CS250693B2 - Způsob výroby 1-alkylsubstituovaných 1,4-dihydropyridinlaktonů - Google Patents
Způsob výroby 1-alkylsubstituovaných 1,4-dihydropyridinlaktonů Download PDFInfo
- Publication number
- CS250693B2 CS250693B2 CS856285A CS628585A CS250693B2 CS 250693 B2 CS250693 B2 CS 250693B2 CS 856285 A CS856285 A CS 856285A CS 628585 A CS628585 A CS 628585A CS 250693 B2 CS250693 B2 CS 250693B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- methyl
- alkyl
- ethyl
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- -1 1,4-dihydropyridine lactones Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 claims description 3
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 claims description 3
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 6
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 3
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims 2
- RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 4-aminoantipyrine Chemical compound CN1C(C)=C(N)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 claims 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 2
- 125000006698 (C1-C3) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 claims 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 claims 1
- COQLPRJCUIATTQ-UHFFFAOYSA-N Uranyl acetate Chemical compound O.O.O=[U]=O.CC(O)=O.CC(O)=O COQLPRJCUIATTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 claims 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 claims 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- TVMCQEWLMBOLDD-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-(2-cyanophenyl)-1-ethyl-2-methyl-5-oxo-4,7-dihydrofuro[3,4-b]pyridine-3-carboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=C(C)N(CC)C(COC2=O)=C2C1C1=CC=CC=C1C#N TVMCQEWLMBOLDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VSRSQDMWBSKNSF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl pyridine-3-carboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=CC=CN=C1 VSRSQDMWBSKNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 claims 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Natural products CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- YNBADRVTZLEFNH-UHFFFAOYSA-N methyl nicotinate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CN=C1 YNBADRVTZLEFNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEQJBOMPGWYIRO-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-3,4-dimethoxyaniline Chemical compound CCNC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 PEQJBOMPGWYIRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=O FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002969 artificial stone Substances 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- ILTRCHMHGZQVGO-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(2-chlorophenyl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=CC1=CC=CC=C1Cl ILTRCHMHGZQVGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229920005610 lignin Polymers 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- CXXHHCZYLNVJSO-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-[(2-chlorophenyl)methylidene]-3-oxobutanoate Chemical compound CC(C)OC(=O)C(C(C)=O)=CC1=CC=CC=C1Cl CXXHHCZYLNVJSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVIIRWAJDFKJMJ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 3-oxobutanoate Chemical compound CC(C)OC(=O)CC(C)=O GVIIRWAJDFKJMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
V případě izolace meziproduktu obecného vzorce X lze pak druhý stupeň postupu podle vynálezu znázornit následujícím akčním schématem:
re
Jako rozpouštědla pro postup podle vynálezu přicházejí v úvahu voda a všechna inertní organická rozpouštědla. K těm náleží výhodně alkoholy, jako methylalkohol, ethylalkohol, isopropylalkohol, nebo ethery, jako diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, nebo ledová kyselina octová, pyridin, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, hexamethyltriamid fosforečné kyseliny nebo acetonitril.
Tento postup se provádí při teplotách od 0 °C do 200 °C, výhodně při teplotách od 20 stupňů Celsia do 150 °C.
Obvykle se pracuje při atmosférickém tlaku, avšak reakce se mohou rovněž provádět také při zvýšeném tlaku.
Při provádění postupu podle vynálezu je vzájemný poměr používaných reakčních složek libovolný. Obvykle se však reakční složky používají v molárních poměrech.
Sloučeniny vzorce IV, VI, VIII a X, které se používají jako výchozí látky, jsou známé z literatury nebo se mohou vyrábět podle metod známých z literatury (srov. A. C. Cápe, J. Am. Chem. Soc., 57, 1017 (1945); americký patentový spis 3 758 515; Organic Reactions XV, 204 a další (1907); D. Bormann, „Umsetzungen von Diketen mit Alkoholen, Phenolen und Mercaptanen in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, sv. VII/4, 230 a další (1968); J. Org. Chem. 43, 1541 (1978); Z. Chem. 10, 341 (1970); Suorey a další J. Am. Chem. Soc. 68, 1933 (1944); DE-OS 3 207 982.
