NO840951L - Chromon- og tiochromonsubstituerte 1,4-dihydropyridinderivater, flere fremgangsmaater til deres fremstilling, samt deres anvendelse i legemidler - Google Patents
Chromon- og tiochromonsubstituerte 1,4-dihydropyridinderivater, flere fremgangsmaater til deres fremstilling, samt deres anvendelse i legemidlerInfo
- Publication number
- NO840951L NO840951L NO840951A NO840951A NO840951L NO 840951 L NO840951 L NO 840951L NO 840951 A NO840951 A NO 840951A NO 840951 A NO840951 A NO 840951A NO 840951 L NO840951 L NO 840951L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- atoms
- general formula
- alkyl
- optionally
- above meaning
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 5
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 125
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 20
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 claims abstract description 3
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- -1 cyano, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 15
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 13
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 4
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 4
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 4
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 abstract description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 2
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 abstract description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 abstract description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 abstract 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 abstract 1
- 239000005555 hypertensive agent Substances 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- QCDJOJKIHZQJGX-UHFFFAOYSA-N 1-nitropropan-2-one Chemical compound CC(=O)C[N+]([O-])=O QCDJOJKIHZQJGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLGBCMYZYBKTFZ-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-2-phenylthiochromene-8-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC(C(C=2)=O)=C1SC=2C1=CC=CC=C1 PLGBCMYZYBKTFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- CPPKAGUPTKIMNP-UHFFFAOYSA-N cyanogen fluoride Chemical compound FC#N CPPKAGUPTKIMNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N methyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C(\C)N XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DELJOESCKJGFML-RQOWECAXSA-N (z)-3-aminobut-2-enenitrile Chemical compound C\C(N)=C\C#N DELJOESCKJGFML-RQOWECAXSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWFOECPQUYEDTQ-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-2-phenylchromene-8-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC(C(C=2)=O)=C1OC=2C1=CC=CC=C1 WWFOECPQUYEDTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- REIYHFWZISXFKU-UHFFFAOYSA-N Butyl acetoacetate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(C)=O REIYHFWZISXFKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFZWWBVMZRYERT-UHFFFAOYSA-N CC=1NC(=C(C(C1C(=O)O)C=1C=CC=C2C(C=C(OC12)C1=CC=CC=C1)=O)[N+](=O)[O-])C Chemical compound CC=1NC(=C(C(C1C(=O)O)C=1C=CC=C2C(C=C(OC12)C1=CC=CC=C1)=O)[N+](=O)[O-])C MFZWWBVMZRYERT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 238000006000 Knoevenagel condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002969 artificial stone Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical class CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- DADRWTPTIKDTRA-UHFFFAOYSA-N butyl 5-cyano-2,6-dimethyl-4-(4-oxo-2-phenylthiochromen-8-yl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C#N)C1C1=CC=CC2=C1SC(C=1C=CC=CC=1)=CC2=O DADRWTPTIKDTRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N chromone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=COC2=C1 OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004777 chromones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 244000243234 giant cane Species 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920005610 lignin Polymers 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000314 transition metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Dihydropyridiner med formel. I. hvori R''" blant annet kan bety hydrogen, en rettlinjet, forgrenet eller cyklisk alifatisk hydrokarbonrest, en karboksylsyrealkylester fenyl, naftyl, tienyl, furyl, pyrryl, pyrazolyl, imidazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidyl, pyrazinyl, chinolyl, indolyl, benzimidazolyl o eller chinazolyl, R betyr hydrogen eller 4 1 til 3 fluoratomer, R betyr en rettlinjet,. forgrenet, eller cyklisk mettet eller umettet hydrokarbonrest som eventuelt er substituert, Rog Rer like eller forskjellige og betyr hydrogen, eller en rettlinjet,. forgrenet eller cyklisk mettet eller umettet. alifatisk alkylrest, som eventuelt inne-. holder heterokjedeledd og som eventuelt er substituert, R6 betyr hydrogen, eller en rettlinjet eller forgrenet alkylrest som eventuelt er substiutert, R betyr nitro, cyano, fluor eller klor, A betyr en enkeltbinding, en alkylenkjede, eller en alkenylenkjede, som-eventuelt kan være avbrutt med 0. eller S, X betyreller S, og Y betyr en enkeltbinding, 0, S, -NH—, eller -N-(alkyl). Det omtales også fremgangsmåter til deres fremstilling, samt deres anvendelse som cardiotonika, samt antihypotonika.1
Description
Oppfinnelsen vedrører nye 1,4-dihydropyridiner, flere fremgangsmåter til deres fremstilling, samt deres anvendelse i legemidler, spesielt i kretsløppåvirkende legemidler.
