FI82463C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara dihydropyridiner. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara dihydropyridiner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI82463C FI82463C FI841154A FI841154A FI82463C FI 82463 C FI82463 C FI 82463C FI 841154 A FI841154 A FI 841154A FI 841154 A FI841154 A FI 841154A FI 82463 C FI82463 C FI 82463C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- general formula
- given above
- temperatures
- optionally
- meanings given
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1 82463
Menetelmä terapeuttisesti käytettävien dihydropyridiinien valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti 5 käytettävien dihydropyridiinien valmistamiseksi, joiden yleiskaava I on 0 ,-'Υχ' 15 R5 ) ^
H
jossa A-Rx on fenyyli, bentsyyli, tienyyli, C^-CjQ-alkyyli, syk-20 loalkyyli, joka sisältää korkeintaan 7 hiiliatomia, tai alkoksikarbonyyli, jonka alkoksiosassa on 1-4 hiiliatomia, jolloin fenyyli- ja bentsyyliryhmät ovat mahdollisesti substituoituja halogeenilla, C^-Cg-alkyylillä tai C^-C^-al-koksilla, ·· 25 R4 on suoraketjuinen, sivuketjuinen tai syklinen, tyydytet ty tai tyydyttämätön hiilivetytähde, jossa on 1-20 hiili-atomia, ja jossa mahdollisesti on substituenttina metoksi, halogeeni tai fenyyli, R5 ja R7 voivat olla samoja tai erilaisia ja merkitsevät 30 Cj^-Cg-alkyylitähdettä, R8 merkitsee nitroa tai syanoa, ja X merkitsee happea tai rikkiä.
Keksinnön mukaisia yleiskaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa antamalla . · 35 2 82463 A) yleiskaavan (II) mukaisten aldehydien yr * a-rx du
O ^ H
jossa ryhmillä Rlf A ja X on edellä mainittu merkitys, 10 reagoida yleiskaavan III mukaisten enamiinien p *4~° Jl UH) 15 b jossa ryhmillä R4 ja R5 on edellä mainittu merkitys, ja yleiskaavan IV mukaisten ketonien kanssa
/RS
20 J (IV)
0^R
7 jossa ryhmillä R7 ja Rs on edellä mainittu merkitys, mahdollisesti inerttien orgaanisten liuottimien läsnäolles-25 sa välillä 20 ja 150° C olevissa lämpötiloissa, tai B) yleiskaavan II mukaisten aldehydien, jossa kaavassa ryhmillä R1# A ja X on edellä mainittu merkitys, reagoida yleiskaavan V mukaisten ketonien 0 30 (v) VO,0 R5 jossa ryhmillä R4 ja R5 on edellä mainittu merkitys, ja yleiskaavan VI mukaisten enamiinien kanssa 35
II
3 82463 X8 (VI) 5 jossa ryhmillä R, ja Re on edellä mainittu merkitys, mahdollisesti inerttien .orgaanisten liuottimien läsnäollessa välillä 20 ja 150“ C olevissa lämpötiloissa,tai C) ylideeniyhdisteiden, joiden yleiskaava VII on .....
15 r5^o jossa ryhmillä R7, R4, R5, A ja X on edellä mainittu merkitys, reagoida yleiskaavan VI mukaisten enamiinien kanssa, jossa kaavassa ryhmillä R7 ja R8 on edellä mainittu mer-20 kitys, mahdollisesti inerttien orgaanisten liuottimien läsnäollessa lämpötilojen ollessa välillä 20 ja 150 °C, tai D) bentsyylideeniyhdisteiden, joiden yleiskaava VIII on n 30 7 0 Ry jossa ryhmillä Rx, R7, R8, A ja X on edellä mainittu merkitys, reagoida yleiskaavan III mukaisten enamiinien kanssa, jossa kaavassa ryhmillä R4 ja Rs on edellä mainittu 35 merkitys, mahdollisesti inerteissa orgaanisissa liuot- 4 82463 timissa lämpötilojen ollessa 20-150° C.
Menetelmävaihtoehtoa A pidetään ensisijaisena mikäli tähde R8 on nitro.
Reagoivien aineiden määrällinen suhde toisiinsa 5 nähden ei ole kriittinen, ensisijaisesti kuitenkin niitä käytetään ekvimoolimäärin. Menetelmävaihtoehtoa A kaavojen III tai IV mukaisia yhdisteitä, menetelmävaihtoehdossa B kaavojen V tai VI mukaisia yhdisteitä, menetelmävaihtoehdossa C kaavan VI mukaisia yhdisteitä ja menetelmävaihtoeh-10 dossa D kaavan III mukaista yhdistettä voidaan myös käyttää enintään 3 moolisuhteen ylimäärin.
Kaikissa menetelmä-vaihtoehdoissa reaktiolämpötilat ovat ensisijaisesti välillä 30 ja 120 °C, erityisesti käytettyjen liuottimien kiehumislämpötiloja vastaavat.
15 Työskenneltäessä orgaanisten liuottimien läsnäol lessa kysymykseen tulevat kaikki inertit liuottimet, kuten esimerkiksi alkoholi, etikkahappo, bentseeni ja/tai tolu-eeni.