Sloučeniny obecného vzorce I vyráběné postupem podle vynálezu vykazují cenné spektrum farmakologických účinků.
Při nepatrném účinku na oběhový systém snižují tyto látky obsah krevního cukru a mohou se tudíž používat k léčení cukrovky.
Sloučeniny vyráběné postupem podle vynálezu se mohou známým způsobem převádět na obvyklé prostředky, jako jsou tablety, kapsle, dražé, pilulky, granuláty, aerosoly, sirupy, emulze, suspenze a roztoky, za použití inertních, netoxických farmaceuticky vhodných nosných látek nebo rozpouštědel. Přitom má být terapeuticky účinná sloučenina přítomna vždy v koncentraci od asi 0,5 do 90 % hmot., vztaženo na celkovou hmotnost směsi, tj. v množství, které je dostačující k tomu, aby se dosáhlo uvedeného rozsahu dávek.
Tyto prostředky se připravují například smísením účinných látek s rozpouštědly nebo/a nosnými látkami, popřípadě za použití emulgátorů nebo/a dispergátorů, přičemž se například v případě použití vody jako ředidla mohou popřípadě používat organická rozpouštědla jako pomocná rozpouštědla.
Jako pomocné látky je možno uvést například:
vodu, netoxická organická rozpouštědla, jako parafiny (například ropné frakce), rostlinné oleje (například směs podzemnicového a sezamového oleje), alkoholy (například ethylalkohol, glycerin), glykoly (například pronylenglyko, polyethylenglykol), pevné nosné látky, jako např. přírodní kamenné moučky, (např. kaolin, aluminy, mastek, křídu), syntetické kamenné moučky (například vysocedisperzní kyselinu křemičitou, křemičitany), cukry (například třtinový cukr, laktózu a hroznový cukr), emulgátory (jako například polyoxyethylenestery mastných kyselin), polyoxyethylenethery mastných alkoholů, alkylsulfonáty a arylsulfonáty), dispergátory (například lignin, sulfitové odpadní louhy, methylcelulózu, škrob a polyvinylpyrrolidon) a lubrikátory (například hořečnatou sůl stearové kyseliny, mastek, stearovou kyselinu a natriumlaurylsulfát).
Aplikace se provádí obvyklým způsobem, výhodně orálně nebo parenterálně, zejména perlinguálně nebo intravenózně. V případě orální aplikace mohou tablety samozřejmě kromě uvedených nosných látek obsahovat také přísady, jako je natriumcitrát, kalciumkarbonát a dikalciumfosfát společně s různými přísadami, jako je škrob, výhodně bramborový škrob, želatina apod.
Dále se mohou současně používat lubrikátory, jako hořečnatá sůl stearové kyseliny, natriumlaurylsulfát a mastek k přípravě tablet. V případě vodných suspenzí nebo/a elixírů, které jsou zamýšleny pro orální použití, se mohou k účinným látkám přidávat kromě shora uvedených pomocných látek různé přísady ke zlepšení chuti nebo barviva.
Pro případ parenterální aplikace se mohou používat roztoky účinných látek za použití vhodných kapalných nosných látek.
Obecně se ukázalo výhodným aplikovat při orální aplikaci od asi 0,01 do 200 mg účinné látky na 1 kg tělesné hmotnosti, výhodně od 0,1 do 50 mg/kg tělesné hmotnosti k dosažení účinných výsledků.
Přesto může být popřípadě potřebné odklonit se od uvedeného rozsahu množství, a to v závislosti na tělesné hmotnosti pokusného zvířete, popřípadě v závislosti na způsobu aplikace, avšak také na základě druhu zvířete a jeho individuálního chování vůči medikamentu, popřípadě druhu přípravku a časovém okamžiku, popřípadě intervalu, ve kterém se aplikace provádí. Tak může být v některých případech dostačující použití menších než shora uvedených minimálních množství, zatímco v jiných případech se musí shora uvedené maximální meze překročit. V případě aplikace větších množství je možno doporučit aplikovat toto množství přes den v několika jednotlivých dávkách. Pro aplikaci v humánní medicíně se předpokládá stejný rozsah dávek. Podle smyslu platí přitom také shora uvedené skutečnosti.
