EP0393074A1 - Neue pyrrolidine - Google Patents

Neue pyrrolidine

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Publication number
EP0393074A1
EP0393074A1 EP88909530A EP88909530A EP0393074A1 EP 0393074 A1 EP0393074 A1 EP 0393074A1 EP 88909530 A EP88909530 A EP 88909530A EP 88909530 A EP88909530 A EP 88909530A EP 0393074 A1 EP0393074 A1 EP 0393074A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
methyl
ethyl
formula
nitrophenyl
salts
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
EP88909530A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Dieter Flockerzi
Wolf-Rüdiger Ulrich
Karl Sanders
Klaus-Dieter Beller
Klaus Eistetter
Manfrid Eltze
Rainer Boer
Bernhard Kohl
Hermann Amschler
Kurt Klemm
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda GmbH
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH filed Critical Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Publication of EP0393074A1 publication Critical patent/EP0393074A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
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Definitions

  • the invention relates to new pyrrolidines, processes for their preparation, their use and medicaments containing them.
  • the compounds according to the invention are used in the pharmaceutical industry for the production of medicaments.
  • the invention relates to new pyrrolidines of the formula I.
  • R1 is 1-6C-alkyl or 3-7C-alkoxyalkyl
  • R2 is 1-6C-alkyl or 3-7C-alkoxyalkyl
  • R3 denotes hydrogen, 1-6C-alkyl or 3-7C-alkoxyalkyl
  • R4 and R5 are the same or different and are hydrogen, hydroxy, halogen,
  • Nitro, cyano, trifluoromethyl, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, completely or partially substituted by fluorine-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxycarbonyl, 2-5C-acyl, amino or mono- or di-1 -4C-alkylamino mean
  • R6 phenyl or substituted phenyl with one, two or three identical or different substituents from the group halogen, hydroxy, nitro, cyano trifluoromethyl, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxycarbonyl, 2-5C-acyl , Amino and mono- or di -1-4C-alkyl amino means and
  • E means 2-5C-alkylene, and the salts of these compounds.
  • 1-6C-alkyl is straight-chain or branched and means, for example, a hexyl, neopentyl, isopentyl, butyl, i-butyl, sec.-butyl, t-butyl, propyl, isopropyl or in particular ethyl or methyl rest.
  • 3-7C-alkoxyalkyl is, for example, an ethoxyethyl, propoxyethyl, isopropoxyethyl, butoxyethyl, methoxypropyl, 2-methoxy-1-methylethyl, 2ethoxy-1-methylethyl or in particular methoxyethyl radical.
  • Halogen in the sense of the invention means bromine, fluorine and especially chlorine.
  • 1-4C-alkyl is straight-chain or branched and means, for example, a butyl, i-butyl, sec-butyl, t-butyl, propyl, isopropyl, ethyl or in particular methyl radical.
  • 1-4C-alkoxy contains one of the 1-4C-alkyl radicals mentioned above.
  • the methoxy and ethoxy radicals are preferred.
  • 1-4C-Alkoxy which is wholly or partly substituted by fluorine is, for example, 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy or in particular difluoromethoxy.
  • 1-4C-alkoxycarbonyl contains one of the 1-4C-alkoxy radicals mentioned above.
  • the methoxycarbonyl and the ethoxycarbonyl radical are preferred.
  • 2-5C-acyl contains one of the 1-4C-alkyl radicals mentioned above.
  • the acetyl radical is preferred.
  • mono- or di-1-4C-alkylamino contains one or two of the 1-4C-alkyl radicals mentioned above.
  • Di-1-4C-alkylamino is preferred, and in particular dimethyl-, diethyl- or diisopropylamino.
  • 2-5C-Alkylene is straight-chain or branched and stands for example for ethylene (-CH 2 -CH 2 -), trimethylene (-CH 2 -CH 2 -CH 2 -), tetramethylene (-CH 2 -CH 2 -CH 2 - CH 2 -), pentamethylene (-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -), 1,2-dimethylethylene, 1,1-dimethylethylene, 2,2-dimethylethylene, isopropylidene, 1-methylethylene and 2 -Ethylpropylen, with ethylene and trimethylene being preferred.
  • Suitable as such are, for example, water-soluble and water-insoluble acid addition salts, such as the hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, phosphate, nitrate, sulfate, acetate, citrate, gluconate, benzoate, hibenzate, fendizoate, butyrate, sulfosalicylate, maleate, laurate, malate, fumarate, succinate Oxalate, tartrate, amsonate, metembonate, stearate, tosilate, 2-hydroxy-3-naphthoate, 3-hydroxy-2-naphthoate or mesilate, but also salts with bumetanide, furosemide, azosemide, galosemide, besunide, piretanide, etacrynic acid or tetracrynic acid, tetrailic acid, or 4-chloro-sulfamoyl-benzoic acid.
  • R1 is methyl, ethyl or methoxyethyl
  • R2 is methyl, ethyl or methoxyethyl
  • R3 denotes methyl, ethyl or methoxyethyl
  • R6 phenyl, 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 2,3-dichlorophenyl, 3,4-dichlorophenyl, 2,4-dichlorophenyl, 4-bromophenyl, 4-fluorophenyl, 3-trifluoromethylphenyl, 2-methoxyphenyl, 3 -Methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 3,4-dimethoxyphenyl, 3,4,5-trimethoxyphenyl, 2-methylphenyl, 3-methylphenyl, 3-chloro-4-methylphenyl, 3,4-dimethylphenyl, 4-aminophenyl, 2,4 -Diaminophenyl, 4-nitrophenyl, 3-hydroxyphenyl, 4-hydroxyphenyl, 3,4-dihydroxyphenyl or 3,4,5-trihydroxyphenyl and
  • Cy means 3-nitrophenyl, 2-chlorophenyl, 2,3-dichlorophenyl or 2-trifluoromethylphenyl, R1 means methyl or ethyl, R2 means methyl or ethyl, R3 means methyl or ethyl,
  • R6 is 4-chlorophenyl, 4-methoxyphenyl, 3,4-dimethoxyphenyl or 4-nitrophenyl and E is ethylene (-CH 2 CH 2 -) or trimethylene (-CH 2 -CH 2 -CH 2 -), and the salts of these compounds .
  • Preferred compounds according to the invention are those of the formula I in which
  • Cy denotes 3-nitrophenyl or 2,3-dichlorophenyl
  • R1 means methyl or ethyl
  • R2 means methyl or ethyl
  • R3 denotes methyl or ethyl
  • E means ethylene (-CH 2 -CH 2 -) or trimethylene (-CH 2 -CH 2 -CH 2 -), and their salts.
  • Particularly preferred compounds according to the invention are those of the formula I in which
  • R1 means methyl
  • R2 means methyl
  • R3 denotes methyl or ethyl
  • E means ethylene (-CH Z -CH 2 -) or trimethylene (-CH 2 -CH 2 -CH 2 -), and their salts.
  • the compounds of the formula I each have a chiral center at the 4-position in the 1,4-dihydropyridine and at the 2-position in the pyrrolidine ring.
  • the invention therefore encompasses both the enantiomers and the diastereomers, and also their mixtures and racemates.
  • Another object of the invention is a process for the preparation of the compounds according to the invention and their salts.
  • the process is characterized in that
  • Embodiments of the process are those in which the formulas II to VII have the substituents or symbols Cy, R1, R2, R3, R4, R5, R6 and E have the meanings given in the subclaims and subclaims and X represents an escape group.
  • reaction II with III takes place in a manner known for the preparation of tertiary amines.
  • leaving group X which is preferably a halogen atom, in particular a chlorine or bromine atom
  • the reaction can, if desired, be carried out in the presence of a base (e.g. an inorganic carbonate such as potassium carbonate) or by using an excess of amine III.
  • reaction of II with III, of IV with V and of VI with VII is carried out in suitable, preferably inert, organic solvents.
  • suitable, preferably inert, organic solvents include hydrocarbons such as toluene or xylene; Ethers such as dioxane, diethyl ether, tetrahydrofuran, glycol monoethyl ether or glycol dimethyl ether; or ketones such as acetone or ethyl methyl ketone; chlorinated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, tetrachlorethylene or dichloroethane; or other organic solvents such as dimethylformamide.
  • the reaction temperatures can vary within a wide range. In general, the reaction is carried out at temperatures between 20 ° C and 150 ° C, preferably between 20 ° C and 100 ° C, especially at the boiling point of the solvent used.
  • the diastereomerically pure compounds of the formula I and their salts which are a preferred subject of the invention, are obtained, on the one hand, from racemic mixtures of the compounds II by reacting them with an enantiomerically pure amine III and separating the diastereomers obtained in a conventional manner.
  • the diastereomerically pure compounds according to the invention are obtained by starting from racemic amines III and enantiomerically pure 1,4-dihydropyridine derivatives of the formula II and then carrying out diastereomer separation, or by using enantiomerically pure amines III and enantiomerically pure 1,4-dihydropyridine derivatives of Formula II runs out.
  • the diastereomerically pure compounds according to the invention are obtained according to process variants b or c by starting from enantiomerically pure benzylidene carboxylic acid derivatives V or enamine derivatives VI. After reaction of enantiomerically pure V or VI with an enamine IV or cinnamic acid derivative VII, a mixture of diastereomers is obtained which can be separated in a conventional manner.
  • Enantiomerically pure 1,4-dihydropyridine derivatives of the formula II are obtained starting from enantiomerically pure N-protected 1,4-dihydropyridinecarboxylic acids which are known or can be prepared in a known manner in an analogous manner [Chem. Pharm. Bull. 28, 2809 (1980)] by reaction with bifunctional alkylene derivatives X-E-X, in which E has the meanings given above and X represents an escape group, in particular a halogen atom, preferably a bromine atom, and subsequent elimination of the N-protecting group.
  • the reaction of the N-protected dihydropyridinecarboxylic acids is preferably carried out under basic conditions in the presence of a phase transfer catalyst.
  • a phase transfer catalyst In addition to onium salts, such as, for example, tetrabutylammonium bromide or benzyltriethylammonium chloride, the catalysts mentioned are, above all, crown ethers, such as dibenzo- [18] crown-6, dicyclohexyl- [18] crown-6 and in particular [18] crown-6.
