JPS61233669A - ジヒドロピリジンおよびその製造法 - Google Patents
ジヒドロピリジンおよびその製造法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は、新規アルカノールアミン訪導体、詳首すれば
抗高血圧作用を有する新規ジヒドロピリジン誘導体、そ
れの製造法および該誘導体を含有する高血圧治療剤に関
する。
抗高血圧作用を有する新規ジヒドロピリジン誘導体、そ
れの製造法および該誘導体を含有する高血圧治療剤に関
する。
従来の技術
温血動物の心臓血管系中のカルシウムイオンの移動を阻
止し、これにより抗高血圧効果を生じる多数の２，６−
ジアルキル−キーアリール−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボキシレート誘導体は公知である。こ
れらのうちで最も多く使用されるのはニフェジピン、即
ちジメチル１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−牛−
〇−二トロフェニルピリシンー３，５−ジカルボキシレ
ートである。
止し、これにより抗高血圧効果を生じる多数の２，６−
ジアルキル−キーアリール−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボキシレート誘導体は公知である。こ
れらのうちで最も多く使用されるのはニフェジピン、即
ちジメチル１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−牛−
〇−二トロフェニルピリシンー３，５−ジカルボキシレ
ートである。
また、β−アドレナリン作動神経遮断作用を有しかつ抗
高血圧作用をも生じる多数の１−了り−ルオキシー３−
アミノーゾロノ４ンー２−オール誘導体も公知である。
高血圧作用をも生じる多数の１−了り−ルオキシー３−
アミノーゾロノ４ンー２−オール誘導体も公知である。
これらのうち最も多く使用されるものの２つは、プロプ
ラノロール（Ｐｒｏｐｒ４ｎｏ１６１）とアテノロール
（ａｔｅｎｏｌｏｌ ）であって、これらはそれぞれｌ
−（ナフト−１−イルオキシ）−および１−ｐ−カルバ
モイルメチルフェノキシ−３−イソプロピルアミノゾロ
パン−２−オールである。
ラノロール（Ｐｒｏｐｒ４ｎｏ１６１）とアテノロール
（ａｔｅｎｏｌｏｌ ）であって、これらはそれぞれｌ
−（ナフト−１−イルオキシ）−および１−ｐ−カルバ
モイルメチルフェノキシ−３−イソプロピルアミノゾロ
パン−２−オールである。
これら２つのタイプの化学構造を１つの分子中に結合す
る唯１つの記載された試みは、メルク社員により″ジャ
ーナル争オプ・メチルナル・ケミストリイ（Ｊｏｕｒｎ
ａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｌｓｔｒｙ
）”、１９８１年第２４巻第６２８頁〜第６３１頁に報
告さね、ており、この中では３−アミノ−２−ヒドロキ
シゾロポキシ置換基が４−アリール−１，４−ジヒドロ
ピリジン誘導体の４−アリール置換基中へ導入されたが
、著者の求めたタイプの抗高血圧作用を有する化合物の
製造にはあまり成功しなかった。
る唯１つの記載された試みは、メルク社員により″ジャ
ーナル争オプ・メチルナル・ケミストリイ（Ｊｏｕｒｎ
ａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｌｓｔｒｙ
）”、１９８１年第２４巻第６２８頁〜第６３１頁に報
告さね、ており、この中では３−アミノ−２−ヒドロキ
シゾロポキシ置換基が４−アリール−１，４−ジヒドロ
ピリジン誘導体の４−アリール置換基中へ導入されたが
、著者の求めたタイプの抗高血圧作用を有する化合物の
製造にはあまり成功しなかった。
更に、最近、本願の優先権主張日よシも先に提出された
米国特許第４５００５２７号明細誉には、３−アミノ−
２−ヒドロキシゾロ−キシ置換基が基−ＣＨ＝ Ｎ−に
よって牛−アリール置換基に結合されている同様の化合
物が記載されておシ、この場合このような化合物は、抗
菌血圧作用およびβ−アドレナリン作動神経遮断作用を
有することが権利として請求された。
米国特許第４５００５２７号明細誉には、３−アミノ−
２−ヒドロキシゾロ−キシ置換基が基−ＣＨ＝ Ｎ−に
よって牛−アリール置換基に結合されている同様の化合
物が記載されておシ、この場合このような化合物は、抗
菌血圧作用およびβ−アドレナリン作動神経遮断作用を
有することが権利として請求された。
発明が解決しようとする問題点
ところで、有用な抗高血圧作用を有する化合物は、３−
アリールオキシ−２−ヒドロキシゾロピルアミノ部分と
１，４−ジヒドロピリジン部分とを適当に結合すること
によって得ることのできることが判明した。
アリールオキシ−２−ヒドロキシゾロピルアミノ部分と
１，４−ジヒドロピリジン部分とを適当に結合すること
によって得ることのできることが判明した。
問題点を解決するだめの手段
本発明によれば、次式のジヒドロピリジンまたはその酸
付加塩が提供される： 式中Ｒ１およびＲ２は、同じでも異なっていてもよく、
それぞれ炭素原子数６までのアルキル、アルケニルｔ
７’ｃはアルコキシアルキルでアシ；Ｒ３はおよびＲ４
は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ炭素原子数
６までのアルキルであり；ベンゼン３ＪＡｌ、非置換か
またはハロケ９ン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチ
ルおよび炭素原子数６までのアルキルから選ばれた１個
または数個の置換基を有するかまたは５位または６位に
結合した置換基 ＝Ｎ−０−Ｎ＝ を有しくつまシベ〉ｌシー２．１．３−オキサジアゾー
ル核を形成する）；Ａｒは非置換であるかまたはハロダ
ン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ
、カルバモイルおよびシアノ、およびそれぞれ炭素原子
数６までのアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルケ
ニルオキシ、アルコキシアルコキシ、アルキルチオ、ア
ルカノイル、カルバモイルアルキル、アルカノイルアミ
ノアルキルカルバモイルアルコキシ及びアルカノイルア
ミノ、および炭素原子数１０までのアリールアルコキシ
から選はれた１個または数個の置換基を有するフェニル
、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルまたは
インデニルであるか； またはＡｒは酸素、窒素および硫黄から選ばれた１個、
２個または３個のへテロ原子を有する５員または６員の
へテロ環であシ、該猿は飽和または不飽和であシ、非置
換かまたはオクソ、ノ・ログン、トリフルオロメチル、
フェニル、およびモルホリノ、およびそれぞれ炭素原子
数６までのアルキルおよびアルコキシ、および炭素原子
数１２までのアラルキル基から選ばれた１個または数個
の置換基を有し、かつ該猿はベンゼン環に融合していて
もよく、Ａｒは、複累狽または融合ベンゼン環からの分
子の残分に結合しておシ； ｐはＯまたはｌであり； Ｘは一〇−または−Ｓ−であり； Ｙはそれぞれ炭素原子数２〜１２の直鎖または分枝鎖ア
ルキレンまたはアルケニレンであり、該鎖は場合により
酸素（−０−） 、硫黄（−８−）、イミノおよび置換
イミノ（−ＮＲ５、Ｒ５は水素、それぞれ炭素原子数１
０までのアルキルまたはアルカノイル、フェニル、また
は炭素原子数１２までのアラルキルで条る）フェニレン
、置換フェニレン、ビリジシン、炭素原子数６までのシ
クロアルキレン、１．４−ヒベラジンジイル、１．４−
ピペリジンゾイルおよびアミド（−ＣＯＮＨ−または−
ＮＨＣＯ−）基から選ばれた１個または２個の基によっ
て中断さねていてもよい。
付加塩が提供される： 式中Ｒ１およびＲ２は、同じでも異なっていてもよく、
それぞれ炭素原子数６までのアルキル、アルケニルｔ
７’ｃはアルコキシアルキルでアシ；Ｒ３はおよびＲ４
は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ炭素原子数
６までのアルキルであり；ベンゼン３ＪＡｌ、非置換か
またはハロケ９ン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチ
ルおよび炭素原子数６までのアルキルから選ばれた１個
または数個の置換基を有するかまたは５位または６位に
結合した置換基 ＝Ｎ−０−Ｎ＝ を有しくつまシベ〉ｌシー２．１．３−オキサジアゾー
ル核を形成する）；Ａｒは非置換であるかまたはハロダ
ン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ
、カルバモイルおよびシアノ、およびそれぞれ炭素原子
数６までのアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルケ
ニルオキシ、アルコキシアルコキシ、アルキルチオ、ア
ルカノイル、カルバモイルアルキル、アルカノイルアミ
ノアルキルカルバモイルアルコキシ及びアルカノイルア
ミノ、および炭素原子数１０までのアリールアルコキシ
から選はれた１個または数個の置換基を有するフェニル
、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルまたは
インデニルであるか； またはＡｒは酸素、窒素および硫黄から選ばれた１個、
２個または３個のへテロ原子を有する５員または６員の
へテロ環であシ、該猿は飽和または不飽和であシ、非置
換かまたはオクソ、ノ・ログン、トリフルオロメチル、
フェニル、およびモルホリノ、およびそれぞれ炭素原子
数６までのアルキルおよびアルコキシ、および炭素原子
数１２までのアラルキル基から選ばれた１個または数個
の置換基を有し、かつ該猿はベンゼン環に融合していて
もよく、Ａｒは、複累狽または融合ベンゼン環からの分
子の残分に結合しておシ； ｐはＯまたはｌであり； Ｘは一〇−または−Ｓ−であり； Ｙはそれぞれ炭素原子数２〜１２の直鎖または分枝鎖ア
ルキレンまたはアルケニレンであり、該鎖は場合により
酸素（−０−） 、硫黄（−８−）、イミノおよび置換
イミノ（−ＮＲ５、Ｒ５は水素、それぞれ炭素原子数１
０までのアルキルまたはアルカノイル、フェニル、また
は炭素原子数１２までのアラルキルで条る）フェニレン
、置換フェニレン、ビリジシン、炭素原子数６までのシ
クロアルキレン、１．４−ヒベラジンジイル、１．４−
ピペリジンゾイルおよびアミド（−ＣＯＮＨ−または−
ＮＨＣＯ−）基から選ばれた１個または２個の基によっ
て中断さねていてもよい。
本発明のジヒドロピリジン誘導体は、少なくとも２個の
不斉炭素原子、すなわちアルカノールアミン鎖中の一〇
ＨＯＨ−基の炭素原子およびＲ１とＲが異なるかまたは
Ｒ５とＲ４が異なる場合にジヒドロピリジン核の４位の
炭素原子を有し、従ってラセミ形および光学活性形で存
在しうることが認められる。本発明０、ジヒドロピリジ
ン誘導体のラセミ形および抗高血圧作用を有する任意の
光学活性形を包含するものと解すべきであシ、ラセミ化
