CS250694B2 - Způsob výroby 1-alkylsubstituovaných 1,4-dihydropyridinlaktonů - Google Patents
Způsob výroby 1-alkylsubstituovaných 1,4-dihydropyridinlaktonů Download PDFInfo
- Publication number
- CS250694B2 CS250694B2 CS856286A CS628685A CS250694B2 CS 250694 B2 CS250694 B2 CS 250694B2 CS 856286 A CS856286 A CS 856286A CS 628685 A CS628685 A CS 628685A CS 250694 B2 CS250694 B2 CS 250694B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- methyl
- ethyl
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- -1 1,4-dihydropyridine lactones Chemical class 0.000 claims description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 4
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000006698 (C1-C3) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006241 alcohol protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 claims 3
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- TVMCQEWLMBOLDD-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-(2-cyanophenyl)-1-ethyl-2-methyl-5-oxo-4,7-dihydrofuro[3,4-b]pyridine-3-carboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=C(C)N(CC)C(COC2=O)=C2C1C1=CC=CC=C1C#N TVMCQEWLMBOLDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VSRSQDMWBSKNSF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl pyridine-3-carboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=CC=CN=C1 VSRSQDMWBSKNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 3
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 3
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 3
- RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 4-aminoantipyrine Chemical compound CN1C(C)=C(N)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- YNBADRVTZLEFNH-UHFFFAOYSA-N methyl nicotinate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CN=C1 YNBADRVTZLEFNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical class CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COQLPRJCUIATTQ-UHFFFAOYSA-N Uranyl acetate Chemical compound O.O.O=[U]=O.CC(O)=O.CC(O)=O COQLPRJCUIATTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000002969 artificial stone Substances 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HCEDYZHLTSNGFE-UHFFFAOYSA-N diethyl 4-(2-chlorophenyl)-1-ethyl-2,6-dimethyl-4H-pyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C1=C(N(C(=C(C1C1=C(C=CC=C1)Cl)C(=O)OCC)C)CC)C HCEDYZHLTSNGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- GTUJCKPRVXIKET-UHFFFAOYSA-N dipropan-2-yl 4-(2-chlorophenyl)-1-ethyl-2,6-dimethyl-4H-pyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound C(C)(C)OC(=O)C1=C(N(C(=C(C1C1=C(C=CC=C1)Cl)C(=O)OC(C)C)C)CC)C GTUJCKPRVXIKET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229920005610 lignin Polymers 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- ANOGQFXLEAVROL-UHFFFAOYSA-N methyl 1-ethyl-2-methyl-5-oxo-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-4,7-dihydrofuro[3,4-b]pyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)N(CC)C(COC2=O)=C2C1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F ANOGQFXLEAVROL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- RENNUPDTDDKAKK-UHFFFAOYSA-N propyl 4-(2-chlorophenyl)-1,2-dimethyl-5-oxo-4,7-dihydrofuro[3,4-b]pyridine-3-carboxylate Chemical compound CCCOC(=O)C1=C(C)N(C)C(COC2=O)=C2C1C1=CC=CC=C1Cl RENNUPDTDDKAKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Předložený vynález še týká způsobu výroby nových 1-alkylsubstituovaných 1,4-dihydropyridinlaktonů, které mají cenné farmakologické vlastnosti a mohou se používat jako léčiva.