De nye dihydropyridiner erkarakterisert vedfølgende generelle
hvori
R1 betyr hydrogen, en rettlinjet, cyklisk eller forgrenet alifatisk hydrokarbonrest med 1 til 10 C-atomer, en karboksylsyrealkylester (alkylrest med 1 til 10 C-atomer i alkyl-
kjeden), en aromat eller heteroaromat som eventuelt har 1
til 5 like eller forskjelligei • substituenter fra gruppen halogen, alkyl, (1 til 10 C-atomer), alkoksy (1 til 10 C-
atomer), alkyltio, (1 til 10 C-atomer), alkylsulfinyl (1 til 10 C-atomer), cyano, hydroksy, nitro, mono- eller polyfluor-
alkyl (1 til 5 C-atomer), mono- eller polyfluoralkoksy (1
til .5 C-atomer), mono- eller polyfluoralkyltio (1 til 5 C-
atomer), amino, monoalkylamino (1 til 5 C-atomer), dialkyl-
amino (hver gang 1 til 5 C-atomer),
2
R betyr 1 til 3 halogenatomer eller hydrogen,
R 4betyr en rettlinjet, forgrenet eller cyklisk mettet eller umettet hydrokarbonrest med 1 til 2 0 C-atomer som eventuelt er substituert med alkoksy (med 1 til 10 C-atomer), alkyltio (med 1 til 10 C-atomer), alkylsulfinyl ( med 1 til 10 C-atomer), trialkylsilyl (med hver gang 1 til 6 C-atomer), halogen, cyano, hydroksy, amino, alkylamino (med 1 til 6 C-atomer), dialkylamino med hver gang 1 til 6 C-atomer) morfolinyl, piperidyl, piperazinyl, nitro, nitrat, aryl eller heteroaryl, som eventuelt kan være substiutert med 1 til 3 like eller forskjellige substituenter fra gruppen halogen, alkyl (med 1 til 6 C-atomer), alkoksy, (med 1 til 6 C-atomer), alkyltio (med
1 til 6 C-atomer), alkylsulfinyl (med 1 til 6 C-atomer) alkyl-sulf onyl (med 1 til 6 C-atomer), hydroksy, cyano, nitro, amino, alkylamino (med 1 til 6 C-atomer) dialkylamino (med hver gang 1 til 6 C-atomer), mono- eller polyfluoralkyl
(med 1 til 6 C-atomer) eller mono- eller polyfluoralkoksy (med 1 til 6 C-atomer),
R 5 og R 7 kan være like eller forskjellige og bety hydrogen eller en rettlinjet, forgrenet eller cyklisk mettet eller umettet alifatisk alkylrest, (r-til 10 C-atomer), som eventuelt inneholder 1 eller 2 like eller forskjellige heterokjedeledd fra gruppen O, CO, NH, N-alkyl (1 til 8 C-atomer), S eller SO2, og som eventuelt er substituert med halogen, nitro, cyano, azido, hydroksy, aryl, heteroaryl, amino, monoalkylamino eller dialkylamino (med hver gang 1 til 6 C-atomer),
R<6>betyr hydrogen eller en rettlinjet eller forgrenet alkylrest (med 1 til 2 0 C-atomer) som eventuelt er substituert med alkoksy (med 1 til 10 C-atomer), halogen eller morfolino,
R g betyr hydrogen, nitro, cyano, halogen, alkyl (1 til 4 C-atomer), mono- eller polyfluoralkyl (1 til 4 C-atomer) eller hydroksykarbonyl,
A betyr en enkeltbinding, en alkylenkjede (1 til 20 C-atomer) eller en alkenylenkjede (2 til 2 0 C-atomer, som eventuelt kan være avbrutt med 0 eller S,
X betyr 0 eller S, og
Y betyr en enkeltbinding, 0, S, -NH- eller N-alkyl (med 1 til 8- C-atomer) , i form av isomere, isomerblandinger racemater, optiske antipoder, samt deres farmasøytisk tålbare salter.
Som salter skal det eksempelvis nevnes hydroklorider, hydro-gensulfater, sulfater, hydrogenfosfater, acetater, maleater, benzoater, citronater, tartrater, eller lactater.
Av spesiell interesse er forbindelser med den generelle
formel I hvori
R<1>betyr hydrogen, en rettlinjet, cyklisk eller forgrenet alifatisk hydrokarbon med 1 til 8 C-atomer, en karboksylsyrealkylester med 1 til 8 C-atomer i alkylkjeden, fenyl, naftyl, tienyl, furyl, pyrryl, pyrazolyl, imidazolyl, oksazolyl, is-oksazplyl, tiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidyl, pyrazinyl, chinolyl, isochinolyl, indolyl, benzimidazolyl, chinazolyl eller chinoksazonyl, idet de nevnte aryler eller heteroaryler eventuelt har 1 til 5 like eller forskjellige substituenter fra gruppen fluor, klor, brom, jod, alkyl (1 til 8 C-atomer), alkyltio, (1 til 8 C-atomer), alkylsulfinyl,
(1 til 8 C-atomer), cyano, hydroksy, nitro, mono- eller polyfluoralkyl (1 til 4 C-atomer), mono- eller polyfluoralkoksy,
(1 til 4 C-atomer), mono- eller polyfluoralkyltio, (1 til 4 C-atomer), amino, monoalkylamino (1 til 5 C-atomer), dialkylamino (hver gang 1 til 5 C-atomer),
R 2 betyr hydrogen, eller 1 til 3 fluor- eller kloratomer,
R 4 betyr en rettlinjet, forgrenet eller cyklisk mettet eller umettet hydrokarbonrest med 1 til 18 C-atomer, som eventuelt er substituert med alkoksy (med 1 til 8 C-atomer), alkyltio (med 1 til 8 C-atomer), alkylsulfinyl (med 1 til 8 C-atomer), trialkylsilyl (med hver gang 1 til 5 C-atomer), Cl, Br, J, F, cyano, hydroksy, amino, alkylamino (med 1 til 5 C-atomer), dialkylamino, (med hver gang 1 til 5 C-atomer) morfolinyl, piperidiyl, piperazinyl, nitro, nitrat, fenyl, naftyl, tienyl, furyl, pyrryl, pyrazolyl, imidazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidyl, pyrazinyl, chinolyl, indolyl eller chinazolyl, idet de nevnte aromater eller heteroaromater eventuelt kan være substiutert med 1 til 3 like eller forskjellige substituenter fra gruppen F, Cl, Br, alkyl, (med 1 til 5 C-atomer), alkoksy (med 1 til 5 C-atomer) alkyltio (med 1 til 4 C-atomer) alkyl-sulf inyl .(med 1 til 4 C-atomer) ,
5 7
R og R kan være like eller forskjellige og bety hydro-
gen eller en rettlinjet, forgrenet eller cyklisk mettet eller umettet alifatisk alkylrest (1 til 8 C-atomer), som eventuelt inneholder 1 eller 2 like eller forskjellige heterokjedeledd fra gruppen 0, CO, S eller N-alkyl (1 til 6 C-atomer) og som eventuelt er substituert med halogen, nitro, cyano, hydroksy, amino, monoalkylamino eller dialkylamino (med hver 1 til 5 C-atomer),
R^ betyr hydrogen, eller en rettlinjet eller forgrenet alkylrest (med 1 til 16 C-atomer), som eventuelt er substituert med alkoksy (med 1 til 8 C-atomer), halogen eller morfolino,
R Q betyr hydrogen, nitro, cyano, fluor, klor, brom, alkyl
(1 til 3 C-atomer), mono- eller polyfluoralkyl (1 til 3 C-atomer), eller hydroksykarbonyl,
A betyr en enkeltbinding, en alkylenkjedei• (1 til 18 C-atomer) eller en alkenylenkjede (2 til 18 C-atomer), som eventuelt kan være avbrutt med 0 eller S,
X betyr 0 eller S, og
Y betyr en enkeltbinding, 0, S, -NH- eller -N(alkyl)- (med
1 til 6 C-atomer).