合物を如何にして光学活性形に分解しうるかおよびこれ
らの形の抗高血圧作用を如何にして決定しうるかは一般
的常識の事項である。更に、β−アドレナリン作動神経
作用は、通常ｐが１である場合にアルカノールアミン鎖
中の該−ＣＨｏＨ−基の“Ｓ＃絶対配置およびｐが０で
ある場合に′Ｒ”絶対配置を有する該光学活性形におい
て優勢である。
不斉炭素原子、すなわちアルカノールアミン鎖中の一〇
ＨＯＨ−基の炭素原子およびＲ１とＲが異なるかまたは
Ｒ５とＲ４が異なる場合にジヒドロピリジン核の４位の
炭素原子を有し、従ってラセミ形および光学活性形で存
在しうることが認められる。本発明０、ジヒドロピリジ
ン誘導体のラセミ形および抗高血圧作用を有する任意の
光学活性形を包含するものと解すべきであシ、ラセミ化
合物を如何にして光学活性形に分解しうるかおよびこれ
らの形の抗高血圧作用を如何にして決定しうるかは一般
的常識の事項である。更に、β−アドレナリン作動神経
作用は、通常ｐが１である場合にアルカノールアミン鎖
中の該−ＣＨｏＨ−基の“Ｓ＃絶対配置およびｐが０で
ある場合に′Ｒ”絶対配置を有する該光学活性形におい
て優勢である。
Ｒ１、Ｂ２ 、 Ｒ５、Ｒ４、Ｒ５またはベンゼン環
またはＡｒ中の置換基がアルキル基である場合の適当な
も（Ｄｎ、例えばメチル、エチル、イソゾロピｙｖｉた
はイソジチルである。
またはＡｒ中の置換基がアルキル基である場合の適当な
も（Ｄｎ、例えばメチル、エチル、イソゾロピｙｖｉた
はイソジチルである。
Ｒ１またはＡｒ中の置換基がアルケニルである場合の適
当なものは、例えばアリルである。
当なものは、例えばアリルである。
Ｒ１またはＲ２がアルコキシアルキルである場合の適当
なものは、例えばメトキシエチル、エトキシエチルまた
はプロポキシエチルである。
なものは、例えばメトキシエチル、エトキシエチルまた
はプロポキシエチルである。
ベンゼンｉＡ中またはＡｒ中の適当なハロダン置換基は
、例えば弗素、塩素または臭素である。
、例えば弗素、塩素または臭素である。
Ａｒ中のアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシア
ルコキシ、アルキルチオ、カルバモイルアルキル、アル
カノイルアミノアルキルカルバモイルアルコキシ、アル
カノイルアミノまたはアリールアルコキシ置換基の適当
なものは、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、アリルオキシ、メトキシエトキシ、メチ
ルチオ、カルバモイルメチル、Ｎ−（２−アセトアミド
エチル）−カルバモイルメトキシ、アセトアミド捷たは
ベンジルオキシである。
ルコキシ、アルキルチオ、カルバモイルアルキル、アル
カノイルアミノアルキルカルバモイルアルコキシ、アル
カノイルアミノまたはアリールアルコキシ置換基の適当
なものは、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、アリルオキシ、メトキシエトキシ、メチ
ルチオ、カルバモイルメチル、Ｎ−（２−アセトアミド
エチル）−カルバモイルメトキシ、アセトアミド捷たは
ベンジルオキシである。
アルカノイルである場合のＲ５−またけＡｒ中のアルカ
ノイル置換基の適当なものは、例えばホルミル、アセチ
ルまたはベンゾイルである。
ノイル置換基の適当なものは、例えばホルミル、アセチ
ルまたはベンゾイルである。
アラルキルである場合のＲ５，）たけＡｒ中のアラルキ
ル置換基の適当なものは、例えばベンジルである。
ル置換基の適当なものは、例えばベンジルである。
複素環（単項またはベンゾ融合環）である場合のＡｒの
適当なものは、たとえば奎−モルホリノ−１，２，５−
チアジアゾール−３−イル、１−メチル−４−インドリ
ル、２−オフソー１．２．３．４−テトラヒドロ−５−
キノリル、キーインドリル、キーカルバゾリル、イーベ
ンゾ〔ｂ〕チェニル、７−ペンツ〔ｂ〕フラニル、５−
ベンゾＤ 、４）ジオキサニルまたは３−シアノ−２−
ピリジルである。
適当なものは、たとえば奎−モルホリノ−１，２，５−
チアジアゾール−３−イル、１−メチル−４−インドリ
ル、２−オフソー１．２．３．４−テトラヒドロ−５−
キノリル、キーインドリル、キーカルバゾリル、イーベ
ンゾ〔ｂ〕チェニル、７−ペンツ〔ｂ〕フラニル、５−
ベンゾＤ 、４）ジオキサニルまたは３−シアノ−２−
ピリジルである。
その適当なものは、測知ば式’ （−ＣＨ２）ｎ−の直
鎖アルキレン（式中ｎけ２〜１２の整数）；または−（
ＣＨ２）ｍＣ（ＣＨ３ｈ−：またけＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣ
Ｈ２−：または−（ＣＴ（２）ｍ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ
−または−（ＣＨ２）ｒｒｌＮＩ（ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）
２− またけ−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２
）ｎ−またはまたは−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＨ（−（Ｃ
Ｈ２）ｎ−（但しｍおよびｎは同じかまたは異なり、そ
れぞれ２．３．４またけ５である）；またはＡ１および
Ａ２が同じかまたは異なり、それぞれ（ＣＨ２）ｍ （
但しｍは１または２である）まだは−Ｃ（Ｏｆ（３）３
−であるようなＡ’−ＣＯＮＨ−Ａ’−ＣＯＮＴ（−（
Ｃｆ（２）ｎ（但しｎは２または３である）；または−
ＣＨ２８ＯＮＨ（ＣＩ−１２）善たは−ＣＨ２ＣＯＮＨ
（ＣＨ２）ｎ−（但しｎは２，３，４．または５で（但
しｍおよびｎは同じかまたは異なり、それぞれ１，２．
３または４であシかつ炭素環中の二重結合は任意である
（つまりシクロヘキシレンまたはフェニレン−ビス−ア
ルキレン）。
鎖アルキレン（式中ｎけ２〜１２の整数）；または−（
ＣＨ２）ｍＣ（ＣＨ３ｈ−：またけＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣ
Ｈ２−：または−（ＣＴ（２）ｍ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ
−または−（ＣＨ２）ｒｒｌＮＩ（ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）
２− またけ−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２
）ｎ−またはまたは−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＨ（−（Ｃ
Ｈ２）ｎ−（但しｍおよびｎは同じかまたは異なり、そ
れぞれ２．３．４またけ５である）；またはＡ１および
Ａ２が同じかまたは異なり、それぞれ（ＣＨ２）ｍ （
但しｍは１または２である）まだは−Ｃ（Ｏｆ（３）３
−であるようなＡ’−ＣＯＮＨ−Ａ’−ＣＯＮＴ（−（
Ｃｆ（２）ｎ（但しｎは２または３である）；または−
ＣＨ２８ＯＮＨ（ＣＩ−１２）善たは−ＣＨ２ＣＯＮＨ
（ＣＨ２）ｎ−（但しｎは２，３，４．または５で（但
しｍおよびｎは同じかまたは異なり、それぞれ１，２．
３または４であシかつ炭素環中の二重結合は任意である
（つまりシクロヘキシレンまたはフェニレン−ビス−ア
ルキレン）。
本発明のジヒドロキシピリジン誘導体の適当な酸付加塩
は、例えば無機酸から誘導された塩、例えば塩１畝臭化
水木酸塩、燐酸塩または硫酸塩、もしくけ有機酸から誘
導された塩、例えば蓚酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、酒石
酸塩、酢酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩
、β−ナフトエ酸塩またはアジピン酸塩である。
は、例えば無機酸から誘導された塩、例えば塩１畝臭化
水木酸塩、燐酸塩または硫酸塩、もしくけ有機酸から誘
導された塩、例えば蓚酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、酒石
酸塩、酢酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩
、β−ナフトエ酸塩またはアジピン酸塩である。
本発明の好ましいソヒドロピリジンは、ＲおよびＲが同
じかまだは異なり、それぞれ炭素原子数４までのアルキ
ルまたはアリルであシ、ＲおよびＲがそれぞれメチルで
あり、ベンゼン環Ａが非置換であるかまたはニトロ置換
基を有し、Ａｒが非置換であるかまたは弗素、塩素、臭
素、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、それぞれ炭素原子数
牛までのアルギル、アルケニル、アルコキシ、アルケニ
ルオキシ及びアルカノイルから選ばれた１個または２個
の置換基を有するフェニルであるか、またはＡｒが１，
４−ベンゾジオキサン−５−イル、ベンゾ［ｂ、１フル
ー７−イルまたは４−モルホリノ−１，２’、５−チア
ジアゾール−３−イルであり、ｐがＯまたは１であり、
Ｘが一〇−または−Ｓ−であり、かつＹが酸素、イミノ
、フェニレンおよびアミド（−ＣＯＮＨ−）基から選ば
れた１個または２個の基によって中断されていてもよい
炭素原子数８までの直鎖または分枝鎖アルキレンである
か、またはＹが炭素原子数６までの直鎖アルケニレンで
あるような上記式を有するかまたはかかる化合物の酸付
加塩である。
じかまだは異なり、それぞれ炭素原子数４までのアルキ
ルまたはアリルであシ、ＲおよびＲがそれぞれメチルで
あり、ベンゼン環Ａが非置換であるかまたはニトロ置換
基を有し、Ａｒが非置換であるかまたは弗素、塩素、臭
素、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、それぞれ炭素原子数
牛までのアルギル、アルケニル、アルコキシ、アルケニ
ルオキシ及びアルカノイルから選ばれた１個または２個
の置換基を有するフェニルであるか、またはＡｒが１，
４−ベンゾジオキサン−５−イル、ベンゾ［ｂ、１フル
ー７−イルまたは４−モルホリノ−１，２’、５−チア
ジアゾール−３−イルであり、ｐがＯまたは１であり、
Ｘが一〇−または−Ｓ−であり、かつＹが酸素、イミノ
、フェニレンおよびアミド（−ＣＯＮＨ−）基から選ば
れた１個または２個の基によって中断されていてもよい
炭素原子数８までの直鎖または分枝鎖アルキレンである
か、またはＹが炭素原子数６までの直鎖アルケニレンで
あるような上記式を有するかまたはかかる化合物の酸付
加塩である。
本発明の特に好ましいジヒドロピリジンは、Ｒ１および
Ｒが、同じかまたは異なっていてもよく、それぞれメチ
ルまたはエチルであり、ＲおよびＲ４がそれぞれメチル
であシ、ベンゼン環Ａがニトロ置換基を５位に有し、ベ
ンゼン環Ａ中の側鎖が２位にあり、Ａｒが非置換かまた
は１個の弗素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、アリル、
メト−１’シ、エトキシ、プロポキシ、インプロポキシ
