PT88869B - Processo para a preparacao de novas pirrolidinas - Google Patents

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Bernhard Kohl
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Description

Memória descritiva
Gomínio de Utilização da Invenção
A invenção refere-se a um processo para a preparação de novas pirrolidinas que são utilizadas na indústria farmacêutica para a preparação de composições farmacêuticas. Enquadramento Geral Técnico da Invenção
Sabe-se que certos derivados de 1,4-di-hidro-piridina substituídos de diversas maneiras possuem propriedades farmacológicas interessantes. Surpreendentemente, a Requerente descobriu agora que os novos compostos descritos adiante • M.
=
mais completamente possuem propriedades farmacológicas especial mente interessantes que são vantajosamente diferentes das dos compostos conhecidos no actual estado da técnica.
Descrição da Invenção objecto da presente invenção é constituído por um processo para a preparação de novas pirrolidinas de fórmula 1
na qual
Cy representa um ciclo de fórmula
em que Y significa oxigénio (o), enxofre (s), vinileno (-CH=CH-), azometina (-CH=N-) ou um grupo das fórmulas
ou
=
RI representa alquilo com 1-6 átomos de C ou alcoxi-alquilo com 3-7 átomos de C,
R2 significa alquilo com 1-6 átomos de C ou alcoxi-alquilo com 3-7 átomos de C,
R3 significa hidrogénio, alquilo com 1-6 átomos de C ou alco xi-alquilo com 3-7 átomos de C,
R4 e R5 são iguais ou diferentes e significam hidrogénio, hidroxi, halogéneo, nitro, ciano, trifluormetilo, alquilo com 1-4 átomos de C, alcoxi com 1-4 átomos de C, alcoxi com 1-4 átomos de C completa ou parcialmente substituído por flúor, alcoxicarbonilo com 1-4 átomos de C, acilo com 2 - 5 átomos de C, amino ou mono-alquilamino com 1-4 átomos de C ou dialquilo com 1-4 átomos de C-amino, fenilo ou fenilo substituído por um, dois ou três substituintes iguais ou diferentes, escolhidos do grupo constituído por halogéneo, hidroxi, nitro, ciano, trifluormetilo, alquilo com 1 - 4 átomos de C, alcoxi com 1—4 átomos de C, alcoxicarbonilo com 1-4 átomos de C, acilo com 2-5 átomos de G, amino e mono-alquilamino com 1-4 átomos de C ou dialquilo com 1-4 átomos de C-amino e
E significa alquileno com 2-5 átomos de C, e dos seus sais.
grupo alquilo com 1-6 átomos de C é de cadeia linear ou ramificada e significa, por exemplo, um radical hexilo, neopentile, isopentilo, butilo, i-butilo, sec.-butilo, t-butilo, propilo, isopropilo ou, especialmente, etilo ou metilo·
Alcoxi-alquilo com 3-7 átomos de C significa, por exemplo, um radical etoxi-etilo, propoxi-etilo, isopropo xi-etilo, butoxi-etilo, metoxipropilo, 2-metoxi-l-metil-etilo, 2-etoxi-l-metil-etilo ou, especialmente, metoxi-etilo.
Halogéneo, no sentido da presente invenção, significa bromo, flúor e, especialmente, cloro.
radical alquilo com 1-4 átomos de C é de cadeia linear ou ramificada e significa, por exemplo, um radical butilo, i-butilo, sec.-butilo, t-butilo, propilo, isopropilo, etilo ou, especiaimente, metilo*
Alcoxi com 1-4 átomos de C contém, além do átomo de oxigénio, um dos radicais alquilo com 1-4 átomos de C anteriormente referidos. Os preferidos são os radicais metoxi e etoxi.
Alcoxi com 1-4 átomos de C total ou parcialmente substituído por flúor é, por exemplo, 1,1,2,2-tetraflúor-etoxi, trifluormetoxi, 2,2,2-triflúor-etoxi ou, especiaimente, difluormetoxi.
Alcoxicarbonilo com 1-4 átomos de C contém, além do grupo carbonilo, um dos radicais alcoxi com 1-4 átomos de C anteriormente mencionados. Os preferidos são o radical meto xicarbonilo e o radical etoxicarbonilo.
Acilo com 2-5 átomos de C contém, além do grupo carbonilo, um dos radicais alquilo com 1-4 átomos de C anteriormente mencionados. 0 preferido é o radical acetilo.
grupo mono-alquilamino com 1-4 átomos de C ou dialquilo com 1-4 átomos de C-amine contém, além do átomo de azoto, um ou dois dos radicais alquilo com 1-4 átomos de C anteriormente mencionados. 0 preferido é dialquilo com 1-4 áto mos C-amino e, de entre estes, especiaimente, dimetilamino, dietilamino ou di-isopropilamino.
grupo alquileno com 2-5 átomos de C é de cadeia linear ou ramificada e representa, por exemplo, etileno, (-CHg-CHg-), trimetileno (-CHg-CHg-CHg-), tetrametileno (-CH2-CH2-CH2-CH2-), pentametileno (-CH2-CH2-CH2=CH2-CH2-),
1,2-dimetil-etileno, 1,1-dimetil-etileno, 2,2-dimetil-etileno, isopropililideno, 1-metil-etileno e 2-etil-propileno, dos quais são preferidos etileno e trimetileno»
Como sais, interessam todos os sais derivados de ácidos. Como especiaimente preferidos, podem mencionar-se os sais farmacologicamente aceitáveis derivados dos ácidos inorgâni cos e orgânicos correntemente utilizados na indústria farmaceuti ca. Os sais farmacologicamente não aceitáveis que, por exemplo, podem obter-se na preparação dos compostos de acordo com a presente invenção à escala industrial como produtos do processo, são transformados nos sais farmacologicamente aceitáveis por mei· de processos conhecidos pelos peritos no assunto.