Valmistuksessa käytettävät kaavan II mukaiset al-20 dehydit ovat uusia ja niitä voidaan valmistaa, silloin kun X merkitsee rikkiä, pelkistämällä tiokromoneja, joiden kaava on '^6c, 0'5^OCH3 jossa ryhmillä R* ja A on edellä mainitut merkitykset, 30 bentsyylialkoholeiksi ja hapettamalla bentsyylialkoholi
CH2OH
35 hapettavilla aineilla aldehydeiksi.
5 82463 Lähtöaineina käytettävät tiokromonit ovat tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin [Bossert, Lieb. Ann. 680, 40 (1964)].
Bentsyylialkoholiksi pelkistettäessä voidaan käyt-5 tää inerttejä orgaanisia liuottimia, esimerkiksi eetterei-tä kuten esim. dioksaania, dietyylieetteriä, tetrahydro-furaania, dimetoksietaania tai aromaatteja kuten esim. tolueenia tai bentseeniä. Pelkistiminä mainittakoon esimerkiksi alkalialuminiumhydridit kuten esim. LiAlH4 tai 10 alkyylialuminiumhydridit kuten esim. di-isobutyylialumi-niumhydridi.
Tätä menetelmää suoritettaessa työskentely tapahtuu ensisijaisesti lämpötila-alueella -100° C - +60® C, erityisesti alueella -60® C - +30® C.
15 Reaktio tapahtuu tavallisesti normaalipaineessa, joskin suoritus voi tapahtua korkeammassakin paineessa.
Pelkistintä lisätään ammattimiehelle tutuin määrin, ensisijaisesti vähintään 4 ja enintään 8 hydriekvivalent-tia.
20 Hapetettaessa bentsyylialkoholia aldehydiksi voi daan käyttää samoja liuottimia kuin pelkistettäessäkin käytetään, lisäksi kuitenkin myös halogenoituja hiilivetyjä kuten kloroformia ja metyleenikloridia tai ketoneja kuten esim. asetonia.
25 Hapettimina voidaan käyttää hapetuksissa taval lisesti käytettäviä siirtymämetallioksideja, ensisijaisesti kuitenkin mangaanidioksidia.
Hapetusta suoritettaessa työskentely tapahtuu tavallisesti lämpötila-alueella -30 - +200° C, ensisijaises-30 ti kulloinkin käytettävän liuottimen kiehumislämpötilassa.
Hapetus tapahtuu tavallisesti normaalipaineessa, joskin se voidaan suorittaa myös korkeammassakin paineessa.
Hapetinta voidaan käyttää 3-20, ensisijaisesti 5-10 35 hapetusekvivalenttia. Tarkoituksenmukaista voi myös olla 6 82463 että, reaktioerään lisätään aika ajoin tuoretta hapetinta.
Siinä tapauksessa, että X merkitsee happea, kromo-nien, joiden kaava on H 0 5 feÖs U X A-R·^ R3 10 jossa ryhmillä Rj ja A on edellä mainittu merkitys, siten rajoittaen, että A ei ole alkyleeniketju tai ei sisällä rikkiä, ja R3 merkitsee vetyä tai CC10-alkyyliä, annetaan reagoida otsonin kanssa inerttien orgaanisten liuottimien läsnä-15 ollessa ja sen jälkeen jatkokäsittely tapahtuu pelkistämällä.
Lähtöaineina käytettävät 8-alkenyylikromonit ovat tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin (US-patentti 3 350 411, vrt myös Synthesis 1982, 221). 20 Otsonolyysin yhteydessä käytettävinä inertteinä liuottimina mainittakoon: klooratut hiilivedyt kuten esim. metyleenikloridi, kloroformi tai tetrakloorimetaani, esterit kuten esim. etikkahappoetyyliesteri, alkoholit kuten esim. metanoli tai etanoli, hapot kuten esim. muurahais-25 happo tai etikkahappo. Otsonointi tapahtuu -100 °:ssa - +20 eC:ssa, ensisijaisesti kuitenkin -80 * - -30 ° C:ssa siihen liittyvine pelkistys-jatkokäsittelyineen esim. di-metyylisulfidia, sinkkipölyä, katalyyttistä hydrausta tai natriumditioniittia käyttäen.
30 Muiden kaksoissidosten pilkkoutumisen estämiseksi käytetään vain 1 mooli otsonia 1 moolia kohden kromonia.
Valmistuksessa käytettävät yleiskaavan (III) mukaiset enamiinit ovat tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin [vrt. A.C. Cope, J.Am.Chem.Soc. 67, 35 1017 (1945)].
7 82463
Valmistuksessa käytettävät yleiskaavan (IV) mukaiset keto-yhdisteet ovat tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin [J.Org. Chem. 20, 927 (1955)].
Valmistuksessa käytettävät kaavan (V) mukaiset ke-5 tönit ovat tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin: esim. kun Y merkitsee happea, D. Borr-mann, Umsetzung von Diketen mit Alkoholen, Phenolen und Mercaptanen, Houbel-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Voi. VII 14, 230 ff. (1968), Y. Dikawa, K. Sugano ja 0. 10 Yonemitsu, J. Org. Chem. 43, 2087 (1978).