、アリルオキシまたはアセチル置換基を２位に有するフ
ェニルであるか、またはＡｒが１，４−ベンゾジオキサ
ン−５−イルであり、ｐが１であり、Ｘが一〇−であシ
、かつＹが１個の酸素またはイミノ基、または１個また
ｉｆ２個のアミド（−ＣＯＮＨ−）基、または１個のフ
ェニレン基、または１個のフェニレン−オキシ基によっ
て中断されＣいてもよい炭素原子数８までの直鎖または
分枝鎖アルキレンであるような一トＨ己式を有するかま
たはかかる化合物の酸付加塩である。
Ｒが、同じかまたは異なっていてもよく、それぞれメチ
ルまたはエチルであり、ＲおよびＲ４がそれぞれメチル
であシ、ベンゼン環Ａがニトロ置換基を５位に有し、ベ
ンゼン環Ａ中の側鎖が２位にあり、Ａｒが非置換かまた
は１個の弗素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、アリル、
メト−１’シ、エトキシ、プロポキシ、インプロポキシ
、アリルオキシまたはアセチル置換基を２位に有するフ
ェニルであるか、またはＡｒが１，４−ベンゾジオキサ
ン−５−イルであり、ｐが１であり、Ｘが一〇−であシ
、かつＹが１個の酸素またはイミノ基、または１個また
ｉｆ２個のアミド（−ＣＯＮＨ−）基、または１個のフ
ェニレン基、または１個のフェニレン−オキシ基によっ
て中断されＣいてもよい炭素原子数８までの直鎖または
分枝鎖アルキレンであるような一トＨ己式を有するかま
たはかかる化合物の酸付加塩である。
本発明の詳細なジヒドロピリジン誘導体は、下記に実施
例に記載する。その中で好ましい化合物は、次のもので
ある゛ ジエチル牛−（２−（Ｎ−（Ｎ−（：２−（３−〇−シ
アノフェノキシー２−ヒドロキシプロピルアミン）エチ
ル〕カルバモイルメチル）カルバモイルメトキシ−５−
ニトロフェニル］ −１，４−ジヒドロ−２，６−シメ
チルビリジンー３．５−ジカルがキシレート； ジエチル４−（２−［生−（３−〇−シアノフェノキシ
ー２−ヒドロキシゾロピルアミノ）ブドーＩｒ’／〕−
５−二トロフェニル） −１，４−ジヒドロ−２，６−
ノメチルビリジンー３．５−ジカルがキシレート； ジメチル１，４−ジヒドロ−４−（２−（４−（２−ヒ
ドロキシ−３−フェノキシプロピルアミノ）フトキシ〕
−５−ニトロフェニル）−２，６−ジメチルピリジン−
３，５−ジカルがキシレートおよびその相当する（２−
ヒドロキシ−３−ｏ−メトキシフェノキシプロビルアミ
ノ）−１，（３−。
例に記載する。その中で好ましい化合物は、次のもので
ある゛ ジエチル牛−（２−（Ｎ−（Ｎ−（：２−（３−〇−シ
アノフェノキシー２−ヒドロキシプロピルアミン）エチ
ル〕カルバモイルメチル）カルバモイルメトキシ−５−
ニトロフェニル］ −１，４−ジヒドロ−２，６−シメ
チルビリジンー３．５−ジカルがキシレート； ジエチル４−（２−［生−（３−〇−シアノフェノキシ
ー２−ヒドロキシゾロピルアミノ）ブドーＩｒ’／〕−
５−二トロフェニル） −１，４−ジヒドロ−２，６−
ノメチルビリジンー３．５−ジカルがキシレート； ジメチル１，４−ジヒドロ−４−（２−（４−（２−ヒ
ドロキシ−３−フェノキシプロピルアミノ）フトキシ〕
−５−ニトロフェニル）−２，６−ジメチルピリジン−
３，５−ジカルがキシレートおよびその相当する（２−
ヒドロキシ−３−ｏ−メトキシフェノキシプロビルアミ
ノ）−１，（３−。
−エトキシフェノキシ−２−ヒドロキシプロピルアミノ
）−および（２−ヒドロキシ−３−ｏ−プロポキシフェ
ノキシプロビルアミノ）−類縁化合物； ジメチル１．４−ジヒドロ−キー（２−（３−（２−ヒ
ドロキシ−３−フェノキシプロピルアミ／ ） −３−
メチルメトキシ）−５−二トロフェニル） −２，６−
シメチルビリジンー３，５−ジカルがキシレート； ジメチル１．４−ジヒドロ−４−（２−（３−Ｃ２−Ｃ
２−ヒドロキシ−３−〇−メトキシフェノキシプロビル
アミノ）エトキシ〕ベンジルオキシ）−５−二トロフェ
ニル） −２，６−シメチｈヒリジンー３．５−ジカル
ゲキシレート；エチルメチル１．４−ジヒドロ−４−（
，２−Ｃ手−（２−ヒドロキシ−３−ｏ−メトキシプロ
ピルアミノ）ブトキシクー５ニトロロフェニル） −２
゜６−ノメチルビリジンー３，５−ジカルがキシレート
；および ジメチル１１４−一ジヒドロー牛−（２−［４−（２−
ヒドロキシ−３−〇−メトキシフェノキシプロピルアミ
ノ）ブドートランス−２−エニルオーｖ−シ〕−５−ニ
トロフェニル） −２，６−）メチルビリジン−３，５
−ノカルがキシレート；および殊に不斉炭素原子に対し
て（２−ヒドロキシ−３’−（ｉｆ 換されていてもよ
い）フェノキシプロビルアミン）−基が２位にある上記
化合物の（Ｓ）−光学対掌体。
）−および（２−ヒドロキシ−３−ｏ−プロポキシフェ
ノキシプロビルアミノ）−類縁化合物； ジメチル１．４−ジヒドロ−キー（２−（３−（２−ヒ
ドロキシ−３−フェノキシプロピルアミ／ ） −３−
メチルメトキシ）−５−二トロフェニル） −２，６−
シメチルビリジンー３，５−ジカルがキシレート； ジメチル１．４−ジヒドロ−４−（２−（３−Ｃ２−Ｃ
２−ヒドロキシ−３−〇−メトキシフェノキシプロビル
アミノ）エトキシ〕ベンジルオキシ）−５−二トロフェ
ニル） −２，６−シメチｈヒリジンー３．５−ジカル
ゲキシレート；エチルメチル１．４−ジヒドロ−４−（
，２−Ｃ手−（２−ヒドロキシ−３−ｏ−メトキシプロ
ピルアミノ）ブトキシクー５ニトロロフェニル） −２
゜６−ノメチルビリジンー３，５−ジカルがキシレート
；および ジメチル１１４−一ジヒドロー牛−（２−［４−（２−
ヒドロキシ−３−〇−メトキシフェノキシプロピルアミ
ノ）ブドートランス−２−エニルオーｖ−シ〕−５−ニ
トロフェニル） −２，６−）メチルビリジン−３，５
−ノカルがキシレート；および殊に不斉炭素原子に対し
て（２−ヒドロキシ−３’−（ｉｆ 換されていてもよ
い）フェノキシプロビルアミン）−基が２位にある上記
化合物の（Ｓ）−光学対掌体。
本発明のジヒドロピリジン誘導体は、化学的類縁化合物
の製造に有用であることが知られている任意の化学的方
法によって製造することができる。
の製造に有用であることが知られている任意の化学的方
法によって製造することができる。
本発明のジヒドロピリジン誘導体を製造するだめの１つ
の好ましい方法は、式： 暑 Ｈ 〔式中Ａ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ５，Ｒ４、ＸおよびＹは上記
のものを表わす〕で示されるアミンを式：〔式中Ａｒお
よびｐは上記のものを表わす〕で示されるエポキシドと
反応させるかまたはｐが０である場合には、式： ％式％ 〔式中Ａｒは上記のものを表わし、Ｈａｌは）・ログン
、例えば臭素を表わす〕で示される・・ロケトンと反応
させ、次にこうして得られたアミノケトンを、例えば硼
水素化ナトリウムで還元することよシなる。
の好ましい方法は、式： 暑 Ｈ 〔式中Ａ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ５，Ｒ４、ＸおよびＹは上記
のものを表わす〕で示されるアミンを式：〔式中Ａｒお
よびｐは上記のものを表わす〕で示されるエポキシドと
反応させるかまたはｐが０である場合には、式： ％式％ 〔式中Ａｒは上記のものを表わし、Ｈａｌは）・ログン
、例えば臭素を表わす〕で示される・・ロケトンと反応
させ、次にこうして得られたアミノケトンを、例えば硼
水素化ナトリウムで還元することよシなる。
この反応は、アルコール性希釈剤または溶剤中、例えば
イソプロ・９ノール中で、該希釈剤または溶剤の沸点ま
での温度で実施することができる。
イソプロ・９ノール中で、該希釈剤または溶剤の沸点ま
での温度で実施することができる。
基−Ｙ−が上記のように中断されたアルキレンである本
発明のジヒドロピリジン誘導体を製造するだめの第２の
好ましい方法は、Ｙの中断箇所で分子の２つの部分を結
合することによりなる。従って、例えばＹがアミド基−
ｃｏＮＨ−によって中断されたアルキレンである場合、
この方法は、式：〔式中Ａ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’
オｊ ヒＸＨ上記（ＩＤ４（ＩＤを表わす〕で示される
酸またはその活性化誘導体を、式： ％式％） 〔式中Ａｒおよびｐは上記のものを表わし ｙｌおよび
Ｙ２は、−ｙ’−ｃｏＮＨ−ｙ２−がＹにつき上述した
と同じものを表わす〕で示されるアミンと反応させるこ
とよりなる。
発明のジヒドロピリジン誘導体を製造するだめの第２の
好ましい方法は、Ｙの中断箇所で分子の２つの部分を結
合することによりなる。従って、例えばＹがアミド基−
ｃｏＮＨ−によって中断されたアルキレンである場合、
この方法は、式：〔式中Ａ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’
オｊ ヒＸＨ上記（ＩＤ４（ＩＤを表わす〕で示される
酸またはその活性化誘導体を、式： ％式％） 〔式中Ａｒおよびｐは上記のものを表わし ｙｌおよび
Ｙ２は、−ｙ’−ｃｏＮＨ−ｙ２−がＹにつき上述した
と同じものを表わす〕で示されるアミンと反応させるこ
とよりなる。
本発明のジヒドロピリジンを製造するための第３の方法
は、式： 〔式中Ａ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ４、ＸおよびＹは上記
のものを表わし、２は置換可能な基を表わす〕で示され
る化合物を、式： ％式％） 〔式中Ａｒおよびｐは上記のものを表わす〕で示される
アミンと反応させることよシなる。
は、式： 〔式中Ａ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ４、ＸおよびＹは上記
のものを表わし、２は置換可能な基を表わす〕で示され
る化合物を、式： ％式％） 〔式中Ａｒおよびｐは上記のものを表わす〕で示される
アミンと反応させることよシなる。
２に適箔なものは、例えばハロゲノ、例えば臭素または
塩素、またはスルホニルオキシ基、例えばメタンスルホ
ニルオキシまた１はＰ−）ルエンスルホニルオキシ基で
ある。
塩素、またはスルホニルオキシ基、例えばメタンスルホ
ニルオキシまた１はＰ−）ルエンスルホニルオキシ基で
ある。
本発明のジヒドロピリジンを製造するための第４の方法
は、式： 〔式中Ａ％Ｘ、Ｙ、Ａｒおよびｐは上記のものを表わす
〕で示されるアルデヒドと、式： ％式％ 〔式中Ｒ１およびＲ５は上記のものを表わす〕で示され
るアミノクロトネートと、式： ％式％ 〔式中Ｒ２およびｎ４ｎ上記のものを表わす〕で示され
るケト酸誘導体とを反応させることよりなる。
は、式： 〔式中Ａ％Ｘ、Ｙ、Ａｒおよびｐは上記のものを表わす
〕で示されるアルデヒドと、式： ％式％ 〔式中Ｒ１およびＲ５は上記のものを表わす〕で示され
るアミノクロトネートと、式： ％式％ 〔式中Ｒ２およびｎ４ｎ上記のものを表わす〕で示され
るケト酸誘導体とを反応させることよりなる。
この方法は、希釈剤または溶剤中で高められた温度でハ
ンチのジヒドロピリジンの合成に常用される条件で実施
することができる。Ｒ１およびＲ２が同じでありかつＲ
３およびＲ４が同じである場合には、アミノクロトネー
トは、アンモニウム塩、例えば酢酸アンモニウムと一緒