Fortrinnsvis skal det nevnes slike forbindelser med den generelle formel I hvori
R1 betyr hydrogen, en rettlinjet, forgrenet eller cyklisk alifatisk hydrokarbonrest, med 1 til 7 C-atomer, en karboksyl-syrealkylrest med 1 til 6 C-atomer i alkylresten, fenyl, naftyl, tienyl, furyl, pyrryl, pyrazolyl, imidazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidyl, pyrazinyl, chinolyl, indolyl, benzimidazolyl eller chinazolyl, idet de nevnte aryler resp. heteroaryler eventuelt har 1 til 4 like eller forskjellige substituenter fra gruppen fluor, klor, brom, alkyl (1 til 6 C-atomer), alkyltio (1 til 6 C-atomer), alkylsulfinyl (1 til 6 C-atomer), cyano, hydroksy, nitro, mono- eller polyfluoralkyl (1 til 3 C-atomer), mono- eller polyfluoralkoksy (1 til 3 C-atomer), amino, monoalkylamino (1 til 4 C-atomer), dialkylamino (med hver 1 til 4 C-atomer),
R 2betyr hydrogen eller 1 til 3 fluoratomer,
R 4betyr en rettlinjet, forgrenet eller cyklisk mettet eller umettet hydrokarbonrest med 1 til 12 C-atomer, som eventuelt er substituert med alkoksy, (med 1 til 6 C-atomer), alkyl-
tio (med 1 til 6 C-atomer), alkylsulfinyl (med 1 til 6 C-atomer), trialkylsilyl (med hver gang 1 til 3 C-atomer),
Cl, Br, F, cyano, hydroksy, amino, alkylamino (med 1 til 4 C-atomer), dialkylamino (med hver gang 1 til 4 C-atomer), morfolinyl, piperidyl, piperazinyl, nitro, nitrat, fenyl, naftyl, tienyl, furyl, pyrryl, imidazolyl, oksazolyl, tiazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, indolyl, idet de nevnte aromater eller heteroaromater eventuelt kan være substituert med 1 til 3 like eller forskjellige substituenter fra gruppen F, Cl, Br, alkyl (med 1 til 4 C-atomer), alkoksy (med 1 til 4 C-atomer), alkyltio (med 1 til 3 C-atomer), alkylsulfinyl (med 1 til 3 C-atomer),
R 5 og R7' er like eller forskjellige og betyr hydrogen, eller en rettlinjet, forgrenet eller cyklisk mettet eller umettet alifatisk alkylrest (1 til 6 C-atomer), som eventuelt inneholder 1 eller 2 like eller forskjellige heterokjedeledd fra gruppen 0, CO, S eller N-alkyl (1 til 4 C-atomer), som eventuelt er substituert med halogen, nitro, cyano, hydroksy, amino, monoalkylamino (med 1 til 4 C-atomer), eller dialkylamino (med hver gang 1 til 4 C-atomer),
R betyr hydrogen eller en mettet eller forgrenet alkylrest (med 1 til 12 C-atomer), som eventuelt er substiutert med alkoksy (med 1 til 6 C-atomer), halogen eller morfolino.
R Q betyr nitro, cyano, fluor eller klor,
A betyr en enkeltbinding, en alkylenkjede (1 til 16 C-atomer) eller en alkenylenkjede (2 til 14 C-atomer), som eventuelt kan være avbrutt med 0 eller S,
X betyr 0 eller S, og
Y betyr en enkeltbinding, 0, S, -NH- eller -N(alkyl)- (med
1 til 4 C-atomer),
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen med den generelle formel
I kan fremstilles idet
A). Aldehvder med den aenerelle formel II
hvori R 1 , R 2, A og X har overnevnte betydning, omsettes med enaminer med den generelle formel III
hvori R^, R^, R^ og Y har overnevnte betydning, og ketoner med
den generelle formel IV
7 8
hvori R og R har overnevnte betydning,
eventuelt i nærvær av inerte organiskeoppløsningsmidler, ved temperaturer mellom 20 og 150°C eller
B) aldehyder med den generelle formel II hvori R 1 , R o, A og X har overnevnte betydning omsettes med ketoner med den generelle formel V Q
hvori R 4 , R 5 og Y har overnevnte betydning, og enaminer med den generelle formel VI hvori R 6 , R 7 og R 8 har overnevnte betydning, eventuelt i nærvær av inerte organiske oppløsningsmidler ved temperaturer mellom 2 0 og 15 0°C ellerC) ylidenforbindelser med den generelle formel VII
12 4 5
hvori R , R , R , R , A, X og Y har overnevnte betydning, omsettes med enaminer med den generelle formel VI, hvori
6 7 8
R , R og R har overnevnte betydning,
eventuelt i nærvær av inerte organiske oppløsningsmidler, og ved temperaturer mellom 2 0 og 15 0°C, eller
D) benzylidenforbindelser med den generelle formel VIII
hvori R 1, R 2 , R 7 , R 8, A og X har overnevnte betydning, omsettes med enaminer med den generelle formel III, hvori R<4>,
5 6
R , R og Y har overnevnte betydning,
eventuelt de inerte organiske oppløsningsmidler ved temperaturer fra 20 til 150°C.
