksylsyre-etyl-(2-hydroksyetyl)-ester med salpetersyre dannet 2,6-dimetyl-4-(2-metoksyfenyl)-pyridln-3,5-dlkarboksylsyreetyl-(2-hydroksyetyl )-eser med smeltepunkt 95 °C I utbytte på 71$ av det teoretiske.
Eksempel 31
Analogt eksempel 1 ble det ved omsetning av 1,4-dihydro-2,6-d Ime tyl - 4- ( 2-metoksyfenyl ) -pyr Id ln-3 , 5-dikarboksylsyre-(2-hydroksyetyl)-isopropylester med salpetersyre dannet 2,6-d i me tyl -4- ( 2-metoksyfenyl )-pyr idin-3 , 5-dikarboksyl syre-(2-hydroksyetyl)-isopropylester med smeltepunkt 68° C i utbytte på 85$ av det teoretiske.
Eksempel 32
Analogt eksempel 1 ble det ved omsetning av 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2 - me t ok sy f enyl ) -pyr id in-3 ,5-dikarboksylsyre-isopropyl-(2-(3-trifluormetylfenoksy)-etyl)-ester med salpetersyre dannet 2,6-dimetyl-4-(2-metoksyfenyl )-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-isopropyl-(2-( 3-trifluormetylfenoksy)-etyl)-ester med smeltepunkt 80 °C i utbytte på 65$ av det teoretiske.
Eksempel 33
Analogt eksempel 1 ble det ved omsetning av 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(4-nitrofenyl )-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-(2-hydroksyetyl )-isopropylester med salpetersyre dannet 2,6-dimetyl-4-(4-ni trof enyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-(2-hydroksyetyl)-isopropylester med smeltepunkt 145°C i utbytte på 62$ av det teoretiske.
Eksempel 34
Analogt eksempel 1 ble det ved omsetning av 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(4-metyl fenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-(2-hydroksyetyl)-isopropylester med salpetersyre dannet 2,6-dimetyl-4-(4-metylfenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-(2-hydroksyetyl)-isopropylester med smeltepunkt 72'C i utbytte på 56$ av det teoretiske.
Eksempel 35
Analogt eksempel 1 ble det ved omsetning av 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-metylsulfonyl)-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-5-karboksylsyre-(2-hydroksyetyl)-ester med salpetersyre dannet 2 ,6-dimetyl-3-metylsul f onyl - 4- ( 3-nitrof enyl ) - pyr i din-5 - karboksylsyre-(2-hydroksyetyl)-ester med smeltepunkt 120'C i utbytte på 53$ av det teoretiske.
Eksempel 36
Analogt eksempel 1 ble det ved omsetning av 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-3-fenylsulfonyl-pyridin-5-karboksyl-syre-(2-hydroksyetyl)-ester med salpetersyre dannet 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-3-fenylsulfonyl-pyridin-5-karboksyl-syre-(2-hydroksyetyl )-ester med smeltepunkt 150°C i utbytte på 41$ av det teoretiske.
Eksempel 37
Analogt eksempel 1 ble det ved omsetning av 1,4,5,7-tetra-hydro-2-metyl-4-( 3-nitrof enyl)-5-okso-furo[3 ,4-b] -pyridin-3-karboksylsyre-(2-metoksyetyl)-ester med krom(VI)oksyd i iseddik dannet 5,7-dihydro-2-metyl-4-(3-nitrofenyl)-5-okso-furo[3,4-b]pyridin-3-karboksylsyre-(2-metoksyetyl)-ester med smeltepunkt 114'C i utbytte på 75$ av det teoretiske.
Eksempel 38
Kallumsaltet av 2-hydroksymetyl-6-metyl-4-(3-nitrofenyl)-pyr1din-3,5-dikarboksylsyre-5-(2-hydroksyetyl)-estere
24 g (50 mmol) 2-acetoksymetyl-6-metyl-4-(3-nitrofenyl)-py r idin-3, 5-dlkarb ok syl syre-5- ( 2-acetoksyetyl )-3-etylester ble oppløst i 120 ml 1,2-dimetoksyetan og efter forsiktig tilsetning av en oppløsning av 6,2 g kaliumhydroksyd i 120 ml vann omrørt 2 timer ved værelsestemperatur. Derefter ble blandingen ekstrahert flere ganger med metylenklorld, den vandige fase dampet inn til tørr tilstand under vakuum og resten omkrystallisert fra isopropanol. Smeltepunkt 223°C. Utbytte 3,6 g (17$ av det teoretiske). Eksempel 39 5 , 7-dihydro-2-metyl-4-(3-nitrofenyl )-5-okso-furo[3 , 4-b]-pyridin-3-karboksylsyre-(2-hydroksyetyl)-ester 4 g av kallumsaltet av 2-hydroksymetyl-6-metyl-4-(3-nitro-fenyl )-pyridin-3,5-dikarboksylsyre-5-(2-hydroksyetyl)-estere (eksempel 38) ble oppløst i 4 ml vann og surgjort med kons. saltsyre. Efter henstand natten over ved værelsestemperatur, ble det fortynnet med vann, den utfelte olje ekstrahert med metylenklorid i organiske ekstrakter, dampet inn under vakuum efter tørking over natriumsulfat og resten omkrystallisert fra isopropanol. Smeltepunkt 130°C, utbytte 2,3 g (64$ av det teoretiske).

