CS250694B2 - Způsob výroby 1-alkylsubstituovaných 1,4-dihydropyridinlaktonů - Google Patents

Description

Předložený vynález še týká způsobu výroby nových 1-alkylsubstituovaných 1,4-dihydropyridinlaktonů, které mají cenné farmakologické vlastnosti a mohou se používat jako léčiva.

Nové sloučeniny odpovídají následujícímu obecnému vzorci I

v němž

R znamená atom chloru, atom fluoru, atom bromu, methylovou skupinu, methylthioskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo nitroskupinu,

R¹ znamená atom vodíku, atom chloru nebo atom fluoru,

R² znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové i alkoxylové části, alkylthioalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v obou alkylových částech, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě přerušena skupinou SO nebo 2 atomy kyslíku,

R³ znamená methylovou skupinu, methoxymethylovou skupinu nebo dimethylaminoethylovou skupinu,

R⁴ znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, allylovou skupinu, popřípadě karboxyskupinou, skupinou — CO—OC2H5, hydroxyskupinou nebo dialkylaminoskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylových částech substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, ve formě isomerů, směsí isomerů, racemátů a optických antipodů s tím omezením, že R neznamená trifluormethylovou skupinu, jestliže R² znamená ethylovou skupinu.^

Zvláště pak nutno jako výhodné jmenovat takové sloučeniny obecného vzorce I, v němž

R znamená trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, methylovou skupinu nebo methylthioskupinu,

R¹ znamená atom vodíku nebo atom chloru,

R² znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě přerušena 2 atomy kyslíku nebo skupinou —SO— nebo znamená fenylalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části,

R³ znamená methylovou skupinu, methoxymethylovou skupinu nebo dimethylaminoethylovou skupinu,

R⁴ znamená alkylovou skupinu s 1 iaž 3 atomy uhlíku nebo allylovou skupinu, s výjimkou sloučenin, ve kterých R znamená trifluormethylovou skupinu, jestliže R² znamená ethylovou skupinu.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou podle tohoto vynálezu vyrábět tak, že se dihydropyridiny obecného vzorce XII v němž

R, R¹, R², R³ a R⁴ mají shora uvedený význam,

R⁵ má stejný význam jako R² a R⁸ znamená halogen, výhodně chlor nebo brom, nebo znamená skupinu —O—R⁷, přičemž R⁷ znamená obvyklou chránící skupinu alkoholu, cyklizují při teplotě od 20 do 300 °C.

Při použití konkrétních výchozích látek lze sloučeniny vzorce I připravovat postupem, který je znázorněn v následujícím reakčním schématu:

Cyklizace postupem podle vynálezu se může provádět také bez rozpouštědel. Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu popřípadě všechna obvyklá inertní organická rozpouštědla. K těm náleží výhodně aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen nebo xylen, tetralin, ropné frakce, ethery, jako dioxan, tetrahydrofuran, glykolmono-, popřípadě -diethylethery, halogenované uhlovodíky, jako di-, tri- nebo tetrachlormethan, di- nebo trichlorethylen nebo diglym.

Cyklizace se provádí v rozsahu teplot od 20 °C do 300 °C, výhodně při teplotách od 40 °C do 250 °C.

Cyklizace se může provádět také při atmosférickém, zvýšeném nebo při sníženém tlaku. Obecně se pracuje při atmosférickém tlaku.

Jako pomocná činidla se mohou při postupu podle vynálezu používat popřípadě kyseliny, báze, fluorid nebo vodík.

Výchozí sloučeniny obecného vzorce XII, v němž R⁸ znamená skupinu —O—R⁷, jsou známé, nebo se mohou vyrábět známými postupy. Výchozí sloučeniny obecného vzorce XII, v němž R⁸ znamená atom halogenu, výhodně chloru, bromu, jsou nové a mohou se vyrábět tak, že se na 1,4-dihydropyridiny obecného vzorce XIII

v němž

R, R¹ až R⁵ mají shora uvedený význam, působí halogenačními činidly v přítomnosti inertních organických rozpouštědel, popři250694 pádě v přítomnosti látek tvořících radikály·

Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu všechna organická rozpouštědla, výhodně však halogenované uhlovodíky, jako di-, trinebo tetrachlormethan.

Jako halogenační činidla přicházejí v úvahu všechna obvyklá halogenační činidla. Výhodnými halogenačnimi činidly jsou chlor, brom, N-chlorsukcinimid nebo N-bromsukcinimid, popřípadě v přítomnosti látek, které tvoří radikály, jako je nitril azo-bis-isomáselné kyseliny, dibenzoylperoxid nebo světla.