Fremgangsmåtevariant A foretrekkes hvis resten R Qbetyr nitro, fremgangsmåtevariantene B og C foretrekkes hvis resten R<Q>betyr nitril, og fremgangsmåtevariant D foretrekkes hvis resten R har de gjenblivende betydninger.
Mengdeforholdet av reaksjonsdeltagerne til hverandre er vil-kårlig, fortrinnsvis anvendes imidlertid ekvimolare mengder.
I fremgangsmåtevariant A kan også forbindelsene med formlene III eller IV anvendes i fremgangsmåtevariant B, forbindelsene med formel V og VI i fremgangsmåtevariant C,forbindelsene med formel VI, og i fremgangsmåtevariant D, forbindelsene med formel III i overskudd inntil tre mol.
Omsetningstemperaturen i alle fremgangsmåtevarian.ter utgjør fortrinnsvis 30 til 120°C, spesielt det anvendte oppløsnings-middels kokepunkt.
Når det arbeides i nærvær av organiske oppløsningsmidler kommer det i betraktning alle inerte oppløsningsmidler som eksempelvis alkohol, eddiksyre, benzen og/eller toluen.
De til fremstilling anvendte aldehyder med formel II er nye, og kan fremstilles idet tilfelle X = S, og reduseres tiochromoner med formel
hvori R^, R2og A har den allerede nevnte betydning til benzylalkoholen, og benzylalkoholen
oksyderes med oksydasjonsmidler til aldehyder.
De som utgangsstoffer anvendte tiochromoner er kjent, eller kan fremstilles etter kjente fremgangsmåter (Bossert, Lieb. Ann. 680, 40, (1964)).
For reduksjonen til benzylalkohol kan det anvendes inerte organiske oppløsningsmidler, eksempelvis etere, som f. eks. dioksan, dietyleter, tetrahydrofuran, dimetoksyetan eller aromater, som f. eks. toluen eller benzen. Som reduksjons-midler skal det eksempelvis nevnes alkalialuminiumhydrider, som f. eks. LiALH^eller alkylaluminiumhydrider som f. eks. diisobutylaluminiumhydrider.
Ved gjennomføring av denne fremgangsmåten arbeider man fortrinnsvis i et temperaturområde fra - 100°C til + 60°C, spe-
sielt i et område fra -60°C til + 30°C.
Omsetningen foregår vanligvis ved normaltrykk, kan imidlertid også gjennomføres ved forhøyet trykk.
Reduksjonsmiddelet tilsettes og de for fagfolk vanlige
mengder fortrinnsvis i minst 4 og maksimalt 8 hydridekvivalen-ter.
For oksydasjonen av benzylalkoholen til aldehydet kan det finne anvendelse det samme oppløsningsmiddel som ved reduk-sjon i tillegg, imidlertid også halogenerte hydrokarboner som kloroform og metylenklorid eller ketoner som f i. eks. aceton.
Som oksydasjonsmidler kan det anvendes vanligvis for oksyda-sjoner anvendte overgangsmetalloksyder fortrinnsvis imidlertid mangandioksyd.
Ved gjennomføring av oksydasjonen arbeider man normalt i et temperaturområde fra -30 til + 200°C, fortrinnsvis med det eventuelle oppløsningsmiddels kokepunkt.
Oksydasjonen foregår vanligvis ved normalt trykk, kan imidlertid også gjennomføres ved forhøyet trykk.
Oksydasjonsmidlet kan anvendes i 3 til 20, fortrinnsvis 5
til 10 oksydasjonsekvivalenter. Det kan også være hensikts-messig fra tid til annen å tilsette friskt oksydasjonsmiddel til reaksjonsblandingen.
I tilfelle X = 0, omsettes chromoner med formel
hvori R 1 , R 2 og A har overnevnte betydning, med den begrens-ning at A ikke er noen alkylenkjede eller inneholder svovel,
og
R betyr hydrogen eller alkyl (med 1 til 10 C-atomer), med ozon i nærvær av inert organisk oppløsningsmiddel, og deretter opparbeides reduktivt.
De som utgangsstoffer anvendte 8-alkenylchromoner er kjent,
og kan fremstilles etter kjente fremgangsmåter (US-patent 3.350.411, sml. også Synthesis 1982, 221).
For ozonolysen skal det som inerte oppløsningsmidler nevnes: Klorerte hydrokarboner som f. eks. metylenklorid, kloroform eller karbontetraklorid, estere, som f. eks. eddiksyreetyleter alkoholer, som f. eks. metanol eller etanol, syrer som f. eks. maursyre eller eddiksyre.
Ozonolysen foregår ved -100°C til 20°C, fortrinnsvis imidlertid ved -80°C til -30°C, med etterfølgende reduktivt opparbeidelse, f. eks. med dimetylsulfid, sinkstøv, katalytisk hydrogenering eller natriumditionit.
På 1 mol chromon anvendes bare 1 mol ozon for å hindre en spaltning av ytterligere dobbeltbindinger. De for fremstillingen anvendte N-aminer med den generelle formel III er kjent, eller kan fremstilles etter kjente fremgangsmåter (sml. A.C. Cope,
J. Am. Chem. SOc. 67, 1017 (1945)).
De for fremstillingen anvendte ketoforbiiidelser med den generelle formel IV er kjent, eller kan fremstilles etter kjente fremgangsmåter (J. Org. Chem. 20, 1927 (1955)).