Valmistuksessa käytettävät yleiskaavan (VI) mukaiset enamiinit ovat tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin.
Valmistuksessa käytettävät kaavan (VII) mukaiset 15 bentsylideeniyhdisteet ovat uusia, mutta niitä voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin [vrt. G. Jones "The Knoeve-nagel Condensation", Org. Reactions Voi. XV, 204 ff (1967)].
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on odottamaton ja 20 arvokas farmakologinen vaikutusspektri. Niitä voidaan käyttää sydänlääkkeinä sydämen supistuskyvyn parantamiseksi. Sen lisäksi niitä voidaan käyttää siitä johtuen, että ne lisäävät kalsiumionien virtausta soluun, verenpainetta alentavina aineina, verensokerin alentamiseksi, limakal-25 vojen kokoonpainamiseksi, ja haluttaessa vaikuttaa suola-ja nestetasapainon säilymiseen.
Keksinnön mukaiset yhdisteet toimivat täysin vastakkaisella tavalla kuin FI-patentista 55186 ja FI-patent-tihakemuksesta 811437 tunnetut dihydropyridiinit, jotka 30 osoittavat verisuonia laajentavaa vaikutusta. Näin ollen ei suoraan pystytä vertaamaan uusien ja tunnettujen yhdisteiden vaikutuksia, koska on kysymys täysin erilaisista toimintatavoista.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa tun-35 netulla tavalla tavallisiksi seosmuodoiksi kuten table- 8 82463 teiksi, kapseleiksi, lääkerakeiksi, pillereiksi, granulaa-teiksi, aerosoleiksi, siirapeiksi, emulsioiksi, suspensioiksi ja liuoksiksi, käyttämällä neutraaleja, toksit-tornia, farmaseuttisesti sopivia kantajia tai liuottimia.
5 Tällöin terapeuttisesti vaikuttavaa yhdistettä on kulloinkin oltava läsnä konsentraatioin noin 0,5 - 90 paino-% koko seoksesta, se on määrin, jotka riittävät ilmoitetun annostusalueen saavuttamiseen.
Seosmuotoja valmistetaan esimerkiksi laimentamalla 10 vaikutusaineita liuottimilla ja/tai kantaja-aineilla, käyttämällä mahdollisesti emulgointiaineita ja/tai disper-gointiaineita, jolloin esim. käytettäessä laimentimena vettä, apuliuottimina voidaan mahdollisesti käyttää orgaanisia liuottimia.
15 Esimerkkeinä apuaineista mainittakoon:
Vesi, toksittomat orgaaniset liuottimet, kuten parafiinit (esim. maaöljyfraktiot), kasvisöljyt (esim. maapähkinä-/seesamiöljy), alkoholit (esim. etyylialkoholi, glyseriini), glykolit (esim. propyleeniglykoli, polyety-20 leeniglykoli), kiinteät kantaja-aineet, kuten esim. luonnon kivijauheet (esim. kaoliinit, savimaat, talkki, liitu), synteettiset kivijauheet (esim. suuridispersioiset piihappo, silikaatit), sokerit (esim. ruoko-, maito- ja rypälesokerit), emulgointiaineet (esim. polyoksietyleeni-25 rasvahappo-esterit, polyoksietyleenirasva-alkoholi-eet- terit, alkyylisulfonaatit ja aryylisulfonaatit), disper-gointiaineet (esim. ligniini, sulfiittijätelipeät, metyy-liselluloosa, tärkkelys ja polyvinyylipyrrolidoni) ja liu-kuaineet (esim. magnesiumstearaatti, talkki, steariinihap-30 po ja natriumlauryylisulfaatti).
Anto tapahtuu tavalliseen tapaan, ensisijaisesti suun kautta tai parenteraalisesti, erityisesti kielen pinnan kautta tai laskimonsisäisesti. Suun kautta annettaessa tabletit voivat luonnollisestikin sisältää mainittujen 35 kantajien ohella myös lisäaineita, kuten natriumsitraat-
II
f 82463 tia, kalsiumkarbonaattia ja dikalsiumfosfaattia yhdessä erilaisten täyteaineiden, kuten tärkkelyksen, ensisijaisesti perunatärkkelyksen, liivatteiden ja näiden kaltaisten aineiden kanssa. Edelleen tabletointiin voidaan käyt-5 tää liukuaineita, kuten magnesiumstearaattia, natrium-lauryylisulfaattia ja talkkia. Kun kyseessä ovat vesisuspensiot ja/tai eliksiirit, jotka on tarkoitettu käytettäviksi suun kautta antaen, vaikutusaineiden joukkoon voidaan lisätä edellä mainittujen apuaineiden lisäksi erilai-10 siä makua parantavia aineita tai väriaineita.
Annon tapahtuessa parenteraalisesti voidaan käyttää vaikutusaineiden liuoksia käyttämällä sopivia nestemäisiä kantaj a-aineita.