にケト酸誘導体の付加量によって代えることができる。
ンチのジヒドロピリジンの合成に常用される条件で実施
することができる。Ｒ１およびＲ２が同じでありかつＲ
３およびＲ４が同じである場合には、アミノクロトネー
トは、アンモニウム塩、例えば酢酸アンモニウムと一緒
にケト酸誘導体の付加量によって代えることができる。
上述したように、本発明のジヒドロピリジン誘導体は抗
高血圧作用をする。これは、この化合物が自発高血圧性
ネズミの血圧またはデオキシコルチコステロンアセテー
トでの処理により高血圧性にしたネズミ、または１側腎
切除術のボルドブラット技術により対側腎臓挾止によっ
て高血圧性にしたイヌの血圧を低下しうろことによって
表わすことができる。これらはすべて、医薬の抗高血圧
効果を表わすために使用される標準試験である。
高血圧作用をする。これは、この化合物が自発高血圧性
ネズミの血圧またはデオキシコルチコステロンアセテー
トでの処理により高血圧性にしたネズミ、または１側腎
切除術のボルドブラット技術により対側腎臓挾止によっ
て高血圧性にしたイヌの血圧を低下しうろことによって
表わすことができる。これらはすべて、医薬の抗高血圧
効果を表わすために使用される標準試験である。
本発明のジヒドロピリジン誘導体の若干はβ−アドレナ
リン作動神経遮断作用を有し、それの若干はカルシウム
イオンスローチャンネル遮断（ｓｌｏｗ ｃｈａｎｎｅ
ｌ ｂｌｏｃｋｉｎｇ ）作用を有しかつそれらの若干
はかかる作用の双方を有する。本発明のすぐれたジヒド
ロピリジン誘導体はかかる作用を双方共有する。β−ア
ドレナリン作動神経遮断作用は、生体内では化合物がネ
ズミまたはネコにおけるイソデレナリン誘発頻脈を阻止
する能力によす、試験管内ではモルモット心房のイソル
ナリンに対する用量応答曲線を右方へずらすことによっ
て示すことができる。カルシウムイオンスローチャンネ
ル遮断作用は、試験管内では、化合物がネズミの 生
成における自発性収縮減少能力によって表わすことがで
きる。これらはすべて前記作用を表わすために使用され
る標準試験である。
リン作動神経遮断作用を有し、それの若干はカルシウム
イオンスローチャンネル遮断（ｓｌｏｗ ｃｈａｎｎｅ
ｌ ｂｌｏｃｋｉｎｇ ）作用を有しかつそれらの若干
はかかる作用の双方を有する。本発明のすぐれたジヒド
ロピリジン誘導体はかかる作用を双方共有する。β−ア
ドレナリン作動神経遮断作用は、生体内では化合物がネ
ズミまたはネコにおけるイソデレナリン誘発頻脈を阻止
する能力によす、試験管内ではモルモット心房のイソル
ナリンに対する用量応答曲線を右方へずらすことによっ
て示すことができる。カルシウムイオンスローチャンネ
ル遮断作用は、試験管内では、化合物がネズミの 生
成における自発性収縮減少能力によって表わすことがで
きる。これらはすべて前記作用を表わすために使用され
る標準試験である。
β−アドレナリン作動神経遮断および／またはカルシウ
ムイオンスローチャンネル遮断作用のため、本発明のジ
ヒドロピリジンは、狭心症や心臓不整脈のような心臓疾
患の治療にも有用である。
ムイオンスローチャンネル遮断作用のため、本発明のジ
ヒドロピリジンは、狭心症や心臓不整脈のような心臓疾
患の治療にも有用である。
ネズミまたはイヌにおいて有効な抗高血圧作用を生成す
るジヒドロピリジン誘導体の用量において、毒性の徴候
は出現しない。
るジヒドロピリジン誘導体の用量において、毒性の徴候
は出現しない。
本発明のジヒドロピリジン誘導体は、ヒトを含む温血動
物に、有効成分として本発明のジヒドロピリジン誘導体
少なくとも１種またはその酸付加塩、それの薬学的に許
容しうる希釈剤または賦形剤とともに含有する調合剤医
薬の形で投与することができる。
物に、有効成分として本発明のジヒドロピリジン誘導体
少なくとも１種またはその酸付加塩、それの薬学的に許
容しうる希釈剤または賦形剤とともに含有する調合剤医
薬の形で投与することができる。
適当カ訓合剤は、たとえば錠剤、カプセル、水溶液また
は油性溶液、分散可能粉末、スプレーまたはエーロゾル
剤である。
は油性溶液、分散可能粉末、スプレーまたはエーロゾル
剤である。
調合剤は、本発明のジヒドロピリジン誘導体に加えて、
鎮静剤、たとえばフエノパルビトン、メゾロバメート、
クロロゾロマシンおよびペンツジアゼピン系鎮静剤、た
とえばりａルジアゼポキシドおよびジアゼノｆム；血管
拡張剤、たとえばグリセリルトリニトレート、ペンタエ
リスリトール生硝酸塩イソソルビド２硝酸塩およびヒド
ララジン；利尿剤、たとえばクロルタリドン、ペンドロ
フルアジド、ハイドロクロロチアジドおよびクロロチア
ジド：他の抗高血圧剤、たとえばレセルピン、ベタニシ
ンおよびグアンチジン；心臓弁膜安定剤、たとえばギニ
ジン：パーキンソン氏病および他の振戦の治療に使用さ
れる薬剤、たとえばベンズヘキサゾール；強心剤、たと
えばノギタリス製剤：およびα−アドレナリン作動神経
遮断剤、たとえばフェントールアミンから選ばれた１種
または数種の薬物を含有していてもよい。
鎮静剤、たとえばフエノパルビトン、メゾロバメート、
クロロゾロマシンおよびペンツジアゼピン系鎮静剤、た
とえばりａルジアゼポキシドおよびジアゼノｆム；血管
拡張剤、たとえばグリセリルトリニトレート、ペンタエ
リスリトール生硝酸塩イソソルビド２硝酸塩およびヒド
ララジン；利尿剤、たとえばクロルタリドン、ペンドロ
フルアジド、ハイドロクロロチアジドおよびクロロチア
ジド：他の抗高血圧剤、たとえばレセルピン、ベタニシ
ンおよびグアンチジン；心臓弁膜安定剤、たとえばギニ
ジン：パーキンソン氏病および他の振戦の治療に使用さ
れる薬剤、たとえばベンズヘキサゾール；強心剤、たと
えばノギタリス製剤：およびα−アドレナリン作動神経
遮断剤、たとえばフェントールアミンから選ばれた１種
または数種の薬物を含有していてもよい。
心臓疾患、たとえば狭心症および心臓不整脈の治療のた
め、またはヒトにおける高血圧の治療のために使用する
場合には、ジヒドロピリジン誘導体は連日２０９〜６０
０■の全経口用量で投与するか、または１〜〜２０ｍｙ
の静脈内注射で投与することが期待される。
め、またはヒトにおける高血圧の治療のために使用する
場合には、ジヒドロピリジン誘導体は連日２０９〜６０
０■の全経口用量で投与するか、または１〜〜２０ｍｙ
の静脈内注射で投与することが期待される。
有利な経口剤形は、有効成分１０〜１００即、有利に１
０Ｗ／または５０〜を含有する錠剤またはカプセルであ
る。有利な静脈内注射剤形は、有効成分０．０５％〜１
％ｗ／ｖ 、とくに有効成分０．１ ％ ｗ／ｖを含有
するジヒドロピリジン誘導体またはその無害な酸付加塩
の安定な溶液である。
０Ｗ／または５０〜を含有する錠剤またはカプセルであ
る。有利な静脈内注射剤形は、有効成分０．０５％〜１
％ｗ／ｖ 、とくに有効成分０．１ ％ ｗ／ｖを含有
するジヒドロピリジン誘導体またはその無害な酸付加塩
の安定な溶液である。
次の実施例によシ本発明を詳述するが、これに限定され
るものではない。
るものではない。
実施例
例Ｉ
Ｎ−［２−（３，５−ジエトギシ力ル？ニルー１，４−
ジヒドロ−２，６−ノメチルビリドー牛−イル）−４−
ニトロフェノキシアセチルコーグリシン（１，０ＩＦ）
、１−（２−アミノエチルアミノ）−３−〇−クアノフ
エノキシプロノ９ンー２−オール（０，４−７ｇ）、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０，２９７Ｆ）、
ジシクロへキシルカルがジイミド（０，４５Ｉ’）お
よび塩化メチレン（５０１＋１１）の混合物を室温で１
８時間攪拌し、０℃に冷却し、濾過し、固形残渣を水冷
塩化メチレンで洗浄した。
ジヒドロ−２，６−ノメチルビリドー牛−イル）−４−
ニトロフェノキシアセチルコーグリシン（１，０ＩＦ）
、１−（２−アミノエチルアミノ）−３−〇−クアノフ
エノキシプロノ９ンー２−オール（０，４−７ｇ）、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０，２９７Ｆ）、
ジシクロへキシルカルがジイミド（０，４５Ｉ’）お
よび塩化メチレン（５０１＋１１）の混合物を室温で１
８時間攪拌し、０℃に冷却し、濾過し、固形残渣を水冷
塩化メチレンで洗浄した。
合したｒ液と洗浄液を２Ｎ重炭酸す） ＩＪウム水溶液
で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固し、残渣をシリカダルカラ
ム（メルク９３６５．１００１１）で、溶離液として酢
酸エチル、メタノールおよび濃アンモニア水の８０ ：
２０ ： ３ ｖ／ｖ／ｖ混合物を用いてフラッシュ
クロマトダラフイーによって精製した。生成物を酢酸エ
チルとともに攪拌し、混合物を濾過し、こうしてジエチ
ル牛−［２−（Ｎ−（Ｎ−［２−（３−ｏ−シアノフェ
ノキシ−２−ヒドロキシノロピルアミノ）エチル〕カル
バモイルメチル）カルバモイルメトキシ）−５−ニトロ
フェニル］−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルピリ
ジンー３．５−ジカルボキシレート（融点１９４〜１９
７℃）が得られた。
で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固し、残渣をシリカダルカラ
ム（メルク９３６５．１００１１）で、溶離液として酢
酸エチル、メタノールおよび濃アンモニア水の８０ ：
２０ ： ３ ｖ／ｖ／ｖ混合物を用いてフラッシュ
クロマトダラフイーによって精製した。生成物を酢酸エ
チルとともに攪拌し、混合物を濾過し、こうしてジエチ
ル牛−［２−（Ｎ−（Ｎ−［２−（３−ｏ−シアノフェ
ノキシ−２−ヒドロキシノロピルアミノ）エチル〕カル
バモイルメチル）カルバモイルメトキシ）−５−ニトロ
フェニル］−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルピリ
ジンー３．５−ジカルボキシレート（融点１９４〜１９
７℃）が得られた。
出発物質として使用したグリシン誘導体は次のようにし
て製造した： ２− （３，５−ジェトキシカルブニル−１，４−ジヒ
ドロ−２，６−シメチルピリドー４−イル）−５−ニト
ロフェノキシ酢酸（８ｇ）、エチルグリシネート塩酸塩
（２，５，９）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（
２，４１＃）、ジシクロへキシルカルデジイミド（３，
６８１り 、トリエチルアミン（２，４８ｍ１）および
塩化メチレン（２００＋ｄ）の混合物を、室温で１８時
間攪拌し、０℃に冷却し、濾過し、固形残渣を氷冷塩化
メチレンで洗浄した。
て製造した： ２− （３，５−ジェトキシカルブニル−１，４−ジヒ
ドロ−２，６−シメチルピリドー４−イル）−５−ニト
ロフェノキシ酢酸（８ｇ）、エチルグリシネート塩酸塩
（２，５，９）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（
２，４１＃）、ジシクロへキシルカルデジイミド（３，
６８１り 、トリエチルアミン（２，４８ｍ１）および
塩化メチレン（２００＋ｄ）の混合物を、室温で１８時
間攪拌し、０℃に冷却し、濾過し、固形残渣を氷冷塩化