De for fremstillingen anvendte ketoner av struktur V er kjent, eller kan fremstilles etter kjente fremgangsmåter: f. eks. for Y =0), D. Borrmann, Umsetzung von Diketen mit Alkoholen, Phenolen und Mercaptanen i Houben Weyl, Methoden der organischen Chemie, vol. VII 14, 230 ff, (1968) Y. Dikawa, K. Sugano, og 0. Yone-mitsu, J. Org. Chem. 43, 2087 (1978).
v.
De for fremstillingen anvendte N-aminer med den generelle formel VI er kjent, eller kan fremstilles etter kjente fremgangsmåter .
De for fremstillingen anvendte benzylidenforbindelse med struktur VII er nye, kan imidlertid fremstilles etter kjente fremgangsmåter (sml. G. Jones. "The Knoevenagel Condensation"
i Org. Reactions Vol. XV, 204 ff (1967)).
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen viser et ikke . forutserbart og verdifullt farmakologisk virkningsspektrum. De kan tjene som cardiotonika til forbedring av hjertekontraktiliteten. Dess-uten kan de ved at de øker Ca<++->innstrømning i cellen anvendes som antihypotonica, til senking av blodsukker til avsvelling av slimhuder og til påvirkning av salt- og væskebalansen.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan på kjent måte overføres til de vanlige formuleringer, som tabletter, kapsler, drageer, piller, granulater, aerosoler, siruper, emulsjoner, suspensjonen oppløsninger under anvendelse av inerte ikke-toksiske farma-søytiske egnede bærestoffer eller oppløsningsmidler. Derved skal den terapeutiske virksomme forbindelse hver gang være til-stede i en konsentrasjon på ca. 0,5 til 90 vekt-% av den samlede blanding, dvs. i mengder som er tilstrekkelig til å oppnå det angitte doseringspillerom.
Formuleringene fremstilles eksempelvis ved drøyning av det virksomme stoff med oppløsningsmidler og/eller bærestoffer eventuelt under anvendelse av emulgeringsmidler, og/eller dispergeringsmidler, idet f. eks. i tilfelle anvendelse av vann som fortynningsmiddel, kan eventuelt organisk oppløsningsmiddel anvendes som hjelpeoppløsningsmiddel.
Som hjelpestoffer skal det eksempelvis anføres: Vann, ikke-toksisk organiske oppløsningsmidler som parafiner (f. eks. jord-oljefraksjoner), planteoljer, (f. eks. jordnøtt-/sesamolje), alkoholer, (f. eks. etylalkohol, glycerol), glykoler, (f. eks. propylenglykol, polyetylenglykol), faste bærestoffer, som f. eks. naturlig stenmel, (f. eks. kaoliner, leirjord, talkum-kritt), syntetisk stenmel (f. eks. høydispers kiselsyre, sili-kater), sukkere, (f. eks. rør- melke-'og druesukker), emulgeringsmidler, (f. eks. polyoksyetylenfettsyreestere, poly-oksyetylenfettalkoholetere, alkylsulfonater og arylsulfonater), dispergeringsmidler, (f. eks. lignin, sulfitavlut, metyl-cellulose,stivelse og polyvinylpyrrolydon) og glidemidler (f.
eks. magnesiumstearat, talkum, stearinsyre, eller natriumlaurylsulfat).
Applikasjonen foregår på vanlig måte, fortrinnsvis oralt eller parenteralt, spesielt perlingualt eller intravenøst. I tilfelle oral anvendelse, kan tabletter selvsagt for uten de nevnte bærestoffer også inneholde tilsetninger som natriumcitrat, kalsiumkarbonat, og dikalsiumfosfat, sammen med forskjellige tilslagsstoffer som stivelse, fortrinnsvis potetstivelse, gela-tiner, og lignende. Videre kan det medanvendes glidemidler som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talkum til tabletter-ing. I tilfelle vandige suspensjoner og/eller eliksirer som er tenkt for oral anvendelse, kan de virksomme stoffer for uten de overnevnte hjelpestoffer blandes med forskjellige smaks-forbedrere eller farvestoffer.
For tilfelle parenteral anvendelse kan det anvendes oppløs-ninger av de virksomme stoffer under anvendelse av egnede flyten-de bærematerialer.
Vanligvis hvis det er fordelaktig med intravenøs applikasjon
å administrere mengder på ca. 0,001 til 1 mg/kg, fortrinnsvis ca. 0,01 til 0,5 mg/kg legemsvekt. For oppnåelse av virksomme resultater, og ved oral applikasjon utgjør doseringen ca. 0,01 til 20 mg/kg, fortrinnsvis 0,1 til 10 mg/kg legemsvekt.
Likevel kan det eventuelt være nødvendig å avvike fra de nevnte mengder, nemlig i avhengighet av forsøksdyrets legemsvekt, resp. typen av applikasjonsmåten, eller også på grunn av dyretypen og dens individuelle forhold overfor medikamenter, resp. typen av dets formulering og tidspunktet resp. intervallet hvortil administreringen foregår. Således kan det i noen tilfelle være tilstrekkelig å komme ut med mindre enn overnevnte minstemengde, mens i andre tilfeller nevnte øvre grense må overskrides. I tilfelle applikasjon av større mengder, kan det være å anbefale å fordele disse i flere enkeltinngivninger over dagen. For applikasjon i humanmedisinen", er det foreskrevet samme doserings-spillerom. Her gjelder også de overnevnte anførsler.