Tehoavien tulosten saavuttamiseksi yleensä edulli-15 siksi ovat osoittautuneet, annon tapahtuessa laskimonsisäisesti, määrät noin 0,001 - 1 mg/kg, ensisijaisesti noin 0,01 - 0,5 mg/kg, ja annon tapahtuessa suun kautta, annostus on noin 0,01 - 20 mg/kg, ensisijaisesti 0,1 - 10 mg/kg.
20 Siitä huolimatta voi mahdollisesti olla välttämä töntä poiketa mainituista määristä, riippuen koe-eläimen kehon painosta tai antotavasta, mutta myös riippuen eläinlajista ja niiden yksilöllisestä suhtautumisesta lääkkeeseen tai tämän seosmuotoon ja ajankohdasta tai antovälis-25 tä, jolloin anto tapahtuu. Siten eräissä tapauksissa voidaan riittävän hyvin tulla toimeen edellä mainittuja minimimääriä pienemmin määrin, kun taas toisissa tapauksissa mainittu yläraja joudutaan ylittämään. Suurempia määriä annettaessa voi olla suositeltavaa jakaa nämä useammiksi 30 yksittäisiksi päivän aikana annettaviksi annoksiksi. Ihmisten lääkintään käytettäessä annostusalueen voidaan o-dottaa olevan sama. Näin ollen tällöin ovat voimassa myös edellä esitetyt suositukset.
10 82463
Farmakologisten kokeiden tulokset
Marsujen sydämistä eristettiin vasemmat eteiset ja ripustettiin termostaatilla säädettävään 32® C elinkyl-pyyn. Inkubaatioväliaineena oli Krebs-Henseleit-liuos, 5 jonka koostumus oli: 118,5 mmol/1 NaCl, 4,75 mmol/1 KC1, 1,19 mmol/1 MgS04, 25 mmol/1 NaHC03, 0,013 mmol/1 NaEDTA
1,8 mmol/1 CaCl2; tähän liuokseen lisättiin 10 mmol/1 glukoosia energialähteeksi. Liuokseen johdettiin Carbogen-seosta (95 % C02, 5 % 02) pH-arvon 7,4 ylläpitämiseksi. Valo semmat eteiskammiot pingotettiin elinkylpyyn säätämällä tietty perusjännitys ja jännitys rekisteröitiin voimanmit-tauslaitteella. Säännöllisin aikavälein tapahtuvat sähköiset kiihotukset rekisteröitiin jatkuvasti nopean piirturin avulla. Kulloinkin läsnäolevat keksinnön mukaiset yhdis-15 teet aiheuttivat sen, että 100 % asetetusta lähtöarvosta päästiin prosentuaaliseen muutokseen. Tulokset on esitetty taulukossa I.
Taulukko I
Kaavan 1 mukaisten yhdisteiden, joissa X on rikki 20 tai happi, vaikutus sydämen supistuskykyyn
Esim.nro X Pitoisuus Supistuskyvyn prosen- (g/ml) tuaalinen muutos (%) 10 S 10'5 +25 11 0 10‘5 +89 25 12 O 10'5 +50 15 0 10'5 +20 16 0 10'5 +25 17 O 10*5 +40 18 O 10'5 +20 30 19 0 10'5 +78 23 0 10'5 +42 26 O 10’5 +20 27 O 10’5 +30 41 O 10'5 +30 35 36 S 10"5 +36
II
11 82463
Positiivisen inotrooppisen vaikutuksen tutkiminen
Marsujen sydämistä eristetään vasemmat eteiset ja ripustetaan termostaatilla säädettävään elinkylpyyn, joka 5 sisältää isotonista kivennäissuolaliuosta, joka on sovitettu kehon nesteiden ioniympäristön ja pH-arvon mukaiseksi ja jossa on sopivia ravintoaineita. Tähän elinkylpyyn johdetaan kaasuseosta, joka koostuu hapesta ja hiilidioksidista, jolloin hiilidioksidipitoisuus on mitoitettu si-10 ten, että elinkylvyn pH-arvo pysyy vakiona. Vasemmat eteiset pingoitetaan elinkylpyyn, jännitys rekisteröidään voi-manmittauslaitteen avulla, jolloin säädetään tietty perus-jännitys. Tämän jälkeen vasempia eteisiä kiihoitetaan jatkuvasti määrätyin välimatkoin sähköisesti ja rekisteröi-15 dään tästä aiheutuvat supistukset. Vaikutusaineen lisäämisen jälkeen supistuksia rekisteröidään edelleen. Supistumisen voimistumista vähintään 25 % pidetään merkittävänä positiivisena inotrooppisena vaikutuksena.
Korostunut vaikutus on sellaisilla yleiskaavan 20 (I) mukaisilla yhdisteillä, joilla osoittautuu olevan eristetyn marsun sydämen vasemmassa eteisessä positiivinen inctrooppinen vaikutus seuraavan koejärjestelyn yhteydessä jo konsentraation ollessa 10"5 g/ml. Esimerkkinä mainittakoon: 25 Δ dp/dt
Esimerkki 2 + 36 %
Esimerkki 5 + 25 % 30 Esimerkki 7 + 33 %
Esimerkki 9 + 40 %.