  • Suitable bases which are used at least in a molar ratio, preferably in excess, are inorganic bases, such as alkali metal hydroxides (for example sodium or potassium hydroxide), or in particular alkali metal carbonates (for example sodium or preferably potassium carbonate).
  • alkali metal hydroxides for example sodium or potassium hydroxide
  • alkali metal carbonates for example sodium or preferably potassium carbonate
  • the hydroxides or carbonates used are preferably used in finely powdered form.
  • the reaction takes place (depending on the type of phase transfer catalyst and the base used) in water-containing or anhydrous organic solvents, or in a mixture of water and an organic solvent which is immiscible or hardly miscible with water.
  • water / solvent mixtures are the mixtures of water with chloroform, dichloromethane or benzene.
  • water-containing or water-free solvents are dichloromethane, acetonitrile or acetone.
  • reaction temperature depends on the other reaction conditions, temperatures between 20 ° C. and the boiling point of the solvent used being generally preferred.
  • Enantiomerically pure amines III are obtained from their racemates by reaction with enantiomerically pure optically active acids, such as, for example, di-0,0'-p-toluoyltartaric acid or di-0,0'-benzoyltartaric acid, and subsequent separation of the diastereomeric salts in a conventional manner Way, e.g. B. by recrystallization.
  • optically active acids such as, for example, di-0,0'-p-toluoyltartaric acid or di-0,0'-benzoyltartaric acid
  • the configuratively uniform diastereomeric salts separated by means of these methods are obtained by adding preferably inorganic bases, such as e.g. Ammonia, or with the aid of basic ion exchangers in the optically active, enantiomerically pure compounds of the invention.
  • inorganic bases such as e.g. Ammonia
  • basic ion exchangers in the optically active, enantiomerically pure compounds of the invention.
  • the isolation and purification of the substances according to the invention obtained is carried out in a manner known per se, for. B. in such a way that the solvent is distilled off in vacuo and the residue obtained is recrystallized from a suitable solvent or subjected to one of the customary purification methods, such as, for example, column chromatography on a suitable carrier material.
  • Acid addition salts are obtained by dissolving the free base in a suitable solvent, for example in a chlorinated hydrocarbon such as methylene chloride or chloroform, or a low molecular weight aliphatic alcohol (ethanol, isopropanol) which contains the desired acid or to which the desired acid is then added.
  • a suitable solvent for example in a chlorinated hydrocarbon such as methylene chloride or chloroform, or a low molecular weight aliphatic alcohol (ethanol, isopropanol) which contains the desired acid or to which the desired acid is then added.
  • the salts are obtained by filtration, reprecipitation, precipitation with a non-solvent for the addition salt or by evaporation of the solvent.
  • Salts obtained can be obtained by alkalization, e.g. with aqueous ammonia solution, are converted into the free bases, which in turn can be converted into acid addition salts. In this way, pharmacologically unacceptable acid addition salts can be converted into pharmacologically unacceptable acid addition salts.
  • the starting compounds II, III, IV, V, VI and VII are known from the literature or they can be prepared analogously to methods known from the literature.
  • the starting compounds II used as a racemate can be used in a manner known per se e.g. according to the following reaction scheme:
  • the amines of formula III are e.g. B. from US Patent 4,279,918.
  • the Benzy! Idencarboxylic acid derivatives V and the cinnamic acid derivatives VII can be prepared, for example, in analogy to G. Jones ["The Knoevenagel Condensation” in Org. Reactions, Vol. XV, 204f (1967)].
  • the enamines IV and the enamine derivatives VI are, for example, analogous to A.C. Cope [J. Amer. Chem. Soc. 67, 1017 (1945)].
  • Mp Means melting point, h stands for hours, Kp. Stands for boiling point, dec. means decomposition.
  • Example 2 Analogously to Example 2, the title compound is obtained from 1.81 g ( ⁇ ) -1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl -5 - (3-bromopropyl) ester and 1.00 g of (+) - 2- (4-chlorobenzyl) pyrrolidine hydrochloride as a fine yellowish powder with a melting range of 125-140 ° C (slow flow). Yield: 1.81 g.
  • Example 4 Analogously to Example 4, the title compound is obtained when ( ⁇ ) -2- (4-methoxibenzyl) pyrrolidine is used as a fine yellowish powder with a melting range of 138-148 ° C (decomposition). Yield: 69% of theory.
  • Example 4 Analogously to Example 4, the title compound is obtained when ( ⁇ ) -2- (3,4-dimethoxibenzyl) pyrrolidine is used as a fine yellowish powder with a melting range of 115-126 ° C (slow flow). Yield: 56% of theory.
  • Ammonia gas is introduced into a solution of acetoacetic acid ⁇ 3- [2 - (-) - (4-chlorobenzyl) pyrrolidinyl-1] propyl ⁇ ester in 2-propanol with ice cooling and stirring until saturated. After standing overnight at 0 ° C., the mixture is concentrated in a water jet vacuum at a bath temperature of 70 ° C. to a constant weight. The yellowish oil obtained is without further
  • the compounds of the formula I according to the invention and their salts have valuable properties which make them commercially usable. In particular, they represent effective vasodilators with coronary therapeutic properties.
  • the pharmacological activity of the compounds according to the invention which is paired with a low toxicity, is particularly evident in a rapidly occurring, strong and optimally sustained reduction in blood pressure after oral administration.
  • the compounds according to the invention have an inhibitory effect on calcium influx and a promotional effect on potassium outflow from cells, smooth muscle relaxing and peripheral, coronary, cerebral and renal vasodilator and salidiuretic, antithrombotic, antiarteriosclerotic and favorable hemorheological properties.
  • the compounds according to the invention differ surprisingly and advantageously from the compounds of the prior art in their excellent activity, which is paired with low toxicity and the absence of significant side effects.
  • Examples of advantageous properties of the compounds I are: the extent of the reduction in blood pressure, the optimal stopping of the reduction in blood pressure, the good controllability of the reduction in blood pressure, the surprisingly low increase in heart rate, the excellent bioavailability, the wide therapeutic range, the lack of central side effects, the lack of kinetic effects Interactions with other substances, the lack of tolerance, the balanced physical properties and great stability.
  • the excellent activity of the compounds of the formula I and their salts according to the invention permits their use in human medicine, with primary (essential) and secondary, arterial and pulmonary hypertensions of all degrees of severity, coronary heart diseases (coronary insufficiency, angina pectoris, myocardial infarction etc.) being used as indications, peripheral and cerebral circulatory disorders (stroke, temporary cerebral circulatory disorders, migraines, dizziness, renal artery narrowing etc.), hypertrophic cardiomyopathy, heart failure, diseases due to increased water and sodium retention and diseases that are based on an increased influx of calcium, such as spasms of smooth muscle organs (respiratory tract, gastrointestinal tract, urogenital tract etc.) as well as arrhythmia, arteriosclerosis and cell damage of various origins (e.g. hypoxia) can be considered.
  • coronary heart diseases coronary insufficiency, angina pectoris, myocardial infarction etc.
  • peripheral and cerebral circulatory disorders stroke, temporary cerebral circulatory disorders, migraines
  • Another object of the invention is therefore a method for the treatment of mammals, especially humans, who are suffering from one of the above-mentioned diseases.
  • the method is characterized in that the diseased individual is administered a therapeutically effective and pharmacologically tolerable amount of one or more compounds of the formula I.
  • the invention also relates to the compounds of the formula I for use in the treatment of the diseases mentioned.
  • the invention also encompasses the use of compounds of the formula I in the production of medicaments which are used to combat the diseases mentioned.
  • the invention further relates to medicaments which contain one or more compounds of the general formula I.
  • the pharmaceuticals are produced by methods known per se and familiar to the person skilled in the art.
  • auxiliaries which are suitable for the desired pharmaceutical formulations on the basis of his specialist knowledge.
  • active substance carriers for example antioxidants, dispersants, emulators, defoamers, taste correctors, preservatives, solubilizers, colorants or, in particular, permeation promoters and complexing agents (eg cyclodextrins) can be used.
  • the active substances can be administered orally, rectally, by inhalation or parenterally (in particular perlingually, intravenously or percutaneously).
  • the active ingredient (s) when administered orally in a daily dose of about 0.01 to about 10, preferably 0.05 to 5 mg / kg body weight, if desired in the form of several, preferably 1 to 4 individual doses to achieve the desired result.
  • similar or generally lower doses in particular when the active compounds are administered intravenously
  • the dose is slowly switched to a higher dose. After the desired therapeutic success has been reached, the dose is reduced again.
  • the pharmaceutical preparations can also contain one or more other pharmacologically active constituents of other groups of medicaments, such as other vasodilators, antihypertensives, alpha-1 receptor blockers, alpha-2 Receptor stimulators, beta-1-receptor blockers, beta-2-receptor stimulators, ACE inhibitors, nitro compounds, cardiotonics, diuretics, saluretics, alkaloids, analgesics, lipid-lowering agents, anticoagulants, anticholinergics, methylxanthines, antiarrhythmics, antihistamininulants, dopantinistiniminators, dopersin blockers such as nifedipine, dihydralazine, prazosin, clonidine, atenolol, labetalol, fenoterol, captopril, isosorbide dinitrate, digoxin, milrinone,
  • the antihypertensive activity of the compounds according to the invention can be demonstrated on the model of the spontaneously hypertensive rat.
  • the compounds listed below are given in the doses given on four consecutive days on 6 male rats (strain SHR / N / Ibm / Bm, 250-350 g) with genetically determined high pressure (systolic blood pressure) 180 mmHg) administered once a day by gavage. Blood pressure is measured 6 and, if necessary, 2 or 24 hours after substance administration.
  • Blood pressure measurement is done in a warming chamber at 36 ° C to achieve better blood flow to the tail artery.
  • the animals are placed in perforated perforated metal cages and measured 20-40 minutes after warming up.
  • an annular cuff with an inflatable rubber membrane to prevent circulation and an annular piezocrystal transducer to record the pulse waves are pushed onto the tail.
  • the cuff pressure is continuously reduced. The return of the pulse waves during pressure relief is automatically recognized and printed out as systolic blood pressure (Bühler, R. et al.: Microproces sor-based automation of blood pressure measurement in the conscious rat.
  • the animals are trained for 14 days before the substance test.