Nové sloučeniny odpovídají následujícímu obecnému vzorci I
v němž
R znamená atom chloru, atom fluoru, atom bromu, methylovou skupinu, methylthioskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo nitroskupinu,
R1 znamená atom vodíku, atom chloru nebo atom fluoru,
R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové i alkoxylové části, alkylthioalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v obou alkylových částech, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě přerušena skupinou SO nebo 2 atomy kyslíku,
R3 znamená methylovou skupinu, methoxymethylovou skupinu nebo dimethylaminoethylovou skupinu,
R4 znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, allylovou skupinu, popřípadě karboxyskupinou, skupinou — CO—OC2H5, hydroxyskupinou nebo dialkylaminoskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylových částech substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, ve formě isomerů, směsí isomerů, racemátů a optických antipodů s tím omezením, že R neznamená trifluormethylovou skupinu, jestliže R2 znamená ethylovou skupinu.^
Zvláště pak nutno jako výhodné jmenovat takové sloučeniny obecného vzorce I, v němž
R znamená trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, methylovou skupinu nebo methylthioskupinu,
R1 znamená atom vodíku nebo atom chloru,
R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě přerušena 2 atomy kyslíku nebo skupinou —SO— nebo znamená fenylalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části,
R3 znamená methylovou skupinu, methoxymethylovou skupinu nebo dimethylaminoethylovou skupinu,
R4 znamená alkylovou skupinu s 1 iaž 3 atomy uhlíku nebo allylovou skupinu, s výjimkou sloučenin, ve kterých R znamená trifluormethylovou skupinu, jestliže R2 znamená ethylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou podle tohoto vynálezu vyrábět tak, že se dihydropyridiny obecného vzorce XII v němž
R, R1, R2, R3 a R4 mají shora uvedený význam,
R5 má stejný význam jako R2 a R8 znamená halogen, výhodně chlor nebo brom, nebo znamená skupinu —O—R7, přičemž R7 znamená obvyklou chránící skupinu alkoholu, cyklizují při teplotě od 20 do 300 °C.
Při použití konkrétních výchozích látek lze sloučeniny vzorce I připravovat postupem, který je znázorněn v následujícím reakčním schématu:
Cyklizace postupem podle vynálezu se může provádět také bez rozpouštědel. Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu popřípadě všechna obvyklá inertní organická rozpouštědla. K těm náleží výhodně aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen nebo xylen, tetralin, ropné frakce, ethery, jako dioxan, tetrahydrofuran, glykolmono-, popřípadě -diethylethery, halogenované uhlovodíky, jako di-, tri- nebo tetrachlormethan, di- nebo trichlorethylen nebo diglym.
Cyklizace se provádí v rozsahu teplot od 20 °C do 300 °C, výhodně při teplotách od 40 °C do 250 °C.
Cyklizace se může provádět také při atmosférickém, zvýšeném nebo při sníženém tlaku. Obecně se pracuje při atmosférickém tlaku.
Jako pomocná činidla se mohou při postupu podle vynálezu používat popřípadě kyseliny, báze, fluorid nebo vodík.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce XII, v němž R8 znamená skupinu —O—R7, jsou známé, nebo se mohou vyrábět známými postupy. Výchozí sloučeniny obecného vzorce XII, v němž R8 znamená atom halogenu, výhodně chloru, bromu, jsou nové a mohou se vyrábět tak, že se na 1,4-dihydropyridiny obecného vzorce XIII
v němž
R, R1 až R5 mají shora uvedený význam, působí halogenačními činidly v přítomnosti inertních organických rozpouštědel, popři250694 pádě v přítomnosti látek tvořících radikály·
Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu všechna organická rozpouštědla, výhodně však halogenované uhlovodíky, jako di-, trinebo tetrachlormethan.
Jako halogenační činidla přicházejí v úvahu všechna obvyklá halogenační činidla. Výhodnými halogenačnimi činidly jsou chlor, brom, N-chlorsukcinimid nebo N-bromsukcinimid, popřípadě v přítomnosti látek, které tvoří radikály, jako je nitril azo-bis-isomáselné kyseliny, dibenzoylperoxid nebo světla.
Reakční teploty se mohou přitom pohybovat v širokém rozsahu. Obecně se pracuje při teplotách mezi 0 °C a 120 °C, výhodně při teplotě varu použitého rozpouštědla.
Reakce se může provádět při atmosférickém tlaku, avšak také při zvýšeném tlaku. Obecně se pracuje při atmosférickém tlaku.
Vzájemný poměr reakčních složek je libovolný, výhodně se však používá ekvlmolárních množství.
Sloučeniny obecného vzorce I vyráběné postupem podle vynálezu vykazují cenné spektrum farmakologických účinků.
Při nepartném účinku na oběhový systém snižují tyto látky obsah krevního cukru a mohou se tudíž používat k léčení cukrovky.