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive pyridinkarboksylsyreestere med den generelle formel (I) der S betyr en fenylrest, som kan være substituert med halogen, trifluormetyl, nitro, cyano, C1_4~laverealkyl, cj_4~ laverealkoksy eller betyr pyridyl som eventuelt er substituert med laverealkyltio eller betyr 2,1,3-benzoksadiazolyl, R<*> betyr C^^-laverealkyl , som eventuelt er substituert med hydroksy, eller Ri danner sammen med X en 5-leddet ring, som ringledd av en karbonylgruppe og eventuelt inneholder et oksygenatom, R<2> betyr C^^-laverealkyl, X betyr en nitrilgruppe, eller betyr resten COR<4>, idet R<4> betyr laverealkyl, eller betyr gruppen COOR<5>, idet R<5> betyr cykloalkyl med inntil 5 karbonatomer eller en rettlinjet eller forgrenet hydrokarbonrest med inntil 10 karbonatomer, som eventuelt er avbrutt med et oksygenatom i kjeden, eller eventuelt er substituert med fluor eller hydroksy, eller betyr gruppen SO2R<6>, idet R<6> betyr C1_4-laverealkyl eller fenyl, eller idet R<5> også kan være hydrogen, når R<1> betyr en hydroksyalkylgruppe, og R<3> alltid er forskjellig fra R<5> og betyr en rettlinjet hydrokarbonrest med inntil 6 karbonatomer, som er avbrutt med et oksygenatom i kjeden, og/eller er substituert med fluor, klor, hydroksy, cyano, acetoksy eller fenoksy, som eventuelt på sin side kan være substituert med fluor, klor eller trlfluormetyl, karakterisert ved at A) 1,4-dihydropyrldlnderlvater med den generelle formel (II) der R, R<1>, R<2>, R<3> og X har den ovenfor angitte betydning, bringes til reaksjon med oksyderende (dehydrogenerende) stoffer eventuelt i nærvær av inerte oppløsningsmidler ved temperaturer mellom 0 og 200°C, eller B) pyrldlnkarboksylsyrer med den generelle formel (III) der R, R<1>, R<2> og X har den ovenfor angitte betydning, eventuelt efter aktivering av karboksylgruppen tilsvarende litteraturkjente metoder, forestres til karboksylsyre-estere med den generelle formel (I), eller C) for det tilfellet at R<1> i den generelle formel (I) betyr en hydroksyalkylgruppe underkastes de tilsvarende mono-resp. bis-acetoksyalkylpyridiner betingelsene for en mild og selektiv hydrolyse, eller D) for det tilfellet at X i formel (I) betyr karboksyl og R<1> betyr hydroksyalkyl, forsåpes forbindelsen med formel (IV) der R, R<2>, R<3> og R<5> har den ovenfor angitte betydning og n betyr et tall fra 1 til 4, 1 nærvær av alkali til forbindelse med formel (V), eller E) for det tilfellet at R<1> med X i den generelle formel (I) danner en lactonring, cykllseres hydroksyalkyl-pyridin- karboksylsyre med den generelle formel (V) der R, R<2>, R<3> og n har den ovenfor angitte betydning, under innvirkning av protoner efter vanlige metoder til forbindelsene med formel (VI) der R, R<2>, R<3> og n har den ovenfor angitte betydning.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av 5,7-dihydro-2-metyl-4-( 3-ni trofenyl)-5-okso-furo-[3,4-b]-pyr idin-3-karboksylsyre-(2-hydroksyetyl)-ester, karakterisert ved at det velges tilsvarende utgangsforbindelser.
NO830539A 1982-03-13 1983-02-17 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridinkarboksylsyreestere. NO162234C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19823209274 DE3209274A1 (de) 1982-03-13 1982-03-13 Pyridincarbonsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO830539L NO830539L (no) 1983-09-14
NO162234B true NO162234B (no) 1989-08-21
NO162234C NO162234C (no) 1989-11-29