Como tais, são apropriados, por exemplo, sais de adição de ácidos solúveis em água e insolúveis em água como o cloridrato, bromidrato, iodidrato, fosfato, nitrato, sulfato, acetato, citrato, gluconato, benzoato, hibenzoato, fendizoato, butirato, sulfo-salicilato, maleato, laurato, malato, fumarato, succinato, oxalato, tratarato, amsonato, metembonato, estearato, tosilato, 2-hidroxi-3-naftoato, 3-hidroxi-2-naftoato ou mesilato, mas também sais com bumetanida, furosemida, azosemida, galosemida, besunida, piretanida, ácido etacrínico, ácido tienílico ou ácido 4-cloro-sulfamoil-benzóico.
Os compostos de fórmula 1 possuem na posição 4 do grupo 1,4-di-hidro-piridina e na posição 2 do anel de pirro lidina um centro de quiralidade respectivamente em cada uma. A invenção abrange, portanto, tanto a preparação dos enantiómeros como também dos diasteriémeros, assim como as suas misturas e ra cematos. São especialmente preferidos a este respeito os diastereómeros que, na posição 4 da di-hidro-piridina, possuem a mes ma configuração que o sal de ácido (-)-l-etoxi-metil-l,4-di-hidro-5-metoxi-carbonil-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridino-3-carboxilico de cinchonidina, que se emprega como composto de partida, o qual faz rodar a luz polarizada com o comprimento de onda de 5®9 n® com - +63,4° (c = 1, clorofórmio)} são ainda preferidos os diasteriémeros que possuem, na posição 2 do anel de pirrolidina, a mesma configuração que o cloridrato de (-)-2-(4-clorobenzil)-pirrolidina, empregado como composto de partida, que faz rodar a luz polarizada com o comprimento de onda de 5θ9 nm com / - -31,7° (c = 1, metanol).
processo de acordo com a presente invenção caracteriza-se pelo facto de
a) se fazer reagir um derivado de 1,4-di-hidro-piridina de fórmula II
Cy
Η
COO-E-X
RI (II), com uma amina de fórmula III
ou
b) se fazer reagir uma enamina de fórmula IV
R3OOC H
V(iv),
R2 NH2 com um derivado de ácido benzilideno-carboxilico de fórmula V
(V), = 6 =
ou
c) se fazer reagir um derivado de enamina de fórmula VI
(VI), com um derivado de ácido cinâmico de fórmula VII
(VII),
como tal ou como tais ou sob a forma dos seus sais et caso se pretenda, em seguida, os sais assim obtidos serem transformados nas bases livres ou as bases assim obtidas serem transformadas nos sais, em que Cy, Rl, R2, R3, R4, R5, R6 e E têm as significa, ções acima mencionadas e X significa um grupo facilmente eliminável.
Aperfeiçoamentos do processo são aqueles em que, nas fórmulas II até VII, os substituintes ou os símbolos Cy, Rl, R2, R3, R4, R5, Ró e E têm as significações mancionadas nas sub-reivindicações e reivindicações secundárias e X representa um grupo facilmente eliminável.
A reacção do composto de fórmula II com o com posto de fórmula III realiza-se de acordo com o modo operatório como é conhecido para a preparação de aminas terciárias. De acox do com o tipo do grupo facilmente eliminável X, que, de preferência, ó um átomo de halogêneo, em especial um átomo de cloro ou de bromo, a reacção pode realizar-se, caso assim se pretenda, em presença de uma base (por exemplo, de um carbonato inorgâni= 7 =
co, como carbonato de potássio) ou com utilização de um excesso da amina de fórmula III,
A reacção de IV com V e de VI com VII realiza -se de acordo com um modo operatório conhecido pelos peritos no assunto, por exemplo, como se descreve no Pedido de Patente Europeia o 176 956·
A reacção de II com III, de IV com V e de VI com VII realiza-se no seio de dissolventes orgânicos inertes apropriados. Por exemplo, podem mencionar-se hidrocarbonetos, como tolueno ou xileno; éteres, como dioxano, éter dietílico, tetra-hidrofurano, éter glicol-mono-etxlico ou éter glicol-dime tílicoj ou acetonas, como acetona ou etil-metil-cetona; hidrocarbonetos clorados, como cloreto de metileno, clorofórmio, tetracloro-etileno ou dicloro-etano; ou outros dissolventes orgânicos, como dimetil-formamida.
As temperaturas de realização da reacção poden variar - de acordo com a reactividade dos eductos - dentro de umlargo intervalo. Em geral, a reacção realiza-se a temperaturas compreendidas entre 20 e 150o C, de preferência, entre 20 e 100° C, especialmente à temperatura de ebulição do dissolvente empregado·
Os compostos de fórmula I diasteriomericamente puros e os seus sais, cuja preparação é objecto preferido da presente invenção, obtêm-se, por um lado, a partir de misturas racémicas dos compostos II, em que se fazem reagir estes com uma amina III enantiomericamente pura e se separam os diastere_ó meros assim obtidos procedendo de acordo com a maneira de procja der corrente.
Como variante, obtem-se os compostos diastereomericamente puros, partindo de aminas racémicas III e de derivados de 1,4-di-hidro-piridina de fórmula II enantiomericamente puros e, em seguida, realizando a separação dos diastereómeros, ou partindo de aminas de fórmula III enantiomericamente puras e de derivados de 1,4-di-hidro-piridina de fórmula II enantiomericamente puros.
Obtêm-se ainda os compostos de acordo com as = 8 =
Ν in variantes de processo b ou c diastereomericamente puros partindo de derivados de ácidos benzilideno-carboxxlicos enantiomericamente puros V ou de derivados de enamina VI. Depois da reacção de compostos de fórmulas V ou VI enantiomericamente puros com uma enamina IV ou um derivado de ácido silânico de fórmula VII, obtém-se uma mistura de diastereómeros que se pode separar procedendo de acordo com a maneira de proceder usual.