  • blood pressure pre-values are collected.
  • Groups of animals receiving substance are tested against a control group.
  • Table I shows for the representatives of the compounds according to the invention the percentage reduction in blood pressure (BP) after oral administration in the rat.

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Description

Neue Pyrrolidine
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft neue Pyrrolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende Arzneimittel. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in der pharmazeutischen Industrie zur Herstellung von Arzneimitteln ein- gesetzt.
Bekannter technischer Hintergrund
Es ist bekannt, daß bestimmte, auf verschiedene Weise substituierte 1,4-Dihydropyridinderivate pharmakologisch nützliche Eigenschaften aufweisen. Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die unten näher beschriebenen neuen Verbindungen besonders interessante pharmakologische Eigenschaften aufweisen, durch die sie sich von den Verbindungen des Standes der Technik in vorteilhafter Weise unterscheiden.
Beschreibung der Erfindung
Gegenstand der Erfindung sind neue Pyrrolidine der Formel I
worin Cy einen Cyclus der Formel
darstellt, in dem Y Sauerstoff (0), Schwefel (S), Vinylen (-CH=CH-) , Azomethin (-CH=N-) oder eine Gruppe der Formel oder bedeutet,
R1 1-6C-Alkyl oder 3-7C-Alkoxyalkyl bedeutet,
R2 1-6C-Alkyl oder 3-7C-Alkoxyalkyl bedeutet,
R3 Wasserstoff, 1-6C-Alkyl oder 3-7C-Alkoxyalkyl bedeutet,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Hydroxy, Halogen,
Nitro, Cyano, Trifluormethyl, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 2-5C-Acyl, Amino oder Mono- oder Di-1-4C-alkylamino bedeuten,
R6 Phenyl oder substituiertes Phenyl mit einem, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano Trifluormethyl, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 2-5C-Acyl, Amino und Mono- oder Di -1-4C-alkyl amino bedeutet und
E 2-5C-Alkylen bedeutet, und die Salze dieser Verbindungen.
1-6C-Alkyl ist geradkettig oder verzweigt und bedeutet beispielsweise einen Hexyl-, Neopentyl-, Isopentyl-, Butyl-, i-Butyl-, sec.-Butyl-, t-Butyl-, Propyl-, Isopropyl- oder insbesondere Ethyl- oder Methyl rest.
3-7C-Alkoxyalkyl steht beispielsweise für einen Ethoxyethyl-, Propoxyethyl-, Isopropoxyethyl-, Butoxyethyl-, Methoxypropyl-, 2-Methoxy-1-methyl ethyl-, 2Ethoxy-1-methylethyl- oder insbesondere Methoxyethylrest.
Halogen im Sinne der Erfindung bedeutet Brom, Fluor und insbesondere Chlor.
1-4C-Alkyl ist geradkettig oder verzweigt und bedeutet beispielsweise einen Bu tyl-, i-Butyl-, sec.-Butyl-, t-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- oder insbesondere Methylrest.
1-4C-Alkoxy enthält neben dem Sauerstoff atom einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste. Bevorzugt sind der Methoxy- und der Ethoxyrest. Ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy ist beispielsweise 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy oder insbesondere Difluormethoxy.
1-4C-Alkoxycarbonyl enthält neben der Carbonylgruppe einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkoxyreste. Bevorzugt sind der Methoxycarbonyl- und der Ethoxycarbonylrest.
2-5C-Acyl enthält neben der Carbonylgruppe einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste. Bevorzugt ist der Acetylrest.
Mono- oder Di-1-4C-alkylamino enthält neben dem Stickstoffatom einen oder zwei der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste. Bevorzugt ist Di-1-4C-alkylamino, und hier insbesondere Dimethyl-, Diethyl- oder Diisopropylamino.
2-5C-Alkylen ist geradkettig oder verzweigt und steht beispielsweise für Ethylen (-CH2-CH2-), Trimethylen (-CH2-CH2-CH2-), Tetramethylen (-CH2-CH2-CH2-CH2-), Pentamethylen (-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-), 1,2-Dimethylethylen, 1,1-Dimethylethylen, 2,2-Dimethylethylen, Isopropyliden, 1-Methylethylen und 2-Ethylpropylen, wobei Ethylen und Trimethylen bevorzugt sind.
Als Salze kommen alle Salze mit Säuren in Betracht. Besonders erwähnt seien die pharmakologisch verträglichen Salze der in der pharmazeutischen Industrie üblicherweise verwendeten anorganischen und organischen Säuren. Pharmakologisch unverträgliche Salze, die beispielsweise bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen im industriellen Maßstab als Verfahrensprodukte zunächst an fallen können, werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren in pharmakologisch verträgliche Salze übergeführt. Als solche eignen sich beispielsweise wasserlösliche und wasserunlösliche Säureadditionssalze, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Phosphat, Nitrat, Sulfat, Acetat, Citrat, Gluconat, Benzoat, Hibenzat, Fendizoat, Butyrat, Sulfosalicylat, Maleat, Laurat, Malat, Fumarat, Succinat, Oxalat, Tartrat, Amsonat, Metembonat, Stearat, Tosilat, 2-Hydroxy-3-naphthoat, 3-Hydroxy-2-naphthoat oder Mesilat, aber auch Salze mit Bumetanid, Furosemid, Azosemid, Galosemid, Besunid, Piretanid, Etacrynsäure, Tienilinsäure oder 4-Chlor-sulfamoyl-benzoesäure. Hervorzuhebende erfindungsgemäße Verbindungen sind solche der Formel I, worin
Cy Phenyl, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl, 2-Cyanophenyl, 3-Cyanophenyl, 2- (1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)-phenyl, 3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)-phenyl, 2-Difluormethoxyphenyl, 3-DifIuormethoxyphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphe nyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl oder Benzoxdiazolyl bedeutet,
R1 Methyl, Ethyl oder Methoxyethyl bedeutet,
R2 Methyl, Ethyl oder Methoxyethyl bedeutet,
R3 Methyl, Ethyl oder Methoxyethyl bedeutet,
R6 Phenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 4-Bromphenyl, 4-Fluorphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3,4,5-Trimethoxyphenyl, 2-Methylphenyl, 3-Methylphenyl, 3-Chlor-4-methylphenyl, 3,4-Dimethylphenyl, 4-Aminophenyl, 2,4-Diaminophenyl, 4-Nitrophenyl, 3-Hydroxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3,4-Dihydroxyphenyl oder 3,4,5-Trihydroxyphenyl bedeutet und
E Ethylen (-CH2CH2-), Trimethylen (-CH2-CH2-CH2-), Tetramethylen
(-CH2-CH2-CH2-CH2-) oder Pentamethylen (-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-) bedeutet, und die Salze dieser Verbindungen.
Besonders hervorzuhebende erfindungsgemäße Verbindungen sind solche der Formel I, worin
Cy 3-Nitrophenyl, 2-Chlorphenyl, 2,3-Dichlorphenyl oder 2-Trifluormethylphenyl bedeutet, R1 Methyl oder Ethyl bedeutet, R2 Methyl oder Ethyl bedeutet, R3 Methyl oder Ethyl bedeutet,
R6 4-Chlorphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl oder 4-Nitrophenyl und E Ethylen (-CH2CH2-) oder Trimethylen (-CH2-CH2-CH2-) bedeutet, und die Salze dieser Verbindungen.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche der Formel I, worin
Cy 3-Nitrophenyl oder 2,3-Dichlorphenyl bedeutet,
R1 Methyl oder Ethyl bedeutet,
R2 Methyl oder Ethyl bedeutet,
R3 Methyl oder Ethyl bedeutet,
R6 4-Chlorphenyl oder 4-Nitrophenyl und
E Ethylen (-CH2-CH2-) oder Trimethylen (-CH2-CH2-CH2-) bedeutet, und ihre Salze. Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche der Formel I , worin
Cy 3-Nitrophenyl bedeutet,
R1 Methyl bedeutet,
R2 Methyl bedeutet,
R3 Methyl oder Ethyl bedeutet,
R6 4-Chlorphenyl und
E Ethylen (-CHZ-CH2-) oder Trimethylen (-CH2-CH2-CH2-) bedeutet, und ihre Salze.
Die Verbindungen der Formel I besitzen an der 4-Position im 1,4-Dihydropyridin und an der 2-Position im Pyrrolidinring je ein Chiralitätszentrum. Die Erfindung umfaßt daher sowohl die Enantiomeren als auch die Diastereomeren, sowie deren Gemische und Racemate. Besonders bevorzugt sind in diesem Zusammenhang die Diastereomeren, die in der 4-Position im Dihydropyridin die gleiche Konfiguration aufweisen, wie das als Ausgangsverbindung eingesetzte (-)-1-Ethoxymethyl-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3-carbonsäure-Cinchonidinsalz, das das linear polarisierte Licht der Wellenlänge 589 nm mit [α]D 22= + 63,4º (c = 1, Chloroform) dreht; ferner sind die Diastereomeren bevorzugt, die in der 2-Position des Pyrrolidinringes die gleiche Konfiguration aufweisen, wie das als Ausgangsverbindung eingesetzte (-)-2-(4- Chlorbenzyl)-pyrrolidin-hydrochlorid, das das linear polarisierte Licht der Wellenlänge 589 mm mit [α]D 22 = - 31,7º (c = 1, Methanol) dreht.