Reakční teploty se mohou přitom pohybovat v širokém rozsahu. Obecně se pracuje při teplotách mezi 0 °C a 120 °C, výhodně při teplotě varu použitého rozpouštědla.

Reakce se může provádět při atmosférickém tlaku, avšak také při zvýšeném tlaku. Obecně se pracuje při atmosférickém tlaku.

Vzájemný poměr reakčních složek je libovolný, výhodně se však používá ekvlmolárních množství.

Sloučeniny obecného vzorce I vyráběné postupem podle vynálezu vykazují cenné spektrum farmakologických účinků.

Při nepartném účinku na oběhový systém snižují tyto látky obsah krevního cukru a mohou se tudíž používat k léčení cukrovky.

Sloučeniny vyráběné postupem podle vynálezu se mohou známým způsobem převádět na obvyklé prostředky, jako jsou tablety, kapsle, dražé, pilulky, granuláty, aerosoly, sirupy, emulze, suspenze a roztoky, za použití inertních, netoxických farmaceuticky vhodných nosných látek nebo rozpouštědel. Přitom má být terapeuticky účinná sloučenina přítomna vždy v koncentraci od asi 0,5 do 90 % hmot., vztaženo na celkovou hmotnost směsi, tj. v množství, které je dostačující k tomu, aby se dosáhlo uvedeného rozsahu dávek.

Tyto prostředky se připravují například smísením účinných látek s rozpouštědly nebo/a nosnými látkaini, popřípadě za použití emulgátorů nebo/a dispergátorů, přičemž se například v případě použití vody jako ředidla mohou popřípadě používat organická rozpouštědla jako pomocná rozpouštědla.

Jako pomocné látky je možno uvést například:

vodu, netoxická organická rozpouštědla, jako parafiny (například ropné frakce), rostlinné oleje (například směs podzemnicového a sezamového· oleje), alkoholy (například ethylalkohol, glycerin), glykoly (například propylenglykol, polyethylenglykol), pevné nosné látky, jako například přírodní kamenné moučky (například kaolin, aluminy, mastek, křídu), syntetické kamenné moučky (například vysocedisperzní kyselinu křemičitou, křemičitanyj, cukry (například třtinový cukr, laktózu a hroznový cukr), emulgátory (jako například polyoxyethylenestery mastných kyselin), polyoxyethylenethery mastných alkoholů, alkylsulfonáty a arylsulfonátyj, dispergátory (například lignin, sulfitové odpadní louhy, methylcelulózu, škrob a polyvinylpyrrolidon) a lubrikátory (například horečnatou sůl stearové kyseliny, mastek, stearovou kyselinu a natriumlaurylsulfát J.

Aplikace se provádí obvyklým způsobem, výhodně orálně nebo parenterálně, zejména perlinguálně nebo intravenózně. V případě orální aplikace mohou tablety samozřejmě kromě uvedených nosných látek obsahovat také přísady, jako je natriumcitrát, kialciumkarbonát a dikalciumfosfát společně s různými přísadami, jako je škrob, výhodně bramborový škrob, želatina apod. Dále se mohou současně používat lubrikátory, jako hořečnatá sůl stearové kyseliny, natriumlaurylsulfát a mastek k přípravě tablet. V případě vodných suspenzí nebo/a elixírů, které jsou zamýšleny pro orální použití, se mohou k účinným látkám přidávat kromě shora uvedených pomocných látek různé přísady ke zlepšení chuti nebo barvivá.

Pro případ parenterální aplikace se mohou používat roztoky účinných látek za použití vhodných kapalných nosných látek.

Obecně se ukázalo výhodným aplikovat při orální aplikaci od asi 0,01 do 200 mg účinné látky na 1 kg tělesné hmotnosti, výhodně od 0,1 do 50 mg/kg tělesné hmotnosti k dosažení účinných výsledků.

Přesto může být popřípadě potřebné odklonit se od uvedeného rozsahu množství, a to v závislosti na tělesné hmotnosti pokusného zvířete, popřípadě v závislosti na způsobu aplikace, avšak také na základě druhu zvířete a jeho individuálního chování vůči medikamentu, popřípadě druhu přípravku a časovém okamžiku, popřípadě intervalu, ve kterém se aplikace provádí. Tak může být v některých případech dostačující použití menších než shora uvedených minimálních množství, zatímco v jiných případech se musí shora uvedené maximální meze překročit. V případě aplikace větších množství je možno doporučit aplikovat toto množství přes den v několika jednotlivých dávkách. Pro aplikaci v humánní medicíně se předpokládá stejný rozsah dávek. Podle smyslu platí přitom také shora uvedené skutečnosti.