Sloučeniny vyráběné postupem podle vynálezu se mohou známým způsobem převádět na obvyklé prostředky, jako jsou tablety, kapsle, dražé, pilulky, granuláty, aerosoly, sirupy, emulze, suspenze a roztoky, za použití inertních, netoxických farmaceuticky vhodných nosných látek nebo rozpouštědel. Přitom má být terapeuticky účinná sloučenina přítomna vždy v koncentraci od asi 0,5 do 90 % hmot., vztaženo na celkovou hmotnost směsi, tj. v množství, které je dostačující k tomu, aby se dosáhlo uvedeného rozsahu dávek.
Tyto prostředky se připravují například smísením účinných látek s rozpouštědly nebo/a nosnými látkaini, popřípadě za použití emulgátorů nebo/a dispergátorů, přičemž se například v případě použití vody jako ředidla mohou popřípadě používat organická rozpouštědla jako pomocná rozpouštědla.
Jako pomocné látky je možno uvést například:
vodu, netoxická organická rozpouštědla, jako parafiny (například ropné frakce), rostlinné oleje (například směs podzemnicového a sezamového· oleje), alkoholy (například ethylalkohol, glycerin), glykoly (například propylenglykol, polyethylenglykol), pevné nosné látky, jako například přírodní kamenné moučky (například kaolin, aluminy, mastek, křídu), syntetické kamenné moučky (například vysocedisperzní kyselinu křemičitou, křemičitanyj, cukry (například třtinový cukr, laktózu a hroznový cukr), emulgátory (jako například polyoxyethylenestery mastných kyselin), polyoxyethylenethery mastných alkoholů, alkylsulfonáty a arylsulfonátyj, dispergátory (například lignin, sulfitové odpadní louhy, methylcelulózu, škrob a polyvinylpyrrolidon) a lubrikátory (například horečnatou sůl stearové kyseliny, mastek, stearovou kyselinu a natriumlaurylsulfát J.
Aplikace se provádí obvyklým způsobem, výhodně orálně nebo parenterálně, zejména perlinguálně nebo intravenózně. V případě orální aplikace mohou tablety samozřejmě kromě uvedených nosných látek obsahovat také přísady, jako je natriumcitrát, kialciumkarbonát a dikalciumfosfát společně s různými přísadami, jako je škrob, výhodně bramborový škrob, želatina apod. Dále se mohou současně používat lubrikátory, jako hořečnatá sůl stearové kyseliny, natriumlaurylsulfát a mastek k přípravě tablet. V případě vodných suspenzí nebo/a elixírů, které jsou zamýšleny pro orální použití, se mohou k účinným látkám přidávat kromě shora uvedených pomocných látek různé přísady ke zlepšení chuti nebo barvivá.
Pro případ parenterální aplikace se mohou používat roztoky účinných látek za použití vhodných kapalných nosných látek.
Obecně se ukázalo výhodným aplikovat při orální aplikaci od asi 0,01 do 200 mg účinné látky na 1 kg tělesné hmotnosti, výhodně od 0,1 do 50 mg/kg tělesné hmotnosti k dosažení účinných výsledků.
Přesto může být popřípadě potřebné odklonit se od uvedeného rozsahu množství, a to v závislosti na tělesné hmotnosti pokusného zvířete, popřípadě v závislosti na způsobu aplikace, avšak také na základě druhu zvířete a jeho individuálního chování vůči medikamentu, popřípadě druhu přípravku a časovém okamžiku, popřípadě intervalu, ve kterém se aplikace provádí. Tak může být v některých případech dostačující použití menších než shora uvedených minimálních množství, zatímco v jiných případech se musí shora uvedené maximální meze překročit. V případě aplikace větších množství je možno doporučit aplikovat toto množství přes den v několika jednotlivých dávkách. Pro aplikaci v humánní medicíně se předpokládá stejný rozsah dávek. Podle smyslu platí přitom také shora uvedené skutečnosti.
Vynález blíže objasňují, avšak jeho rozsah v žádném směru neomezují, následující příklady:
Příklad 1
mmol diisopropylesteru 4-(2-chlorf enylj -2,6-dimethyl-l-ethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny se vaří v tetrachlormethanu spolu s 10 mmol N-bromsukcinimidu a katalytickým množství azodiisobutyronitrilu přes noc. Potom se reakční směs zfiltruje, filtrát se zahustí a zbytek se chromatografuje na silikagelu.