Als bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen seien beispielsweise genannt:
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(+)-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-{3-[2-(-)-(4-chlorbenzyl)-pyrrolidinyl-l]-propyl}-ester 1,4-Dιhydro-2,6-dimethyl-4-(+)-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3- ethyl-5-{3-[2-(-)-(4-chlorbenzyl)-pyrrolidinyl-l]-propyl}-ester 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(+)-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(2-methoxyethyl)-5-{3-[2-(-)-(4-chlorbenzyl)-pyrrolidinyl-1]-propyl}-ester 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(+)-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(propyl-2)-5-{3-[2-(-)-(4-chlorbenzyl)-pyrrolidinyl-1]-propyl}-ester 1,4-Dihydro-2,6-dιmethyl-4-(+)-(3-nitrophenyl)-pyridιn-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-{2-[2-(-)-(4-chlorbenzyl)-pyrrolidinyl-1]-ethyl}-ester 1,4-Dihydro-2,6-dιmethyl-4-(+)-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dιcarbonsäure-3-ethyl-5-{2-[2-(-)-(4-chlorbenzyl)-pyrrolidiny1-1]-ethyl}-ester 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(+)-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3- (2-methoxyethyl)-5-[2-[2-(-)-(4-chlorbenzyl)-pyrrolidinyl-1]-ethyl}-ester
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(+)-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3- (propyl-2)-5-{2-[2-(-)-(4-chlorbenzyl)-pyrrolidinyl-1]-ethyl}-ester
4-(+)-(2,3-Dichlorphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dicarbonsäure-
3-methyl-5-{3-[2-(-)-(4-chlorbenzyl)-pyrrolidinyl-1]-propyl}-ester
4-(+)-(2,3-Dichlorphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ethyl-5-{3-[2-(-)-(4-chlorbenzyl)-pyrrolidinyl-1]-propyl}-ester
4-(+)-(2,3-Dichlorphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-(2-methoxyethyl)-5-{3-[2-(-)-(4-chlorbenzyl)-pyrrolidinyl-1}-propyl}-ester
4-(+)-(2,3-Dichlorphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-(propyl-2)-5-{3-[2-(-)-(4-chlorbenzyl)-pyrrolidinyl-1]-propyl}-ester
4-(+)-(2,3-Dichlorphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-methyl-5-{2-[2-(-)-(4-chlorbenzyl)-pyrrolidinyl-1]-ethyl}-ester
4-(+)-(2,3-Dichlorphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-ethyl-5-{2-[2-(-)-(4-chlorbenzyl)-pyrrolidinyl-1]-ethyl}-ester
4-(+)-(2,3-Dichlorphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-(2-methoxyethyl)-5-{2-[2-(-)-(4-chlorbenzyl)-pyrrolidinyl-1]-ethyl}-ester
4-(+)-(2,3-Dichlorphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-(propyl-2)-5-{2-[2-(-)-(4-chlorbenzyl)-pyrrolidinyl-1]-ethyl}-ester
4-(+)-(2,1,3-Benzoxdiazol-4-yl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-{3-[2-(-)-(4-chlorbenzyl)-pyrrolidinyl-1]-propyl}-ester
4-(+)-(2,1,3-Benzoxdiazol-4-yl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-{2-[2-(-)-(4-chlorbenzyl)-pyrrolidinyl-1]-ethyl}-ester
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(+)-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-{3-[2-(+)-(4-chlorbenzyl)-pyrrolidinyl-1]-propyl}-ester
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(+)-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ethyl-5-{3-[2-(+)-(4-chlorbenzyl)-pyrrolidinyl-1] -propyl}-ester
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(+)-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(2-methoxyethyl)-5-{3-[2-(+)-(4-chlorbenzyl)-pyrrolidinyl-1]-propyl}-ester
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(+)-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3- (propyl-2)-5-{3-[2-(+)-(4-chlorbenzyl)-pyrrolidinyl-1]-propyl}-ester
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(+)-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-{2-[2-(+)-(4-chlorbenzyl)-pyrrolidinyl-1]-ethyl}-ester
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(+)-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3- ethyl-5-{2-[2-(+)-(4-chlorbenzyl)-pyrrolidinyl-1]-ethyl}-ester
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(+)-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(2-methoxyethyl)-5-{2-[2-(+)-(4-chlorbenzyl)-pyrrolidinyl-1]-ethyl}-ester 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(+)-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3- (propyl-2)-5-{2-[2-(+)-(4-chlorbenzyl)-pyrrolidinyl-1]-ethyl}-ester
4-(+)-(2,3-Dichlorphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-methyl-5-{3-[2-(+)-(4-chlorbenzyl)-pyrrolidinyl-1]-propyl}-ester
4-(+)-(2,3-Dichlorphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ethyl-5-{3-[2-(+)-(4-chlorbenzyl)-pyrrolidinyl-1]-propyl}-ester
4-(+)-(2,3-Dichlorphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-(2-methoxyethyl)-5-{3-[2-(+)-(4-chlorbenzyl)-pyrrolidinyl-1]-propyl}-ester
4-(+)-(2,3-Dichlorphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-(propyl-2)-5-{3-[2-(+)-(4-chlorbenzyl)-pyrrolidinyl-1]-propyl}-ester
4-(+)-(2,3-Dichlorphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-{2-[2-(+)-(4-chlorbenzyl)-pyrrolidinyl-1]-ethyl}-ester 4-(+)-(2,3-Dichlorphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ethyl-5-{2-[2-(+)-(4-chlorbenzyl)-pyrrolidinyl-1]-ethyl}-ester
4-(+)-(2,3-Dichlorphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(2-methoxyethyl)-5-{2-[2-(+)-(4-chlorbenzyl)-pyrrolidinyl-1]-ethyl}-ester 4-(+)-(2,3-Dichlorphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-(propyl-2)-5-{2-[2-(+)-(4-chlorbenzyl)-pyrrolidinyl-1]-ethyl}-ester
4-(+)-(2,1,3-Benzoxdiazol-4-yl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-{3-[2-(+)-(4-chlorbenzyl)-pyrrolidinyl-1]-propyl}-ester
4-(+)-(2,1,3-Benzoxdiazol-4-yl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-{2-[2-(+)-(4-chlorbenzyl)-pyrrolidinyl-1]-ethyl}-ester
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(+)-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-{3-[2-(±)-(4-nitrobenzyl)-pyrrolidinyl-1]-propyl}-ester
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(+)-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ethyl-5-{3-[2-(±)-(4-nitrobenzyl)-pyrrolidinyl-1] -propyl}-ester
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(+)-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(2-methoxyethyl)-5-{3-[2-(±)-(4-nitrobenzyl)-pyrrolidinyl-1]-propyl}-ester
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(+)-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3- (propyl-2)-5-{3-[2-(±)-(4-nitrobenzyl)-pyrrolidinyl-1]-propyl}-ester
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(+)-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-{2-[2-(±)-(4-nitrobenzyl)-pyrrolidinyl-1]-ethyl}-ester
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(+)-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ethyl-5-{2-[2-(±)-(4-nitrobenzyl)-pyrrolidinyl-1]-ethyl}-ester
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(+)-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(2-methoxyethyl)-5-{2-[2-(±)-(4-nitrobenzyl)-pyrrolidinyl-1]-ethyl}-ester
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(+)-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3- (propyl-2)-5-{2-[2-(±)-(4-nitrobenzyl)-pyrrolidinyl-1]-ethyl}-ester 4- (+) - (2,3-Dichlorphenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-methyl-5-{3- [2- (±) -(4-nitrobenzyl) -pyrrolidinyl-1] -propyl} -ester
4- (+) - (2,3-Dichlorphenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-ethyl-5- {3- [2- (±) - (4-nitrobenzyl) -pyrrolidinyl-1] -propyl}-ester
4- (+) - (2,3-Dichlorphenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dicarbonsäure- 3- (2-methoxyethyl) -5- {3- [2- (±) - (4-nitrobenzyl) -pyrrolidinyl-1] -propyl}-ester
4-(+)-(2,3-Dichlorphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-(propyl-2)-5-{3-[2-(±)-(4-nitrobenzyl)-pyrrolidinyl-1]-propyl}-ester
4-(+)-(2,3-Dichlorphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-methyI-5-{2-[2-(±)-(4-nitrobenzyl)-pyrrolidinyl-1]-ethyl}-ester
4-(+)-(2,3-Dichlorphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-ethyl-5-{2-[2-(±)-(4-nitrobenzyl)-pyrrolidinyl-1]-ethyl}-ester
4-(+)-(2,3-Dichlorphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-(2-methoxyethyl)-5-{2-[2-(±)-(4-nitrobenzyl)-pyrrolidinyl-1]-ethyl}-ester
4-(+)-(2,3-Dichlorphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-(propyl-2)-5-{2-[2-(±)-(4-nitrobenzyl)-pyrrolidinyl-1]-ethyl}-ester
4-(+)-(2,1,3-Benzoxdiazol-4-yl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dicarbon¬säure-3-methyl-5-{3-[2-(±)-(4-nitrobenzyl)-pyrrolidinyl-1]-propyl}-ester
4-(+)-(2,1,3-Benzoxdiazol-4-yl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-{2-[2-(±)-(4-nitrobenzyl)-pyrrolidinyl-1]-ethyl}-ester
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(+)-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-{3-[2-(+)-(4-nitrobenzyl)-pyrrolidinyl-1]-propyl}-ester
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(+)-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-{3-[2-(-)-(4-nitrobenzyl)-pyrrolidinyl-1]-propyl}-ester
und die Salze dieser Verbindungen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen und ihrer Salze. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man
a) 1,4-Dihydropyridinderivate der Formel II
mit Aminen der Formel I I I
oder b) Enamine der Formel IV
mit Benzylidencarbonsäurederivaten der Formel V
oder c) Enaminderivate der Formel VI
mit Zimtsäurederivaten der Formel VII
als solche(n) oder in Form ihrer Salze umsetzt und gewünschtenfalls anschliessend erhaltene Salze in die freien Basen oder erhaltene Basen in die Salze überführt, wobei Cy, R1, R2, R3, R4, R5, R6 und E die oben angegebenen Bedeutungen haben und X eine Fluchtgruppe darstellt.
Ausgestaltungen des Verfahrens sind solche, bei denen in den Formeln II bis VII die Substituenten bzw. Symbole Cy, R1, R2, R3, R4, R5, R6 und E die in den Unter- und Nebenansprüchen angegebenen Bedeutungen haben und X eine Fluchtgruppe darstellt.
Die Umsetzung von II mit III erfolgt in einer Weise, wie sie für die Herstellung von tertiären Aminen bekannt ist. Je nach Art der Fluchtgruppe X, die vorzugsweise ein Halogenatom, insbesondere ein Chlor- oder Bromatom ist, kann die Reaktion gewünschtenfalls in Gegenwart einer Base (z.B. eines anorganischen Carbonates, wie Kaliumcarbonat) oder unter Einsetzung eines Überschusses von Amin III durchgeführt werden.
Die Umsetzung von IV mit V bzw. von VI mit VII erfolgt auf eine dem Fachmann bekannte Weise, beispielsweise so wie es in der Europäischen Patentanmeldung 176 956 beschrieben ist.