Eksempler
Eksempel 1
2,6-dimetyl-5-nitro-4-(2-fenyl-4-okso-4H-chromen-8-yl)-1,4-dihydropyridin- 3- karboksyl syr enre ty le ster
Hver 10 mMol 2-fenyl-4-okso-4H-chromen-8-aldehyd, 3-amino-crotonsyremetylester og nitroaceton kokes i 20 ml abs. etanol 3 timer under tilbakeløp, inndampes og omrkrystalliseres fra metanol. Sm.p. > 260°C
Eksempel 2
5-cyano-2,6-dimetyl-4-(2-fenyl-4-okso-4H-tiochromen-8-yl)-1,4-dihydropyridin- 3- karboksylsyrebutylester
Av hver 10 mMol 2-fenyl-4-okso-4H-tiochromen-8-aldehyd, acet-eddiksyrebutylester og 3-aminocrotonnitril ble kokt i 30 ml etanol natten over under tilbakeløp, inndampet og krystallisert med eddikester, sm.p.l97-206°C.
Eksempel 3
2,6-dimetyl-5-nitro-4-(2-fenyl-4-okso-4H-tiochromen-8-yl)-1,4-dihydropyridin- 3- karboksylsyrenretylester
Av hver 20 mMol 2-fenyl-4-okso-4H-tiochromen-8-aldehyd, nitroaceton og 3-aminochrotonsyremetylester ble kokt i 30 ml etanol i 3 timer under tilbakeløp, inndampet og kromatografert med toluen/eddikester = 1:1 på kiselgel, idet en intenst gul-favet flekk ble isolert. Sm.p. 209-211°C (fra metanol).
Prøving av den positive inotrope virkning
Forsøksanordning
Den venstre forgård av marsvinhjerter isoleres og henges i
et termostatisert organbad som inneholder en isotonisk mineral-saltoppløsning, som er tilpasset ionemiljøet, og pH-verdien av kroppsvæsken og egnede næringsstoffer. Dette organbad gassbehandles med en gassblanding bestående av oksygen og karbondioksyd, idet karbondioksydinnholdet er dimensjonert således at organbadets pH-verdi forblir konstant. Den venstre forgård innspennes i organbadet, spenningen registreres ved hjelp av en kraftopptager, idet det innstilles en bestemt grunntonus. Deretter irriteres den venstre forgård kontinuerlig elektrisk i bestemte tidsavstander, og de derved foregående kontraksjoner registreres. Etter tilsetning av det virksomme stoff registreres kontraksjonene videre. En kontraksjonsfor-sterkning med minst 25 %, gjelder som et tydelig positiv-inotrop virkning.
Det skal fremheves slike forbindelser med den generelle formel I, som allerede fra en konsentrasjon på 10<->^ g/ml ved venstre forgård av det isolerte marsvinhjerte i den følgende forsøks-anordning viser en positiv inotrop virkning:
Eksempelvis skal nevnes:
Claims (5)
1. Fremgangsmåte til fremstilling av dihydropyridiner med den
generelle formel
hvori
R <1> betyr hydrogen, en rettlinjet, cyklisk eller forgrenet alifatisk hydrokarbonrest med 1 til 10 C-atomer, en karboksylsyrealkylester med en alkylrest fra 1 til 10 C-atomer, et aromat eller heteroaromat som eventuelt har 1 til 5 like eller forskjellige substituenter fra gruppen halogen, C^ C-^ -alkyl, C1 -C1Q -alkoksy, C1 -C1Q -alkyltio, C-^ -C-^ -alkylsulfinyl, cyano, hydroksy, nitro, mono- eller polyfluoralkyl med 1 til 5 C-atomer, mono- eller polyfluoralkoksy med 1 til 5 C-atomer, mono- eller polyfluoralkyltio med 1 til 5 C-atomer, amino, monoalkylamino med 1 til 5 C-atomer, dialkylamino med hver gang 1 til 5 C-atomer,
R 2 betyr 1 til 3 halogenatomer eller hydrogen, og R 4 betyr en rettlinjet, forgrenet eller cyklisk mettet eller umettet hydrokarbonrest med 1 til 2 0 C-atomer, som eventuelt er substiutert med alkoksy med 1 til 10 C-atomer, alkyltio med 1 til 10 C-atomer, alkylsulfinyl med 1 til 10 C-atomer, trialkylsilyl med hver gang 1 til 6 C-atomer, halogen, cyano, hydroksy, amino, alkylamino med 1 til 6 C-atomer, dialkylamino med hver gang 1 til 6 C-atomer, morfolinyl, piperidyl, pipera-z inyl, nitro, nitrat, aryl eller heteroaryl, som eventuelt kan være substituert med 1 til 3 like eller forskjellige substituenter fra gruppen halogen med 1 til 6 C-atomer, alkoksy med 1 til 6 C-atomer, alkyltio med 1 til 6 C-atomer, alkylsulfinyl med 1 til 6 C-atomer, alkylsulfonyl med 1 til 6 C-atomer, hydroksy, cyano, nitro, amino, alkylamino med 1 til 6 C-atomer, dialkylamino med hver gang 1 til 6 C-atomer, mono- eller polyfluoralkyl med 1 til C-atomer, eller mono-eller polyfluoralkoksy med 1 til 6 C-atomer,
R 5 og R 7 kan være like eller forskjellige og bety hydrogen eller en rettlinjet, forgrenet eller cyklisk mettet eller umettet alifatisk alkylrest med 1 til 10 C-atomer, som eventuelt inneholder 1 eller 2 like eller forskjellige heterokjedeledd fra gruppen 0, CO, NH, N-alkyl med 1 til 8 C-atomer, S eller SO,,, og som eventuelt er substituert med halogen, nitro, cyano, azido, hydroksy, aryl, heteroaryl, amino, monoalkylamino eller dialkylamino med hver gang 1 til 6 C-atomer,
R^ betyr hydrogen eller en rettlinjet eller forgrenet alkylrest med 1 til 20 C-atomer som eventuelt er substituert med alkoksy med 1 til 10 C-atomer, halogen eller morfolino,
R g betyr hydrogen, nitro, cyano, halogen, alkyl med 1 til 4 C-atomer, mono- eller polyfluoralkyl med 1 til 4 C-atomer eller hydroksykarbonyl,