Teplota tání: 110 až 112 °C.
Příklad 2
mmol diethylesteru 4-(2-chlorfenylj-2,6-dimethyl-l-ethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny se nechá reagovat analogickým postupem jako je popsán v příkladu 1. Reakční směs se rovněž zpracuje analogickým způsobem jako v příkladu 1. Teplota tání: 140 až 142 °C.
Příklad 3
mmol (3-ethyl-, 5-isopropyl) esteru 2-acetoxy-4- (2-chlorf enyl) -6-methyl-3,5-dikarboxylové kyseliny se deprotonuje v dimethylformamidu působením 50 mmol hydridu sodného, poté se přidá 50 mmol ethyljodidu a reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Potom se reakční směs odpaří na rotační odparce, zbytek se rozpustí v ethylalkoholu, k roztoku se přidá vodný roztok chlorovodíkové kyseliny ia směs se vaří 1 hodinu. Potom se reakční směs zahustí a produkt se překrystaluje.
Teplota tání: 110 až 111 °C.
'»»—t 'CO co
M
O
CD «φ
Pí
| CT5 | CD | ÍO 0 0 | 1Ο | |||||||
| CO | ts | CO | CO rd | LO | CM | CM | ||||
| rd | rd | rd | rd | rd | rd | rd | rd | |||
| >N | >N | >N | ID rd | >N | >N | >N | >N | !>. | O co | >N |
| CO | CO | CO | 03 | CO | CO | CO | 00 | rd | CO | |
| CD | CD | rd | co | CD | CO | rd | ||||
| co | CD | CO | CO | 0 | CM | CM | ||||
| rd | rd | rd | rd | rd | rd | rd | rd |
I tO tO £ tO tO ffi £ O £ £ o o i ω o « «
A i i £ s £ i á£sS£?77 £> O O u o O I 1 I
Sl Ιγπ £
Cl o
W ΙΛ £ £
CM CM
O o
CM ££ sS
Hr* Um Um tb r i
O£
O (M --1 £ £ £ o o £ £, I O
ΙΛ ΙΛ £ £ CM CM
O o (CH2]2—S—CHs —CH3 —C2H5 amorfní produkt11
Analogickým způsobem se připraví:
r4
Pí
Pí
Pt>U ££££££££<? £ 'τ’ 'τ’ co CD ’Φ
-O r™t i—I r-t Γ—i t—H >Tf (—1 (“d
O OooO O 2 u o co τμ in H tM H
CO rH ΰ
>cd w
ca +-j o
a ω
| CD | CD | CO | 05 | Ό | 05 | CM | Φ | CO | C*> | CO | ID | CO | ID | |||
| CO | CM | φ | CO | o | CO | Φ | Φ | CM | ID | O | rH | CO | CO | O | ID | |
| rH | rH | rH | rH | f-t | i-l | rH | i—l | i—1 | rH | rH | ΐΦ | rH | rH | rH | rH | rH |
| >N | >N | >N | >N | CU | >N | >N | >N | >N | >N | >N | SKI | >N | >N | >N | >N | >N |
| cd | cd | cd | cd | m | cd | cd | cd | cd | cd | cd | 'OM cd | cd | cd | cd | Cd | cd |
| CO | co | i—l | ID | G QM | Φ | Φ | l> | o | i—l | i—l | /TI | ID | rH | co | O | CM |
| 00 | CM | Φ | CO | ím | co | «Φ | •Φ | CM | ID | w/ | rH | CO | co | O | ID | |
| rH | rH | τ—1 | i—1 | O | rH | i—l | 1—1 | rH | i—| | i—l | jj | rH | rH | rH | rH | rH |
a ca
Pí
IO
X
Ku m in w ιλ 5 O ... in n χχχχοο£χ£ očioo^éfío
I l I I g i I I í i X
I o
| to | to | bU Γ ά | to | to | to | to | ||
| X | X | LJ II | X | X | X | X | ||
| o | o | to | II | to | y | o | y | Ú |
| | | í | X | X | X | | | | | Γ | I |
| CM | 1 CM | o | o | o | CM | eM | l CM | l CM |
| X | X | 1 | 1 | 1 | X | X | X | X |