メチレンで洗浄した。
合したＦ液と洗浄液を２Ｎ−重炭酸ナトリウム水溶液で
洗浄し、乾燥し、蒸発乾固し、残渣をメタノールから晶
出させた。こうして、ジエチル牛−［２−（Ｎ−エトキ
シカルボニルメチル）カルバモイルメトキシ−５−ニト
ロフェニル］ −１，４−ジヒドロ−２，６−シメチル
ビリジンー３，５−ジカルがキシレート（融点２０３〜
２０６℃）が得られた。
洗浄し、乾燥し、蒸発乾固し、残渣をメタノールから晶
出させた。こうして、ジエチル牛−［２−（Ｎ−エトキ
シカルボニルメチル）カルバモイルメトキシ−５−ニト
ロフェニル］ −１，４−ジヒドロ−２，６−シメチル
ビリジンー３，５−ジカルがキシレート（融点２０３〜
２０６℃）が得られた。
メタノール（１５０ｍｌ）中の上記エステル（４，５１
Ｉ）の溶液と３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２，８１ｍ
１ ）の混合物を室温で１８時間攪拌し、減圧下で蒸発
乾固［−５残渣を酢酸エチル（１００ｍＡりと、２Ｎ重
炭酸す） ＩＪウム水溶液（１００ｍＪ）との間で分配
させた。混合物を濾過し、固形残渣は保留し、ろ液層を
分離した。有機層を２Ｎ重炭酸ナトリウム水溶液で２回
（毎回５Ｑｍ／）抽出し、水層、洗浄液および水（２０
ＣＩＪ）中の固形残渣の溶液を合して２Ｎ塩酸で酸性に
した。
Ｉ）の溶液と３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２，８１ｍ
１ ）の混合物を室温で１８時間攪拌し、減圧下で蒸発
乾固［−５残渣を酢酸エチル（１００ｍＡりと、２Ｎ重
炭酸す） ＩＪウム水溶液（１００ｍＪ）との間で分配
させた。混合物を濾過し、固形残渣は保留し、ろ液層を
分離した。有機層を２Ｎ重炭酸ナトリウム水溶液で２回
（毎回５Ｑｍ／）抽出し、水層、洗浄液および水（２０
ＣＩＪ）中の固形残渣の溶液を合して２Ｎ塩酸で酸性に
した。
混合物を酢酸エチルで３回（毎回１５ＱｍＪ）抽出し、
□合した抽出液を乾燥１−１蒸発乾固した。こうして残
渣として、Ｎ−［２−（３，５−ジェトキシカルがニル
−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルービリドー舎−
イル）−４−ニトロフェノキシアセチルコグリシン（融
点２３７〜２３９℃）が得られた。
□合した抽出液を乾燥１−１蒸発乾固した。こうして残
渣として、Ｎ−［２−（３，５−ジェトキシカルがニル
−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルービリドー舎−
イル）−４−ニトロフェノキシアセチルコグリシン（融
点２３７〜２３９℃）が得られた。
例２
例１に記載した方法を、出発物質として適当なカルがン
酸と適当な１−（２−アミノエチルアミノ）−３−アリ
ールオキシグロノ９ンー２−オールを使用して繰返し、
こうして油状物として次表に記載した化合物が得られ、
そのすべての構造は元素分析および陽子磁気共鳴分光分
析によって確認した： （、へ、ｈ） ＲＹ Ａｒエチル
ＣＨ２Ｃ０ＮＨＣＨ２Ｃ０ＮＨＣＨ２ＣＨ２２−メトキ
シフェニルメチル ＣＨＣ０ＮＨＣＩ（Ｃ０ＮＨＣＨＣ
Ｈ２−シアノフェニルメチル ＣＨ２Ｃ０ＮＨＣＨ２Ｃ
Ｈ２Ｃ０ＮＨＣＨ２ＣＨ２２−シアノフェニルはじめの
３つの化合物の出発物質は、例１に記載したと類似の方
法によって製造した。融点によって特定された中間体は
次式を有する：メチル ＣＨ２Ｃ０ＮＨＣＨ２ＣＯＯ
Ｃ２Ｈ５２１５〜２１７メチル ＣＨ２Ｃ０ＮＴ（Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５２ｏ２〜２ｏ４エチル Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５１３９〜１４１エチル
ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ００Ｈ１９６〜１９８上記２
番目の表中の終りの２つの化合節は、上記１番目の表中
の第４の化合物の中間体であり、５−ニトロサリチルア
ルデヒド（１６，７＃）、水素化ナトリウム（油中の５
０チ分散液２．６４４）、エチルΦ−プロモブチレー）
（１５，７４，９）およびジメチルホルムアミド（２
００ｒｒＬｌ）をまず１００℃で４時間反応させ、・次
いでこうして得た２−（３−エトキシカルブニルプロポ
キシ）−５−ニトロベンズアルデヒドＣＦＭ点６１〜６
２℃） （１，５１１）、エチルアセトアセトネー）（
１，０ｍ１）、酢酸アンモニウム（０，３６，９）およ
びピリジン（２５ｄ）を１００℃で５時間反応させるこ
とにより製造した。
酸と適当な１−（２−アミノエチルアミノ）−３−アリ
ールオキシグロノ９ンー２−オールを使用して繰返し、
こうして油状物として次表に記載した化合物が得られ、
そのすべての構造は元素分析および陽子磁気共鳴分光分
析によって確認した： （、へ、ｈ） ＲＹ Ａｒエチル
ＣＨ２Ｃ０ＮＨＣＨ２Ｃ０ＮＨＣＨ２ＣＨ２２−メトキ
シフェニルメチル ＣＨＣ０ＮＨＣＩ（Ｃ０ＮＨＣＨＣ
Ｈ２−シアノフェニルメチル ＣＨ２Ｃ０ＮＨＣＨ２Ｃ
Ｈ２Ｃ０ＮＨＣＨ２ＣＨ２２−シアノフェニルはじめの
３つの化合物の出発物質は、例１に記載したと類似の方
法によって製造した。融点によって特定された中間体は
次式を有する：メチル ＣＨ２Ｃ０ＮＨＣＨ２ＣＯＯ
Ｃ２Ｈ５２１５〜２１７メチル ＣＨ２Ｃ０ＮＴ（Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５２ｏ２〜２ｏ４エチル Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５１３９〜１４１エチル
ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ００Ｈ１９６〜１９８上記２
番目の表中の終りの２つの化合節は、上記１番目の表中
の第４の化合物の中間体であり、５−ニトロサリチルア
ルデヒド（１６，７＃）、水素化ナトリウム（油中の５
０チ分散液２．６４４）、エチルΦ−プロモブチレー）
（１５，７４，９）およびジメチルホルムアミド（２
００ｒｒＬｌ）をまず１００℃で４時間反応させ、・次
いでこうして得た２−（３−エトキシカルブニルプロポ
キシ）−５−ニトロベンズアルデヒドＣＦＭ点６１〜６
２℃） （１，５１１）、エチルアセトアセトネー）（
１，０ｍ１）、酢酸アンモニウム（０，３６，９）およ
びピリジン（２５ｄ）を１００℃で５時間反応させるこ
とにより製造した。
（５’？）
例３
ジメチル４−− ［２−（４−アミノブトキシ）−５−
二トロフェニル］ −１，４−ジヒドロ−２，６−シメ
チルピリジンー３，５−ジカルボキシレート（０，３５
，９）、フェニルグリシジルエーテル（０，１２Ｆ）お
よびイソゾロ・七ノール（ＩＱｍＪ）を３．５時間還流
下に加熱し、次いで蒸発乾固し、残渣をシリカゲル（メ
ルク９３８５）カラムで溶離液として酢酸エチル、メタ
ノールおよび濃アンモニア水８０ ： ２０ ： ３
ｖ／ｖ／ｖ混合物を使用してフラッシュクロマトグラフ
ィーによってｆＡＩｆｉした。
二トロフェニル］ −１，４−ジヒドロ−２，６−シメ
チルピリジンー３，５−ジカルボキシレート（０，３５
，９）、フェニルグリシジルエーテル（０，１２Ｆ）お
よびイソゾロ・七ノール（ＩＱｍＪ）を３．５時間還流
下に加熱し、次いで蒸発乾固し、残渣をシリカゲル（メ
ルク９３８５）カラムで溶離液として酢酸エチル、メタ
ノールおよび濃アンモニア水８０ ： ２０ ： ３
ｖ／ｖ／ｖ混合物を使用してフラッシュクロマトグラフ
ィーによってｆＡＩｆｉした。
生成物を酢酸エチルと石油エーテル（沸点６０〜８０℃
）の混合物から晶出させ、こうしてジメチル１．４−ジ
ヒドロ−牛−（２−〔キー（２−ヒドロキシ−３−フェ
ノキシプロピルアミノ）ブトキシ）−５−二トロフェニ
ル）−２，６−シメチルビリジンー３．５−ノカルポギ
シレー）（融点１１７〜１２０°Ｃ）、が得られた。
）の混合物から晶出させ、こうしてジメチル１．４−ジ
ヒドロ−牛−（２−〔キー（２−ヒドロキシ−３−フェ
ノキシプロピルアミノ）ブトキシ）−５−二トロフェニ
ル）−２，６−シメチルビリジンー３．５−ノカルポギ
シレー）（融点１１７〜１２０°Ｃ）、が得られた。
出発物質として使用したジメチルピリジン−３，５−ジ
カルボキシレートは次のようにして製造した： ５−ニトロサリチルアルデヒド（８，３６＃）、炭酸カ
リウム（１１，０１’ ） 、沃化カリウム（０，２＆
）、Ｎ−（４−ブロモブチル）フタルイミド（１５，６
，Ｐ）およびジメチルホルムアミド（１２０ｍ７りの攪
拌混合物を１００℃で４８時間加熱し、次いで室温に冷
却した。塩化ナトリウム／飽和水溶液（１２００ｍｊ）
および酢酸エチｋ （３００ｍｌ ）を加え、混合物を
振り、濾過して固形残渣は保留する。ｐ液の層を分離し
、水層を酢酸エチル（２００ｒｎｌ）で抽出し、合した
酢酸エチル溶液を塩化ナトリウムの飽和水溶液で３回（
毎回Ｌｏｏｍｔ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、蒸発乾固した。残渣と保留した固形物を合してメタ
ノールから晶出させ、こうして５−ニトロ−２−（４−
フタルイミドブトキシ）ベンズアルデヒド（融点１４５
〜１４８℃）を得た。
カルボキシレートは次のようにして製造した： ５−ニトロサリチルアルデヒド（８，３６＃）、炭酸カ
リウム（１１，０１’ ） 、沃化カリウム（０，２＆
）、Ｎ−（４−ブロモブチル）フタルイミド（１５，６
，Ｐ）およびジメチルホルムアミド（１２０ｍ７りの攪
拌混合物を１００℃で４８時間加熱し、次いで室温に冷
却した。塩化ナトリウム／飽和水溶液（１２００ｍｊ）
および酢酸エチｋ （３００ｍｌ ）を加え、混合物を
振り、濾過して固形残渣は保留する。ｐ液の層を分離し
、水層を酢酸エチル（２００ｒｎｌ）で抽出し、合した
酢酸エチル溶液を塩化ナトリウムの飽和水溶液で３回（
毎回Ｌｏｏｍｔ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、蒸発乾固した。残渣と保留した固形物を合してメタ
ノールから晶出させ、こうして５−ニトロ−２−（４−
フタルイミドブトキシ）ベンズアルデヒド（融点１４５
〜１４８℃）を得た。
上記アルデヒド（５，６８ｇ）、メチル３−アミノブト
キシ）（１，９２ｇ）、メチルアセトアセトネート（１
，９７ｇ）およびイソグロノ２ノール（３０ｍＡ’）の
攪拌混合物を還流下に４０時間加熱し、液体を沈殿した
ゴム状物からデカントした。
キシ）（１，９２ｇ）、メチルアセトアセトネート（１
，９７ｇ）およびイソグロノ２ノール（３０ｍＡ’）の
攪拌混合物を還流下に４０時間加熱し、液体を沈殿した
ゴム状物からデカントした。
ゴム状物をジエチルエーテルとともに攪拌し、混合物を
濾過し、液体を１８時間室温に保ち、次いで濾過した。
濾過し、液体を１８時間室温に保ち、次いで濾過した。
合した固形残渣をイソグロパノールから晶出させ、こう
してジメチル１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー牛
−［２−（４−フタルイミドシトキシ）−５−ニトロフ