Vynález blíže objasňují, avšak jeho rozsah v žádném směru neomezují, následující příklady:

Příklad 1

mmol diisopropylesteru 4-(2-chlorf enylj -2,6-dimethyl-l-ethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny se vaří v tetrachlormethanu spolu s 10 mmol N-bromsukcinimidu a katalytickým množství azodiisobutyronitrilu přes noc. Potom se reakční směs zfiltruje, filtrát se zahustí a zbytek se chromatografuje na silikagelu.

Teplota tání: 110 až 112 °C.

Příklad 2

mmol diethylesteru 4-(2-chlorfenylj-2,6-dimethyl-l-ethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny se nechá reagovat analogickým postupem jako je popsán v příkladu 1. Reakční směs se rovněž zpracuje analogickým způsobem jako v příkladu 1. Teplota tání: 140 až 142 °C.

Příklad 3

mmol (3-ethyl-, 5-isopropyl) esteru 2-acetoxy-4- (2-chlorf enyl) -6-methyl-3,5-dikarboxylové kyseliny se deprotonuje v dimethylformamidu působením 50 mmol hydridu sodného, poté se přidá 50 mmol ethyljodidu a reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Potom se reakční směs odpaří na rotační odparce, zbytek se rozpustí v ethylalkoholu, k roztoku se přidá vodný roztok chlorovodíkové kyseliny ia směs se vaří 1 hodinu. Potom se reakční směs zahustí a produkt se překrystaluje.

Teplota tání: 110 až 111 °C.

'»»—t 'CO co

M

O

CD «φ

Pí

CT5		CD		ÍO 0 0	1Ο
CO	ts	CO		CO rd	LO	CM			CM
rd	rd	rd		rd	rd	rd	rd			rd
>N	>N	>N	ID rd	>N	>N	>N	>N	!>.	O co	>N
CO	CO	CO	03	CO	CO	CO	00	rd	CO
	CD	CD		rd	co	CD	CO			rd
co	CD	CO		CO	0		CM			CM
rd	rd	rd		rd	rd	rd	rd			rd

I tO tO £ tO tO ffi £ O £ £ o o i ω o « «

A i i £ s £ i á£sS£?77 £> O O u o O I 1 I

Sl Ιγπ £

Cl o

W ΙΛ £ £

CM CM

O o

CM ££ sS

Hr* Um Um tb r i

O£

O (M --¹ £ £ £ o o £ £, I O

ΙΛ ΙΛ £ £ CM CM

O o (CH2]2—S—CHs —CH3 —C2H5 amorfní produkt¹¹

Analogickým způsobem se připraví:

r4

Pí

Pí

Pt>U ££££££££<? £ 'τ’ 'τ’ co CD ’Φ

-O r™t i—I r-t Γ—i t—H >Tf (—1 (“d

O OooO O 2 u o co τμ in H tM H

CO rH ΰ

>cd w

ca +-j o

a ω

CD

CD

CO

05

Ό

05

CM

Φ

CO

C*>

CO

ID

CO

ID

CO

CM

φ

CO

o

CO

Φ

Φ

CM

ID

O

rH

CO

CO

O

ID

rH

rH

rH

rH

f-t

i-l

rH

i—l

i—1

rH

rH

ΐΦ

rH

rH

rH

rH

rH

>N

>N

>N

>N

CU

>N

>N

>N

>N

>N

>N

SKI

>N

>N

>N

>N

>N

cd

cd

cd

cd

m

cd

cd

cd

cd

cd

cd

'OM cd

cd

cd

cd

Cd

cd

CO

co

i—l

ID

G QM

Φ

Φ

l>

o

i—l

i—l

/TI

ID

rH

co

O

CM

00

CM

Φ

CO

ím

co

«Φ

•Φ

CM

ID

w/

rH

CO

co

O

ID

rH

rH

τ—1

i—1

O

rH

i—l

1—1

rH

i—|

i—l

jj

rH

rH

rH

rH

rH

a ca

Pí

IO

X

Ku m in w ιλ 5 O ... in _n χχχχοο£χ£ očioo^éfío

I l I I g i I I í i X

I o

to	to		bU Γ ά		to	to	to	to
X	X		LJ II		X	X	X	X
o	o	to	II	to	y	o	y	Ú
|	í	X	X	X	|	|	Γ	I
CM	1 CM	o	o	o	CM	eM	l CM	l CM
X	X	1	1	1	X	X	X	X
o	o	1	1 X	1	o	o	o	o
1	1		y		1	1	1	1