Family

ID=6158229

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO830539A NO162234C (no) 1982-03-13 1983-02-17 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridinkarboksylsyreestere.

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4705794A (no)
EP (1) EP0088940B1 (no)
JP (1) JPS58167571A (no)
KR (1) KR910000637B1 (no)
AT (1) ATE19875T1 (no)
AU (1) AU564367B2 (no)
CA (1) CA1208216A (no)
DE (2) DE3209274A1 (no)
DK (1) DK157857C (no)
FI (1) FI82687C (no)
GR (1) GR78454B (no)
HU (1) HU188851B (no)
IE (1) IE54879B1 (no)
IL (1) IL68095A (no)
NO (1) NO162234C (no)
PH (1) PH19685A (no)
PT (1) PT76328B (no)
ZA (1) ZA831691B (no)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58185821U (ja) * 1982-06-02 1983-12-10 日産自動車株式会社 ウインドシ−ルド
DE4342196A1 (de) * 1993-12-10 1995-06-14 Bayer Ag Neue 4-Phenyl-substituierte 1,4-Dihydropyridine
DE3410645A1 (de) * 1984-03-23 1985-09-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen L-alkylsubstituierte 1,4-dihydropyridinlactone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
GB8530602D0 (en) * 1985-12-12 1986-01-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic compounds
IT1204948B (it) * 1987-03-13 1989-03-10 Boheringer Biochemia Robin S P 2-tiometil-sostituite-piridine, metodo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono.
DE3712371A1 (de) * 1987-04-11 1988-10-27 Bayer Ag Substituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3712369A1 (de) * 1987-04-11 1988-10-27 Bayer Ag Substituierte 5-nitro-1,4-dihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung
US4843085A (en) * 1987-07-01 1989-06-27 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridine derivatives, process for production thereof and pharmaceutical compositions useful as anti-arhytmics
US5100892A (en) * 1990-11-13 1992-03-31 Glaxo Inc. Dihydropyridine vasodilator agents
DE59410255D1 (de) 1993-12-10 2003-04-17 Bayer Ag Phenyl-substituierte 1,4-Dihydropyridine mit cerebraler Aktivität
DE4430639A1 (de) 1994-08-29 1996-03-07 Bayer Ag Verwendung von 5-substituierten Pyridin- und Hexahydrochinolin-3-carbonsäurederivaten
AU2004272078A1 (en) * 2003-09-10 2005-03-24 Synta Pharmaceuticals Corp. Dihydropyridine compounds for treating or preventing metabolic disorders

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1552911A (en) * 1975-07-02 1979-09-19 Fujisawa Pharmaceutical Co 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof
NZ201395A (en) * 1981-07-30 1987-02-20 Bayer Ag Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines
DE3209276A1 (de) * 1982-03-13 1983-09-15 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Arzneimittel mit antihypoxischer und ischaemie-protektiver wirkung