A betyr en enkeltbinding, en alkylenkjede med 1 til 20 C-atomer, eller en alkenylenkjede med 2 til 20 C-atomer, som eventuelt kan være avbrutt med 0 eller S,
X betyr 0 eller S, og
Y betyr en enkeltbinding, 0, S, -NH- eller N-alkyl med 1 til 8 C-atomer,
karakterisert ved ata) aldehyder med den generelle formel II
hvori R 1 , R 2, A og X har overnevnte betydning, omsettes med enaminer med den generelle formel III
4 5 6
hvori R , R , R og Y har overnevnte betydning, og ketoner med den generelle formel IV
7 R
hvori R og R har overnevnte betydning,
eventuelt i nærvær av inerte organiske oppløsningsmidler ved temperaturer mellom 20 og 150°C, ellerb) aldehyder med den generelle formel II hvori R 1 , R 2 A og X har overnevnte betydning omsettes med ketoner med den generelle formel V
hvori R 4 , R 5 og Y har overnevnte betydning, og enaminer med den generelle formel VI
hvori R 6 , R 7 og R 8 har overnevnte betydning,
eventuelt i nærvær av inerte organiske oppløsningsmidler ved temperaturer mellom 20 og 150°C, ellerc) ylidenforbindelse med den generelle formel VII
12 4 5
hvori R , R , R , R , A, X og Y har overnevnte betydning, omsettes med enaminer med den generelle formel VI, hvori R^,
7 8
R og R har overnevnte betydning,
eventuelt i nærvær av inerte organiske oppløsningsmidler med temperaturer mellom 20 og 150°C, ellerd) benzylidenforbindelser med den generelle formel VIII
12 7 8
hvori R , R , R , R , A og X har overnevnte betydning, omsettes 4 5 6 med enaminer med den generelle formel III, hvori R , R , R
og Y har overnevnte betydning,
eventuelt inerte organiske oppløsningsmidler med temperaturer fra 20 til 150°C,
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at reaksjonsdeltagerne omsettes i ekvimolare mengder.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at i fremgangsmåtevariant a) anvendes forbindelsene III eller IV i fremgangsmåtevariant b) forbindelsene V eller VI, i fremgangsmåtevariant c) forbindelsen med formel VI, og i fremgangsmåtevariant d) forbindelsen med formel III i overskudd inntil 3 mol.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at omsetningen gjennomføres ved temperaturer på 30-120°C.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at omsetningen gjennomføres ved oppløsningsmidlets koke-temperatur.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19833311005 DE3311005A1 (de) | 1983-03-25 | 1983-03-25 | Chromon- und thiochromonsubstituierte 1,4-dihydropyridinderivate, mehrere verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO840951L true NO840951L (no) | 1984-09-26 |
Family
ID=6194712
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO840951A NO840951L (no) | 1983-03-25 | 1984-03-13 | Chromon- og tiochromonsubstituerte 1,4-dihydropyridinderivater, flere fremgangsmaater til deres fremstilling, samt deres anvendelse i legemidler |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4540789A (no) |
| EP (1) | EP0123112B1 (no) |
| JP (1) | JPS59176281A (no) |
| KR (1) | KR910007973B1 (no) |
| AT (1) | ATE37367T1 (no) |
| AU (1) | AU558035B2 (no) |
| CA (1) | CA1236460A (no) |
| DE (2) | DE3311005A1 (no) |
| DK (1) | DK163733B (no) |
| ES (4) | ES8607290A1 (no) |
| FI (1) | FI82463C (no) |
| HU (1) | HU191302B (no) |
| NO (1) | NO840951L (no) |
| ZA (1) | ZA842165B (no) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8412208D0 (en) * | 1984-05-12 | 1984-06-20 | Pfizer Ltd | Quinolone inotropic agents |
| IT1190405B (it) * | 1985-10-22 | 1988-02-16 | Recordati Chem Pharm | Derivati del flavone |
| DE3601397A1 (de) * | 1986-01-18 | 1987-07-23 | Bayer Ag | Substituierte 1,4-dihydropyridin-3-carbonsaeurepiperazide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| IN164232B (no) * | 1986-04-11 | 1989-02-04 | Hoechst India | |
| DE3712369A1 (de) * | 1987-04-11 | 1988-10-27 | Bayer Ag | Substituierte 5-nitro-1,4-dihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung |
| US5045551A (en) * | 1989-09-19 | 1991-09-03 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity |
| DE4011105A1 (de) * | 1990-04-06 | 1991-10-10 | Bayer Ag | Neue 4-chinolyl-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| US5204472A (en) * | 1990-04-06 | 1993-04-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Quinoline and isoquinoline intermediates |
| JPH0413679A (ja) * | 1990-05-07 | 1992-01-17 | Wakunaga Pharmaceut Co Ltd | 新規ジヒドロピリジン誘導体 |
| DE4321030A1 (de) * | 1993-06-24 | 1995-01-05 | Bayer Ag | 4-bicyclisch substituierte Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimittel |
| DE102005034267A1 (de) | 2005-07-22 | 2007-01-25 | Bayer Healthcare Ag | 4-Chromenonyl-1,4-dihydropyridine und ihre Verwendung |
| DE102005034264A1 (de) * | 2005-07-22 | 2007-02-01 | Bayer Healthcare Ag | 4-Chromenonyl-1,4-dihydropyridincarbonitrile und ihre Verwendung |