Pí

Pí

Pí

Pí

Ό ta

S ° n>o

X n U xU X to to w to η μ n

Hrl Hrt KJ ψ l-rt ψ U |-L| HH HM bH bM H-l I uyuyciu I

X o ? i ¹ a o

. ,. to to to to to I X X X X X X £J U U U O O O * Π Π Γ I irj m w io .. .. bb b-t bb bd bb b-t bM bM l-H bM bM bM

CM CM CM CM CM CM CM

7?UCCUOUCX,A ro w « b

X X X X u o o o T T f Γ a

o o

22 to to to I

ΧΧχχχ λ So^oo? o o o o o κ l I I I I EL

CM CM ,

..-.£}£} £1 ¹ ««XXXo u5uyy | ^{1 1 11} 'a o

XX s^u EL xx u y bk Mb bM bM bM bk bM bM bM bM bM bM bM bM bM Mb bM to tO , „ r-<_ Τ^,-ηΜγΜγΜΗΜΜΜΜΜ r-1 r—I φ* Z ωumooyyoogouo yo^Q co t^COOíOrHCMOO^lOCOt^COOO rH CM CO *Φ rHrdi-HCMCMCMCMCMCXICMCMCMCMCO CO CO O CO

Poznámka k tabulce:

Příklad 38 hmotnostní spektrum:

423 (M+),

406 (90 %),

378, 332, 316, 312, 288, 248, 222, 177, 75.

Příklad 35

Methylester l-ethyl-2-methyl-4- (2-trifluormethylf enyl) -5-oxo-l,4,5,7-tetrahydrofuro[ 3,4-b ] pyridin-3-karboxylové kyseliny.

Tato sloučenina se připravuje analogickým postupem jako je popsán v příkladech 1 až

3.

Teplota tání: 150 až 152 °C.

Příklad 36

Methylester l-allyl-2-methyl-4- (2-trif luormethylfenyl)-5-oxo-l,4,5,7-tetrahydrof uro[ 3,4-b ] pyridin-3-karboxylové kyseliny

Postupuje se stejným způsobem, jako je popsán v příkladech 1 až 3. Produkt se získá ve formě amorfní látky.

^XH-NMR spektrum (deuterochloroform): δ =

2.4 (s, 3H),

3.5 (s, 3H),

4,1 (m, 2H),

4.7 (s, 2H),

5,4 (d, 2H),

5.8 — 6,0 (m, 1H),

7,3 — 7,7 (m, 4H) ppm.

Příklad 37

Propylester 4-(2-chlorfenyl)-l,2-dimethyl-5-oxo-l,4,5,7-tetrahydrofuro[ 3,4-b ]pyridin-3-karboxylové kyseliny

Postupuje se stejným způsobem, jako je popsán v příkladech 1 až 3.

Teplota tání produktu 173 až 177 °C.

Analogickým způsobem, jako je popsán v příkladech 1 až 3, se rovněž vyrobí sloučeniny uvedené v následujících příkladech 38 až 41.

i

OH

Teplota tání: 140 až 143 °C (z methanolu) Příklad 39

C/v, ^C2.M5·

Teplota tání: 134 až 137 °C.

Příklad 40

C/7OOC_X ť °

Teplota tání: amorfní produkt.

280694

Hmotnostní spektrum: (DCI, s isobutanem)

415 (50%),

387 (100 %),

369 (20 %),

355 (10 %),

327 (10 %).

Příklad 41

Teplota tání: 115' až 118 °C.

Účinek zkoumaných látek na snižování obsahu cukru v krvi byl testován na samcích krys (kmen Wistar) o hmotnosti mezi 140 gramy a 190 g. Krysy byly pro tento účel 18 hodin před aplikací zváženy a rozděleny do skupin po 6 exemplářích a udržovány v lačném stavu. Testované látky byly bezprostředně před aplikací suspendovány v 0,75% vodné suspenzi tragantu pomocí zařízení Ultra-Turrax. Aplikace tragantové suspenze (kontrolním zvířatům), popřípadě testovaných látek suspendovaných v tragantové suspenzi, se provádí pomocí sondy do jícnu.

