DK163733B - Chromon- og thiochromonsubstituerede 1,4-dihydropyridinderivater, laegemidler indeholdende disse derivater og laegemidlernes fremstilling - Google Patents
Chromon- og thiochromonsubstituerede 1,4-dihydropyridinderivater, laegemidler indeholdende disse derivater og laegemidlernes fremstilling Download PDFInfo
- Publication number
- DK163733B DK163733B DK145384A DK145384A DK163733B DK 163733 B DK163733 B DK 163733B DK 145384 A DK145384 A DK 145384A DK 145384 A DK145384 A DK 145384A DK 163733 B DK163733 B DK 163733B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compounds
- carbon atoms
- formula
- alkyl
- derivatives
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
i
DK 163733 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte chromon- og thiochromonsubstituerede 1,4-dihydropyridin-derivater, lægemidler indeholdende disse, især lægemidler, som påvirker kredsløbet, samt lægemidlernes fremstilling.
5 De hidtil ukendte chromon- og thiochromonsubstituerede 1,4-dihydropyridinderivater ifølge opfindelsen har den almene formel O e (I) 15 E7
H
i hvilken A-R1 betyder phenyl, benzyl, thienyl, alkyl med op til 10 20 carbonatomer, cycloalkyl med op til 7 carbonatomer eller alkoxycarbonyl med op til 4 carbonatomer i alkoxygruppen, idet phenyldelene eventuelt er substitueret med halogen, alkyl med op til 6 carbonatomer eller alkoxy med op til 4 carbonatomer, 25 R8 betyder nitro eller cyano, r5 og R^ er ens eller forskellige og betyder alkyl med op til 6 carbonatomer, X betyder O eller s, og R4 betyder en ligekædet, forgrenet eller cyclisk, mættet 30 eller umættet carbonhydridgruppe med op til 12 carbonatomer, der eventuelt er substitueret med methoxy, halogen eller phenyl, eller er farmaceutisk uskadelige salte deraf.
Fra DE offentliggørelsesskrift nr. 3.130.041 kendes der en række l,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-(nitro eller cyano)-35 pyridin-5-carboxylsyreestere, som i 4-stilling bærer pyridin-eller substituerede phenylgrupper. De kendte forbindelser 2
DK 163733 B
er angivet at have de samme typer virkninger som forbindelserne med formlen I, men de sidstnævnte forbindelser ifølge opfindelsen har overraskende vist sig, at have en langt gunstigere virkningsprofil end de kendte forbindelser.
5 Ved sammenligningsforsøg under anvendelse af narkotiserede hunde er forbindelserne ifølge opfindelsen fra eksempel 2, 5, 37 og 38 blevet sammenlignet med forbindelserne ifølge eksempel 26 og 40 i DE offentliggørelsesskrift nr. 3.130.041, idet man hver gang har målt forsøgsdyrets EKG, blodtryk, 10 hjerte-tids-volumen og trykket i den venstre ventrikel. Som parameter for inotropien bestemmes trykstigningshastigheden. Negativt inotrope forbindelser viser en mindre værdi end kontrollen, og positivt inotrope forbindelser viser en højere trykstigningshastighed end kontrollen. Indgivelsen af for-15 søgsforbindelserne sker i opløst form ved injektion i vena femoralis.
Det har vist sig, at forbindelsen ifølge eksempel 40 i DE offentliggørelsesskriftet udviser negativ inotrop virkning og derfor ikke er sammenlignelig med de positivt ino-20 trope forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse, jfr. de i det følgende angivne måleresultater for de her omhandlede forbindelser. Forbindelsen ifølge eksempel 26 i DE offentliggørelsesskriftet udviser ganske vist en positiv inotrop virkning, men udløser imidlertid allerede arytmier 25 ved en dosering på 3 /tg pr. kg. Fremkomsten af ary tmier er som bekendt prohibitiv for udviklingen eller anvendelsen af lægemiddelvirksomme forbindelser ("killing factor"). I modsætning hertil udviser de undersøgte forbindelser ifølge opfindelsen en sammenlignelig positiv inotrop virkning uden 30 tegn på arytmier, og selv ved doseringer på op til 100 pg pr. kg konstateres der ved forbindelserne ifølge opfindelsen ingen arytmier.
Forbindelserne (I) ifølge opfindelsen kan foreligge i form af isomere, isomerblandinger, racemater og optiske 35 antipoder samt deres farmaceutisk uskadelige salte.