Die Umsetzung von II mit III, von IV mit V und von VI mit VII wird in geeigneten, vorzugsweise inerten organischen Lösungsmitteln durchgeführt. Beispielsweise seien genannt Kohlenwasserstoffe, wie Toluol oder Xylol; Ether, wie Dioxan, Diethylether, Tetrahydrofuran, Glykolmonoethylether oder Glykoldimethylether; oder Ketone, wie Aceton oder Ethylmethylketon; chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorethylen oder Dichlorethan; oder andere organische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid. Die Reaktionstemperaturen können - je nach Reaktivität der Edukte - in einem weiten Bereich variieren. Im allgemeinen wird die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 20ºC und 150ºC, vorzugsweise zwischen 20ºC und 100ºC, insbesondere bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt .
Die diastereomer reinen Verbindungen der Formel I und ihre Salze, die bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind, erhält man einerseits, ausgehend von racemisehen Gemischen der Verbindungen II, indem man diese mit einem enantiomer reinen Amin III umsetzt und die erhaltenen Diastereomeren auf übliche Weise trennt.
Alternativ erhält man die diastereomer reinen erfindungsgemäßen Verbindungen, indem man von racemisehen Aminen III und enantiomer reinen 1,4-Dihydropyridinderivaten der Formel II ausgeht und anschließend eine Diastereomerentrennung durchführt, oder indem man von enantiomer reinen Aminen III und enantiomer reinen 1,4-Dihydropyridinderivaten der Formel II ausgeht.
Weiterhin erhält man die diastereomer reinen erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Verfahrensvarianten b oder c, indem man von enantiomer reinen Benzylidencarbonsäurederivaten V bzw. Enaminderivaten VI ausgeht. Nach Umsetzung von enantiomer reinem V bzw. VI mit einem Enamin IV bzw. Zimtsäurederivat VII erhält man ein Diastereomerengemisch, das auf übliche Weise getrennt werden kann.
Enantiomer reine 1,4-Dihydropyridinderivate der Formel II erhält man ausgehend von bekannten oder auf bekanntem Weg in analoger Weise herstellbaren enantiomer reinen N-geschützten 1,4-Dihydropyridincarbonsäuren [Chem. Pharm. Bull. 28, 2809 (1980)] durch Umsetzung mit bifunktionellen Alkylenderivaten X-E-X, worin E die oben angebenen Bedeutungen hat und X eine Fluchtgruppe, insbesondere ein Halogenatom, bevorzugt ein Bromatom darstellt, und anschließende Abspaltung der N-Schutzgruppe.
Die Umsetzung der N-geschützten Dihydropyridincarbonsäuren, beispielsweise mit Dibromalkylenderivaten Br-E-Br, erfolgt bevorzugt unter basischen Bedingungen in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators. Als Katalysatoren seien neben Oniumsalzen, wie z.B. Tetrabutylammoniumbromid oder Benzyltriethylammoniumchlorid, vor allem Kronenether, wie Dibenzo-[18]krone-6, Dicyclohexyl-[18]krone-6 und insbesondere [18]Krone-6 erwähnt. Als eingesetzte Basen, die wenigstens im molaren Verhältnis, vorzugsweise im Überschuß eingesetzt werden, kommen anorganische Basen, wie Alkalimetallhydroxide (z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid), oder insbesondere Alkalimetallcarbonate (z.B. Natrium- oder vorzugsweise Kaliumcarbonat) in Frage. Beim Arbeiten in einem wasserfreien Lösungsmittel werden die verwendeten Hydroxide bzw. Carbonate vorzugsweise in feingepulverter Form eingesetzt.
Die Umsetzung erfolgt (je nach Art des Phasentransferkatalysators und der eingesetzten Base) in wasserhaltigen oder wasserfreien organischen Lösungsmitteln, oder in einem Gemisch aus Wasser und einem mit Wasser nicht oder kaum mischbaren organischen Lösungsmittel. Als Wasser/Lösungsmittelmischungen seien beispielsweise die Mischungen von Wasser mit Chloroform, Dichlormethan oder Benzol genannt. Als wasserhaltige oder wasserfreie Lösungsmittel seien beispielsweise Dichlormethan, Acetonitril oder Aceton genannt.
Die Wahl der Reaktionstemperatur hängt von den übrigen Reaktionsbedingungen ab, wobei in der Regel Temperaturen zwischen 20ºC und der Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels bevorzugt sind.
Enantiomer reine Amine III erhält man aus ihren Racematen durch Umsetzung mit enantiomer reinen optisch aktiven Säuren, wie beispielsweise die Di-0,0'-p-toluoylWeinsäure oder die Di-0,0'-benzoylweinsäure, und anschließende Trennung der diastereomeren Salze auf üblichem Weg, z. B. durch Umkristallisation.
Die mit Hilfe dieser Methoden getrennten, konfigurativ einheitlichen diastereomeren Salze werden durch Zugabe vorzugsweise anorganischer Basen, wie z.B. Ammoniak, oder mit Hilfe von basischen Ionenaustauschern in die optisch aktiven, enantiomer reinen erfindungsgemäßen Verbindungen überführt.
Die Isolierung und Reinigung der erhaltenen erfindungsgemäßen Substanzen erfolgt in an sich bekannter Weise z. B. derart, daß man das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und den erhaltenen Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert oder einer der üblichen Reinigungsmethoden, wie beispielsweise der Säulenchromatographie an geeignetem Trägermaterial, unterwirft.
Säureadditionssalze erhält man durch Auflösen der freien Base in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol (Ethanol, Isopropanol), das die gewünschte Säure enthält, oder dem die gewünschte Säure anschließend zugegeben wird. Die Salze werden durch Filtrieren, Umfallen, Ausfällen mit einem Nichtlösungsmittel für das Anlagerungssalz oder durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen.
Erhaltene Salze können durch Alkalisierung, z.B. mit wäßriger Ammoniaklösung, in die freien Basen umgewandelt werden, welche wiederum in Säureadditionssalze übergeführt werden können. Auf diese Weise lassen sich pharmakologisch nicht verträgliche Säureadditionssalze in pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze umwandeln.
Die Ausgangsverbindungen II, III, IV, V, VI und VII sind literaturbekannt oder sie können in Analogie zu literaturbekannten Methoden hergestellt werden.
Die als Racemat eingesetzten Ausgangsverbindungen II können in an sich bekannter Weise z.B. nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:
Die Amine der Formel III sind z. B. aus dem US-Patent 4,279,918 bekannt.
Die Benzy! idencarbonsäurederivate V und die Zimtsäurederivate VII können beispielsweise in Analogie zu G. Jones ["The Knoevenagel Condensation" in Org. Reactions, Vol. XV, 204f (1967)] hergestellt werden. Die Enamine IV und die Enaminderivate VI sind beispielsweise analog A.C. Cope [J. Amer. Chem. Soc. 67, 1017 (1945)] erhältlich.
Die vorstehenden Herstellungsverfahren sind lediglich zur Verdeutlichung angegeben, und die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I ist nicht auf diese Verfahren beschränkt. Vielmehr ist auch jede Modifikation dieser Verfahren in gleicher Weise für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen anwendbar. Beispielsweise können die Racemate der erfindungsgemäßen Verbindungen auch nach jedem der in der internationalen Patentanmeldung WO 86/03748 erwähnten Verfahren aus entsprechenden Ausgangsverbindungen hergestellt werden.
Die folgenden Herstellungsbeispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie einzuschränken. Schmp. bedeutet Schmelzpunkt, h steht für Stunden, Kp. steht für Siedepunkt, Zers. bedeutet Zersetzung.
Bei spiel e
Endprodukte
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(±)-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ethyl-5-{3-[2-(±)-(4-chlorbenzyl)-pyrrolidinyl-1]-propyl}- ester-hydrochlorid
3,30 g (±)-2-Acetyl-3-(3-nitrophenyl)-acrylsäure-{3-[2-(4-chlorbenzyl)-pyrrolidinyl-1]-propyl}-ester und 0,91 g 3-Aminocrotonsäure-ethylester werden gemäß Verfahrensvariante b) in 80 ml 2-Propanol und 0,46 g Essigsäure 4 h unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die erkaltete Lösung wird eingeengt und der Rückstand mit Wasser/Dichlormethan ausgeschüttelt. Nach dem Einengen der über Natriumsulfat getrockneten organischen Phase chromatographiert man den öligen Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Dichlormethan/Methanol (95:5) als Elutionsmittel. Die Produktfraktion wird eingeengt, der Rückstand in Methanol gelöst und die Lösung mit etherischer Salzsäure versetzt. Nach erneutem Einengen nimmt man den fest aufgeschäumten gelblichen Rückstand in wenig Dichlormethan auf und fällt die Titelverbindung durch Eintropfen in ca. 1 1 Petrolether/Diethylether (2:1) amorph aus.
Man erhält 3,1 g der TitelVerbindung als feines Pulver vom Schmp. 124 - 128ºC (langsames Zerfließen).
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl -4- (±)-(3-nitrophenyl) -pyri din-3,5-dicarbonsäure-3-methyl -5- {3- [2- (-)- (4-chl orbenzyl ) -pyrrol idi nyl -1] -propyl} -ester hydrochlorid
Ein Gemisch aus 1,81 g (±)-1,4-Dihydro-2,6-dιmethyl-4-(3-nitrophenyl)--pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-(3-brompropyl)-ester, 1.00 g (-)-2-(4-Chlorbenzyl)-pyrrolidin-hydrochlorid und 1,8 g Kaliumcarbonat wird gemäß Verfahrensvariante a) in 20 ml Toluol und 10 ml Wasser unter einer Stickstoffatmosphäre und kräftigem Rühren 20 h unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen werden die Phasen getrennt; die organische Phase wird 2 mal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand wird über eine Kieselgelsäule chromatographiert (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 98:2). Nach Überführung des erhaltenen Amins ins Hydrochlorid wird die Titelverbindung als feines gelbliches Pulver aus Petrolether/Diethylether 3:1 ausgefällt. Schmelzbereich 100 -116ºC (langsames Zerfließen). Ausbeute: 1,93 g.