12 82463
Esimerkkejä
Esimerkki 1 2,6-dimetyyli-5-nitro-4-(2-fenyyli-4-okso-4H-kro-meeni-8-yyli )-1,4-dihydropyridiini-3-karboksyyli-hap-5 pometyy1iesteri H, COOC NO,
10 XiC
HjC^N^CHa
H
Seosta, jossa oli 10 mmoolia 2-fenyyli-4-okso-4H-kromeeni-8-aldehydiä, 10 mmoolia 3-aminokrotonihappometyy- 15 liesteriä ja 10 mmoolia nitroasetonia 20 ml:ssa abs. etanolia, keitettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia, haihdutettiin kuiviin ja kiteytettiin metanolista.
Sp.: >260° C.
Esimerkki 2 20 5-syaano-2,6-dimetyyli-4-(2-fenyyli-4-okso-4H- tiokromeeni-8-yyli) -1,4-dihydropyridiini-3-karboksyylihap-pobutyyliesteri
O
* T Toj
H * C < OOC.NAy CN
CH,
H
30 Seosta, jossa oli 10 mmoolia 2-fenyyli-4-okso-4H- tiokromeeni-8-aldehydiä, 10 mmoolia asetetikkahappobutyy-liesteriä ja 10 mmoolia 3-aminokrononinitriiliä 30 ml:ssa etanolia, keitettiin palautusjäähdyttäen yön ajan, haihdutettiin kuiviin ja kiteytettiin etyyliasetaatista.
35 Sp.: 197-206° C.
Il i3 82463
Esimerkki 3 2,6-dimetyyli-5-nitro-4-(2-fenyyli-4-okso-4H-tio-kromeeni-8-yyli)-l,4-dihydropyridiini-3-karboksyylihappo-metyyliesteri
5 X
γ s \o)
HjCOOC NO j 10 HjC CHa
H
Seosta, jossa oli 20 mmoolia 2-fenyyli-4-okso-4H-tiokromeeni-8-aldehydiä, 20 mmoolia nitroasetonia ja 20 mmoolia 3-aminokrotonihappometyyliesteriä 30 ml:ssa etano-15 lia, keitettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia, haihdutettiin kuiviin ja kromatografoitiin tolueeni/etyyliasetaatti seoksella 1:1 silikageelillä, jolloin eristettiin voimakkaan keltaiseksi värjäytynyt täplä.
Sp.: 209-211° C (metanolista).
I__ i4 82463 tn ^ Z w :¾ t/j a ci d _ .2 ^ en m ^ ^ ^ ^ ^ ^ 5 a .* ro —' ^ > 2 ri o u -< o ^ r- 1/1 Γ2 5r - o -(1--4 0 -f „ _ _ ^ 7 w 11(1 JOOCNI* “f oociinr-ioinin — ^ ' ' oSoO ^(νιΓΜΓΜϋ-ιΟ < £ S S C4 <N - Λ A ~ ~ / ** ^ o =/ x § 5
γΟ/ ( z= X W WW M W.M 10° C O
° ^γ ^ 0 = --—---- 1 , cs * ~ U X X Ä = - 1 u o u = - = 1
~„*r«***3C3CX ·- r-H
?! ^XU3=CU--3X
« uu — au—uu "» “ I I l I t I > 1 u ° ε r—i <0 —"— — > I t Co).....(=)@ 0
E
m - -- . -. ------- I, -I — ...
<3
4J
r-t c .* m ^ ^ r* co σχ o ^ ^ ^ (U *-* ^ *“ 0) ε £ «Η •h tn tn ω ω is 8 2 46 3
«H
3 3¾ 5 § ^ --1 --1 —I --t —I ^ «-< ,-( ^ Η —I ” ,-1 "U li 6 3 fi * >5 k _ U tntN<N\0 *«3» o O r^ o # ΐΠνΟχΠΓΟ ^ Π <W> fN CN <N | <ΝΓΜ ^
Il 1 10 (I 101 IU-V1 • r*·* ι-h m ό Ocoör^r^tn-oo C νπ υΊ tn o (N «y m tn cn *r W »"<«—* rs CN Λ <N ‘ <N (N Λ · fN CS ^
* O O O O O OOOOCCCC
ci —* ~ C c — — — — cc • M · · · *— ^ « 2 ** * χχχχ *»·««« X « «XX «« «xxxx «XUUCJ <J CJ u u « - - -
U O I II II I I CJUUCJ
.M» rt c — Λ Λ w «« ax· a ο a x cj ^ 11« Λ Λ m w «t rt os -- a — — — cj xx < - XX XX V'X 0 u ,: [ s (o) 1 s f g (φ 0 § §
H
M „ · *K ^mvop-® ^ o 01 n
jj >H i-H <N fN CN CNr^fN
cn ω ie 8 2 463 (Λ 2 :r3 j 1' [/1 J2 .2 <Ή »—t 1—4 r-4 r-4 ^ ^ »“* £ δ ^ j i2Uj___ CJp*«<NCO C\ Γ- «‘‘Ί f"* • ΙΛ rn TJ» «<* ιΛ ^ U"1 *— r-π I—< rs» rs rv rs • i I I o O I I I »
Cu uncor-*ovo Γ*"» vO o ^ vn <N TT Γ4 <N •'T m <"“> u'l
<—* *—< fN /N A £N ' CN CW
x ° c o c o o o c a «· 0S ^ ^ _ —. c r* « « m *»
• ^ * X X X Ä X
^ X
* ” » ^ ο υ υ u cj υ .: u cj u I I I I I 1 *» λ
X X
0 u = 1 I u ^ : i ί i » = Coj "(Ο) β β Ίο) •H · "jrj r- a ct> o ·—* γί ^ ^''ί? e «NfNrjmm n <"“> ^ '/ a
II
17 8 2463 I_,_ — ΰ ή m αο oo as o o rs <- r- i o I I I O I 1 < r~ Ο fN Ό Ο Γ~ ^ (S vo^rMrvivor-
_/ j-ι w A (N <N <N Λ ΓΊ -H
c~/ X u ϋ--:- \^-y~ \ /2 ~ x wwwwcoo °=\ C* O — ________---- si
N
- x x ac o u
» I II
x >· x u —· u I « I « "
« n X <* « X X
" x x υ s s ~ ~ c u o — o u o u
!h I I I I I I I
4J
JJ -1 . I - - ------
CJ
XJ
<n · „
a S
s « rn) •h i KJ » * * 1 · - S -= x
Si ϋ Ή (T3 -¾---——- έ <Ν c 5 ^ "£ p>» CO o O ι—4 ΓΗ m ^nnnm^-v·^
3 S
Claims (5)