Som salte kan der eksempelvis nævnes hydrochlorider, 3
DK 163733 B
hydrogensulfater, sulfater, hydrogenphosphater, acetater, maleinater, benzoater, citronater, tartrater eller lactater.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse med den almene formel (I) kan fremstilles ved, at 5 a) aldehyder med den almene formel C0"A-R1 (II> i hvilken A-R^· og X har de ovenfor angivne betydninger, omsættes med enaminer med den almene formel 0 15 R4-0 I (III) R5/i^NH2 i hvilken R4 og R5 har de ovenfor angivne betydninger, og ketoner med den almene formel 20 ,R8 JLB7 <iv>
o R
i hvilken R7 og R8 har de ovenfor angivne betydninger, eventuelt i nærværelse af indifferente organiske opløsnings-25 midler, ved temperaturer mellem 20 og 150’C, eller at b) aldehyder med den almene formel (II), i hvilken A-R1 og X har den ovenfor angivne betydning, omsættes med ketoner med den almene formel R^° i hvilken R4 og R5 har de ovenfor angivne betydninger, og enaminer med den almene formel 35 . R8
h2n R
4
DK 163733 B
i hvilken R7 og R8 har de ovenfor angivne betydninger, eventuelt i nærværelse af indifferente organiske opløsningsmidler, ved temperaturer mellem 20 og 150 ”.C, eller at c) ylidenforbindelser med den almene formel 5 0 0 ^y^X^A-R1 (vil) 10 r4-o''[ *5Λο i hvilken A-R1, R4, R5 og X har de ovenfor angivne betydninger, omsættes med enaminer med den almene formel (VI), i 15 hvilken R7 og R8 har de ovenfor angivne betydninger, eventuelt i nærværelse af indifferente organiske opløsningsmidler, ved temperaturer mellem 20 og 150"C, eller at d) benzylidenforbindelser med den almene formel 0 20 X ^ A-R1 (VIII)
A
25 OR
i hvilken A-R1, R7, R8 og X har de ovenfor angivne betydninger, omsættes med enaminer med den almene formel (III), i hvilken R4 og R5 har de ovenfor angivne betydninger, eventuelt i indifferente organiske opløsningsmidler, ved tempera- 30 turer fra 20°C til 150°C.
Det foretrækkes at anvende fremgangsmådevariant a), såfremt gruppen R8 er nitro, fremgangsmådevariant b) og c), såfremt gruppen R8 er cyano, og fremgangsmådevariant d), såfremt R8 er nitro eller cyano.
35 Reaktanternes mængdeforhold til hinanden er vilkår
lige, men det foretrækkes at anvende ækvimolære mængder. I
5
DK 163733 B
fremgangsmådevariant a) kan forbindelserne med formlerne III eller IV, i fremgangsmådevariant b) kan forbindelserne med formlerne V eller VI, i fremgangsmådevariant c) kan forbindelserne med formlen VI, og i fremgangsmådevariant d) 5 kan forbindelserne med formlen III, også anvendes i et overskud på indtil 3 mol.
Omsætnings tempera turerne ved alle fremgangsmådevarianterne ligger fortrinsvis fra 30 til 120°c, idet de anvendte opløsningsmidlers kogetemperaturer især er de foretrukne.
10 Når der arbejdes i nærværelse af organiske opløsnings midler, kommer alle indifferente opløsningsmidler i betragtning, f.eks. alkohol, eddikesyre, benzen og/eller toluen.
De til fremstillingen af forbindelserne med formlen I anvendte aldehyder med formlen II er nye og kan, når X = 15 S, fremstilles ved, at thiochromoner med formlen 0 a sAw 20 0 0CH3 i hvilken A-R1 har de ovennævnte betydninger, reduceres til benzylalkoholer, hvorefter benzylalkoholerne med formlen
H
A i 25 T A-R1 ch2oh oxideres til aldehyder med oxidationsmidler.
De som udgangsstoffer anvendte thiochromoner er kendte forbindelser eller kan fremstilles ifølge kendte metoder 30 (Bossert. Lieb. Ann. 680. 40 (1964)).
Til reduktionen til benzylalkoholen kan der anvendes indifferente organiske opløsningsmidler, f.eks. ethere, såsom dioxan, diethylether, tetrahydrofuran og dimethoxy-ethan, eller aromater, f.eks. toluen eller benzen. Som re-35 duktionsmidler kan der f.eks. nævnes alkalimetalaluminium-hydrider, f.eks. LiAlH4, eller alkylaluminiumhydrider, f.eks.
DK 163733 B
6 diisobutylaluminiumhydrid.
Ved denne reduktion arbejdes der fortrinsvis i et temperaturområde fra -100“C til +60°C, især i et område fra -60®C til +30®C.
5 Omsætningen sker sædvanligvis ved normalt tryk, men kan også gennemføres ved forhøjet tryk.
Reduktionsmidlet tilsættes i de for fagmanden velkendte mængder, fortrinsvis i mængder på mindst fire og højst 8 hydridækvivalenter. * 10 Til oxidationen af benzylalkoholen til aldehydet kan der anvendes de samme opløsningsmidler som ved reduktionen, idet der dog yderligere også kan anvendes halogenerede car-bonhydrider, f.eks. chloroform og methylenchlorid, eller ketoner, f.eks. acetone.