3. 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(±)-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-{3-[2-(+)-(4-chlorbenzyl)-pyrrolidinyl-1]-propyl}-ester- hydrochlorid
Analog Beispiel 2 erhält man die Titelverbindung aus 1,81 g (±)-1,4- Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl- -5-(3-brompropyl)-ester und 1,00 g (+)-2-(4-Chlorbenzyl)-pyrrolidin-hydrochlorid als feines gelbliches Pulver vom Schmelzbereich 125 - 140ºC (langsames Zerfließen). Ausbeute: 1,81 g.
4. 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(+)-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[3-[2-(-)-(4-chlorbenzyl)-pyrrolidinyl-1]-propyl}-ester- hydrochlorid
Analhg Beispiel 2 erhält man die Titelverbindung aus 1,81 g (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5- (3-brompropyl)-ester und 1,00 g (-)-2-(4-Chlorbenzyl)-pyrrolidin-hydrochlorid als feine Kristall plättchen vom Schmp. 113 - 117ºC (langsames Zerfließen, aus 2-Propanol) mit [α]D 22 = +45,9 (c = 1, Methanol). Ausbeute: 1,87 g. Die freie Base schmilzt bei 81 -83ºC (aus Dichlormethan/Diethylether), [α]D 22 = +54,7º (c = 1, Methanol); das Fumarat schmilzt bei 105 -111ºC (langsames Zerfließen, aus Essi gsäureethyl ester),
[α]D 22 = +40,2º (c = 1, Methanol .
Die Titelverbindung wird ebenfalls erhalten, wenn das in Beispiel 2 hergestellte Diasteromerengemisch der freien Basen mit equimolaren Mengen D-(+)-0,0'-Dibenzoylweinsäure versetzt wird und das aus Aceton/Methanol 1 + 1 zuerst auskristallisierende Salz solange in Aceton/Methanol umkristallisiert wird, bis die spezifische Drehung des D-(+)-0,0'-Dibenzoyltartrates (Hydrat) der Titelverbindung [α]D 22 = +77,3º (c = 1, Methanol) beträgt; Schmp.: 153 - 154ºC. Durch Extraktion des Salzes mit Dichlormethan/konz. Ammoniak-Lösung erhält man die freie Base, und aus dieser mit Salzsäure in Diethylether die Titelverbindung. 5. 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(±)-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-{2-[2-(-)-(4-chlorbenzyl)-pyrrolidinyl-1]-ethyl}-ester- hydrochlorid
Analog Beispiel 2 erhält man die Titelverbindung aus 8,80 g (±)-1,4-
Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl- -5-(2-bromethyl)-ester und 4,64 g (-)-2-(4-Chlorbenzyl)-pyrrolidin-hydrochlorid als feines gelbliches Pulver vom Schmelzbereich 123 - 130ºC (langsames Zerfließen). Ausbeute: 3,61 g.
6. 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(±)-(2-chlorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ethyl-5-{3-[2-(-)-(4-chlorbenzyl)-pyrrolidinyl-1]-propyl}-ester- hydrochlorid
Analog Beispiel 2 erhält man die Titelverbindung, wenn (±)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-chlorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ethyl-5-(3- brompropyl)-ester eingesetzt wird, als feines gelbliches Pulver vom Schmelzbereich 95 - 105ºC (langsames Zerfließen). Ausbeute: 61 % der Theorie.
7. 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(±)-(2-trifluormethylphenyl-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-(3-[2-(-)-(4-chlorbenzyl)-pyrrolidinyl-1]-propyl}- ester-hydrochlorid
Bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man die Titelverbindung gemäß Verfahrensvariante c) aus 2-(2-Trifluormethylbenzyliden)-acetessigsäuremethyl ester und 3-Aminocrotonsäure-{3-[2-(-)-(4-chlorbenzyl)-pyrrolidinyl-1]-propyl}-ester als feines gelbliches Pulver vom Schmelzbereich 77 - 90ºC (Zersetzung). Ausbeute: 41 % der Theorie.
8. 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(±)-(2,3-dichlorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-{3-[2-(-)-(4-chlorbenzyl)-pyrrolidinyl-1]-propyl}- ester-hydrochlorid
Analog Beispiel 7 erhält man die Titelverbindung, wenn 2-(2,3-Dichlorbenzyliden)-acetessigsäuremethylester eingesetzt wird, als feines gelbliches Pulver vom Schmelzbereich 120 - 132ºC (Zersetzung). Ausbeute: 38 % der
Theorie. 9. 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(+)-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-methyl-5-{3-[2-(±)-(4-methoxibenzyl)-pyrrolidinyl-1]-propyl}-ester- hydrochlorid
Analog Beispiel 4 erhält man die Titelverbindung, wenn (±)-2-(4-Methoxibenzyl)-pyrrolidin eingesetzt wird, als feines gelbliches Pulver vom Schmelzbereich 138 - 148ºC (Zersetzung). Ausbeute: 69 % der Theorie.
10. 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(+)-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-methyl-5-{3-[2-(±)-(3,4-dimethoxibenzyl)-pyrrolidinyl-1]-propyl}- ester-hydrochlorid
Analog Beispiel 4 erhält man die Titelverbindung, wenn (±)-2-(3,4-Dimethoxibenzyl)-pyrrolidin eingesetzt wird, als feines gelbliches Pulver vom Schmelzbereich 115 - 126ºC (langsames Zerfließen). Ausbeute: 56 % der Theorie.
11. 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(+)-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-methyl-5-{3-[2-(±)-(4-nitrobenzyl)-pyrrolidinyl-1]-propyl}-ester-hydrochlorid
Analog Beispiel 4 erhält man die Titelverbindung, wenn (±)-2-(4-Nitrobenzyl)-pyrrolidin eingesetzt wird, als feines gelbliches Pulver vom Schmelzbereich 111 - 125ºC (langsames Zerfließen). Ausbeute: 48 % der
Theorie.
Ausgangsverbindungen
(±)-2-Acetyl-3-(3-nitrophenyl)-acrylsäure-{3-[2-(4-chlorbenzyl)-pyrrolidinyl-1]-propyl}-ester
a) 14,45 g (±)-Acetessigsäure-{3-[2-(4-chlorbenzyl)-pyrrolidinyl-1]-propyl}-ester, 6,46 g 3-Nitrobenzaldehyd, 3,0 ml Essigsäure und 0,5 ml Piperidin werden in 70 ml Benzol am Wasserabscheider zum Sieden erhitzt. Nach Abscheiden von 0,8 ml Wasser wird die abgekühlte Lösung mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Phase mit Natriumsulfat engt man die klare Lösung im Hochvakuum bis zur Gewichtskonstanz ein. Die als zähes gelbliches Öl zurückbleibende Titelverbindung wird direkt ohne weitere Reinigung zur Kondensation eingesetzt. Ausbeute: 21 g Rohprodukt.
b) 10,72 g (±)-N-(3-Hydroxypropyl)-2-(4-chlorbenzyl)-pyrrolidin werden in 100 ml abs. Toluol gelöst und unter Rühren mit 8,4 ml einer 50 %igen Diketenlösung in Aceton versetzt. Nach mehrtägigem Stehen bei Raumtemperatur (DC-Kontrolle) wird der Ansatz eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Der als hellgelbes, zähes Öl verbleibende (±)-Acetessigsäure-{3-[2-(4-chlorbenzyl)-pyrrolidinyl-1]-propyl}-ester wird ohne weitere Reinigung in Stufe a eingesetzt. Ausbeute: 14,5 g.
c) 10,34 g (±)-2-(4-Chlorbenzyl)-pyrrolidin-hydrochlorid, 6,9 g 3Brompropanol, 30 g pulverisiertes Kaliumcarbonat und 1 g Kaliumiodid werden in 100 ml eines 1:1 Gemisches aus Dioxan und 1-Butanol 48 h unter Rückfluß und kräftigem Rühren zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird filtriert, das Filtrat eingeengt. Der ölige Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen und die Lösung nochmals filtriert. Nach dem Einengen des Filtrats zur Trockne erhält man (±)-N-(3-Hydroxypropyl)-2-(4-chlorbenzyl)-pyrrolidin als zähviskoses Öl, das ohne weitere Reinigung, wie unter b beschrieben, direkt weiter umgesetzt wird. Ausbeute: 12 g. (±)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-(3-brompropyl)-ester
a) 100 g Acetessigsäure-3-brompropyl-ester und 67,7 g 3-Nitrobenzaldehyd werden in 450 ml Benzol gelöst, 22 ml Essigsäure und 2 ml Piperidin zugegeben und dann das Gemisch so lange am Wasserabscheider unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, bis etwa 9,5 ml Wasser abgeschieden sind. Nach Abkühlen wird im Vakuum zur Trockne eingeengt, der ölige Rückstand in 500 ml Isopropanol aufgenommen und dann 51,6 g 3-Aminocrotonsäuremethylester zugegeben. Unter Rühren wird das Gemisch 4 h auf ca. 50 - 55ºC erwärmt, mit wenigen Kristallen der Titelverbindung angeimpft und dann sehr langsam abgekühlt. Schließlich wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann wird abgesaugt, mit Isopropanol gewaschen und getrocknet. Das Produkt (146,5 g) wird aus der fünffachen Menge Isopropanol (W/V) umkristallisiert und man erhält 132 g der TitelVerbindung vom Schmp. 142 - 146ºC. - Auf analoge
Weise erhält man (±)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-chlorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ethyl-5-(3-brompropyl)-ester, wenn anstelle von
3-Nitrobenzaldehyd 2-Chlorbenzaldehyd eingesetzt wird.
b) Ein Gemisch aus 210 g 3-Brom-1-propanol und 1250 ml wasserfreiem Dichlormethan wird mit 1 g 4-Dimethylaminopyridin versetzt. Dann werden unter kräftigem Rühren 300 ml einer 50 %igen Lösung von Diketen in Aceton so zugetropft, daß das Lösungsmittel mäßig siedet. Es wird bei Raumtemperatur stehengelassen, dann einmal mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird bei 0,03 mbar destilliert. Man erhält 248 g Acetessιgsäure-3-brompropylester vom Kp. 90ºC/0,03 mbar.