ェニル−ピリジン−３，５−ジカルボキシレート（融点
１１９〜１２３℃）が得られる。
してジメチル１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー牛
−［２−（４−フタルイミドシトキシ）−５−ニトロフ
ェニル−ピリジン−３，５−ジカルボキシレート（融点
１１９〜１２３℃）が得られる。
上記化合物（１，８＃）、ヒドラジン水和物（１，８ｍ
ｌ ）およびエタノール（３５ｍＪ）の混合？！１ｔ１
８時間還流下に加熱し、１８時間室温に保ち、次いで濾
過【〜た。ｐ液を蒸発乾固し、残渣をエタノールから晶
出させた。こうして、ツメチル４−〔２−（４−アミノ
ブトキシ）−５−ニトロフェニル〕−１，４−ゾヒドロ
ー２，６−シメチルピリジンー３，５−ジカルボキシレ
ート（融点２００〜２０２℃）が得られた。
ｌ ）およびエタノール（３５ｍＪ）の混合？！１ｔ１
８時間還流下に加熱し、１８時間室温に保ち、次いで濾
過【〜た。ｐ液を蒸発乾固し、残渣をエタノールから晶
出させた。こうして、ツメチル４−〔２−（４−アミノ
ブトキシ）−５−ニトロフェニル〕−１，４−ゾヒドロ
ー２，６−シメチルピリジンー３，５−ジカルボキシレ
ート（融点２００〜２０２℃）が得られた。
例４
例３に記載した方法を、出発物質として適当な！−（２
−アミノヒドロカルビルオキシフェニル）ピリジンと適
当なエポキシドを使用して繰返し、こうして次表に記載
した化合物が得られた。化合物が結晶性でなく、従って
融点によって特定されなかった場合には、構造は元素分
析、質量分光分析および陽子磁気共鳴分光分析によって
確認した。
−アミノヒドロカルビルオキシフェニル）ピリジンと適
当なエポキシドを使用して繰返し、こうして次表に記載
した化合物が得られた。化合物が結晶性でなく、従って
融点によって特定されなかった場合には、構造は元素分
析、質量分光分析および陽子磁気共鳴分光分析によって
確認した。
表 １
表 ２
３−ニトロ−４−０（ＣＨ２）３ ２−メトキシフェニ
ル （油状物）３−ニトロ−４−〇 （ＣＨ２）
４ ２−メトキシフェニル ７７〜８２２−
０（ＣＨ） フェニル （油状物）５−ニ
トロ−２−Ｓ （ＣＨ２）３ ２−クロロフェニル
１４９〜１５２５−ニトロ−２−Ｓ （Ｃ
Ｈ２）５２−メトキシフェニル １２６〜１３０ピリ
ジンジ力ルＴＩｐキシレート出発物質は、例３に記数し
たと類似の方法によって製造した。融点によって特定さ
れたこれら中間体および出発物質は次表に示す； 注１ ジヒドロピリジンの合成におけるメチル３−アミ
ノクロトネートの代りに、過剰モル割合のメチルアセト
アセトネートおよび１モル害ｕ合の酢酸アンモニウムを
使用した。
ル （油状物）３−ニトロ−４−〇 （ＣＨ２）
４ ２−メトキシフェニル ７７〜８２２−
０（ＣＨ） フェニル （油状物）５−ニ
トロ−２−Ｓ （ＣＨ２）３ ２−クロロフェニル
１４９〜１５２５−ニトロ−２−Ｓ （Ｃ
Ｈ２）５２−メトキシフェニル １２６〜１３０ピリ
ジンジ力ルＴＩｐキシレート出発物質は、例３に記数し
たと類似の方法によって製造した。融点によって特定さ
れたこれら中間体および出発物質は次表に示す； 注１ ジヒドロピリジンの合成におけるメチル３−アミ
ノクロトネートの代りに、過剰モル割合のメチルアセト
アセトネートおよび１モル害ｕ合の酢酸アンモニウムを
使用した。
注２ 中間体ツメチル１．４−ジヒドロ−４−（４−ヒ
ドロキシ−３−二トロフェニル） −２，６−ジメチル
ピリジン−３，５−ジカルボキシレートは融点２００〜
２０１℃を有していた。
ドロキシ−３−二トロフェニル） −２，６−ジメチル
ピリジン−３，５−ジカルボキシレートは融点２００〜
２０１℃を有していた。
注３ フタルイミド基は、エタノールアミン俗液中で１
００℃で１時間加熱することによって除去した。
００℃で１時間加熱することによって除去した。
旦 ４−フェニル環はＮｏ２基を有しない。
ｆｆ５ ４−フェニル環は基−８−Ｙ−ＮＨ２を有し、
−Ｏ−Ｙ−ＮＨ２を有しない。
−Ｏ−Ｙ−ＮＨ２を有しない。
式中の−Ｙ−が−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−である
化合物に対するアルデヒド中間体は、３−アミノ−３−
メチルブタン−１−オールと無水フタル酸とを還流ジメ
トキシエタン中で反応させ、シーンスターク装置中、ト
ルエン中で加熱することにより水を除去し、得られた生
成物と２−クロル−δ−ニトロベンズアルデヒドとをジ
メチルホルムアミド中、水素化ナトリウムの存在で反応
させることにより製造した。
化合物に対するアルデヒド中間体は、３−アミノ−３−
メチルブタン−１−オールと無水フタル酸とを還流ジメ
トキシエタン中で反応させ、シーンスターク装置中、ト
ルエン中で加熱することにより水を除去し、得られた生
成物と２−クロル−δ−ニトロベンズアルデヒドとをジ
メチルホルムアミド中、水素化ナトリウムの存在で反応
させることにより製造した。
式中の−Ｙ−が−ＣＨ２（１，３−フェニレン）ＯＣＨ
２ＣＨ２ＣＨ２−である化合物に対する中間体は、５−
ニトロサリシルアルデヒドと３−アセトキシヘンシルク
ロリドとを反応させ、次いで、アセト酢酸メチル及び酢
酸アンモニウムを用いてジヒドロピリジンを形成させ、
この反応の間にアセトキシ基を加水分解することによシ
製造した。ジメチル １．４−ジヒドロ−４−［２−（
ｍ−ヒドロキシベンジルオキシ）−５−二トロフェニル
〕−２，６−ノメチルビリジンー３．５−ジカルボキシ
レートは融点２６１〜２６３℃を有する。
２ＣＨ２ＣＨ２−である化合物に対する中間体は、５−
ニトロサリシルアルデヒドと３−アセトキシヘンシルク
ロリドとを反応させ、次いで、アセト酢酸メチル及び酢
酸アンモニウムを用いてジヒドロピリジンを形成させ、
この反応の間にアセトキシ基を加水分解することによシ
製造した。ジメチル １．４−ジヒドロ−４−［２−（
ｍ−ヒドロキシベンジルオキシ）−５−二トロフェニル
〕−２，６−ノメチルビリジンー３．５−ジカルボキシ
レートは融点２６１〜２６３℃を有する。
５−ニトロサリシルアルデヒドを反応して式中の−Ｙ−
がエチルベンジル又はエトキシベンノル基を有する化合
物を製造するための中間体は、適当なメチルシアンメチ
ルベンゾエートまたはシアノメトキシベンゾエートをテ
トラヒドロフラン溶液中でジボランを用いて還元し、引
続きこうして得たアミン化合物と無水フタル酸とを１０
０℃で、次いで三臭化燐と１００℃で反応させることに
より製造した。特性付けられたこれら種々の中間体は１
次の融点を有する： ４−（２−アミノエチル）ベンジルアルコール・塩酸塩
、融点１６０〜１６２℃。３−（２−アミノエチル〕ベ
ンジルアルコール・塩酸塩、融点１１５〜１１８℃。２
−（２−アミノエチル）ベンジルアルコール・塩酸塩、
融点１０３〜１０４℃。４−（２−アミノエトキシ）ベ
ンジルアルコール・塩酸塩、融点９２〜９４℃。３−（
２−アミノエトキシ）ベンジルアルコール・塩酸塩、融
点１４３〜１４５℃、４−（２−フタルイミドエチル）
ペンツルプロミド、１５８〜１６１℃。
がエチルベンジル又はエトキシベンノル基を有する化合
物を製造するための中間体は、適当なメチルシアンメチ
ルベンゾエートまたはシアノメトキシベンゾエートをテ
トラヒドロフラン溶液中でジボランを用いて還元し、引
続きこうして得たアミン化合物と無水フタル酸とを１０
０℃で、次いで三臭化燐と１００℃で反応させることに
より製造した。特性付けられたこれら種々の中間体は１
次の融点を有する： ４−（２−アミノエチル）ベンジルアルコール・塩酸塩
、融点１６０〜１６２℃。３−（２−アミノエチル〕ベ
ンジルアルコール・塩酸塩、融点１１５〜１１８℃。２
−（２−アミノエチル）ベンジルアルコール・塩酸塩、
融点１０３〜１０４℃。４−（２−アミノエトキシ）ベ
ンジルアルコール・塩酸塩、融点９２〜９４℃。３−（
２−アミノエトキシ）ベンジルアルコール・塩酸塩、融
点１４３〜１４５℃、４−（２−フタルイミドエチル）
ペンツルプロミド、１５８〜１６１℃。
３− （２−フタルイミドエチル）ベンジルプロミド、
９３〜９４℃。２− （２−フタルイミ ドエチル）ペ
ンシルプロミド、１４０〜１４１℃。３−（２−フタル
イミドエトキシ）ベンジルプロミド、１１６〜１１７℃
。４−（２−フタルイミドエトキシ）ベンジルクロリド
（塩化メシルと三臭化燐の代りのトリエチルアミンとの
反応で製造）、１０９〜１１２℃。
９３〜９４℃。２− （２−フタルイミ ドエチル）ペ
ンシルプロミド、１４０〜１４１℃。３−（２−フタル
イミドエトキシ）ベンジルプロミド、１１６〜１１７℃
。４−（２−フタルイミドエトキシ）ベンジルクロリド
（塩化メシルと三臭化燐の代りのトリエチルアミンとの
反応で製造）、１０９〜１１２℃。
式中の−Ｙ−が−（ＣＨ２）３ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）
２−である化合物に対するアルデヒド中間体は、例６の
第２部に記載の方法で、まず５−ニトロサリシルアルデ
ヒド及び１，３−ジクロログロノ９ンから、次いで、得
られたアルデヒドとアセト酢酸メチル及び酢酸アンモニ
ウムとの反応及び最後にこうして得たジメチル壬−Ｃ２
−（３−クロルプロポキシ）−５−二トロフェニル］
−１，４−ジヒドロ−２，６−ノ）チルピリジン−３，
５−シカルー？キシレート（ノエチルエーテルからの結
晶の後の融点１９５〜１９７℃）と２−アミノ−２−メ
チルプロピルアミントの反応で得た。
２−である化合物に対するアルデヒド中間体は、例６の
第２部に記載の方法で、まず５−ニトロサリシルアルデ
ヒド及び１，３−ジクロログロノ９ンから、次いで、得
られたアルデヒドとアセト酢酸メチル及び酢酸アンモニ
ウムとの反応及び最後にこうして得たジメチル壬−Ｃ２
−（３−クロルプロポキシ）−５−二トロフェニル］
−１，４−ジヒドロ−２，６−ノ）チルピリジン−３，
５−シカルー？キシレート（ノエチルエーテルからの結
晶の後の融点１９５〜１９７℃）と２−アミノ−２−メ
チルプロピルアミントの反応で得た。
式中の−Ｙ−が−Ｓ−である化合物に対するアルデ１’
： ）’中間体ハ、 ２−クロル−５−ニトロベンズア
ルデヒド（０，９３，９）、３−フタルイミドプロピル
チオール（１，ｌＯ，Ｍ）、水素化ナトリウム（油中５
０１６分散液０．２１’）及びジメチルホルムアミドＣ
２５ｍ１＞から室温で製造した。５−二）ロー２− （
３−フタルイミドゾロビルチオ）ベンズアルデヒドは、
酢酸エチルからの結晶の後に融点１６６〜１６８℃を有
する。このチオールそれ自体（融点４７〜４９℃）は、
３−ブロムプロピルフタルイミドとチオ尿素から還流エ
タノール中で、かつ、こうして得た５−フタルイミドプ
ロビルイソテオウロニウムブロミド（融点２２８〜２２
９℃）を還流１０％炭酸ナトリウム水浴液を用いる加水
分解によりｍ造した。
： ）’中間体ハ、 ２−クロル−５−ニトロベンズア
ルデヒド（０，９３，９）、３−フタルイミドプロピル
チオール（１，ｌＯ，Ｍ）、水素化ナトリウム（油中５
０１６分散液０．２１’）及びジメチルホルムアミドＣ
２５ｍ１＞から室温で製造した。５−二）ロー２− （
３−フタルイミドゾロビルチオ）ベンズアルデヒドは、
酢酸エチルからの結晶の後に融点１６６〜１６８℃を有