15 Som oxidationsmidler kan der anvendes de sædvanligvis til oxidationer anvendte overgangsmetaloxider, dog fortrinsvis mangandioxid.
Ved gennemførelsen af oxidationen arbejdes der normalt i et temperaturområde fra -30°C til +200®c, men fortrinsvis 20 ved kogepunktet for det til enhver tid anvendte opløsningsmiddel .
Oxidationen sker sædvanligvis ved normalt tryk, men kan også gennemføres ved forhøjet tryk.
Oxidationsmidlet kan anvendes i en mængde fra 3 til 25 20, fortrinsvis fra 5 til 10 oxidationsækvivalenter. Det kan også være hensigtsmæssigt fra tid til anden at sætte et frisk oxidationsmiddel til reaktionsudgangsmaterialet.
De til fremstillingen af forbindelserne med formlen I anvendte aldehyder med formlen II kan, når X = 0, frem-30 stilles ved, at chromoner med formlen 0 7
DK 163733 B
i hvilken A'-R·*· har den ovenfor for A-R1 angivne betydning med den begrænsning, at R^-A' ikke indeholder en alkylenkæde, og R3 betyder hydrogen eller alkyl med 1-10 carbonatomer, omsættes med ozon i nærværelse af indifferente organiske 5 opløsningsmidler, hvorefter der oparbejdes reduktivt som angivet nærmere i det følgende.
De som udgangsstoffer anvendte 8-alkenylchromoner er kendte forbindelser eller kan fremstilles ifølge kendte metoder, jfr. US patentskrift nr. 3.350.411 og Synthesis 10 1982. 221.
Til ozonolysen skal der som indifferente opløsningsmidler nævnes chlorerede carbonhydrider, f.eks. methylen-chlorid, chloroform eller carbontetrachlorid, estere, f.eks. eddikesyreethylester, alkoholer, f.eks. methanol eller etha-15 nol, og syrer, f.eks. myresyre eller eddikesyre.
Ozonolysen sker ved fra -100°C til -20°C, fortrinsvis dog fra -80*c til -30eC, med efterfølgende reduktiv oparbejdning med f.eks. dimethylsulfoxid, zinkstøv, katalytisk hydrogenering eller natriumdithionit.
20 For at hindre en spaltning af yderligere dobbeltbin dinger anvendes der pr. ét mol 8-alkenyl-chromon kun ét mol ozon.
De til fremstillingen af forbindelserne med formlen (I) anvendte enaminer med den almene formel (III) er kendte 25 forbindelser eller kan fremstilles ifølge kendte metoder, jfr. A.C. Cope, J. Am. Chem. Soc. 67, 1017 (1945).
De til fremstillingen af forbindelserne med formlen (I) anvendte ketoforbindelser med den almene formel (IV) er kendte forbindelser eller kan fremstilles ifølge kendte 30 metoder, jfr. J. Org. Chem. 20, 927 (1955).
De til fremstillingen af forbindelserne med formlen (I) anvendte ketoner med strukturen (V) er kendte forbindelser eller kan fremstilles ifølge kendte metoder, jfr. f.eks.
D. Borrmann, Umsetzung von Diketen mit Alkoholen, Phenolen 35 und Mercaptanen i Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, vol. VII, 14, 230 ff. (1968), Y. Dikawa, K. Sugano 8
DK 163733 B
og 0. Yonemitsu, J. Org. Chem. 43., 2087 (1978).
De til fremstillingen af forbindelserne med formlen (I) anvendte enaminer med den almene formel (VI) er kendte forbindelser eller kan fremstilles ifølge kendte metoder.
5 De til fremstillingen af forbindelserne med formlen (I) anvendte benzylidenforbindelser med strukturen (VII) er nye forbindelser, men kan fremstilles ifølge kendte metoder, jfr. G. Jones, "The Knoevenagel Condensation" i Org. Reactions Vol. XV, 204 ff. (1967)).
10 De her omhandlede forbindelser med formlen I har et ikke forudseeligt og værdifuldt farmakologisk virkningsspék-trum. De kan anvendes som cardiotonika til forbedring af hjertekontraktiliteten. Derudover kan de, da de forøger Ca++-tilstrømningen til cellerne, anvendes som antihypotoni-15 ka, til sænkning af blodsukker, til fjernelse af hævelse af slimhinder og til påvirkning af salt- og væskebalancen.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan på kendt måde omdannes til de sædvanlige formuleringer, f.eks. tabletter, kapsler, dragées, piller, granulater, aerosoler, sirupper, 20 emulsioner, suspensioner og opløsninger, under anvendelse af indifferente, ikke-toksiske, farmaceutisk egnede bærestoffer eller opløsningsmidler. I denne forbindelse skal den terapeutisk virksomme forbindelse til enhver tid foreligge i en koncentration fra ca. 0,5 til 90 vægt-% af den 25 totale blanding, dvs. i mængder, som er tilstrækkelige til at opnå det angivne doseringsinterval.