Obtêm-se os derivados de 1,4-dx-hidro-pxrxdxna de fórmula II enantiomericamente puros a partir de ácidos 1,4-di-hidro-piridino-carboxílicos enantiomericamente puros conhecidos ou preparados de maneira análoga ao modo operatório conhecido (Chem. Pharm. Buli., 28, 2809 (1980)), por reacção com derivados de alquileno bifuncionais
X-E-X
na qual, E tem as significações acima referidas e X significa um grupo eliminável, em especial, um átomo de halogéneo, de pre ferência, um átomo de bromo.
A reacção dos ácidos di-hidro-pxridino-carboxílicos N-protegidos, por exemplo, com derivados de dibromo-alquileno Br-E-Br realiza-se, preferivelmente, em condições básicas, em presença de um catalisador de transferência de fases. Como catalisadores, podem mencionar-se, além dos sais de ónio como, por exemplo, brometo de tetrabutilamónio ou cloreto de benzil-trietilamónio, sobretudo éteres de coroa como dibenzo“Z l87-coroa-6, diciclo-hexil-/l87 coroa-6 e, especialmente, /-1S7- coroa-6.
Como bases empregadas, que são utilizadas pelo menos em proporção equimolar, de preferência em excesso, interessam bases inorgânicas tais como hidróxidos de metais alcalinos (por exemplo, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio) ou, especialmente, carbonatos de metais alcalinos (por exemplo, carbonato de sódio ou, preferivelmente, carbonato de potássio)· No caso de se trabalhar num dissolvente isento de água, empregam-se os hidróxidos ou os carbonatos, de preferência, sob uma forma finamente pulverizada.
A reacção realiza—se (de acordo oom o tipo de = 9 =
catalisador de transferência de fases e de acordo com a base em pregada) em dissolventes orgânicos contendo água ou isentos de água ou numa mistura de água e um dissolvente orgânico não miscível com água ou pouco miscível com água. Como misturas de água1' /dissolvente, podem mencionar-se, por exemplo, as misturas de água com clorofórmio, diclorometano ou benzeno. Como agentes dissolventes que contêm água ou são isentos de água, podem mencionar-se, por exemplo, diclorometano, acetonitrilo ou acetona.
A escolha da temperatura de realizarão da reac ção depende das condições de realização da reacção, em que, em geral, se preferem temperaturas compreendidas entre 20° C e o ponto de ebulição do dissolvente utilizado.
Obtêm-se aminas de fórmula III enantiomericamente puras a partir dos seus racematos por reacção com ágxdos enantiomericamente puros, óptieamente activos como, por exemplo, o ácido di-0,0'-p-toluoil-tartárico ou o ácido di-0,0*-benzoil-tartárico e subsequente separação dos sais diasteriomóricos, de acordo com os métodos usuais, por exemplo, por recristalização.
Os sais diasteriomóricos configurativamente ho mogéneos separados com o auxílio destes métodos são transformados nos compostos de acordo com a presente invenção enantiomericamente puros, óptieamente activos, por adição, de preferência, de bases inorgânicas como, por exemplo, amoníaco, ou com o auxílio de resinas permutadoras de iões básicas.
isolamento e a purificação das substâncias de acordo com a presente invenção assim obtidas realiza-se de acordo com uma maneira de proceder em si conhecida, por exemplo, destilando o dissolvente em vácuo e recristalizando o resíduo assim obtido num dissolvente apropriado ou de acordo com um dos métodos de purificação usuais como, por exemplo, a cromatografia em coluna contendo um material de suporte apropriado.
Obtêm-se os sais de adição de ácido dissolvendo a base livre num dissolvente apropriado, por exemplo, um hidrocarboneto clorado como cloreto de metileno ou clorofórmio ou • num álcool alifático de baixo peso molecular (etanol, isopropa. nol) que contém o ácido pretendido ou ao qual se adiciona em se10 =
guida o ácido pretendido
Os sais são obtidos por filtração, reprecipita ção, precipitação com um agente não dissolvente do sal de rearranjo ou por evaporação do dissolvente.
Os sais assim obtidos podem ser transformados nas bases livres por alcalinização, por exemplo, com solução aquosa de amoníaco, e essas podem depois transformar-se de novo nos sais de adição de ácido. Procedendo desta forma, podem trans formar-se os sais de adição de ácido farmacologicamente não acei táveis em sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis.
Os compostos de partida de fórmulas II, III, IV, V, VI e VII são conhecidos da literatura ou podem preparar-se em analogia com métodos conhecidos da literatura.
As aminas de fórmula III são, por exemplo, conhecidas a partir da Patente Norte-Americana Numero 4 279 918.
Os derivados dos ácidos benzilideno-carboxílico s V e os derivados de ácido cinâmico VII podem preparar-se, por exemplo, em analogia com G. Jones, ”The Knoevenagel Condensa tion, em Org. Reactions, Vol. XV, 204f (1967). As enaminas de fórmula IV e os derivados de enaminas de fórmula VI podem obter-se, por exemplo, de maneira análoga à descrita por A. C, Cope (J. Amer. Chem. Soc., 67. 1017 (1945))·
Os seguintes exemplos de preparação servem para esclarecer mais completamente a presente invenção sem a limitarem,
PF sifnifica ponte de fusão; h significa horas; PB significa ponto de ebulição; dec. significa decomposição =
EXEMPLOS
Produtos Finais
1.