する。このチオールそれ自体（融点４７〜４９℃）は、
３−ブロムプロピルフタルイミドとチオ尿素から還流エ
タノール中で、かつ、こうして得た５−フタルイミドプ
ロビルイソテオウロニウムブロミド（融点２２８〜２２
９℃）を還流１０％炭酸ナトリウム水浴液を用いる加水
分解によりｍ造した。
例５
フェニルグリシツルエ−テル
またばＲ − （−） − １−フェニルオキシランを
用いて例３に記載の方法を繰り返した。こうして、油状
物として得られたこの構造をそれぞれ元系分析、質量ス
ペクトロ分析及び陽子磁気共鳴スペクトル分析で確定し
た； （Ｒ） − （−）−ジメチル１．４−ノヒドローキー
（２− ［４− （２−ヒドロキシ−２−フェニルエチ
ルアミノ）ブトキシツー５−ニトロフェニル）−２，６
−シメチルビリジンー３，５−ジカルボキシレート、〔
α〕２５＝−９．９°（メタノール中２％）、および相
応する（Ｓ） − （＋）−異性体，〔α冗５−＋１０
．３５°（メタノール中２チ）、例６ １−アミノ−３−フェノキシプロパン−２−オール（６
．６８．９）及びジメチルキー［２−（４−クロルブト
キシ）−５−ニトロフェニル） − １．４−ジヒドロ
−２．６−ノメチルピリジンー３．５−ジカルＲキシレ
ー）（９．０５，９）の融解混合物を１２５〜１３５℃
で３０分間攪拌し，冷却し、温塩化メチレン（ｌｏｏｍ
ｌ）中に溶かした。この混合物を濾過し、引続きｐ液を
１０％電炭酸す） ＩＪウム水浴液で２回、かつ水で１
回（各々５ ０ １１Ａ ）洗浄し、乾燥させ、蒸発乾
固させた。残分をシリカ、ｙ ＃ （ メ＃り９３８５
）カラム（８００Ｉｉ）上でのフラッシュクロマトグラ
フィにより、酢酸エチル、メタノール及びアンモニア水
溶液（比重０、６６）の９ ０ ： １ ０ ： ３
ｖ／ｖ／ｖ−混合物を溶離剤として用いて精製した。生
成物を酢酸エチルと石油エーテル（沸点６０〜８０℃）
との、混合物から晶出させ、こうしてジメチル１．４−
ジζドロー生−（２−〔牛−（２−ヒドロキシ−３−フ
ェノキシプロビルアミノ）ブトキシツー５ニトロロフェ
ニル） − ２．６−シメチルピリジンー３．５−ジカ
ルｄ？キシレート（融点１２２〜１２４℃）が得らｎた
。
用いて例３に記載の方法を繰り返した。こうして、油状
物として得られたこの構造をそれぞれ元系分析、質量ス
ペクトロ分析及び陽子磁気共鳴スペクトル分析で確定し
た； （Ｒ） − （−）−ジメチル１．４−ノヒドローキー
（２− ［４− （２−ヒドロキシ−２−フェニルエチ
ルアミノ）ブトキシツー５−ニトロフェニル）−２，６
−シメチルビリジンー３，５−ジカルボキシレート、〔
α〕２５＝−９．９°（メタノール中２％）、および相
応する（Ｓ） − （＋）−異性体，〔α冗５−＋１０
．３５°（メタノール中２チ）、例６ １−アミノ−３−フェノキシプロパン−２−オール（６
．６８．９）及びジメチルキー［２−（４−クロルブト
キシ）−５−ニトロフェニル） − １．４−ジヒドロ
−２．６−ノメチルピリジンー３．５−ジカルＲキシレ
ー）（９．０５，９）の融解混合物を１２５〜１３５℃
で３０分間攪拌し，冷却し、温塩化メチレン（ｌｏｏｍ
ｌ）中に溶かした。この混合物を濾過し、引続きｐ液を
１０％電炭酸す） ＩＪウム水浴液で２回、かつ水で１
回（各々５ ０ １１Ａ ）洗浄し、乾燥させ、蒸発乾
固させた。残分をシリカ、ｙ ＃ （ メ＃り９３８５
）カラム（８００Ｉｉ）上でのフラッシュクロマトグラ
フィにより、酢酸エチル、メタノール及びアンモニア水
溶液（比重０、６６）の９ ０ ： １ ０ ： ３
ｖ／ｖ／ｖ−混合物を溶離剤として用いて精製した。生
成物を酢酸エチルと石油エーテル（沸点６０〜８０℃）
との、混合物から晶出させ、こうしてジメチル１．４−
ジζドロー生−（２−〔牛−（２−ヒドロキシ−３−フ
ェノキシプロビルアミノ）ブトキシツー５ニトロロフェ
ニル） − ２．６−シメチルピリジンー３．５−ジカ
ルｄ？キシレート（融点１２２〜１２４℃）が得らｎた
。
出発物質として使用したジメチルピリジン−３．５ージ
カルボキシレート（融点２０４〜２０６℃）は、例３の
第２部に記載と同じ方法で、当初出発物質とじての５−
二トロサリシルアルデヒド（１６．７＃）、炭酸カリウ
ム（１３．８１１）、１．４−ジクロルブタン（２５．
４１１）及びジメチルホルムアミド（３００ｍｇ）を用
い、こうして得た２−（４−クロルブトキシ）−Φ−二
トロペンズアルデヒド（ ３． ０ ｇ、融点５１〜５
２℃）、酢酸メチル（２．７．９）、酢酸アンモニウム
（１．０．９）及びエタノール（３Ｃ）Ｉｎを引続く反
応の成分として用いて（酢酸アンモニウムとアミン酢酸
メチル分は３−アミン酢酸メチルと当量）得られた。
カルボキシレート（融点２０４〜２０６℃）は、例３の
第２部に記載と同じ方法で、当初出発物質とじての５−
二トロサリシルアルデヒド（１６．７＃）、炭酸カリウ
ム（１３．８１１）、１．４−ジクロルブタン（２５．
４１１）及びジメチルホルムアミド（３００ｍｇ）を用
い、こうして得た２−（４−クロルブトキシ）−Φ−二
トロペンズアルデヒド（ ３． ０ ｇ、融点５１〜５
２℃）、酢酸メチル（２．７．９）、酢酸アンモニウム
（１．０．９）及びエタノール（３Ｃ）Ｉｎを引続く反
応の成分として用いて（酢酸アンモニウムとアミン酢酸
メチル分は３−アミン酢酸メチルと当量）得られた。
出発物質とｉ−て適当なピリジン−３，５−ジカルがキ
シレートエステル及び適当なｌ−アミノ−３−アリール
オキシプロパン−２−オールを用いて前記方法を繰シ返
して次表に記載の化合物が得られた： 注１：（−）−異性体、〔α〕舌５−−８．３°（メタ
ノール中の塩酸塩２％）。
シレートエステル及び適当なｌ−アミノ−３−アリール
オキシプロパン−２−オールを用いて前記方法を繰シ返
して次表に記載の化合物が得られた： 注１：（−）−異性体、〔α〕舌５−−８．３°（メタ
ノール中の塩酸塩２％）。
注２ ： （＋）−異性体、〔α冗５＝＋９．６°（メ
タノール中の塩酸塩２チ）。
タノール中の塩酸塩２チ）。
この（→−異性体は、出発物質として←）−１−アミノ
−３−フェノキシプロパン−乏−オールを用いて得、（
ト）−異性体は、出発物質として（１） −１−アミノ
−３−フェノキシプロパン−２−オールを用いて得た。
−３−フェノキシプロパン−乏−オールを用いて得、（
ト）−異性体は、出発物質として（１） −１−アミノ
−３−フェノキシプロパン−２−オールを用いて得た。
注３：出発物質として用いたエチル４−［２−（４−り
ｏルブ）キシ）−５−二トロフェニル〕−１，４−ジヒ
ドロ−５−メトキシカルブニル−２，６−シメチルビリ
ジンー３−カルホキシレー）（ＭＩＩ点１５７〜１５８
℃）は、２−（４−クロルブトキシ）−５−ニトロペン
ズアルデヒｉ＞（ｏ、ｅｇ）、アセト酢酸エチル（０，
３ｇ）、メチル−３−アミノクロトネート（０，２７ｇ
）及びエタノール（４０ｍｌ ）から、例３の第３部に
記載と同様な方法で製造した。
ｏルブ）キシ）−５−二トロフェニル〕−１，４−ジヒ
ドロ−５−メトキシカルブニル−２，６−シメチルビリ
ジンー３−カルホキシレー）（ＭＩＩ点１５７〜１５８
℃）は、２−（４−クロルブトキシ）−５−ニトロペン
ズアルデヒｉ＞（ｏ、ｅｇ）、アセト酢酸エチル（０，
３ｇ）、メチル−３−アミノクロトネート（０，２７ｇ
）及びエタノール（４０ｍｌ ）から、例３の第３部に
記載と同様な方法で製造した。
注４＝この反応は、ジメチルホルムアミド溶液中、（８
ｏ） １００℃で３時間実施し、ピリジン出発物質は、ジメチ
ル１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（５−二
）・ロー２−（（２−）シロキシエトキシ）エトキシ）
〕フェニル）ピリジン−３，５−ジヵルがキシレートで
アシ、これは、５−ニトロサリシルアルデヒド（０，８
３ｇ）、炭酸カリウム（１，ＩＩ）、ビス−２−トシロ
キシエチルエーテル（２，２８ｇ）及びジメチルホルム
アミド（２０Ｉｎｇ）から、次いで、こうして得たアル
デヒド（０，５６，！ｉｌ）、アセト酢酸メチル（３，
５ｇ）、酢酸アンモニウム（０，，１２ｇ）及ヒイ７７
’ｏｚｅ／−／ｌ／（１０ｍｌ ）から製造した。
ｏ） １００℃で３時間実施し、ピリジン出発物質は、ジメチ
ル１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（５−二
）・ロー２−（（２−）シロキシエトキシ）エトキシ）
〕フェニル）ピリジン−３，５−ジヵルがキシレートで
アシ、これは、５−ニトロサリシルアルデヒド（０，８
３ｇ）、炭酸カリウム（１，ＩＩ）、ビス−２−トシロ
キシエチルエーテル（２，２８ｇ）及びジメチルホルム
アミド（２０Ｉｎｇ）から、次いで、こうして得たアル
デヒド（０，５６，！ｉｌ）、アセト酢酸メチル（３，
５ｇ）、酢酸アンモニウム（０，，１２ｇ）及ヒイ７７
’ｏｚｅ／−／ｌ／（１０ｍｌ ）から製造した。
注５：出発物質ジメチル４− （２−［４−（４−クロ
ルブトキシ）−５−二トロフェニル） −１，４−ジヒ
ドロ−２，６−ジメチル−ピリジンー３．５−ジカルボ
キシレート（エタノールから結晶後の融点１４３〜１４
４℃）は、前記の第２部に記載の方法で、１，４−ジク
ロルブタンの代シにビス−４−クロルブチルエーテルを
用いて製造した。
ルブトキシ）−５−二トロフェニル） −１，４−ジヒ
ドロ−２，６−ジメチル−ピリジンー３．５−ジカルボ
キシレート（エタノールから結晶後の融点１４３〜１４
４℃）は、前記の第２部に記載の方法で、１，４−ジク
ロルブタンの代シにビス−４−クロルブチルエーテルを
用いて製造した。
注６二ノロパノール出発物負−は、１−（２−アミノエ
チルアミノ）−３−フェノキシノロパン−２−オールで
あった。
チルアミノ）−３−フェノキシノロパン−２−オールで
あった。
注７：出発物質ジメチル４−Ｃ２−（４−クロルブドー
シス−２−エニルオキシ）−５−ニトロフェニル） −
１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルヒリジンー３，５
−ジカル？キシレート（エタノールから結晶後の融点１
８１〜１６３℃）は、前記第２部に記載のようにして、
１．４−ジクロルブタンの代シに１．４−ジクロルーシ
スーブ・トー２−エンな用いて製造した。中間体２−（
４−クロルブドーシス−２−エニルオキシ）−５−ニト
ロベンズアルデヒドは融点５６〜５７℃を有する。
シス−２−エニルオキシ）−５−ニトロフェニル） −
１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルヒリジンー３，５
−ジカル？キシレート（エタノールから結晶後の融点１
８１〜１６３℃）は、前記第２部に記載のようにして、
１．４−ジクロルブタンの代シに１．４−ジクロルーシ
スーブ・トー２−エンな用いて製造した。中間体２−（
４−クロルブドーシス−２−エニルオキシ）−５−ニト
ロベンズアルデヒドは融点５６〜５７℃を有する。
他のピリジン出発物質は、前記第２部の記載の様にして
、アセト酢酸メチルの代りに適邑なアセト酢酸エステル
を用いて製造した。ジアリル４−（２−（４Ｉロルプト
キシ）−５−二）０フエ二／１／：］−］１．４−ジヒ
ドロー２．６−ゾメチルピリジンー３５−ジカルボキシ