Formuleringerne fremstilles eksempelvis ved strækning af de virksomme stoffer med opløsningsmidler og/eller bærestoffer, eventuelt under anvendelse af emulgeringsmidler 30 og/eller dispergeringsmidler, idet der f.eks. i det tilfælde, at der som fortyndingsmiddel anvendes vand, eventuelt kan anvendes organiske opløsningsmidler som hjælpeopløsningsmidler.
Som hjælpestoffer kan der f.eks. nævnes vand, ikke-35 -toksiske organiske opløsningsmidler, f.eks. paraffiner, såsom jordoliefraktioner, vegetabilske olier, f.eks. jord- 9
DK 163733 B
nødde- og sesamolie, alkoholer, f.eks. ethylalkohol og glycerol, glycoler, f.eks. propylenglycol og polyethylenglycol, faste bærestoffer, f.eks. naturlige stenmelsarter, såsom kaoliner, lerjord, talkum og kridt, syntetiske stenmelsarter, 5 f.eks. højdispers kiselsyre og silicater, sukker, f.eks. rør-, mælke- og druesukker, emulgeringsmidler, f.eks. poly-oxyethylen-fedtsyre-estere, polyoxyethylen-f edtalkohol-ethe-re, alkylsulfonater og arylsulfonater, dispergeringsmidler, f.eks. lignin, sulfitlud, methyl cellulose, stivelse og poly-10 vinylpyrrolidon, og glidemidler, f.eks. magnesiumstearat, talkum, stearinsyre og natriumlaurylsulfat.
Anvendelsen sker på sædvanlig måde, fortrinsvis oralt eller parenteralt, især perlingualt eller intravenøst. Ved oral anvendelse kan tabletterne naturligvis foruden de nævnte 15 bærestoffer også indeholde tilsætningsstoffer, f.eks. natriumcitrat, calciumcarbonat og dicalciumphosphat, sammen med forskellige tilslagsstoffer, f.eks. stivelse, fortrinsvis kartoffelstivelse, og gelatine. Endvidere kan der til tabletteringen tillige anvendes glidemidler, f.eks. magnesium-20 stearat, natriumlaurylsulfat og talkum. Når det drejer sig om vandige suspensioner og/eller eliksirer, som er bestemt til orale anvendelser, kan der til de virksomme stoffer foruden de ovennævnte hjælpestoffer sættes forskellige smags-forbedrende stoffer eller farvestoffer.
25 Ved parenteral anvendelse kan der anvendes opløsninger af de virksomme stoffer under anvendelse af egnede flydende bærematerialer.
I almindelighed har det vist sig at være fordelagtigt ved intravenøs indgivelse at anvende mængder fra ca. 0,001 30 til 1 mg/kg, fortrinsvis fra ca. 0,01 til 0,5 mg/kg legemsvægt til opnåelse af virksomme resultater, og ved oral indgivelse ligger doseringen fra ca. 0,01 til 20 mg/kg, fortrinsvis fra 0,1 til 10 mg/kg legemsvægt.
Det kan dog eventuelt være nødvendigt at afvige fra 35 de nævnte mængder, nemlig afhængigt af forsøgsdyrets legemsvægt eller anvendelsesmådens art, men også på grund af dyrets 10
DK 163733 B
art og dettes individuelle opførsel over for medikamentet eller arten af dettes formulering og tidspunktet eller intervallet, på hvilket indgivelsen sker. Således kan det i nogle tilfælde være tilstrækkeligt at nøjes med mindre end den 5 ovennævnte mindste mængde, medens den nævnte øvre grænse i andre tilfælde må overskrides. Når der anvendes større mængder, kan det anbefales at fordele disse i flere enkelte indgivelser om dagen. Ved anvendelsen inden for humanmedicinen er det samme doserings interval foreskrevet. Principielt 10 gælder herved også det ovenfor anførte.
I de følgende eksempler illustreres fremstillingen af forbindelserne med formlen I.
Eksempel 1 15 2.6-Dimethvl-5-nitro-4-(2-phenvl-4-oxo-4H-thiochromen-8- -vl)-1.4-dihydropvridin-3-carboxvlsvremethvlester
O
20
HjCOOC -L NOa
HaC^N^ CHa H
10 mmol af hver af forbindelserne 2-phenyl-4-oxo-4H-25 -thiochromen-8-aldehyd, 3-aminocrotonsyremethy lester og nitroacetone koges under tilbagesvaling i 20 ml absolut ethanol i 3 timer, inddampes og krystalliseres fra methanol.
Smp.: >260®C.