1. Menetelmä terapeuttisesti käytettävien dihyd-ropyridiinien valmistamiseksi, joiden yleiskaava on VV... o (I) 10 ΛΑ,/Rs v° Tl */TiR^ jossa H
15 A-Rj^ on fenyyli, bentsyyli, tienyyli, C^-C^-alkyyli, syklo-alkyyli, joka sisältää korkeintaan 7 hiiliatomia, tai alk-oksikarbonyyli, jonka alkoksiosassa on 1-4 hiiliatomia, jolloin fenyyli- ja bentsyyliryhmät ovat mahdollisesti substituoituja halogeenilla, C^-Cg-alkyylillä tai Cj-C^-alk- 20 oksilla, R4 on suoraketjuinen, sivuketjuinen tai syklinen, tyydytetty tai tyydyttämätön hiilivetytähde, jossa on 1-20 hiili-atomia ja jossa mahdollisesti on substituenttina metoksi, halogeeni tai fenyyli,
25 R5 ja R7 voivat olla samoja tai erilaisia ja merkitsevät Cj^-Cg-alkyylitähdettä, R8 merkitsee nitroa tai syanoa, ja X merkitsee happea tai rikkiä, tunnettu siitä, että
30 A) yleiskaavan II mukaisten aldehydien H O . [6TT Tk X A_R1 (II) ··- 35 O V H 19 82463 jossa ryhmillä R1# A ja X edellä mainittu merkitys, annetaan reagoida yleiskaavan III mukaisten enamiinien 0 5 *1- 0 J| R{m2 <‘in jossa ryhmillä R4 ja R5 edellä mainittu merkitys, ja yleiskaavan IV mukaisten ketonien kanssa
10 R X' ~
0 R7 15 jossa ryhmillä R7 ja R8 on edellä mainittu merkitys, mahdollisesti inerttien orgaanisten liuottimien läsnäollessa välillä 20 ja 150° C olevissa lämpötiloissa, tai B) yleiskaavan II mukaisten aldehydien, jossa kaavassa ryhmillä Rj, A ja X on edellä mainittu merkitys, 20 annetaan reagoida yleiskaavan V mukaisten ketonien A °Ao
25 R5 jossa ryhmillä R4 ja Rs on edellä mainittu merkitys, ja yleiskaavan VI mukaisten enamiinien kanssa x"8
30 H_N*— *7 (VI) jossa ryhmillä R7 ja R8 on edellä mainittu merkitys, mahdollisesti inerttien orgaanisten liuottimien läsnäol-35 lessa välillä 20 ja 150° C olevissa lämpötiloissa,tai 2o 8 2 46 3 C) ylideeniyhdisteiden, joiden yleiskaava VII on ΚΧ (VII)
5. Y A-Ri r5^0 jossa ryhmillä Rlr R4, R5, A ja X on edellä mainittu merki- 10 tys, annetaan reagoida yleiskaavan VI mukaisten enamiinien kanssa, jossa kaavassa ryhmillä R7 ja Hs on edellä mainittu merkitys, mahdollisesti inerttien orgaanisten liuottimien läsnäollessa lämpötilojen ollessa välillä 20 ja 150® C, tai
15 D) bentsylideeniyhdisteiden, joiden yleiskaava Vili on o
20 L^R8 (VIII)
0 R·^ jossa ryhmillä Rlf R7, R8, A ja X on edellä mainittu merki- 25 tys, annetaan reagoida yleiskaavan III mukaisten enamiinien kanssa, jossa kaavassa ryhmillä R4 ja R5 on edellä mainittu merkitys, mahdollisesti inerteissa orgaanisissa liuottimissa lämpötilojen ollessa 20-150°C.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että reagoivien aineiden annetaan reagoida keskenään ekvimoolimäärin.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmävaihtoehdossa A yhdisteitä III tai IV, menetelmävaihtoehdossa B yhdisteitä V 35 21 82463 tai VI, menetelmävaihtoehdossa C kaavan VI mukaista yhdistettä ja menetelmävaihtoehdossa D kaavan III mukaista yhdistettä käytetään enintään 3 moolisuhteen ylimäärin.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan lämpötilojen ollessa 30-120° C.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan liuottimen kiehumislämpötilassa. 10 22 8 2 4 6 3
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3311005 | 1983-03-25 | ||
| DE19833311005 DE3311005A1 (de) | 1983-03-25 | 1983-03-25 | Chromon- und thiochromonsubstituierte 1,4-dihydropyridinderivate, mehrere verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI841154A0 FI841154A0 (fi) | 1984-03-22 |
| FI841154A FI841154A (fi) | 1984-09-26 |
| FI82463B FI82463B (fi) | 1990-11-30 |
| FI82463C true FI82463C (fi) | 1991-03-11 |
Family
ID=6194712