Vynález blíže objasňují, avšak jeho rozsah v žádném směru neomezují následující příklady:
Příklad 1
mmol 2-chlorbenzaldehydu, 50 mmol N-ethylamidu tetronové kyseliny a isopropylester acetoctové kyseliny se zahřívá přes noc na teplotu 100 °C a poté se reakční produkt čistí chromatografií na silikagelu. Získaná sloučenina taje při teplotě 110 až 112 stupňů Celsia.
Příklad 2
mmol 2-chlorbenzaldehydu, 50 mmol N-ethylamidu tetronové kyseliny a ethylester acetoctové kyseliny se nechají reagovat analogickým způsobem jako v příkladu 1 a poté se reakční produkt čistí na silikagelu.
T. t.: 140 až 141 °C.
Příklad 3
mmol isopropylesteru 2-(2-chlorbenzyliden) acetoctové kyseliny se nechá přes noc zahřívat spolu s 50 mmol N-ethylamidu tetronové kyseliny na teplotu 100 °C a poté se reakční produkt chromatografuje na silikiagelu.
Teplota tání: 110 až 112 °C.
Příklad 4
mmol ethylesteru 2-(2-chlorbenzyliden jacetoctové kyseliny se spolu s 50 mmol N-ethylamidu tetronové kyseliny vaří přes noc v ledové kyselině octové, reakční směs se
250603
16 potom zahustí a zbytek se chromatografuje Analogickým způsobem se připraví násle na silikagelu. dující sloučeniny:
Teplota tání: 140 až 141 °C.
ň 'Ctí ctí o
Ή α>
ca
| 05 | 05 | in | O | O | ΙΩ | Tři | 3 | co | CO | CO | 05 | |||||
| CO | C*s | CO | co | Ή | LO | CM | CM | TO | co | CM | CO | |||||
| rH | rH | rH | rH | rH | rH | rH | rH | O | rH | rH | rH | rH | ||||
| CM | >N | >N | >N | tn «+4 | >N | >N | >N | >N | S >N | ř-i CM | •r~i Φ | >N | >N | >N | >N | |
| íu rH | CO | CO | CO | rH | <0 | CO | CO | CO | 00 | Ώ « | O | CO | CO | CO | CO | |
| IS | 05 | CO | r-1 | CO | CO | co | rH | tí | CO | CO | rH | in | ||||
| CO | CO | CO | CO | O | Tjl | CM | CM | 00 | CM | CO | ||||||
| rH | Ή | rH | rH | rH | rH | rH | rH | í-l O | Ή | rH | rH | rH |
ctí ffi OT rj to to ffi to to
II lUO I y U 25 22 22
S i i A i i a ~ ®
I £3 £} <N £3 O U U ÍC ÍC K ÍC I | I « y o o y y l l I
I i 7 I I a
C<J
O
IO to a
cm cm
U O ffi
CM y
a o
to to to w O a a a a y cm cm eq οί i o o o ο I (lila y
4-ca «
ca to to to ťí to to ,C1 to tO to toto
Ι-γ1ΚΓ<Ι-Γ<ΗΓ<1-τΙΗγ1Η“4,Γ<Ι-Τ-< t-Γ* *T* 'T* yyyyyyyyu u oo to to to to to
H|-< (ŘH ΗιΗ Μ M |_L| h±H HH »-M t-M y y y y y
R OOC ca
CM ca ca ca ft>O to to ÍT1 to Hp* r-ι to a tóga 2 VKX | o to I U , <z> 43 I 22 2 |X io | | S ¢1, a cm tT 24 I cm cm 24 cm y cm £J <—ct U n O | ffi * 43 7? I !£ | 1 1uugs 1 O 1 r I “o v
l<~4
Ή
X
Q tn to a a
CM CM o y
K y
I = CZ3 ffi y
a y
tn
CM a
y tn tn tn to a a a a
CM CM CM CM y y y y
SffiKKKKKffi?