11
DK 163733 B
Eksempel 2 5-Cvano-2.6-dimethvl-4-(2-phenyl-4-oxo-4H-thiochromen-8--vi)-1.4-dihvdropvridin-3-carboxvlsvrebutvlester
O
]s\0) H|C4OOC.>>ss-CM —^ CHj
10 H
10 mmol af hver af forbindelserne 2-phenyl-4-oxo-4H--thiochromen-8-aldehyd, aceteddikesyrebutylester og 3-amino-crotonnitril koges natten over under tilbagesvaling i 30 ml ethanol, inddampes og krystalliseres fra eddikeester.
15 Smp.: 197-206eC.
Eksempel 3 2.6-Dimethvl-5-nitro-4-(2-phenvl-4-oxo-4H-chromen-8-yl) --1.4-dihydropvridin-3-carboxvlsvremethvlester 20 ? (pxL·^ j°\o)
Hj COOC NO* 1 2 3 4 5 6
HjC^liCHa 2
H
3 20 mmol af hver af forbindelserne 2-phenyl-4-oxo-4H- 4 -chromen-8-aldehyd, nitroacetone og 3-aminocrotonsyremethyl- 5 ester koges ved tilbagesvaling i 30 ml ethanol i 3 timer, 6 inddampes og chromatograferes med en blanding af toluen og eddikeester = 1:1 på kiselgel, hvorved den intensivt gult farvede plet isoleres.
Smp.: 209-211'C (fra methanol).
12
DK 163733 B
··
rH
+> 0) o , g n m n m „ ^ ^ ^ ^ ^ H 0) idO æ C 0J ^ <« p fli____ Λ I o CJ rH O Ή r~ tn f2 ?
at w till I O O CTi I I
L . o VO O O ^Μί'Ίί'ΊιΛ®'
"* ρ. N N 04 tN Η Λ Λ <N«H
/8^ O S —__·
• =S^ X 2 U
\ O/-(__#Ζ * X W WOi C/3 W.W W° O O
°=Λ ^ 0 ----- -os * tn « « ø S3 " Λ
h V S 5 S
4J « K « B iOj ^ “g Ή 2 cj — u \V — £ — 6 Q) *r* * S3 et « 35 S3 33 i—i M «S3CJM3CU"" = tr! *H (JUWCJ CJ^UU '' co I I I I I * · I ϋ u
CO
U - -------- -........— - - —— __ 0) rH * «—1 i s @ ......¢(°) ' 1 £h φ in X________ <D ........ .™”
Ti ω ε +> r-t
G> <D
0 * Λ · ’ « I ^ ιλ va r- ® Λ 2 5 h 2 c ω < *
W
13
DK 163733 B
H
-P <D 17» C·
O E
H H H rH rH rH ι-H rH rH r-l rH rH rH
flj U & g s* - «EU) __ i? in ru w uo · -* © o σ> r-» o _u un vo m <n ** tj· uo rr cn
° Η Η H CN CN CN (N CN CN rH
I I I I O llioilini , H r* H cn uo o ao co r*» r*> in in o λ vn in in ro fN rr en m cn »r n* .-h <n
g1 rH rH CN CN Λ CN ' CN CN Λ CN CN rH
M
* o o o c o οοοοόοοο m e£ ·— “ G fi — —
-- — CG
• * · * · — — • S mm BBSS-»···
S *» ** SB n« « <· X X X X
"Suu u uuu υ * - - «
U U I II II I IUUUU
dm» n c — λ n «—» n
XX et B
U U X u P II« <1 Λ #» — « fl
Ot co co Λ O B X
< - Η X B B /A. U U
s S to) j j » 1 (o) 0 I §
rH
0) . -& ** m vo f- ao σ» o η γη m n· in »o
g HH rH HH rH CN CN CN CN CN CN CN
CO
X
w 14
DK 163733 B
» ,
iH
-P 0) & D n s r-l g) rH iH *H iH »—t «Η *H ι-J «Η
(0 T3 W
ro g <D
u P* CM CO *β» r*» cm p*> omtn-M* in ^ in
^ r-lfHCM CM M CM CM
i I I O O I I I I
« in co vo vo p» uo co «β· & in cs 'c cm cn m n m
9. Η .H CM Λ A CM' CM CM (N
CO__· _ x ° o o o o o o o o
es Λ M M
G G £ «— p. · · M rt • — » « X X SS ** 35 X .X 35 35 * m « S «
<· co' p. U U U O U U
U U U I I I I I I
i—i
<D
Λ r- æ σ» o r-» cm m m* in g' cm cm cm cn cn cn cn cn m 0) tn Λ
H
15
DK 163733 B
____ * _ 0U .Η ΙΛ OD O vo os —- o «η r* r* i o i i i o i 1 ,ή· . p. o (N 03 Γ"* ^ . O, CN u3rH(NCN\er- _/ <i £ A CN CN <N Λ CN r-t
Z X W
o=< x u u--
i OV~/ 2S
\'w'/ \—s/ X rø røco w o o o
Oa( U \ " 0 33----“-“ ^9 ta ·· λ η
“ ·* S X
® « u u
H m I II
r-j X « X
Ti U — U
I η I *1 «i
JO nnXnffXX
C S S Μ X X c f» « O U - ϋ u u o
£ I I I I I I I
CM ——
ί : ®.....I
* H
<D
e _________—
P
tT>
g S
2 g vo r*· ® σι o ·-* <n ^ D m mnn^r·^·^* tn
X
w 16
DK 163733 B
Undersøgelse af den positivt inotrope virkning Forsøgsanordning
De venstre forkamre af marsvinehjerter isoleres og 5 ophænges i et termostatiseret organbad, som indeholder en isotonisk mineralsaltopløsning, der er tilpasset ionmiljøet og pH-værdien for legemsvæsker, og egnede næringsstoffer.