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI841154A FI82463C (fi) | 1983-03-25 | 1984-03-22 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara dihydropyridiner. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4540789A (fi) |
| EP (1) | EP0123112B1 (fi) |
| JP (1) | JPS59176281A (fi) |
| KR (1) | KR910007973B1 (fi) |
| AT (1) | ATE37367T1 (fi) |
| AU (1) | AU558035B2 (fi) |
| CA (1) | CA1236460A (fi) |
| DE (2) | DE3311005A1 (fi) |
| DK (1) | DK163733B (fi) |
| ES (4) | ES8607290A1 (fi) |
| FI (1) | FI82463C (fi) |
| HU (1) | HU191302B (fi) |
| NO (1) | NO840951L (fi) |
| ZA (1) | ZA842165B (fi) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8412208D0 (en) * | 1984-05-12 | 1984-06-20 | Pfizer Ltd | Quinolone inotropic agents |
| IT1190405B (it) * | 1985-10-22 | 1988-02-16 | Recordati Chem Pharm | Derivati del flavone |
| DE3601397A1 (de) * | 1986-01-18 | 1987-07-23 | Bayer Ag | Substituierte 1,4-dihydropyridin-3-carbonsaeurepiperazide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| IN164232B (fi) * | 1986-04-11 | 1989-02-04 | Hoechst India | |
| DE3712369A1 (de) * | 1987-04-11 | 1988-10-27 | Bayer Ag | Substituierte 5-nitro-1,4-dihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung |
| US5045551A (en) * | 1989-09-19 | 1991-09-03 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity |
| DE4011105A1 (de) * | 1990-04-06 | 1991-10-10 | Bayer Ag | Neue 4-chinolyl-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| US5204472A (en) * | 1990-04-06 | 1993-04-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Quinoline and isoquinoline intermediates |
| JPH0413679A (ja) * | 1990-05-07 | 1992-01-17 | Wakunaga Pharmaceut Co Ltd | 新規ジヒドロピリジン誘導体 |
| DE4321030A1 (de) * | 1993-06-24 | 1995-01-05 | Bayer Ag | 4-bicyclisch substituierte Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimittel |
| DE102005034267A1 (de) | 2005-07-22 | 2007-01-25 | Bayer Healthcare Ag | 4-Chromenonyl-1,4-dihydropyridine und ihre Verwendung |
| DE102005034264A1 (de) * | 2005-07-22 | 2007-02-01 | Bayer Healthcare Ag | 4-Chromenonyl-1,4-dihydropyridincarbonitrile und ihre Verwendung |
| DE102006026585A1 (de) * | 2006-06-07 | 2007-12-13 | Bayer Healthcare Aktiengesellschaft | Substituierte 4-Aryl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine und ihre Verwendung |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3201406A (en) * | 1963-02-11 | 1965-08-17 | Upjohn Co | Pyridylcoumarins |
| DE3412947A1 (de) * | 1984-04-06 | 1985-10-17 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Tetrahydothienopyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
-
1983
- 1983-03-25 DE DE19833311005 patent/DE3311005A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-02-29 DK DK145384A patent/DK163733B/da not_active Application Discontinuation
- 1984-03-13 NO NO840951A patent/NO840951L/no unknown
- 1984-03-14 US US06/589,436 patent/US4540789A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-03-16 AT AT84102903T patent/ATE37367T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-03-16 EP EP84102903A patent/EP0123112B1/de not_active Expired
- 1984-03-16 DE DE8484102903T patent/DE3474144D1/de not_active Expired
- 1984-03-20 AU AU25914/84A patent/AU558035B2/en not_active Ceased
- 1984-03-21 ES ES530802A patent/ES8607290A1/es not_active Expired
- 1984-03-22 FI FI841154A patent/FI82463C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-03-23 HU HU841178A patent/HU191302B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-03-23 ZA ZA842165A patent/ZA842165B/xx unknown
- 1984-03-23 CA CA000450362A patent/CA1236460A/en not_active Expired
- 1984-03-23 JP JP59054581A patent/JPS59176281A/ja active Granted