| o | o | 1 | 1 X | 1 | o | o | o | o |
| 1 | 1 | y | 1 | 1 | 1 | 1 |
Pí
Pí
Pí
Pí
Ό ta
S ° n>o
X n U xU X to to w to η μ n
Hrl Hrt KJ ψ l-rt ψ U |-L| HH HM bH bM H-l I uyuyciu I
X o ? i 1 a o
. ,. to to to to to I X X X X X X £J U U U O O O * Π Π Γ I irj m w io .. .. bb b-t bb bd bb b-t bM bM l-H bM bM bM
CM CM CM CM CM CM CM
7?UCCUOUCX,A ro w « b
X X X X u o o o T T f Γ a
o o
22 to to to I
ΧΧχχχ λ So^oo? o o o o o κ l I I I I EL
CM CM ,
..-.£}£} £1 1 ««XXXo u5uyy | 1 1 11 'a o
XX su EL xx u y bk Mb bM bM bM bk bM bM bM bM bM bM bM bM bM Mb bM to tO , „ r-<_ Τ^,-ηΜγΜγΜΗΜΜΜΜΜ r-1 r—I φ* Z ωumooyyoogouo yo^Q co t^COOíOrHCMOO^lOCOt^COOO rH CM CO *Φ rHrdi-HCMCMCMCMCMCXICMCMCMCMCO CO CO O CO
Poznámka k tabulce:
Příklad 38 hmotnostní spektrum:
423 (M+),
406 (90 %),
378, 332, 316, 312, 288, 248, 222, 177, 75.
Příklad 35
Methylester l-ethyl-2-methyl-4- (2-trifluormethylf enyl) -5-oxo-l,4,5,7-tetrahydrofuro[ 3,4-b ] pyridin-3-karboxylové kyseliny.
Tato sloučenina se připravuje analogickým postupem jako je popsán v příkladech 1 až
3.
Teplota tání: 150 až 152 °C.
Příklad 36
Methylester l-allyl-2-methyl-4- (2-trif luormethylfenyl)-5-oxo-l,4,5,7-tetrahydrof uro[ 3,4-b ] pyridin-3-karboxylové kyseliny
Postupuje se stejným způsobem, jako je popsán v příkladech 1 až 3. Produkt se získá ve formě amorfní látky.
XH-NMR spektrum (deuterochloroform): δ =
2.4 (s, 3H),
3.5 (s, 3H),
4,1 (m, 2H),
4.7 (s, 2H),
5,4 (d, 2H),
5.8 — 6,0 (m, 1H),
7,3 — 7,7 (m, 4H) ppm.
Příklad 37
Propylester 4-(2-chlorfenyl)-l,2-dimethyl-5-oxo-l,4,5,7-tetrahydrofuro[ 3,4-b ]pyridin-3-karboxylové kyseliny
Postupuje se stejným způsobem, jako je popsán v příkladech 1 až 3.
Teplota tání produktu 173 až 177 °C.
Analogickým způsobem, jako je popsán v příkladech 1 až 3, se rovněž vyrobí sloučeniny uvedené v následujících příkladech 38 až 41.
i
OH
Teplota tání: 140 až 143 °C (z methanolu) Příklad 39
C/v, C2.M5·
Teplota tání: 134 až 137 °C.
Příklad 40
C/7OOCX ť °
Teplota tání: amorfní produkt.
280694
Hmotnostní spektrum: (DCI, s isobutanem)
415 (50%),
387 (100 %),
369 (20 %),
355 (10 %),
327 (10 %).
Příklad 41
Teplota tání: 115' až 118 °C.
Účinek zkoumaných látek na snižování obsahu cukru v krvi byl testován na samcích krys (kmen Wistar) o hmotnosti mezi 140 gramy a 190 g. Krysy byly pro tento účel 18 hodin před aplikací zváženy a rozděleny do skupin po 6 exemplářích a udržovány v lačném stavu. Testované látky byly bezprostředně před aplikací suspendovány v 0,75% vodné suspenzi tragantu pomocí zařízení Ultra-Turrax. Aplikace tragantové suspenze (kontrolním zvířatům), popřípadě testovaných látek suspendovaných v tragantové suspenzi, se provádí pomocí sondy do jícnu.