Cloridrato do éster de 3-etil-5- 3-/ 2-(^)-(4-cl°robenzil)-pirrolidinil-l7-propilo · do ácido 1,4-di-hidro-2,6-dimetil-4-(+)-(3-nitrofenil)-piridino-3,5-dicarboxílico
Aquecem-se à ebulição com refluxo durante quatro horas 3,30 gramas de éster de £3-/72-(4-clorobenzil)-pirrolidinil-l7-propilo J do ácido (+.)-2-acetil-3-( 3-ni trof enil)-acrí lico e 0,91« de 3-amino crotonato de etilo em 80 ml de 2-propanol e 0,46 grama de ácido acético, de acordo com a variante de processo b). Evapora-se a solução assim obtida até à secura e sa code-se o resíduo com água/diclorometano. Depois de se evaporar a fase orgânica seca sobre sulfato de sódio, cromatografa-se o resíduo oleoso numa coluna contendo gel de sílica com diclorometano/metanol (95 í 5) como agente eluente. Concentra-se a fracçãe que contém o produto, dissolve-se o resíduo em metanol e mis tura-se a solução com ácido clorídrico etéreo. Depois de se concentrar novamente, retoma-se o resíduo amarelado sob a forma de espuma num pequeno volume de diclorometano e precipita-se o composto indicado em título por introdução gota a gota em cerca de 1 litro de éter de petróleo/éter dietilico (2 : l) sob a forma amorfa. Obtêm-se 3,1 gramas do composto indicado em título sob a forma de pó fino de PF igual a 124 - 128° C (lento derretimento).
2*
Cloridrato do éster de 3-rootil-5- § 2-(-)-(4-clorobenzil)-pirrolidinil-l7-propilo } do ácido 1,4-di-hidro-2,6-dimetil-4-(+)-(3-nitrofenil)-piridino-3,5-dicarbo·ην·······μμ·μμ··μη^···μη,ημ··*η···μ38&·μ·μ«μμ········μ····μ··μ····μμμ····μμμμιμ····ημ··μμμ«μβμ··ιηη····>μ···μ·μμ^η·^·η· xilico
Sob atmosfera de azoto e intensa agitação, aquece-se à ebulição com refluxo durante vinte horas uma mistura constituída por 1,81 gramas de éster de 3-metil-5-(3“bromopropi . lo) de ácido (+_)-!, 4-di-hidro-2,6-dimetil-4-( 3-ni trof enil) -piri· = 12 = d±no-3,5-dicarboxílico, 1,00 grama de cloridrato de (-)-2-(4-clorobenzil)-pirrolidina e 1,8 gramas de carbonato de potássio, de acordo com a variante de processo a), em 20 ml de tolueno e 10 ml de água. Depois de se arrefecer, separam-se as fasesj lava- se a fase orgânica duas vezes com água seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se até à secura. Cromatográfa-se o resíduo oleoso através de uma coluna contendo gel de sílica (agente eluente : diclorometano/metanol, 98 ! 2). Depois de transformação da amina no cloridrato, assim obtida, precipita-se o compojs to indicado em título, sob a forma de pó fino amarelado em éter de petróleo/éter dietílioo na proporção de 3 : 1.
Intervalo de fusão s 100 - 116° C (lento derretimento)
Rendimento : 1,93 gramas.
3, Cloridrato do éster de 3-metil-5- -f 3-/, 2-(+)-(4-clorobenzil)-pirrolidinil-l7-propilo } do ácido l,4-di-hidro-2,6-dimetil-4- (+_) - ( 3-nitrofenil) -piridino-3»5“dicarboxílico
Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 2, obtém-se o composto indicado em título, a partir de 1,81 gramas de éster de 3-metil-5-(3-bromopropilo) do áci do (+)-1,4-di-hidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridino-3,5-di carboxilico e 1,00 grama de cloridrato de (+)-2-(4-clorobenzil)-pirrolidina, sob a forma de um pó fino amarelado.
Intervalo de fusão : 125 - l40° C (derretimento lento).
Rendimento : 1,81 gramas.
4. Cloridrato do éster de 3-metil-5- -f 3-/~2-(-)-(4-olorobenzil)-pirrolidinil-l7-propilo J· do ácido 1,4-di-hidro-2,6-dimetil-4-(+)-(3-nitrofenil)-piridino-3,5-dicarboxílico
Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 2, obtém-se o composto indicado em título, a partir de 1,81 gramas de éster de 3-metil-5-(3-bromopropilo) de áci do (+)-1,4-di-hidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridino-3>5-dicarboxílico, sob a forma de finas plaquetas cristalinas, com =
PF ss 113 - 117° C (lento derretimento; recristalizado em 2-propanol), com / <X__7j) = +45,9 (c s 1, metanol)·
Rendimento : 1,87 gramas.
A base livre funde a 81 - 83o C (recristaliza .-li “τ22 o da em diclorometano/éter dietílico); = +54,7 (c = 1, metanol); o fumarato funde a 105 - 111° C (derretimento lento; recristalizado em acetato de etilo); / ®C_7p ® 40,2 (c = 1, metanol)·
5. Cloridrato do éster de 3~*metil-5-2-/ 2-(-)-(4-clorobenzil)-pirrolidinil-l7-etiloJ do ácido 1,4-di-hidro-+2,6-dimetil-4-(+J-(3-nitrofenil)-piridino-3,5-dicarboxilico
Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 2, obtém-se o composto indicado em título, a partir de 8,80 gramas de éster de 3-metil-5-(2-bromometilo) do ácido (+.)-1,4-di-hidro-2,6-dime til-4- ( 3-ni trof enil) -piridino-3,5-dicarboxílico e 4,64 gramas de cloridrato de (-)-2-(4-clorobenzil)-pirrolidina, sob a forma de um pé fino amarelado com o ponto de fusão de 123 - 130° C (derretimento lento).
Rendimento ϊ 3,él gramas.