| DE102006026585A1 (de) * | 2006-06-07 | 2007-12-13 | Bayer Healthcare Aktiengesellschaft | Substituierte 4-Aryl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine und ihre Verwendung |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3201406A (en) * | 1963-02-11 | 1965-08-17 | Upjohn Co | Pyridylcoumarins |
| DE3412947A1 (de) * | 1984-04-06 | 1985-10-17 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Tetrahydothienopyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
-
1983
- 1983-03-25 DE DE19833311005 patent/DE3311005A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-02-29 DK DK145384A patent/DK163733B/da not_active Application Discontinuation
- 1984-03-13 NO NO840951A patent/NO840951L/no unknown
- 1984-03-14 US US06/589,436 patent/US4540789A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-03-16 AT AT84102903T patent/ATE37367T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-03-16 EP EP84102903A patent/EP0123112B1/de not_active Expired
- 1984-03-16 DE DE8484102903T patent/DE3474144D1/de not_active Expired
- 1984-03-20 AU AU25914/84A patent/AU558035B2/en not_active Ceased
- 1984-03-21 ES ES530802A patent/ES8607290A1/es not_active Expired
- 1984-03-22 FI FI841154A patent/FI82463C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-03-23 HU HU841178A patent/HU191302B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-03-23 ZA ZA842165A patent/ZA842165B/xx unknown
- 1984-03-23 CA CA000450362A patent/CA1236460A/en not_active Expired
- 1984-03-23 JP JP59054581A patent/JPS59176281A/ja active Granted
- 1984-03-24 KR KR1019840001522A patent/KR910007973B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-02-20 ES ES552230A patent/ES8705428A1/es not_active Expired
- 1986-02-20 ES ES552232A patent/ES8705430A1/es not_active Expired
- 1986-02-20 ES ES552231A patent/ES8705429A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3474144D1 (en) | 1988-10-27 |
| EP0123112A3 (en) | 1987-07-22 |
| US4540789A (en) | 1985-09-10 |
| DK145384D0 (da) | 1984-02-29 |
| HUT34186A (en) | 1985-02-28 |
| FI841154A0 (fi) | 1984-03-22 |
| AU558035B2 (en) | 1987-01-15 |
| KR840008023A (ko) | 1984-12-12 |
| JPS59176281A (ja) | 1984-10-05 |
| AU2591484A (en) | 1984-09-27 |
| CA1236460A (en) | 1988-05-10 |
| FI82463B (fi) | 1990-11-30 |
| ES552231A0 (es) | 1987-05-01 |
| FI841154A (fi) | 1984-09-26 |
| EP0123112B1 (de) | 1988-09-21 |
| KR910007973B1 (ko) | 1991-10-05 |
| FI82463C (fi) | 1991-03-11 |
| JPH0549671B2 (no) | 1993-07-26 |
| ZA842165B (en) | 1984-10-31 |
| ES552232A0 (es) | 1987-05-01 |
| EP0123112A2 (de) | 1984-10-31 |
| ES552230A0 (es) | 1987-05-01 |
| ES8705429A1 (es) | 1987-05-01 |
| ES530802A0 (es) | 1984-11-01 |
| ES8705430A1 (es) | 1987-05-01 |
| DK163733B (da) | 1992-03-30 |
| ES8607290A1 (es) | 1986-06-16 |
| ES8705428A1 (es) | 1987-05-01 |
| DK145384A (da) | 1984-09-26 |
| DE3311005A1 (de) | 1984-09-27 |
| HU191302B (en) | 1987-02-27 |
| ATE37367T1 (de) | 1988-10-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0071819B1 (de) | Dihydropyridine mit positiv inotroper Wirkung, neue Verbindungen, ihre Verwendung in Arzneimitteln und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| NO840951L (no) | Chromon- og tiochromonsubstituerte 1,4-dihydropyridinderivater, flere fremgangsmaater til deres fremstilling, samt deres anvendelse i legemidler | |
| EP0176956B1 (de) | Neue Diarylverbindungen | |
| US4994461A (en) | 1,4-dihydropyridine enantiomers | |
| US4772612A (en) | Circulation-active 1,4-dihydropyridines | |
| KR920001137B1 (ko) | 크로몬- 및 티오크로몬-치환된 1,4-디하이드로-피리딘-락톤의 제조방법 | |
| US4642310A (en) | Circulation-active tetrahydrothienopyridines | |
| DE3130041A1 (de) | Dihydropyridine mit positiv inotroper wirkung, neue verbindungen, ihre verwendung in arzneimitteln und verfahren zu ihrer herstellung | |
| JPS59227860A (ja) | １，４−ジヒドロピリジン類 | |
| JPH0629244B2 (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 | |
| US4876255A (en) | Substituted 1,4-dihydropyridines for control of circulation and thromboses | |
| US5015650A (en) | Circulation-active basic 4-aryl-DHP amides | |
| US5064839A (en) | 1,4-dihydropyridines with a 2-amino group or with an ether group in a side chain | |
| US4628107A (en) | Intermediate 8-carboxaldehyde-(-chromone and -thiochromone) derivatives | |
| US4791122A (en) | Circulation active novel 5-aryldihydropyridines | |
| EP0393074A1 (de) | Neue pyrrolidine | |
| US4558055A (en) | Vaso-dilating 1,4-dihydropyridine lactams | |
| HU194170B (en) | Process for production of derivatives of dihydropiridin with positive inotrop influence and medical compounds containing thereof | |
| WO1988002750A1 (en) | 1,4-dihydropyridine | |
| CS250694B2 (cs) | Způsob výroby 1-alkylsubstituovaných 1,4-dihydropyridinlaktonů |