Also Published As

Publication number Publication date
NO162234C (no) 1989-11-29
PT76328B (en) 1985-11-11
EP0088940A1 (de) 1983-09-21
JPH0551581B2 (no) 1993-08-03
AU1208183A (en) 1983-09-15
ZA831691B (en) 1983-12-28
FI830810L (fi) 1983-09-14
FI82687B (fi) 1990-12-31
KR840004079A (ko) 1984-10-06
DK157857B (da) 1990-02-26
PH19685A (en) 1986-06-13
IL68095A (en) 1986-12-31
KR910000637B1 (ko) 1991-01-31
DE3209274A1 (de) 1983-09-15
DK117783D0 (da) 1983-03-11
US4705794A (en) 1987-11-10
CA1208216A (en) 1986-07-22
FI830810A0 (fi) 1983-03-10
ATE19875T1 (de) 1986-06-15
DE3363581D1 (en) 1986-06-26
GR78454B (no) 1984-09-27
NO830539L (no) 1983-09-14
IE54879B1 (en) 1990-03-14
DK157857C (da) 1990-07-30
IE830535L (en) 1983-09-13
AU564367B2 (en) 1987-08-13
JPS58167571A (ja) 1983-10-03
FI82687C (fi) 1991-04-10
DK117783A (da) 1983-09-14
HU188851B (en) 1986-05-28
EP0088940B1 (de) 1986-05-21
PT76328A (en) 1983-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0071819B1 (de) Dihydropyridine mit positiv inotroper Wirkung, neue Verbindungen, ihre Verwendung in Arzneimitteln und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2935451A1 (de) Optisch aktive 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arneimittel
AU697552B2 (en) Use of substituted 4-phenyl-6-amino-nicotinic acid derivatives as medicaments
NO162234B (no) Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive pyridinkarboksylsyreestere.
CH633266A5 (en) Process for preparing 1,4-dihydropyridine compounds
US4497821A (en) Medicaments having antihypoxic and ischaemia-protective activity
DD223151A5 (de) Verfahren zur herstellung von 1,6-naphthyridinon-derivaten
US6121284A (en) 2,3-bridged 1,4-dihydropyridines, and their use as medicaments
DE3130041A1 (de) Dihydropyridine mit positiv inotroper wirkung, neue verbindungen, ihre verwendung in arzneimitteln und verfahren zu ihrer herstellung
EP0234516B1 (de) 1,6-Naphthyridin-Derivate,Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel zur Behandlung von Gefässerkrankungen
NO177094B (no) Nye N-alkylerte 1,4-dihydropyridindikarboksylsyreestere samt deres anvendelse i legemidler
NO851886L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av dihydropyridiner.
DE69131444T2 (de) Optisch aktive 1,4-Dihydropyridinderivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0189898A1 (de) 1,6-Naphthyridinon-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung
US5658934A (en) Aryl-substituted alkoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine-5-carboxylic acid esters
US4975437A (en) Isomers of 1-azabicyclo(2.2.2)oct-3-yl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-5-nitropyridine-3-carboxylate
CZ288393B6 (en) Use of phenyl substituted 1,4-dihydropyridines for preparing medicaments, phenyl substituted 1,4-dihydropyridines per se, and process of their preparation as well as medicaments in which said substances are comprised
WO1988007531A1 (en) New optically active compounds
SK120793A3 (en) 4-heterocyclylsubstituted dihydropyridines
RU1816282C (ru) Способ получени производных 2-аминоалкилтиометил-1,4-дигидропиридина или их энантиомеров
AT360537B (de) Verfahren zur herstellung neuer 1,4-dihydro- pyridinderivate
NO145619B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1,3-dihydrospiro (isobenzofuran-1,4`-piperidiner)
EP0234517A1 (de) Pyrrolo [3,4-b] pyridine, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel zur Behandlung von Gefässerkrankungen
DE3206671A1 (de) Dihydropyridine mit positiv inotroper wirkung, neue verbindungen, ihre verwendung in arzneimitteln und verfahren zu ihrer herstellung
CS250694B2 (cs) Způsob výroby 1-alkylsubstituovaných 1,4-dihydropyridinlaktonů