- 1984-03-24 KR KR1019840001522A patent/KR910007973B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-02-20 ES ES552230A patent/ES8705428A1/es not_active Expired
- 1986-02-20 ES ES552232A patent/ES8705430A1/es not_active Expired
- 1986-02-20 ES ES552231A patent/ES8705429A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3474144D1 (en) | 1988-10-27 |
| EP0123112A3 (en) | 1987-07-22 |
| US4540789A (en) | 1985-09-10 |
| DK145384D0 (da) | 1984-02-29 |
| HUT34186A (en) | 1985-02-28 |
| FI841154A0 (fi) | 1984-03-22 |
| AU558035B2 (en) | 1987-01-15 |
| KR840008023A (ko) | 1984-12-12 |
| JPS59176281A (ja) | 1984-10-05 |
| NO840951L (no) | 1984-09-26 |
| AU2591484A (en) | 1984-09-27 |
| CA1236460A (en) | 1988-05-10 |
| FI82463B (fi) | 1990-11-30 |
| ES552231A0 (es) | 1987-05-01 |
| FI841154A (fi) | 1984-09-26 |
| EP0123112B1 (de) | 1988-09-21 |
| KR910007973B1 (ko) | 1991-10-05 |
| JPH0549671B2 (fi) | 1993-07-26 |
| ZA842165B (en) | 1984-10-31 |
| ES552232A0 (es) | 1987-05-01 |
| EP0123112A2 (de) | 1984-10-31 |
| ES552230A0 (es) | 1987-05-01 |
| ES8705429A1 (es) | 1987-05-01 |
| ES530802A0 (es) | 1984-11-01 |
| ES8705430A1 (es) | 1987-05-01 |
| DK163733B (da) | 1992-03-30 |
| ES8607290A1 (es) | 1986-06-16 |
| ES8705428A1 (es) | 1987-05-01 |
| DK145384A (da) | 1984-09-26 |
| DE3311005A1 (de) | 1984-09-27 |
| HU191302B (en) | 1987-02-27 |
| ATE37367T1 (de) | 1988-10-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI82463C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara dihydropyridiner. | |
| SU1528321A3 (ru) | Способ получени производных индолизина или их фармацевтически приемлемых солей | |
| JP5124780B2 (ja) | 蛍光プローブ | |
| KR100809205B1 (ko) | 비아릴옥시메틸아렌-카복실산 | |
| US4267184A (en) | Antiinflammatory 4,5-diaryl-2-(substituted-thio)pyrroles and their corresponding sulfoxides and sulfones | |
| AU784827B2 (en) | Substituted 3-phenyl-5-alkoxi-1,3,4-oxdiazol-2-one and use thereof for inhibiting hormone-sensitive lipase | |
| KR840007225A (ko) | 치환된 4-아미노 메틸렌-크로만 및-크로멘의 제조방법 | |
| JP2006219453A (ja) | キノリン環を母核とする金属識別型二波長性蛍光分子 | |
| US4555512A (en) | Circulation-active novel chromone- and thiochromone-substituted 1,4-dihydropyridine-lactones | |
| Boschi et al. | Nitrooxymethyl‐Substituted Analogues of Rofecoxib: Synthesis and Pharmacological Characterization | |
| CH624934A5 (fi) | ||
| CA2330351C (fr) | Nouvelles urees lineaires ou cycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| KR840000172A (ko) | 살균용과 생장조절용 조성물 및 그 제조 | |
| US4628107A (en) | Intermediate 8-carboxaldehyde-(-chromone and -thiochromone) derivatives | |
| US5043142A (en) | Alpha-hydroperoxyisopropylphenyl compounds and process for preparing the same | |
| US4537881A (en) | 5-Nitro 1,4-dihydropyridines having a positive inotropic effect | |
| US4647568A (en) | Circulation-active hydroxy-tetra-hydropyridinelactones | |
| KR100399348B1 (ko) | 폴리에톡실화비타민c유도체및그의제조방법 | |
| US3980689A (en) | N-(2,5-dichloro-4-thiocyanatophenyl)-β-alanine | |
| JP2001106708A (ja) | 重合防止剤、重合防止方法およびモノマー組成物 | |
| RU2157364C1 (ru) | Смесевой пластификатор | |
| PT86837B (pt) | Processo para a preparacao de novas heterociclil-2-propino-1-aminas com accao inibidora da dopamina beta-hidroxilase e de composicoes farmaceuticas que as contem | |
| Ohmori et al. | Further polarographic studies on the condensation products of dehydro-L-ascorbic acid with o-phenylenediamine in acetate buffer, pH 3.6 | |
| SU1217253A3 (ru) | Способ получени пирбутерола дигидрохлорида | |
| JPS59176272A (ja) | クロモ−ン−８−アルデヒド類およびチオクロモ−ン−８−アルデヒド類並びにそれらの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BAYER AKTIENGESELLSCHAFT |