6. Cloridrato do éster de 3-etil-5- 3-/ 2-(-)-(4-clorobenzil)-pirrolidinil-l7-propiloJ· do ácido l,4-di-hidro-2,6-dime til-4-(+<)-(2-clorof enil)-piridino-3,5-dicarboxílico
Procedendo de maneira análoga á que se descre· veu no Exemplo 2, obtém-se o composto indicado em título, se se empregar éster de 3-etil-5-(3-bromopropilo) do ácido (+,)-1,4-di -hidro-2,6-dimetil-4-(2-clorofenil)-piridino-3»5-dicarboxílico, sob a forma de pó amarelo fino.
Ponto de fusão : 95 - 105° C (derretimento lento); rendimento :
: 6l% da teoria.
= 14 =
7. Cloridrato do éster de 3-metil-5- 3-Z 2-(-)-(4-clorobenzil)-pirrolidinil-l7-propilo^ do ácido 1,4-di-hidro-2,6-dimetil-4-(+J-(2-trifluormetil-fenil)-piridino-3,5-dicarboxílico
Procedendo de acordo com a maneira de proceder descrita no Exemplo 1, obtém-se o composto indicado em títu lo, de acordo com a variante de processo c), a partir de éster de metilo do ácido 2-(2-trifluormetil-benzilideno)-aceto-acético e do éster de 3“Z 2-(-)-(4-clorobenzil)-pirrolidinil-l7-propilo do ácido 3-aminocrotónico sob a forma de pó amarelado fino.
Ponto de fusão í 77 - 9θ° C (decomposição). Rendimento : 4l$ da teoria.
8. Cloridrato do éster de 3-metil-5- 2-(-)-(4-clorobenzil)-pirrolidinil-_l7“Pr°P:’-l0 d® ácido 1,4-di-hidro-2,6-dimetil-4- (+.)-(2,3-diclorofenil)-piridino-3,5-dicarboxílico
Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 7, obtém-se o composto indicado em título, se se fizer reagir éster de metilo do ácido 2-(2,3-diclorobenzilideno)-aceto-acetilo, sob a forma de pó fino amarelado com um intervalo de fusão de 120 - 132° C (decomposição).
Rendimento : 38% da teoria.
9. Cloridrato do éster de 3-metil-5- i 2-(+)-(4 -metoxi-ben zil)-pirrolidinil-l7-propiloJ· do ácido l,4-di-hidro-2,6-dimetil-4-( + )-( 3-nitrof enil)-piridino-3> 5“<iioarboxílico
Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 4, obtem-se o composto indicado em título, se se empregar (+)-2-(4-metoxi-benzil)-pirrolidina, sob a forma de pó amarelado fino com um intervalo de fusão igual a 138 - 148° C , (decomposição), «
• Rendimento : 69% da teoria.
= 15 =
Cloridrato do éster de 3-m®til-5- £ 3-/ 2-(+>)-(3,4-dimetoxibenzil)-pirrolidinil-l7-propilo J· do ácido 1,4-di-hidro-2,6-dimetil-4- (+)-(3-nitrofenil)-piridino-3,5-Hicarboxílico
Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 4, obtém-se o composto indicado em título, se se utilizar (^)-2-(3,4-dimetoxibenzil)-pirrolidina, sob a forma de pé amarelado fino com um intervalo de fusão de 115 - 126° C (derretimento lento).
Rendimento : 56$ da teoria.
11. Cloridrato do éster 3-metil-5- 2-(+,) -( 4-nitrobenzil )L
-pirrolidinil-l/-propiloJ do ácido 1,4-di-hidro-2,6-dimet11-4-(+)-(3-nitrofenil)-piridino-3.5-dicarboxílico
Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 4, obtém-se o composto indicado em título, se se empregar (+.)-2-(4-nitrobenzil)-pirrolidina, sob a forma de pé fino amarelado com o intervalo de fusão de 111 - 125° C (derretimento lento).
Rendimento : 48$ da teoria.
Compostos de Partida
A. Éster de 3-/”2-(4-clorobenzil)-pirrolidinil-l7-propilo do ácido (+,) -2-ace til-3- ( 3-nitrofenil) -acrílico
a) Àquece-se à ebulição com um separador de água 14,45 gramas de éster de 3-/2-(4—clorobenzil)-pirrolidinil-l7-pro pilo do ácido (+)-aceto-acético, 6,46 gramas de 3-nitrobenzaldeído, 3,0 ml de acido acético e 0,5 ml de piridina no seio de 70 ml de benzeno. Depois de se separar 0,8 ml de água, lava-se a solução depois de arrefecida com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e, em seguida, com água. Depois de se secar a fase orgânica com solução de sulfato de sódio, concentra-se a solução límpida em alto vácuo até constância de peso. 0 composto que se obtém sob a forma de óleo amarelo viscoso é directamente empregado para a condensação sem sofrer qualquer purificação. Rendimento : 21 gramas de produto bruto.
b) Dissolvem-se 10,72 gramas de (i)-N-(3-hidroxipropil)-2-(4-clorobenzil)-pirrolidina em 100 ml de tolueno absoluto e, sob agitação, mistura-se com 8,4 ml de uma solução de diceteno a 5θ$ em acetona. Depois de se deixar repousar durante vários dias à temperatura ambiente (controlo por cromatografia em camada fina), concentra-se a mistura reaccional até à secura e seca-se o resíduo em alto vácuo, 0 éster de 3-/ 2-(4-clorobenzil)-pirrolidinil-l7-propilo do ácido (+)-aceto-acético sob a forma de óleo viscoso amarelo-claro que assim se obtém é emprega do na fase a) sem qualquer purificação posterior.