(+)- und (-)-2-(4-Chlorbenzyl)-pyrrolidin-hydrochlorid
97,8 g (±)-2-(4-Chlorbenzyl)-pyrrolidin werden in 200 ml Aceton gelöst. Die klare Lösung tropft man in 20 Min. zur siedenden Lösung von 118,16 g L-(-)-0,0'-Dibenzoylweinsäure-hydrat in 500 ml Aceton zu. Nach Zutropfen von 2/3 der Aceton! ösung beginnt das Ausfallen erster Kristalle. Nach vollständigem Zutropfen wird die erhaltene Kristallsuspension noch weitere 2 h unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, danach läßt man die Suspension unter gutem Rühren auf Raumtemperatur abkühlen. Man erhält ein erstes Kristallisat mit [α]D 22 = -90,7º (c = 1, Methanol); Ausbeute: 90,1 g. Nach erneutem Umkristallisieren in 600 ml Methanol und unter Zusatz von
100 ml Diisopropylether beim Abkühlen erhält man ein zweites Kristallisat mit [α]D 22 = -92,3º (c = 1, Methanol); Ausbeute: 73 g. Aus den gesammelten Mutterlaugen erhält man nach zweimaligem Umkristallisieren in Methanol und unter Zusatz von 20 % Diisopropylether beim Abkühlen ein drittes Kristallisat mit [α]D 22 = -92,0º (c = 1, Methanol); Ausbeute:
23 g. Zweites und drittes Kristallisat (96 g) rührt man zusammen 30 Min. in 870 ml 1 N Natronlauge bis zur vollständigen Auflösung der Kristalle. Die erhaltene Lösung extrahiert man 3 mal mit je 800 ml Dichlormethan, vereinigt die organischen Phasen und wäscht diese noch 2 mal mit je 500 ml Wasser. Nach dem Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat versetzt man mit etherischer Salzsäure, engt die Lösung ein und kristallisiert den erhaltenen festen Rückstand in Methanol/Diisopropylether um. Man erhält 38 g (-)-2-(4-Chlorbenzylpyrrolidin)-hydrochlorid als feine farblose Nadeln vom Schmp. 222 - 223ºC, [α]D 22 = -31,7º (c = 1, Methanol).
Analog erhält man (+)-2-(4-Chlorbenzylpyrrolidin)-hydrochlorid durch Umkristallisation des Racemates mit D-(+)-0,0'-Dibenzoylweinsäure-hydrat und Aufarbeitung wie oben beschrieben. Schmp.: 220 - 221ºC, [α]D 22 = + 31,4º (c = 1, Methanol).
(+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure--3-methyl-5-(3-brompropyl)-ester
36 g (-)-1-Ethoxymethyl-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3-carbonsäure/Cinchonidinsalz [Chem. Pharm. Bull. 28(9) 2809-2812 (1980)] werden in 250 ml Chloroform gelöst, mit 260 ml 0,2 N Salzsäurelösung versetzt und kräftig gerührt. Durch Zugabe von 2N Salzsäurelösung wird pH 2 eingestellt, dann werden die Phasen getrennt. Die organische Phase wird insgesamt viermal mit Salzsäurelösung von pH 2 und dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand wird in 200 ml Aceton gelöst. Anschließend werden 16 g feingepulvertes Kaliumcarbonat, 80 ml 1,3-Dibrompropan und 0,5 g [18]-Krone-6 zugegeben. Das Gemisch wird 16 h kräftig bei Raumtemperatur gerührt, dann wird abgesaugt und der Filterkuchen mit Aceton gewaschen. Das Aceton wird am Rotationsverdampfer bei schwachem Vakuum abgezogen und das überschüssige 1,3-Dibrompropan bei 0,02 mbar abdestilliert. Der ölige Rückstand wird unter Eiskühlung mit 160 ml konzentrierter Ameisensäure übergössen; dann wird bei Raumtemperatur so lange gerührt, bis eine klare Lösung entstanden ist (ca. 15 Min.). Die Ameisensäure wird im Vakuum abdestilliert. Nach zweimaliger Zugabe und Abdestillieren von je 50 ml Toluol wird der Rückstand in Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung ausgerührt (pH 8,5). Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand wird dann aus Methanol in der Kälte kristallisiert. Man erhält 18,9 g der Titelverbindung vom Schmp.: 112-114ºC und [α]D 22 = + 13,8º
(c = 1, Methanol).
(±)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(2-bromethyl)-ester
a) 494 g 2- (3-Nitrobenzyliden) -acetessigsäure- (2-bromethyl) -ester und
173,5 g 3-Aminocrotonsäuremethylester werden unter Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre in 1750 ml Isopropanol bei 75-80ºC gelöst. Das Gemisch wird danach sehr langsam im Heizbad abgekühlt. Nach Animpfen mit der Titelverbindung wird 16 h bei Raumtemperatur gerührt, dann gekühlt, abgesaugt, mit eiskaltem Ether gewaschen und getrocknet. Man erhält 481 g der TitelVerbindung vom Schmp. 139 -141ºC.
b) 405 g Acetessigsäure-2-bromethylester werden in 1500 ml Isopropanol gelöst. Unter Rühren werden 293 g 3-Nitrobenzaldehyd, 4,6 g Essigsäure und 6,8 g Piperidin zugegeben. Das Gemisch wird bei 40ºC so lange gerührt bis eine klare Lösung entstanden ist. Man läßt langsam abkühlen, impft mit einigen Kristallen des Endproduktes an und rührt bei Raumtemperatur 48 h lang, dann wird gekühlt, abgesaugt, mit kaltem Isopropanol gewaschen und im Vakuum bei 50ºC getrocknet. Man erhält 495 g 2-(3-Nitrobenzyliden)acetessigsäure-(2-bromethyl)-ester vom Schmp. 94,5 - 95,5ºC. c) 250 g 2-Bromethanol werden in 1,3 1 Dichlormethan gelöst und mit 1,2 g
4-Dimethylaminopyridin versetzt. Unter kräftigem Rühren werden 400 ml einer 50%igen Diketenlösung in Aceton so zugetropft, daß das Lösungsmittel mäßig siedet. Nach dem Zutropfen wird noch 1 h bei Siedetemperatur gerührt und dann über Nacht stehengelassen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels am
Rotationsverdampfer im Vakuum wird der Rückstand destilliert. Man erhält 402 g Acetessigsäure-2-bromethylester mit Kp. 80 - 83ºC/0,04 mbar.
3-Aminocrotonsäure-(3-[2-(-)-(4-chlorbenzyl)-pyrrolidinyl-1]-propyl}-ester
In eine Lösung von Acetessigsäure- {3-[2-(-)-(4-chlorbenzyl)-pyrrolidinyl- 1]-propyl}-ester in 2-Propanol wird unter Eiskühlung und Rühren bis zur Sättigung Ammoniakgas eingeleitet. Nach Stehenlassen über Nacht bei 0ºC engt man den Ansatz im Wasserstrahlvakuum bei maximal 70ºC Badtemperatur bis zur Gewichtskonstanz ein. Das erhaltene gelbliche Öl wird ohne weitere
Reinigung direkt weiter umgesetzt.
Gewerbliche Anwendbarkeit
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und ihre Salze besitzen wertvolle Eigenschaften, die sie gewerblich verwertbar machen. Sie stellen insbesondere wirksame Vasodilatoren mit coronartherapeutisehen Eigenschaften dar. Die pharmakologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, die gepaart ist mit einer geringen Toxizität, zeigt sich insbesondere in einer rasch eintretenden, starken und optimal anhaltenden Blutdrucksenkung nach oraler Applikation. Darüberhinaus besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmende Wirkung auf den Calciumeinstrom sowie fördernde Wirkung auf den Kaliumausstrom von Zellen, glattmuskulär relaxierende und peripher, coronar, cerebral und renal gefäßerweiternde sowie salidiuretische, antithrombotische, antiarteriosklerotische und günstige hämorheologische Eigenschaften.
In ihrer ausgezeichneten Wirksamkeit, die gepaart ist mit einer geringen Toxizität und dem Fehlen wesentlicher Nebenwirkungen, unterscheiden sich die erfindungsgemäßen Verbindungen in überraschender und vorteilhafter Weise von den Verbindungen des Standes der Technik.
Als vorteilhafte Eigenschaften der Verbindungen I sind beispielsweise zu nennen: das Ausmaß der Blutdrucksenkung, das optimale Anhalten der Blutdrucksenkung, die gute Steuerbarkeit der Blutdrucksenkung, die überraschend geringe Herzfrequenzsteigerung, die ausgezeichnete Bioverfügbarkeit, die große therapeutische Breite, das Fehlen zentraler Nebenwirkungen, das Fehlen kinetischer Interaktionen mit anderen Substanzen, das Ausbleiben einer Toleranzentwicklung, die ausgewogenen physikalischen Eigenschaften und die große Stabilität.
Die ausgezeichnete Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und ihrer Salze gestattet ihren Einsatz in der Humanmedizin, wobei als Indikation insbesondere primäre (essentielle) und sekundäre, arterielle und pulmonale Hypertonien aller Schweregrade, koronare Herzkrankheiten (Koronarinsuffizienz, Angina Pectoris, Myocardinfarkt etc.), periphere und cerebrale Zirkulationsstörungen (Gehirnschlag, temporäre cerebrale Durchblutungsstörungen, Migräne, Schwindel, renale Arterienverengung etc.), hypertrophe Kardiomyopathie, Herzinsuffizienz, Krankheiten, die auf einer erhöhten Wasser- und Natriumretention beruhen und Krankheiten, die auf einem erhöhten Calciumeinstrom beruhen, wie z.B. Spasmen glattmuskulärer Organe (Atemwege, Gastrointestinaltrakt, Urogenitaltrakt etc.) sowie Arrhythmie, Arteriosklerose und Zellschädigungen verschiedener Genese (z.B. Hypoxie) in Betracht kommen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Behandlung von Säugetieren, insbesondere Menschen, die an einer der obengenannten Krankheiten erkrankt sind. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man dem erkrankten Individuum eine therapeutisch wirksame und pharmakologisch verträgliche Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I verabreicht.
Gegenstand der Erfindung sind außerdem die Verbindungen der Formel I zur Anwendung bei der Behandlung der genannten Krankheiten.
Ebenso umfaßt die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel I bei der Herstellung von Arzneimitteln, die zur Bekämpfung der genannten Krankheiten eingesetzt werden.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten.
Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen pharmakologisch wirksamen Verbindungen (=Wirkstoffe) entweder als solche, oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Pflastern (z.B. als TTS) , Emulsionen, Suspensionen, Aerosolen, Sprays, Salben, Cremes, Gelen oder Lösungen eingesetzt, wo- bei der Wirkstoffgehalt vorteilhafterweise zwischen 0,1 und 95% beträgt.
Welche Hilfsstoffe für die gewünschten Arzneimittelformulierungen geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Suppositoriengrundlagen, Tablettenhilfsstoffen und anderen Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Farbstoffe oder insbesondere Permeationspromotoren und Komplexbildner (z.B. Cyclodextrine) verwendet werden. Die Wirkstoffe können oral, rektal, per inhalationem oder parenteral (insbesondere perlingual, intravenös oder percutan) appliziert werden.
Im allgemeinen hat es sich in der Humanmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe bei oraler Gabe in einer Tagesdosis von etwa 0,01 bis etwa 10, vorzugsweise 0,05 bis 5 mg/kg Körpergewicht, gewünschtenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 4 Einzelgaben zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses zu verabreichen. Bei einer parenteralen Behandlung können ähnliche bzw. (insbesondere bei der intravenösen Verabreichung der Wirkstoffe) in der Regel niedrigere Dosierungen zur Anwendung kommen. Bei einschleichender Dosierung wird zu Beginn der Behandlung eine geringere Dosis verabreicht, dann langsam auf eine höhere Dosis übergegangen. Nach Erreichen des gewünschten Therapieerfolges wird wieder auf eine niedrigere Dosis zurückgegangen.
Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
Sollen die erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder ihre Salze zur Behandlung der genannten Krankheiten eingesetzt werden, so können die pharmazeutischen Zubereitungen auch einen oder mehrere andere pharmakologisch aktive Bestandteile anderer Arzneimittelgruppen, wie andere Vasodilatoren, Antihypertensiva, alpha--1-Rezeptorenblocker, alpha-2-Rezeptorstimulatoren, beta-1-Rezeptorenblocker, beta-2-Rezeptorstimulatoren, ACE-Hemmstoffe, Nitroverbindungen, Cardiotonika, Diuretika, Saluretika, Alkaloide, Analgetika, Lipidsenker, Antikoagulantien, Anticholinergika, Methylxanthine, Antiarrhythmika, Antihistaminika, Dopaminstimulatoren, Serotonin-Rezeptorenblocker etc., wie Nifedipin, Dihydralazin, Prazosin, Clonidin, Atenolol, Labetalol, Fenoterol, Captopril, Isosorbiddinitrat, Digoxin, Milrinon, Mefrusid, Clopamid, Spironolacton, Chlorthalidon, Furosemid, Polythiazid, Hydrochlorothiazid, Reserpin, Dihydroergocristin, Rescinnamin, Rauwolfia-Gesamtalkaloide, Acetylsalicylsäure, Bezafibrat, Warfarin, Atropin, Theophyllin, Lidocain, Astemizol, Bromocryptin, Ketanserin etc. enthalten. Pharmakologie
Die antihypertensive Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen kann am Modell der spontan hypertonen Ratte nachgewiesen werden.
Zur Bestimmung der antihypertensiven Wirkung werden die unten aufgeführten Verbindungen in den angegebenen Dosen an vier aufeinander folgenden Tagen an je 6 männlichen Ratten (Stamm SHR/N/Ibm/Bm, 250-350 g) mit genetisch bedingtem Hochdruck (systolischer Blutdruck ) 180 mmHg) täglich einmal mittels Schlundsonde verabfolgt. Die Messung des Blutdrucks erfolgt jeweils 6 und gegebenenfalls 2 oder 24 Stunden nach Substanzgabe.
Die Blutdruckmessung wird in einer Wärmekammer bei 36ºC vorgenommen, um eine bessere Durchblutung der Schwanzarterie zu erreichen. Hierzu werden die Tiere in perforierte Lochblechkäfige verbracht und 20 - 40 Min. nach Beginn der Aufwärmung gemessen. Zur Messung des systolisehen arteriellen Drucks wird eine ringförmige Manschette mit aufblasbarer Gummimembran zur Unterbindung der Durchblutung und ein ringförmiger Piezokristallaufnehmer zur Erfassung der Pulswellen auf den Schwanz aufgeschoben. Nach erfolgter Unterbindung des Blutstroms in der Schwanzarterie wird der Manschettendruck kontinuierlich reduziert. Die Wiederkehr der Pulswellen bei Druckablassen wird automatisch als systolischer Blutdruck erkannt und ausgedruckt (Bühler, R. et al. : Microproces sor-based automation of blood pressure measurement in the conscious rat. Proceedings of the 4th international Symposium on rats with spontaneous hypertension and related studies, Rascher, R. et al. (Eds.), Schattauer Verlag, Stuttgart, New York, 1982, S. 410-413). Pulssignale und Druckverlauf werden zur Auswertung graphisch aufgezeichnet.
Zur Gewöhnung an den Meßvorgang werden die Tiere vor Substanzprüfung 14 Tage trainiert. In der zweiten Trainingswoche werden Blutdruck-Vorwerte erhoben. Tiergruppen, die Substanz erhalten, werden gegen eine Kontrollgruppe geprüft.
In der anschließenden Tabelle werden die untersuchten Verbindungen durch laufende Nummern gekennzeichnet, die mit den jeweiligen Beispielnummern übereinstimmen. Tabelle I gibt für die Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen die prozentuale Senkung des Blutdrucks (BP) nach oraler Verabreichung bei der Ratte wieder.

Claims

Patentansprüche
1. Pyrrolidine der Formel I
worin Cy einen Cyclus der Formel
darstellt, in dem Y Sauerstoff (0), Schwefel (S), Vinylen (-CH=CH-) , Azomethin (-CH=N-) oder eine Gruppe der Formel
oder bedeutet,
R1 1-6C-Alkyl oder 3-7C-Alkoxyalkyl bedeutet,
R2 1-6C-Alkyl oder 3-7C-Alkoxyalkyl bedeutet,
R3 Wasserstoff, 1-6C-Alkyl oder 3-7C-Alkoxyalkyl bedeutet,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Hydroxy, Halogen,
Nitro, Cyano, Trifluormethyl, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, ganz oder teilweis durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 2-5C-Acyl, Amino oder Mono- oder Di-1-4C-alkylamino bedeuten, R6 Phenyl oder substituiertes Phenyl mit einem, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 2-5C-Acyl, Amino und Mono- oder Di-1-4C-alkylamino bedeutet und
E 2-5C-Alkylen bedeutet, und die Salze dieser Verbindungen.
2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin .
Cy Phenyl, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl, 2-Cyanophenyl, 3-Cyanophenyl, 2- (1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)-phenyl, 3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)-phenyl, 2-Difluormethoxyphenyl, 3-Difluormethoxyphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl oder Benzoxdiazolyl bedeutet,
R1 Methyl, Ethyl oder Methoxyethyl bedeutet,
R2 Methyl , Ethyl oder Methoxyethyl bedeutet,
R3 Methyl, Ethyl oder Methoxyethyl bedeutet,
R6 Phenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 4-Bromphenyl, 4-Fluorphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3,4.5-Trimethoxyphenyl, 2-Methylphenyl, 3-Methylphenyl, 3-Chlor-4-methylphenyl, 3,4-Dimethylphenyl, 4-Aminophenyl, 2,4-Diaminophenyl, 4-Nitrophenyl, 3-Hydroxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3,4-Dihydroxyphenyl oder 3,4,5-Trihydroxyphenyl bedeutet und
E Ethylen (-CH2CH2-), Trimethylen (-CH2-CH2-CH2-) , Tetramethylen
(-CH2-CH2-CH2-CH2-) oder Pentamethylen (-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-) bedeutet, und die Salze dieser Verbindungen.
3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin
Cy 3-Nitrophenyl, 2-Chlorphenyl, 2,3-Dichlorphenyl oder 2-Trifluormethylphenyl bedeutet, R1 Methyl oder Ethyl bedeutet, R2 Methyl oder Ethyl bedeutet, R3 Methyl oder Ethyl bedeutet, R6 4-Chlorphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl oder 4-Nitrophenyl bedeutet und
E Ethylen (-CH2CH2-) oder Trimethylen (-CH2-CH2-CH2-) bedeutet, und die Salze dieser Verbindungen.
4. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin
Cy 3-Nitrophenyl oder 2,3-Dichlorphenyl bedeutet,
R1 Methyl oder Ethyl bedeutet,
R2 Methyl oder Ethyl bedeutet,
R3 Methyl oder Ethyl bedeutet,
R6 4-Chlorphenyl oder 4-Nitrophenyl und
E Ethylen (-CH2-CH2-) oder Trimethylen (-CH2-CH2-CH2-) bedeutet, und ihre Salze.
5. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin
Cy 3-Nitrophenyl bedeutet,
R1 Methyl bedeutet,
R2 Methyl bedeutet,
R3 Methyl oder Ethyl bedeutet,
R6 4-Chlorphenyl und
E Ethylen (-CH2-CH2-) oder Trimethylen (-CH2-CH2-CH2-) bedeutet, und ihre Salze.
6. 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(+)-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-{3-[2-(-)-(4-chlorbenzyl)-pyrrolidinyl-1]-propyl}-ester und seine Salze.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man a) 1,4-Dihydropyridinderivate der Formel II
mit Aminen der Formel III
oder b) Enamine der Formel IV
mit Benzylidencarbonsäurederivaten der Formel V
oder c) Enaminderivate der Formel VI
mit Zimtsäurederivaten der Formel VII
als solche(n) oder in Form ihrer Salze umsetzt und gewünschtenfalls anschliessend erhaltene Salze in die freien Basen oder erhaltene Basen in die Salze überführt, wobei Cy, R1, R2, R3, R4, R5, R6 und E die in Anspruch 1 angegeben Bedeutungen haben und X eine Fluchtgruppe darstellt.
8. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze.
9. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 und ihre pharmakologisch verträglichen Salze zur Anwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Hypertonie, koronaren Herzkrankheiten, peripheren und cerebralen Zirkulationsstörungen und/oder Krankheiten, die auf einer erhöhten Wasser- oder Natriumretention beruhen.
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