Til dette organbad føres der en gasblanding bestående af oxygen og carbondioxid, idet carbondioxidindholdet er holdt 10 således, at organbadets pH-værdi forbliver konstant. De venstre forkamre spændes fast i organbadet, og spændingen registreres ved hjælp af en kraftmåler, idet der indstilles en bestemt grundtonus. Derefter påvirkes de venstre forkamre kontinuerligt elektrisk med bestemte mellemrum, og de derved 15 fremkomne kontraktioner registreres. Efter tilsætning af forsøgsforbindelsen registreres kontraktionerne yderligere.
En kontraktionsforøgelse med mindst 25% gælder som signifikant positiv-inotrop virkning.
Der skal især nævnes sådanne forbindelser med den 20 almene formel (I), som allerede fra en koncentration på 10”5 g/ml har en positivt inotrop virkning ved det isolerede marsvinehjertes venstre forkammer i ovennævnte forsøgsanordning:
Der kan eksempelvis nævnes: 25 Adp/dt (ændring i procent af kontraktions kraften) :
Eksempel 2 +36%
Eksempel 5 +25%
Eksempel 7 + 33% 30 Eksempel 9 +40%
Koncentrationen af samtlige forsøgsforbindelser er 10-5 g/ml.
Der udføres følgende yderligere forsøg med hjertevirkningen på isolerede forkamre af marsvinehjerter, idet 35 der gås frem som ovenfor angivet og som inkubationsmedium anvendes Krebs-Henseleit-opløsning med følgende sammensæt- 17
DK 163733 B
ning: 118,5 mmol NaCl pr. liter, 4,75 mmol KC1 pr. liter, 1,19 mmol KH2P04 pr. liter, 119 mmol MgS04 pr. liter, 25 mmol NaHC03 pr. liter, 0,013 mmol Na-EDTA pr. liter, 1,8 mmol CaCl2 pr. liter under tilsætning af 10 mmol glucose 5 pr. liter som energileverende substrat. Opløsningen behandles med carbogen (95% C02, 5% 02) til opretholdelse af en pH-værdi på 7,4. De venstre forkamre indspændes i organbadet under indstilling af en bestemt grundtonus, og spændingen registreres med en kraftmåler. Under periodisk elektrisk 10 påvirkning optegnes de herved opståede kontraktioner løbende på en hurtigskriver. I nærværelse af forbindelserne ifølge opfindelsen opnås der herved de følgende procentvise ændringer i forhold til den til 100% satte udgangsværdi: 15 Forbindelse iflg. Koncentration Procentvis ændring af
eksempel nr. (g/ml) kontraktionskraften X
10 10"5 +25% S
11 HT5 +89% 0 20 12 10-5 +50% 0 15 10'5 +20% 0 16 10-5 +25% 0 17 10'5 +40% 0 18 10"5 +20% 0 25 19 10-5 +78% 0 23 10'5 +42% 0 26 10’5 +20% 0 27 10'5 +30% 0 41 10’5 +30% 0
30 36 I 10'5 +36% S
Claims (5)
1. Chromon- og thiochromonsubstituerede 1,4-dihydro-pyridinderivater, kendetegnet ved, at de har den almene formel (i) •‘-‘ivC’ H i hvilken A-R1 betyder phenyl, benzyl, thienyl, alkyl med op til 10 15 carbonatomer, cycloalkyl med op til 7 carbonatomer eller alkoxycarbonyl med op til 4 carbonatomer i alkoxygruppen, idet phenyldelene eventuelt er substitueret med halogen, alkyl med op til 6 carbonatomer eller alkoxy med op til 4 carbonatomer,
20 R8 betyder nitro eller cyano, R5 og R7 er ens eller forskellige og betyder alkyl med op til 6 carbonatomer, X betyder 0 eller S, og R4 betyder en ligekædet, forgrenet eller cyclisk, mættet 25 eller umættet carbonhydridgruppe med op til 12 carbonatomer, der eventuelt er substitueret med methoxy, halogen eller phenyl, eller er farmaceutisk uskadelige salte deraf.