Rendimento : 14,5 gramas,
c) Aquecem-se à ebulição sob refluxo e intensa agitação durante quarente e oito horas 10,34 gramas de cloridrato de (+)-2-(4-clorobenzil)-pirrolidina, 6,9 gramas de 3-bromopropanol, gramas de carbonato de potássio pulverizado e 1 grama de iodeto de potássio no seio de 100 ml de uma mistura na proporção de 1 : 1 de dioxano e 1-butanol. Depois de se arrefecer, filtra-se e concentra-se o filtrado até à secura. Retoma-se o resíduo oleoso em acetato de etilo e filtra-se a solução ainda mais uma vez. Depois de se concentrar o filtrado até à secura, obtém-se (+>)-N-(3-hidroxipropil)-2~(4-clorobenzil)-pirrolidina, sob a for ma de um óleo muito viscoso, que se faz reagir directamente sem qualquer purificação, como se descreveu na alínea b),
Rendimento : 12 gramas.
B. Éster de 3-metil-5-(3”hromopropilo) do ácido (+^)-1,4-di-hidro-2.6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridino-3,5-dicarboxílico
a) Em 450 ml de benzeno, dissolvem-se 100 gramas de éster de 3-bromopropilo do ácido aceto-acético e 67,7 gramas de 3-nitrobenzaldeído, adicionam-se 22 ml de ácido acético e 2 ml de = 17 =
piperidina e, em seguida, aquece-se a mistura à ebulição com refluxo, usando separador de água, durante o tempo necessário para que se separem cerca de 9,5 ml de água. Depois de se arrefecer, concentra-se em vácuo até à secura, retoma-se o resíduo oleoso em 500 ml de isopropanol e, em seguida, adicionam-se 51,6 gramas de éster de metilo do ácido 3-amino-crotónico. Sob agitação, aquece-se a mistura a cerca de 50 - 55° 0 durante quatro horas, vacina-se com pequenos cristais do composto indicado em título e, em seguida, arrefece-se muito lentamente. Finalmente, agita-se à temperatura ambiente durante a noite, depois separa-se por filtração sob sucção, lava-se com isopropanol e seca-se. Recristaliza-se o produto (l46,5 gramas) em 5 vezes o seu volume de isopropanol (peso/volume) e obtêm-se 132 gramas do composto indicado em título com o ponto de fusão igual a 142 - 146° C.
Procedendo de maneira análoga, obtém-se o éster de 3-®til-5-(3-bromopropilo) do ácido (+)-l,4-di-hidro-2,6-dimetil-4-(2-clorofenil)-piridino-3,5-dicarboxílico, se, em vez de 3-nitrobenzaldeído, se empregar 2-clorobenzaldeído.
b) Mistura-se com 1 grama de 4-dimetilamino-piridina uma mistura constituída por 210 gramas de 3-bromo-l-propanol e 1250 ml de diclorometano isento de água. Em seguida, adiciona- se gota a gota, sob intensa agitação, 300 ml de uma solução a 50% de diceteno em acetona, de tal maneira que o dissolver te entre em ebulição fortemente. Deixa-se repousar à temperatura ambiente; em seguida, sacode-se uma vez com ácido clorídrico diluído, seca-se e concentra-se até à secura. Destila-se o resíduo sob 0,03 milibar. Obtêm-se 248 gramas de éster de 3-bromopro pilo do ácido aceto-acético, com o ponto de ebulição igual a 90° C/0,03 mbar.
C. Cloridrato de (+)-2-(4-clorobenzil)-pirrolidina e de (-)-2-(4-clorobenzil)-pirrolidina
Dissolvem-se 97,8 gramas de (+)-2-(4-clorobenzil)-pirrolidina em 200 ml de acetona. Adiciona-se gota a gota a solução límpida durante vinte minutos a uma solução aquecida á . ebulição de 118,16 gramas de ácido L-(-)-0,0’-dibenzéil-tartári= 18 = co hidratodo em 500 ml de acetona. Depois de se adicionar gota a gota 2/3 da solução de acetona, começa a cristalização dos primeiros cristais, Depois de se adicionar completamente, aquece-se a suspensão de cristais assim obtida durante mais duas ho ras à ebulição sob refluxo; depois deixa-se arrefecer a suspensão até à temperatura ambiente com boa agitação. Obtém-se um primeiro produto cristalino com ]_ °ί.7ρ e “90» 7 (csl, metanol); rendimento : 90,1 gramas.
Depois de nova recristalização em ÓOO ml de metanol e da adição de 100 ml de éter di-isopropílico, mediante arrefecimento, obtém-se um segundo produto cristalizado com 22 o = -92,3 (c = 1, metanol); rendimento : 73 gramas,
A partir das lixívias-mães reunidas, obtém-se, depois de se recristalizar por duas vezes em metanol e de se adicionar 20$ de éter di-isopropílico, por arrefecimento, um ter ceiro produto cristalizado com / tX_/ = -92,0° (c = 1, metanol); rendimento 23 gramas.
Agitam-se conjuntamente o primeiro e o segunde produtos cristalinos (96 gramas) durante trinta minutos em 870 ml de lixívia de soda cáustica 1 N até à completa dissolução dos cristais. Extrai-se a solução assim obtida por três vezes com 800 ml de diclorometano de cada vez, reunem-se as fases orgânicas e lavam-se estas ainda mais duas vezes com 5θθ ml de água de cada vez. Depois de se secar a fase orgânica sobre sulfato de sódio, mistura-se com ácido clorídrico etéreo, concentra-se a solução até à secura e cristaliza-se o resíduo sólido assim obtido em metanol/éter di-isopropílico. Obtém-se 3θ gramas de cloridrato de (-)-2-(4-clorobenzil-pirrolidina) sob a forma de agulhas incolores finas, com o ponto de fusão de 222 - 223° C, = -31,7° (c = 1, metanol).
Procedendo de maneira análoga, obtém-se cloridrato de (+)-2-(4-clorobenzil-pirrolidina) por recristalização do racemato com ácido D-(+)-0,0’-dibenzoil-tartárico e processamento como se descreveu acima.
Ponto de fusão í 220 - 221° C, = +31,4° (c » 1, metanol) .