co oooooogoo I I I I I I o I I y y
I I CD α Η ΝΠ TJC
IfiCOCsMOlrlriHr-: H íft CO to
U o (Ώ O
I W I |
05 O rH CM rH rH CM CM CM 'cd cd +-»
O r-4 ft ω
Tti
Pí
Pí . 250693
Λί
Ό
O
Ϊ-Ι ft '3 tj o
s cd
| cn | CM | -Φ | CO | bx | CO | ID | CO | ID | |||
| CO | CM | LO | tx | O | t—1 | CO | CO | O | ID | ||
| rH | rH | rH | rH | rH | rH | O t-H | rH | rH | rH | rH | rH |
| >N | >N | >N | >N | >N | >N | >N cd | >N | >N | >N | >N | >N |
| Ctí | cd | Ctí | cd | CS | cd | cd | ctí | cd | cd | Ctí | |
| rtí | Tfí | O | rH | T—i | cd 03 | UO | rH | co | o | CM | |
| CO | Φ | CM | UO | t> | rH | CO | co | o | tn | ||
| rH | rH | rH | rH | rH | rH | rH | rH | rH | rH | rH |
co co co co
E E E E ouuo I II [ to to co to
E E E E o o o o
E o
to z-\
E? O 1 i co
I E ω tOtOtOtObOtOtOtOtOtO *T* rrt HH *T* Η-1 ’ΤΓ* lT^ lT1 *T1 HM |J_( I-M i—I—| MH h±H |-Ih hH hM οοοοωοοοοο $
o o
ηγιηηι-ηηηη·<|τ|Ιτ|>Τ’’τιΜ>·Τη,Τ*>Τ( μΐΗΗ-ΙΗΗΗ-ΙΚΜΗΗΗΜΗΗΗΗΗΗΙ-ΗΗΗΜΗ i—I r—η Γ—I i—I Krt r-H r—( r«M ι—I κλ 2Γ
UUOUOwEWUUEwS I I I I I O I I I I I O ( t3 cd § ° ft>cj
CO-cHinCDt^OOCXOTHNCP^fin cNeqiNiNCNeqcMCOCococQCOCO
Poznámka k tabulce:
Příklad 39 υ hmotnostní spektrum:
423 (M+),
406 (90 %),
378, 332, 316, 312, 288, 248, 222, 177, 75. Příklad 36
Methylester l-ethyl-2-methyl-4- (2-trif luormethylf enyl) -5-oxo-l,4,5,7-tetrahydrof ur o [ 3,4-b ] pyridin-3-karboxylové kyseliny
Tato sloučenina se připravuje analogickým postupem jako je popsán v příkladech 1 až 4.
Teplota tání: 150 až 152 °C.
Příklad 37
Methylester l-allyl-2-methyl-4- (2-trif luormethylfenyl) -5-oxo-l,4,5,6-tetrahydr of ur o [ 3,4-b ] pyridin-3-karboxylové kyseliny
Postupuje se stejným způsobem, jako je popsán v příkladech 1 až 4. Produkt se získá ve formě amorfní látky.
ýH-NMR spektrum (deuterochloroform):
S =
2.4 (s, 3H),
3.5 (s, 3'H),
4,1 (m, 2Hj,
4.7 (s, 2H),
5,4 (d, 2H),
5.8 — 6,0 (m, 1H),
7,3 — 7,7 (m, 4H) ppm.
Příklad 38
Propylester 4- (2-chlorfenyl) -1,2-dimethyl-5-oxo-l,4,5',7-tetrahydrofuro[ 3,4-b ] pyridin-3-karboxylové kyseliny
Postupuje se stejným způsobem, jako je popsán v příkladech 1 až 4.
Teplota tání produktu 173 až 177 °C.
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladech 1 až 4 se rovněž vyrobí sloučeniny uvedené v následujících příkladech 39 až 42.
t ‘ OH
Teplota tání: 140 až 143 °C (z methanolu). Příklad 40
Teplota tání: 134 až 137 °C. Příklad 41
I
5 0 13
Teplota tání: amorfní produkt.
Hmotnostní spektrum: (DCI, s isobutanem) 415 (50%),
387 (100%),
369 (20%),
355 (10%),
327 (10%).
Příklad 42
Teplota tání: 115 až 118 °C.
Účinek zkoumaných látek na snižování obsahu cukru v krvi byl testován na samcích krys (kmen Wistar) o hmotnosti mezi 140 g a 190 g. Krysy byly pro tento účel 18 hodin před aplikací zváženy a rozděleny do skupin po 6 exemplářích a udržovány v lačném stavu. Testované látky byly bezprostředně před aplikací suspendovány v 0,75% vodné suspenzi tragantu pomocí zařízení Ultra-Turrax. Aplikace tragantové suspenze (kontrolním zvířatům), popřípadě testovaných látek suspendovaných v tragantové suspenzi se provádí pomocí sondy do jícnu.