2. Forbindelser ifølge krav 1 til bekæmpelse af sygdomme.
3. Forbindelser ifølge krav 1 til forbedring af hjer- tekontraktiliteten, til anvendelse som antihypotonika, til sænkning af blodsukker, til fjernelse af hævelse af slimhinder og til påvirkning af salt- og/eller væskebalancen.
4. Lægemiddel, kendetegnet ved, at det 35 indeholder mindst én forbindelse med formlen (I) ifølge krav 1. 19 DK 163733 B
5. Fremgangsmåde til fremstilling af lægemidler, kendetegnet ved, at forbindelser med formlen I ifølge krav 1, eventuelt under anvendelse af sædvanlige hjælpe- og bærestoffer, omdannes til en passende indgivelses-5 form.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19833311005 DE3311005A1 (de) | 1983-03-25 | 1983-03-25 | Chromon- und thiochromonsubstituierte 1,4-dihydropyridinderivate, mehrere verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
| DE3311005 | 1983-03-25 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK145384D0 DK145384D0 (da) | 1984-02-29 |
| DK145384A DK145384A (da) | 1984-09-26 |
| DK163733B true DK163733B (da) | 1992-03-30 |
Family
ID=6194712
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK145384A DK163733B (da) | 1983-03-25 | 1984-02-29 | Chromon- og thiochromonsubstituerede 1,4-dihydropyridinderivater, laegemidler indeholdende disse derivater og laegemidlernes fremstilling |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4540789A (da) |
| EP (1) | EP0123112B1 (da) |
| JP (1) | JPS59176281A (da) |
| KR (1) | KR910007973B1 (da) |
| AT (1) | ATE37367T1 (da) |
| AU (1) | AU558035B2 (da) |
| CA (1) | CA1236460A (da) |
| DE (2) | DE3311005A1 (da) |
| DK (1) | DK163733B (da) |
| ES (4) | ES8607290A1 (da) |
| FI (1) | FI82463C (da) |
| HU (1) | HU191302B (da) |
| NO (1) | NO840951L (da) |
| ZA (1) | ZA842165B (da) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8412208D0 (en) * | 1984-05-12 | 1984-06-20 | Pfizer Ltd | Quinolone inotropic agents |
| IT1190405B (it) * | 1985-10-22 | 1988-02-16 | Recordati Chem Pharm | Derivati del flavone |
| DE3601397A1 (de) * | 1986-01-18 | 1987-07-23 | Bayer Ag | Substituierte 1,4-dihydropyridin-3-carbonsaeurepiperazide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| IN164232B (da) * | 1986-04-11 | 1989-02-04 | Hoechst India | |
| DE3712369A1 (de) * | 1987-04-11 | 1988-10-27 | Bayer Ag | Substituierte 5-nitro-1,4-dihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung |
| US5045551A (en) * | 1989-09-19 | 1991-09-03 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity |
| DE4011105A1 (de) * | 1990-04-06 | 1991-10-10 | Bayer Ag | Neue 4-chinolyl-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| US5204472A (en) * | 1990-04-06 | 1993-04-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Quinoline and isoquinoline intermediates |
| JPH0413679A (ja) * | 1990-05-07 | 1992-01-17 | Wakunaga Pharmaceut Co Ltd | 新規ジヒドロピリジン誘導体 |
| DE4321030A1 (de) * | 1993-06-24 | 1995-01-05 | Bayer Ag | 4-bicyclisch substituierte Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimittel |
| DE102005034267A1 (de) * | 2005-07-22 | 2007-01-25 | Bayer Healthcare Ag | 4-Chromenonyl-1,4-dihydropyridine und ihre Verwendung |
| DE102005034264A1 (de) * | 2005-07-22 | 2007-02-01 | Bayer Healthcare Ag | 4-Chromenonyl-1,4-dihydropyridincarbonitrile und ihre Verwendung |
| DE102006026585A1 (de) * | 2006-06-07 | 2007-12-13 | Bayer Healthcare Aktiengesellschaft | Substituierte 4-Aryl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine und ihre Verwendung |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3201406A (en) * | 1963-02-11 | 1965-08-17 | Upjohn Co | Pyridylcoumarins |
| DE3412947A1 (de) * | 1984-04-06 | 1985-10-17 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Tetrahydothienopyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
-
1983
- 1983-03-25 DE DE19833311005 patent/DE3311005A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-02-29 DK DK145384A patent/DK163733B/da not_active Application Discontinuation
- 1984-03-13 NO NO840951A patent/NO840951L/no unknown
- 1984-03-14 US US06/589,436 patent/US4540789A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-03-16 DE DE8484102903T patent/DE3474144D1/de not_active Expired
- 1984-03-16 AT AT84102903T patent/ATE37367T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-03-16 EP EP84102903A patent/EP0123112B1/de not_active Expired
- 1984-03-20 AU AU25914/84A patent/AU558035B2/en not_active Ceased