éster de 3-metil-5“(3bromopropilo) do ácido (+)-1,4-di-hidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridino-3,5-dicarboxílico
Em 250 ml de clorofórmio dissolvem-se 36 gramas de sal de cinchonidina ácido (-)-l-etoximetil-l,4-di-hidro-5-metoxicarbonil-2,ó-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridino-3-carbo xílico (Chem. Pharm. Buli., 28(9), 2809 - 2812 (1980)), mistura -se com 260 ml de solução de ácido clorídrico 0,2 N e agita-se intensamente. Depois de se adicionar solução de ácido clorídrico 2 N, regula-se a pH 2 e depois separam-se as fases. Lava-se a fase orgânica quatro vezes no total com solução de ácido clorídrico de pH 2 e em seguida com água, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se até à secura. Dissolve-se o resíduo oleoso em 200 ml de acetona. Seguidamente, adicionam-se ló gramas de carbonato de potássio finamente pulverizado, 80 ml de 1,3-dibro. mopropano e 0,5 grama de coroa-6. Agita-se intensamente a mistura à temperatura ambiente durante dezasseis horas, em seguida separa-se por filtração sob sucção e lava-se o bolo dd filtração com acetona. Elimina-se a acetona em evaporador de rotação sob ligeiro vácuo e destila-se o excesso de 1,3-dibromoprç pano sob 0,02 mbar. Despeja-se o resíduo oleoso sob arrefecimento com gelo em lóo ml de ácido fórmico concentrado} em seguida, agita-se â temperatura ambiente durante o tempo necessário para que se obtenha uma solução límpida (cerca de quinze minutos). Elimina-se o ácido fórmico por destilação em vácuo. Depois de se adicionar duas vezes e se destilar 5θ ml de tolueno de cada vez, dissolve-se o resíduo em diclorometano. Agita-se a solução com solução de hidrogenocarbonato de sódio (pH 8,5). Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e concentra-se até à secura. Em seguida, cristaliza-se o resíduo oleoso em metanol a frio. Obtêm-se 18,9 gramas do composto indicado em título.
Ponto de fusão : 112 - 114° C e = +13,8° (c = 1, metanol) .
=
E. Éster de 3-metilo-5-(2-bromoetilo) do ácido (+.)-1,4-di-hidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridino-3,5-dicarboxílico
a) Sob atmosfera de azoto e sob agitação, dissolvem-se 494 gre. mas de éster de 2-bromoetilo do ácido 2-(3-nitrobenzxlxdeno)-aceto-acético e 173,5 gramas de 3-amino-crotonato de metilo em 1750 ml de isopropanol a 75 - 80° 0· Em seguida, arrefece-se a mistura em banho-maria, muito lentamente. Depois de se vacinar com cristais do composto em título, agita-se à temperatura ambiente durante dezasseis horas; depois arrefece-se, separa-se por filtração sob sucção, lava-se com éter frio com gelo e seca-se. Obtêm-se 481 gramas do composto indicado em txtulo. Ponto de fusão : 139 - 141° C.
b) Dissolvem-se 405 gramas de aceto-acetato de 2-bromo-etilo em 1500 ml de isopropanol. Sob agitação, adicionam-se 293 gramas de 3-nitrobenzaldeído, 4,6 gramas de ácido acético e 6,8 gramas de piperidina. Agita-se a mistura a 40° G durante 0 tempo necessário para se obter uma solução lxmpxda. Deixa-se arrefecer lentamente, vacina-se com alguns cristais do produto final e agita-se à temperatura ambiente durante quarenta e oito horas, depois arrefece-se, filtra-se sob sucção, lava-se com isopropanol frio e concentra-se em vacuo a 50° C. Obtêm-se 495 gramas de éster de 2-bromo-etilo do ácido 2-(3-nxtrobenzxlideno)-aceto-acético.
Ponto de fusão : 94,5 - 95,5° C.
c) Dissolvem-se 250 gramas de 2-bromometanol em 1,3 litros de diclorometano e mistura-se com 1,2 gramas de 4-dimetilaminopiridina. Sob intensa agitação, adicionam-se gota a gota 400 ml de uma solução de dieeteno a 50# em acetona, de modo que o dissolvente ferva moderadamente. Depois de se adicionar go ta a gota, agita-se à temperatura ambiente durante mais uma hora e, em seguida, deixa-se repousar durante a noite. Depois de se evaporar o dissolvente em evaporador de rotação em vácuo, des tila-se o resíduo. Obtêm-se 402 gramas de éster de 2-bromo-etxlo de ácido aceto-acétxco.
= 21 =
Ponto de ebulição : 80 - 83° C sob 0,04 milibar.
T. Éster de 3-/^2-(-)-(4-clorobenzil)-pirrolidinil-l7-propilo do ácido 3-aminocrotónico
Numa solução de éster de 3-/ 2-(-)-(4-clorobenzil)-pirrolidinil-£7-propilo de ácido aceto-acético em 2-propanol, introduz-se uma corrente de amoníaco gasoso sob arrefecimento com gelo e agitação até à saturação. Depois de se deixar repousar durante a noite a 0° C, concentra-se a mistura reaccional em vácuo produzido por trompa de água a uma temperatura máxima de 7θ° C do banho até constância de peso. Faz-se reagir directamente o óleo amarelado assim obtido sem sofrer qualquer purificação posterior.
Possibilidade de Utilização Industrial
Os compostos de fórmula I e os seus sais possuem propriedades valiosas que os tornam industrialmente utilizáveis. Eles são vasodilatadores especialmente activos com propriedades terapêuticas das coronárias.