Krev se odebírá u každé krysy v interva12 lech 30, 60 a 120 minut po aplikaci z retroorbitální žilní pleteně. Pomocí automatického zařízení se odebírá vždy 30 μϊ krve a krev se pomocí 0,3 mol uranylacetátu (0,16procentní) zbaví bílkovin. Po odstředění se v horní vrstvě fotometricky stanoví obsah glukózy glukosoxidasovou metodou za použití 4-aminofenazonu jako barevného činidla.
Vyhodnocení výsledků se provádí pomocí t-testu (podle Studenta), přičemž se jako statisticky významná mez volí hodnota p < < 0,05.
Testované látky, které u krys k některému časovému intervalu způsobí statisticky významné snížení koncentrace glukózy v krvi o nejméně 10 %, se srovnávají s kontrolní skupinou, která byla podána pouze suspenze tragantu.
Následující tabulka 1 obsahuje zjištěné změny koncentrací glukózy v krvi v procentech kontroly.
Tabulka 1 látka pokles koncentrace glu(z příkladu č.) kozy v krvi v procentech kontroly
Claims (4)
1. Způsob výroby 1-alkylsubstituovaných 1,4-dihydropyridinlaktonů obecného vzorce I v němž
R znamená atom chloru, atom fluoru, atom bromu, methylovou skupinu, methylthioskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo nitroskupinu,
R1 znamená atom vodíku, atom chloru nebo atom fluoru,
R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1
VYNALEZU až 4 atomy uhlíku v alkylové i alkoxylové části, alkylthioalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v obou alkylových částech, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě přerušena skupinou SO nebo 2 atomy kyslíku,
R3 znamená methylovou skupinu, methoxymethylovou skupinu nebo dimethylaminoethylovou skupinu,
R4 znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, allylovou skupinu, popřípadě karboxyskupinou, skupinou —iCO—OC2H5, hydroxyskupinou nebo dialkylaminoskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylových částech substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, ve formě isomerů, směsí isomerů, racemátů a optických antipodů s tím omezením, že R neznamená trifluormethylovou skupinu, jestliže R2 znamená ethylovou skupinu, vyznačující se tím, že se dihydropyridiny obecného vzorce XII
R ' Y !! R OOC
Λ 1 i
i
R:‘ í / · K , . | í~ (RíR v němž
R, R1, R2, R3 a R4 mají shora uvedený význam,
R5 má stejný význam jako R2 a
R8 znamená halogen, výhodně chlor nebo brom, nebo znamená skupinu —O—R7, přičemž R7 znamená obvyklou chránící skupinu alkoholu, cyklizují při teplotě od 20 do 300 °C.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce XII za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž
R znamená trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, methylovou skupinu nebo methylthioskupinu,
R1 znamená atom vodíku nebo atom chloru,
R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě přerušena 2 atomy kyslíku nebo skupinou —SO— nebo znamená fenylalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části,
R3 znamená methylovou skupinu, metho14 xymethylovou skupinu nebo dimethylaminoethylovou skupinu,
R4 znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo allylovou skupinu, s výjimkou sloučenin, ve kterých R znamená trifluormethylovou skupinu, jestliže R2 znamená ethylovou skupinu.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce XII za vzniku isopropylesteru 4-(2-chlorfenyl)-l-ethyl-2-methyl-5-oxo-l,4,5,7-tetrahydrofuro(3,4-b ]pyririd-3-karboxylové kyseliny.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny vzorce XII za vzniku ethylesteru 4-(2-chloríenyl)-l-ethyl-2-methyl-5-oxo-l,4,5,7-tetrahydrofuro[ 3,4-b ]pyridin-3-karboxylové kyseliny, ethoxyethylesteru 4- (2-chlorfenyl) -1-ethyl-2-methyl-5-oxo-l,4,5,7-tetrahydrof uro [ 3,4-b ] pyridin-3-karbóxylové kyseliny, isobutylesteru 4-(2-chlorfenyl)-l-ethyl-2-metííyl-5-oxo-l,4,5,7-tetrahydrof uro [ 3,4-b ] pyridin-3-karboxylové kyseliny, isopropylesteru 4- (2-methylf enyl) -1-ethyl-2-methyl-5-oxo-l,4,5,7-tetrahydrofuro[3,4-]pyridin-3-karboxylové kyseliny nebo isopropylesteru 4- (2-kyanfenyl) -1-ethyl-2-methyl-5-oxo-l,4,5,7-tetrahydrofuro[3,4-b]pyridin-3-karboxylové kyseliny.