Claims (4)
1. Způsob výroby 1-alkylsubstituovaných 1,4-dihydropyridinlaktonů obecného vzorce I v němž
R znamená atom chloru, atom fluoru, atom bromu, methylovou skupinu, methylthioskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo nitroskupinu,
R1 znamená atom vodíku, atom chloru nebo· atom fluoru,
R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6
Krev se odebírá u každé krysy v intervalech 30, 60 a 120 minut po aplikaci z retroorbitální žilní pleteně. Pomocí automatického zařízení se odebírá vždy 30 ,«1 krve a krev se pomocí 0,3 mol uranylacetátu (0,16 procenta) zbaví bílkovin. Po odstředění se v horní vrstvě fotometricky stanoví obsah glukózy glukózoxidázovou metodou za použití 4-aminofenazonu jako barevného činidla.
Vyhodnocení výsledků se provádí pomocí t-testu (podle Studenta), přičemž se jako statisticky významná mez volí hodnota p < 0,05.
Testované látky, které u krys k některému časovému intervalu způsobí statisticky významné snížení koncentrace glukózy v krvi o nejméně 10 %, se srovnávají s kontrolní skupinou, které byla podána pouze suspenze tragantu.
Následující tabulka 1 obsahuje zjištěné změny koncentrací glukózy v krvi v procentech kontroly.
části, alkylthioalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v obou alkylových částech, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě přerušena skupinou SO nebo 2 atomy kyslíku,
R3 znamená methylovou skupinu, methoxymethylovou skupinu nebo dimethylaminoethylovou skupinu,
R4 znamená alkylovou skupinu s 1 iaž 3 atomy uhlíku, allylovou skupinu, popřípadě karboxyskupinou, skupinou —CO—OC2H5, hydroxyskupinou nebo dialkylaminoskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylových částech substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, ve formě isomerů, směsí isomerů, racemátů a optických antipodů s tím omezením, že R neznamená trifluormethylovou skupinu, jestliže R2 znamená ethylovou skupinu, vyznačující se tím, že se aldehydy obecného vzorce IV v němž
R a R1 mají shora uvedený význam, uvádějí v reakci s ketosloučeninami obecného vzorce VI v němž
R2 a R3 mají shora uvedený význam, a popřípadě po izolaci ylidenové sloučeniny obecného vzorce X v němž
R1, R2 a R3 mají shora uvedený význam, z reakční směsi, se na sloučeninu obecného vzorce X působí enaminy obecného vzorce VIII v němž
R4 má shora uvedený význam, popřípadě v přítomnosti vody nebo/a inertních organických rozpouštědel.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců IV, VI,
VII a X za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž
R znamená trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, methylovou skupinu nebo methylthioskupinu,
R1 znamená atom vodíku nebo atom chloru,
R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě přerušena 2 atomy kyslíku nebo skupinu —SO— nebo znamená fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části,
R3 znamená methylovou skupinu, methoxymethylovou skupinu nebo dimethylaminoethylovou skupinu,
R4 znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo allylovou skupinu, s výjimkou sloučenin, ve kterých R znamená trifluormethylovou skupinu, jestliže R2 znamená ethylovou skupinu.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce IV, VI