A actividade indicada dos compostos de acordo com a presente invenção da fórmula I e dos seus sais permite a sua utilização na medicina humana, em que como indicação de utilização se referem hipertonias de todos os graus, especialmente primárias (essenciais) e secundárias, arteriais e pulmonares, doenças coronárias do coração (insuficiência das coronárias, angina de peito, enfarte do miocárdio, etc.), perturbações da circulação periféricas e cerebrais (apoplexia cerebral, perturbações da circulação cerebral temperárias, dores de cabeça, vertigens, perturbações das artérias renais, etc), cardiomiopatias hipertróficas, insuficiência cardíaca, doenças que são provocadas por elevada retenção de água e de sódio e doenças que são provocadas por elevada corrente de cálcio, como, por exemplo, es pasmos dos orgãos musculares lisos (vias respiratórias, canal gastrointestinal, canal urogenital, etc), assim como arritmias, ateroscleroses e prejuízos celulares de diversa génese (por exem pio, hipoxia).
Farmacologia
A actividade anti-hipertensiva dos compostos de acordo com a presente invenção pode ser demonstrada no modelo de ensaio das ratazanas espontaneamente hipertónicas (descri ção do modelo, veja-se, por exemplo, Pedido de Patente Portuguje sa Numero 84461 ou Pedido de Patente Europeia 244 595)·
Na seguinte Tabela, os compostos estudados são designados por números que correspondera aos números dos res pectivos Exemplos.
A Tabela é válida para os compostos de acordo com a presente invenção que provocam uma diminuição da pressão sanguínea (BP) depois da administração por via oral em ratazaH€lS ·
TABELA I
Percentagem de Alterações (BP) em Ratazanas Geneticamente Hiper tónicas, depois da Administração por Via Oral uma Vez por Dia em Quatro Dias Seguidos (N = 6/Pose)
Exemplo NS. Dose pmol/kg BP (percentagem de alteração em relação a controlo), valor médio nos momentos de medição! horas depois da administração (dias)
2h (l.+4.(Dia) 6h (1.-4.Dia 24h (l.+3.Dia
1 25 -55,5 -43,5 -3
2 25 -47 -34 -13,5
4 10 -48 -33 -8
REIVINDICAÇÕES

Claims (3)

  1. - lã Processo para a preparação de pirrolidinas da fórmula (i) na qual
    Cy representa um ciclo da fórmula /%
    R4
    R5 em que Y significa oxigénio (o), enxofre (S), vinileno (-CH=CH-), azometina (-CH=N-) ou um grupo da fórmula ou
    Rl representa alquilo com 1-6 átomos de C ou alcoxialquilo com 3-7 átomos de C, = 24 =
    R2 representa alquilo com 1-6 átomos de C ou alcoxialquilo com 3-7 átomos de C,
    R3 representa hidrogénio, alquilo com 1-6 átomos de C ou alcoxialquilo com 3-7 átomos de C,
    R4 e R5 são iguais ou diferentes e significam hidrogénio, hidroxi, halogênio, nitro, ciano, trifluormetilo, alquilo com 1-4 átomos de C, alcoxi com 1-4 átomos de C, alcoxi com 1-4 átomos de C completa ou parcialmente substituído por flúor, alcoxi carbonilo com 1-4 átomos de C, acilo oom 2-5 átomos de C, amino ou monoalquilamino ou dialquilamino com 1-4 átomos de C em cada grupo alquilo,
    Ró representa fenilo ou fenilo substituído por um, dois ou três substituintes iguais ou diferentes escolhidos do grupo que consiste em halogênio, hidroxi, nitro, ciano, trifluormetilo, alquilo com 1-4 átomos de C, alcoxi com 1-4 átomos de C, alcoxicarbonilo com 1-4 átomos de C, acilo com 2-5 átomos de C, amino e monoalquilamino ou dialquilamino com 1-4 átomos de C em cada grupo alquilo e
    E significa alquiieno com 2-5 átomos de C e dos sais destes compostos, caracterizado pelo facto de
    a) se fazer reagir um derivado de 1,4-di-hidropiridina da fórmula (II) (II), com uma amina da fórmula (lil) = 25 .
    Η—Ν
    CH2-r6 ou
    b) se fazer reagir uma enamina da fórmula (IV)
    R3OOCI .H (IV), com um derivado de ácido benzilidenocarboxílico da fórmula (V) (V), ou
    c) se fazer reagir um derivado de enamina da fórmula (Vi) (VI),
    H2Nz ' RI com um derivado de ácido cinâmico da fórmula (Vil)
    R300C (VII), como tais ou sob a forma dos seus sais e, caso se pretenda, em seguida, se transformarem os sais assim obtidos nas bases livres ou as bases livres nos sais, em que Cy, Rl, R2, R3, R4, R5, R6 e E têm as significações acima mencionadas e X representa um grupo de fácil saxda·
  2. - 2* Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de Cy significar 3-nitrofenilo, 2-clorofenilo, 2,3-diclorofenilo ou 2-trifluormetilfenilo,
    Rl significar metilo ou etilo,
    R2 significar metilo ou etilo,
    R3 significar metilo ou etilo,
    Ró significar 4-clorofenilà., 4-metoxifenilo, 3,^-dimetoxifenxlo ou 4-nitrofenilo e
    E significar etileno (-CHgCHg-) ou trimetileno (-CH^-CH^-CHg-),
  3. - 3» Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de
    Cy significar 3-nitrofenilo,
    Rl significar metilo
    R2 significar metilo,
    R3 significar metilo ou etilo,
    R6 significar 4-clorofenilo e
    B significar etileno (-CHg-CHg-) ou trimetileno (-CHg-CHg-CHg)
    - M Processo de acordo com a reivindicação 1, ca= 27 = racterizado pelo facto de, como produto final, se obter 1,4-di-hidro-2,6-dimetil-4-( +) - (3-nitrofenil)-piridino-3,5-dicarboxilato de 3-μ®^11-5- 2-(-)-(4-clorobenzil)-pirrolidinil-l7-propilo^ ou um seu sal.
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