Krev se odebírá u každé krysy v interva12 lech 30, 60 a 120 minut po aplikaci z retroorbitální žilní pleteně. Pomocí automatického zařízení se odebírá vždy 30 μϊ krve a krev se pomocí 0,3 mol uranylacetátu (0,16procentní) zbaví bílkovin. Po odstředění se v horní vrstvě fotometricky stanoví obsah glukózy glukosoxidasovou metodou za použití 4-aminofenazonu jako barevného činidla.

Vyhodnocení výsledků se provádí pomocí t-testu (podle Studenta), přičemž se jako statisticky významná mez volí hodnota p < < 0,05.

Testované látky, které u krys k některému časovému intervalu způsobí statisticky významné snížení koncentrace glukózy v krvi o nejméně 10 %, se srovnávají s kontrolní skupinou, která byla podána pouze suspenze tragantu.

Následující tabulka 1 obsahuje zjištěné změny koncentrací glukózy v krvi v procentech kontroly.

Tabulka 1 látka pokles koncentrace glu(z příkladu č.) kozy v krvi v procentech kontroly

Claims (4)

1. Způsob výroby 1-alkylsubstituovaných 1,4-dihydropyridinlaktonů obecného vzorce I v němž

R znamená atom chloru, atom fluoru, atom bromu, methylovou skupinu, methylthioskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo nitroskupinu,

R¹ znamená atom vodíku, atom chloru nebo atom fluoru,

R² znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1

VYNALEZU až 4 atomy uhlíku v alkylové i alkoxylové části, alkylthioalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v obou alkylových částech, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě přerušena skupinou SO nebo 2 atomy kyslíku,

R³ znamená methylovou skupinu, methoxymethylovou skupinu nebo dimethylaminoethylovou skupinu,

R⁴ znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, allylovou skupinu, popřípadě karboxyskupinou, skupinou —iCO—OC2H5, hydroxyskupinou nebo dialkylaminoskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylových částech substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, ve formě isomerů, směsí isomerů, racemátů a optických antipodů s tím omezením, že R neznamená trifluormethylovou skupinu, jestliže R² znamená ethylovou skupinu, vyznačující se tím, že se dihydropyridiny obecného vzorce XII

R ' Y ^!! R OOC

Λ 1 i

i

R^:‘ í / · K , . | í~ (RíR v němž

R, R¹, R², R³ a R⁴ mají shora uvedený význam,

R⁵ má stejný význam jako R² a

R⁸ znamená halogen, výhodně chlor nebo brom, nebo znamená skupinu —O—R⁷, přičemž R⁷ znamená obvyklou chránící skupinu alkoholu, cyklizují při teplotě od 20 do 300 °C.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce XII za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž

R znamená trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, methylovou skupinu nebo methylthioskupinu,

R¹ znamená atom vodíku nebo atom chloru,

R² znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě přerušena 2 atomy kyslíku nebo skupinou —SO— nebo znamená fenylalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části,

R³ znamená methylovou skupinu, metho14 xymethylovou skupinu nebo dimethylaminoethylovou skupinu,

R⁴ znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo allylovou skupinu, s výjimkou sloučenin, ve kterých R znamená trifluormethylovou skupinu, jestliže R² znamená ethylovou skupinu.

3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce XII za vzniku isopropylesteru 4-(2-chlorfenyl)-l-ethyl-2-methyl-5-oxo-l,4,5,7-tetrahydrofuro(3,4-b ]pyririd-3-karboxylové kyseliny.

4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny vzorce XII za vzniku ethylesteru 4-(2-chloríenyl)-l-ethyl-2-methyl-5-oxo-l,4,5,7-tetrahydrofuro[ 3,4-b ]pyridin-3-karboxylové kyseliny, ethoxyethylesteru 4- (2-chlorfenyl) -1-ethyl-2-methyl-5-oxo-l,4,5,7-tetrahydrof uro [ 3,4-b ] pyridin-3-karbóxylové kyseliny, isobutylesteru 4-(2-chlorfenyl)-l-ethyl-2-metííyl-5-oxo-l,4,5,7-tetrahydrof uro [ 3,4-b ] pyridin-3-karboxylové kyseliny, isopropylesteru 4- (2-methylf enyl) -1-ethyl-2-methyl-5-oxo-l,4,5,7-tetrahydrofuro[3,4-]pyridin-3-karboxylové kyseliny nebo isopropylesteru 4- (2-kyanfenyl) -1-ethyl-2-methyl-5-oxo-l,4,5,7-tetrahydrofuro[3,4-b]pyridin-3-karboxylové kyseliny.