VIII a X za vzniku isopropylesteru 4-(2-chlorfenyl j-l-ethyl-2-methyl-5-oxo-l,4,5,7-tetrahydr of ur o [ 3,4-b ] pyridin-3-karboxylové kyseliny.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce IV, VI, VIII a X za vzniku ethylesteru 4- (2-chlorfenyl j -l-ethyl-2-methyl-5-oxo-l,4,5,7-tetrahydrof uro [ 3,4-b ] pyridin-3-karboxylové kyseliny, ethoxyethylesteru 4- (2-chlorf enyl ] -1-ethyl-2-methyl-5-oxo-l,4,5,7-tetrahydrofuro[3,4-b]pyridin-3-karboxylové kyseliny, isobutylesteru 4- (2-chlorfenyl)-l-ethyl-2-methyl-5-oxo-l,4,5,7-tetrahydrofuro[3,4-jpyridin-3-karboxylové kyseliny, isopropylesteru 4- (2-methylfenyl j -1-ethyl-2-methyl-5-oxo-l,4,5,7-tetrahydrofuro[ 3,4-b ]pyridin-3-karboxylové kyseliny nebo isopropylesteru 4- (2-kyanfenyl) -1-ethyl-2-methyl-5-oxo-l,4,5,7-tetrahydrofuro[3,4-b]pyridin-3-karboxylové kyseliny.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS856285A CS250693B2 (cs) | 1985-03-19 | 1985-09-03 | Způsob výroby 1-alkylsubstituovaných 1,4-dihydropyridinlaktonů |
| CS856286A CS250694B2 (cs) | 1985-03-19 | 1985-09-03 | Způsob výroby 1-alkylsubstituovaných 1,4-dihydropyridinlaktonů |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS851923A CS250681B2 (en) | 1984-03-23 | 1985-03-19 | Method of 1-alkylsubstituted 1,4-dihydropyridinlactones production |
| CS856285A CS250693B2 (cs) | 1985-03-19 | 1985-09-03 | Způsob výroby 1-alkylsubstituovaných 1,4-dihydropyridinlaktonů |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS250693B2 true CS250693B2 (cs) | 1987-05-14 |
Family
ID=5354828
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS856285A CS250693B2 (cs) | 1985-03-19 | 1985-09-03 | Způsob výroby 1-alkylsubstituovaných 1,4-dihydropyridinlaktonů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS250693B2 (cs) |
-
1985
- 1985-09-03 CS CS856285A patent/CS250693B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ395597A3 (cs) | Použití oxazolinů pro potírání ektoparasitů | |
| DK164158B (da) | 1,4-dihydropyridincarboxylsyreestere | |
| JPH0369910B2 (cs) | ||
| EA006069B1 (ru) | Тиенодибензоазуленовые соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли | |
| FI82463C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara dihydropyridiner. | |
| JPS58167570A (ja) | 中枢神経系損傷を制御するためのピリジン誘導体 | |
| US4555512A (en) | Circulation-active novel chromone- and thiochromone-substituted 1,4-dihydropyridine-lactones | |
| US5026714A (en) | Novel 1-alkyl-substituted 1,4-dihydropyridinelactone anti-diabetics | |
| EP0115142B1 (en) | Chroman compounds | |
| DE3782378T2 (de) | Dihydropyridinderivate und deren pharmazeutische zusammensetzungen. | |
| CS250693B2 (cs) | Způsob výroby 1-alkylsubstituovaných 1,4-dihydropyridinlaktonů | |
| JPH0324073A (ja) | ジベンゾ［１，５］ジオキソシン―５―オン誘導体類、薬物におけるそれらの使用およびそれらの調製方法 | |
| DD235867A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 1,4-dihydropyridinen | |
| US4804667A (en) | Circulation-active 4-aminoaryldihydropyridine lactones | |
| CS200499B2 (en) | Process for preparing isobutylestere of 2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4-/2-nitrophenyl/1,4-dihydropyridin-5-carboxylic acid | |
| IE883136L (en) | Ó(2)-adreno receptor antagonists | |
| DD281385A5 (de) | Verfahren zur herstellung von einem 1,3-dioxynalkansaeurederivat | |
| DE69503890T2 (de) | Benzisothiazol-derivate als inhibitoren der 5-lipoxygenase biosynthese | |
| US5310750A (en) | Heterocyclic compounds useful as α2 -adrenoceptor antagonists | |
| US4898877A (en) | Circulation-active cyclohexenecarboxylates | |
| EP0712406A1 (en) | Condensed indole derivatives as 5-ht 4-receptor antagonists | |
| US4647568A (en) | Circulation-active hydroxy-tetra-hydropyridinelactones | |
| US5162338A (en) | Circulation active 4-aminoaryldihydropryidine lactones | |
| CS250694B2 (cs) | Způsob výroby 1-alkylsubstituovaných 1,4-dihydropyridinlaktonů | |
| US5112833A (en) | 1-azaindolizine derivatives, synthetic intermediates thereof and antiallergic agents containing 1-azaindolizine derivatives |