- 1984-03-21 ES ES530802A patent/ES8607290A1/es not_active Expired
- 1984-03-22 FI FI841154A patent/FI82463C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-03-23 HU HU841178A patent/HU191302B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-03-23 CA CA000450362A patent/CA1236460A/en not_active Expired
- 1984-03-23 JP JP59054581A patent/JPS59176281A/ja active Granted
- 1984-03-23 ZA ZA842165A patent/ZA842165B/xx unknown
- 1984-03-24 KR KR1019840001522A patent/KR910007973B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-02-20 ES ES552231A patent/ES8705429A1/es not_active Expired
- 1986-02-20 ES ES552230A patent/ES8705428A1/es not_active Expired
- 1986-02-20 ES ES552232A patent/ES8705430A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK145384A (da) | 1984-09-26 |
| HU191302B (en) | 1987-02-27 |
| JPS59176281A (ja) | 1984-10-05 |
| ES552232A0 (es) | 1987-05-01 |
| FI841154A (fi) | 1984-09-26 |
| ATE37367T1 (de) | 1988-10-15 |
| EP0123112A2 (de) | 1984-10-31 |
| FI82463C (fi) | 1991-03-11 |
| ES8705428A1 (es) | 1987-05-01 |
| ES552230A0 (es) | 1987-05-01 |
| DE3474144D1 (en) | 1988-10-27 |
| EP0123112A3 (en) | 1987-07-22 |
| ES8705429A1 (es) | 1987-05-01 |
| HUT34186A (en) | 1985-02-28 |
| AU2591484A (en) | 1984-09-27 |
| KR840008023A (ko) | 1984-12-12 |
| EP0123112B1 (de) | 1988-09-21 |
| ES552231A0 (es) | 1987-05-01 |
| US4540789A (en) | 1985-09-10 |
| JPH0549671B2 (da) | 1993-07-26 |
| DK145384D0 (da) | 1984-02-29 |
| ES8705430A1 (es) | 1987-05-01 |
| ES530802A0 (es) | 1984-11-01 |
| DE3311005A1 (de) | 1984-09-27 |
| CA1236460A (en) | 1988-05-10 |
| AU558035B2 (en) | 1987-01-15 |
| ZA842165B (en) | 1984-10-31 |
| ES8607290A1 (es) | 1986-06-16 |
| FI82463B (fi) | 1990-11-30 |
| KR910007973B1 (ko) | 1991-10-05 |
| NO840951L (no) | 1984-09-26 |
| FI841154A0 (fi) | 1984-03-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4492703A (en) | 4-(2-Substituted phenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid esters active on blood circulation | |
| US4018915A (en) | N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| EP0176956B1 (de) | Neue Diarylverbindungen | |
| DK163733B (da) | Chromon- og thiochromonsubstituerede 1,4-dihydropyridinderivater, laegemidler indeholdende disse derivater og laegemidlernes fremstilling | |
| FR2562892A1 (fr) | Nouveaux dihydropyridinyldicarboxylates amides et esters, utilisation de ces composes comme medicament, compositions pharmaceutiques comprenant de tels composes et procede pour la preparation de tels composes | |
| US3974158A (en) | 2-(Substituted anilino)methylmorpholines | |
| HU178449B (en) | Process for preparing 1,4-dihydro-pyridine derivatives containing fluorine | |
| HU186438B (en) | Process for the preparation of dimer 1,4-dihydro-pyridine derivatives | |
| HU192406B (en) | Process for preparing 1,4-dihydro-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| KR920001137B1 (ko) | 크로몬- 및 티오크로몬-치환된 1,4-디하이드로-피리딘-락톤의 제조방법 | |
| JPH0629244B2 (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 | |
| US4066758A (en) | N2 -naphthalenesulfonyl-L-arginine derivatives, and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof | |
| EP0234196A1 (de) | Substituierte 1,4-Dihydropyridin-3-carbonsäurepiperazide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| EP0157324A2 (de) | Tetrahydrothienopyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| US4876255A (en) | Substituted 1,4-dihydropyridines for control of circulation and thromboses | |
| US4173630A (en) | N2 Arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| US4125604A (en) | N2-Arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| HUT52055A (en) | Process for producing basic 4-aryl-dihydropyridin-amides and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4628107A (en) | Intermediate 8-carboxaldehyde-(-chromone and -thiochromone) derivatives | |
| US4073891A (en) | N2 -Arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| JPS6017782B2 (ja) | Ｎ↑２−アリ−ルスルホニル−ｌ−アルギニンアミド類及び薬剤として許容され得るその塩 | |
| US4804667A (en) | Circulation-active 4-aminoaryldihydropyridine lactones | |
| US4072743A (en) | N2 -arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| RU2036907C1 (ru) | 2,6-диметил -3,5-бис (алкоксикарбонил) -4-[полифторалкокси(метокси) -фенил] -1,4-дигидропиридины, проявляющие кардиотоническое и гипертензивное действие | |
| JPH054396B2 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PTS | Application withdrawn |