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS856286A CS250694B2 (cs) | 1985-03-19 | 1985-09-03 | Způsob výroby 1-alkylsubstituovaných 1,4-dihydropyridinlaktonů |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS851923A CS250681B2 (en) | 1984-03-23 | 1985-03-19 | Method of 1-alkylsubstituted 1,4-dihydropyridinlactones production |
| CS856285A CS250693B2 (cs) | 1985-03-19 | 1985-09-03 | Způsob výroby 1-alkylsubstituovaných 1,4-dihydropyridinlaktonů |
| CS856286A CS250694B2 (cs) | 1985-03-19 | 1985-09-03 | Způsob výroby 1-alkylsubstituovaných 1,4-dihydropyridinlaktonů |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS250694B2 true CS250694B2 (cs) | 1987-05-14 |
Family
ID=25745522
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS856286A CS250694B2 (cs) | 1985-03-19 | 1985-09-03 | Způsob výroby 1-alkylsubstituovaných 1,4-dihydropyridinlaktonů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS250694B2 (cs) |
-
1985
- 1985-09-03 CS CS856286A patent/CS250694B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4492703A (en) | 4-(2-Substituted phenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid esters active on blood circulation | |
| DK164158B (da) | 1,4-dihydropyridincarboxylsyreestere | |
| DE3514076A1 (de) | 1,4-dihydro-4-oxonaphthyridin-derivate und salze derselben, verfahren zu ihrer herstellung und antibakterielle mittel mit einem gehalt derselben | |
| EP0174653A2 (de) | Phenylalkylverbindungen | |
| GB2037766A (en) | 1,4-dihydropyridines, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| DD213925A5 (de) | Verfahren zur herstellung von acylderivaten von 1,4:3,6-dianhydro-hexiten | |
| US5708174A (en) | Heterocyclic-esters or -amides used as 5-HT4 receptor antagonists | |
| EP0111453A1 (de) | Amid-Verbindungen | |
| NO162234B (no) | Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive pyridinkarboksylsyreestere. | |
| HU176881B (en) | Process for producing derivatives of urea | |
| NO820046L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive karboksylsyrederivater | |
| DK163733B (da) | Chromon- og thiochromonsubstituerede 1,4-dihydropyridinderivater, laegemidler indeholdende disse derivater og laegemidlernes fremstilling | |
| US5026714A (en) | Novel 1-alkyl-substituted 1,4-dihydropyridinelactone anti-diabetics | |
| JPH044312B2 (cs) | ||
| CA1209146A (en) | 1-¬3-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl|-4- (substituted)-piperazines and -piperidines, a process for the preparation thereof, pharmaceutical compositions containing the same and their use as medicaments | |
| CS250694B2 (cs) | Způsob výroby 1-alkylsubstituovaných 1,4-dihydropyridinlaktonů | |
| US4804667A (en) | Circulation-active 4-aminoaryldihydropyridine lactones | |
| US5574033A (en) | Heterocyclic compound and cardiotonic agent containing the same as effective component | |
| US4164579A (en) | Hydroxythiazolidine-2-thiones | |
| DE69016528T2 (de) | Oxadiazolyl-Phenoxyalkyl-Isoxazole und ihre Verwendung als antivirale Mittel. | |
| US4742068A (en) | Dihydropyridine compounds having 1,4,4-trisubstitution useful as antihypertensive agents | |
| US4536578A (en) | 1-[3-(6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-(substituted)piperazines | |
| US4647568A (en) | Circulation-active hydroxy-tetra-hydropyridinelactones | |
| DE4417705A1 (de) | Substituierte Furoxane | |
| SU1148565A3 (ru) | Способ получени производных бензотиазина или их солей с неорганическими или органическими основани ми |