レートは融点１４４〜１４６℃を有し、相応するジイソ
ブチル化合物は融点１４１〜１５１℃を有する。
、アセト酢酸メチルの代りに適邑なアセト酢酸エステル
を用いて製造した。ジアリル４−（２−（４Ｉロルプト
キシ）−５−二）０フエ二／１／：］−］１．４−ジヒ
ドロー２．６−ゾメチルピリジンー３５−ジカルボキシ
レートは融点１４４〜１４６℃を有し、相応するジイソ
ブチル化合物は融点１４１〜１５１℃を有する。
例７
メタノール（１ｊｌｌ）中の（ト）−ジメチル１．４−
ジヒドロ−４−（２−（４−（２−ヒドロキシ−３−フ
ェノキシゾロピルアミノ）ブトキシツー５ニトロロフェ
ニル） −２，６−シメチルヒリシンー３．５−ジカル
がキシレート（例３．０．０１ ｇ）の溶液を、予め←
）酒石酸（０，０１モル）およびピリジン（００５容量
チ）を溶かしたイソノロパノールとヘキサノとの５８：
４２（Ｖ／Ｖ）−混合物で平衡化したシリカ〔ゾルパッ
クス（ｚｏｒｂａｘ ）クォリティ〕を有する高速液体
クロマトグラフカラム（２５ｃｍ Ｘ ２．１２ｃｍ
）上に注入した。とのカラムを平衡化溶剤混合物で溶離
させて、生成物を３００ ｎｍでの紫外線吸収によシ検
出する。このような２溶離液からの２種の分離された生
成物を個々に集め、酢酸エチル（１５ｍｌ）と飽和重炭
酸ナトリウム水溶液（２０ｆｆｉｌ）との間に分配させ
た。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で２回
洗浄し、乾燥させ、かつ蒸発乾固させた。こうして、油
状物として、 （、）まず、よシ低い極性の異性体として、←）−ジメ
チル１，４−ジヒドロ−４−（２−Ｃ４−（２−ヒドロ
キシ−５−フェノキシノロビルアミノ）ブトキシツー５
−二トロンエニル） −２，６−シメチルピリジンー３
，５−ジカルボキシレートが溶離され、〔α几０−−１
１．１°（ｃ＝メタノール中の塩酸の０．２６Ｎ−溶液
中０．８７チ）；及び（ｂ）第２に、より大きい極性異
性体として相応する（＋）−異性体が溶離された、〔α
几０＝＋１１．６°（Ｃ−メタノール中の塩酸の０．２
６Ｎ−溶液中の０．４７チ）。
ジヒドロ−４−（２−（４−（２−ヒドロキシ−３−フ
ェノキシゾロピルアミノ）ブトキシツー５ニトロロフェ
ニル） −２，６−シメチルヒリシンー３．５−ジカル
がキシレート（例３．０．０１ ｇ）の溶液を、予め←
）酒石酸（０，０１モル）およびピリジン（００５容量
チ）を溶かしたイソノロパノールとヘキサノとの５８：
４２（Ｖ／Ｖ）−混合物で平衡化したシリカ〔ゾルパッ
クス（ｚｏｒｂａｘ ）クォリティ〕を有する高速液体
クロマトグラフカラム（２５ｃｍ Ｘ ２．１２ｃｍ
）上に注入した。とのカラムを平衡化溶剤混合物で溶離
させて、生成物を３００ ｎｍでの紫外線吸収によシ検
出する。このような２溶離液からの２種の分離された生
成物を個々に集め、酢酸エチル（１５ｍｌ）と飽和重炭
酸ナトリウム水溶液（２０ｆｆｉｌ）との間に分配させ
た。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で２回
洗浄し、乾燥させ、かつ蒸発乾固させた。こうして、油
状物として、 （、）まず、よシ低い極性の異性体として、←）−ジメ
チル１，４−ジヒドロ−４−（２−Ｃ４−（２−ヒドロ
キシ−５−フェノキシノロビルアミノ）ブトキシツー５
−二トロンエニル） −２，６−シメチルピリジンー３
，５−ジカルボキシレートが溶離され、〔α几０−−１
１．１°（ｃ＝メタノール中の塩酸の０．２６Ｎ−溶液
中０．８７チ）；及び（ｂ）第２に、より大きい極性異
性体として相応する（＋）−異性体が溶離された、〔α
几０＝＋１１．６°（Ｃ−メタノール中の塩酸の０．２
６Ｎ−溶液中の０．４７チ）。
（ト）−ジメチル１，４−ジヒドロ−４（２−［４−−
（２−ヒドロキシ−３−ｏ−メトキシフェノキシフロヒ
ルアミノ）ブトキシツー５ニトロロフェニル） −２，
６−シメチルピリジンー３．５−ジカルボキシレートの
異性体を分離するために、前記方法を繰υ返した。（→
−異性体は、〔α冗０＝−７．２°（Ｃ＝メタノール中
の塩酸の０．２６ Ｎ−溶液中０．６％）、←）−異性
体は〔α几０＝ ＋６．１°（Ｃ−同じ溶液中の０．３
５チ）を有する。
（２−ヒドロキシ−３−ｏ−メトキシフェノキシフロヒ
ルアミノ）ブトキシツー５ニトロロフェニル） −２，
６−シメチルピリジンー３．５−ジカルボキシレートの
異性体を分離するために、前記方法を繰υ返した。（→
−異性体は、〔α冗０＝−７．２°（Ｃ＝メタノール中
の塩酸の０．２６ Ｎ−溶液中０．６％）、←）−異性
体は〔α几０＝ ＋６．１°（Ｃ−同じ溶液中の０．３
５チ）を有する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１およびＲ＾２は、同じかまたは異なってい
てもよく、それぞれ炭素原子数６までのアルキル、アル
ケニルまたはアルコキシアルキルであり； Ｒ＾３およびＲ＾４は、同じかまたは異なっていてもよ
く、それぞれ炭素原子数６までのアルキルであり；ベン
ゼン環Ａは、非置換かまたはハロゲン、シアノ、ニトロ
、トリフルオロメチルおよび炭素原子数６までのアルキ
ルから選ばれた１個または数個の置換基を有するかまた
は５位または６位に結合した置換基 ＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝ を有し（つまりベンゾ−２，１，３−オキサジアゾール
核を形成する）； Ａｒは非置換であるかまたはハロゲン、トリフルオロメ
チル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルバモイルおよ
びシアノ、およびそれぞれ炭素押子数６までのアルキル
、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルコ
キシアルコキシ、アルキルチオ、アルカノイル、カルバ
モイルアルキル、アルカノイルアミノアルキルカルバモ
イルアルコキシ及びアルカノイルアミノ、および炭素原
子数１０までのアリールアルコキシから選ばれた１個ま
たは数個の置換基を有するフェニル、ナフチル、テトラ
ヒドロナフチル、インダニルまたはイソデニルであるか
； またはＡｒは酸素、窒素および硫黄から選ばれた１個、
２個または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の
ヘテロ環であり、該環は飽和または不飽和であり、非置
換かまたはオクソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、フ
ェニル、およびモルホリノ、およびそれぞれ炭素原子数
６までのアルキルおよびアルコキシ、および炭素原子数
１２までのアラルキル基から選ばれた１個または数個の
置換基を有し、かつ該環はベンゼン環に融合していても
よく、Ａｒは複素環または融合ベンゼン環からの分子の
残分に結合しており；ｐは０または１であり；Ｘは−Ｏ
−または−Ｓ−であり；Ｙはそれぞれ炭素原子数２〜１
２の直鎖または分枝鎖アルキレンまたはアルケニレンで
あり、該鎖は場合により酸素（−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−
）、イミノおよび置換イミノ（−ＮＲ＾５、Ｒ＾５は水
素、それぞれ炭素原子数１０までのアルキルまたはアル
カノイル、フェニルまたは炭素原子数１２までのアラル
キルである）、フェニレン、置換フェニレン、ピリジレ
ン、炭素原子数６までのシクロアルキレン、１，４−ピ
ペラジンジイル、１，４−ピペリジンジイルおよびアミ
ド（−ＣＯＮＨ−または−ＮＨＣＯ−）基から選ばれた
１個または２個の基によって中断されていてもよい〕で
示されるジヒドロピリジンまたはその酸付加塩。 ２、Ｒ＾１およびＲ＾２が、同じかまたは異なっていて
もよく、それぞれ炭素原子数４までのアルキルまたはア
リルであり、Ｒ＾３およびＲ＾４がそれぞれメチルであ
り、ベンゼン環Ａが非置換であるかまたはニトロ置換基
を有し、Ａｒが非置換であるかまたは弗素、塩素、臭素
、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、それぞれ炭素原子数４
までのアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルケニル
オキシおよびアルカノイルから選ばれた１個または２個
の置換基を有するフェニルであるか、またはＡｒが１，
４−ベンゾジオキサン−５−イル、ベンゾ〔ｂ〕フル−
７−イルまたは４−モルホリノ−１，２，５−チアジア
ゾール−３−イルであり、ｐが０または１であり、Ｘが
−Ｏ−または−Ｓ−であり、かつＹが酸素、イミノ、フ
ェニレンおよびアミド（−ＣＯＮＨ−）基から選ばれた
１個または２個の基によって中断されいてもよい炭素原
子数８までの直鎖または分枝鎖アルキレンであるかまた
はＹが炭素原子数６までの直鎖アルケニレンである、特
許請求の範囲第１項記載のジヒドロピリジンまたはその
酸付加塩。 ３、Ｒ＾１およびＲ＾２が、同じかまたは異なっていて
もよく、それぞれメチルまたはエチルであり、Ｒ＾３お
よびＲ＾４がそれぞれメチルであり、ベンゼン環Ａが５
位にニトロ置換基を有し、ベンゼン環Ａ中の側鎖が２位
にあり、Ａｒが非置換であるかまたは２位に１個の弗素
、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、アリル、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、アリルオキシま
たはアセチル置換基を有するフェニルであるか、または
Ａｒが１，４−ベンゾジオキサン−５−イルであり、ｐ
が１であり、Ｘが−Ｏ−であり、かつＹが１個の酸素ま
たはイミノ基、または１個または２個のアミド （−ＣＯＮＨ）−基、または１個のフェニレン基、また
は１個のフェニレン−オキシ−基によって中断されてい
てもよい炭素原子数８までの直鎖または分枝鎖アルキレ
ンである、特許請求の範囲第２項記載のジヒドロピリジ
ンまたはその酸付加塩。 ４、ジエチル４−〔２−（Ｎ−Ｎ−〔２−（３−ｏ−シ
アノフェノキシ−２−ヒドロキシプロピルアミノ）エチ
ル〕カルバモイルメチルカルバモイルメトキシ−５−ニ
トロフェニル〕−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル
ピリジン−３，５−ジカルボキシレートまたはジエチル
４−２−〔４−（３−ｏ−シアノフェノキシ−２−ヒド
ロキシプロピルアミノ）ブトキシ〕−５−ニトロフェニ
ル−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３
，５−ジカルボキシレートである、特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 ５、ジメチル１，４−ジヒドロ−４−２−〔４−（２−
ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルアミノ）ブトキシ
〕−５−ニトロフェニル−２，６−ジメチルピリジン−
３，５−ジカルボキシレートまたはその相当する（２−
ヒドロキシ−３−ｏ−メトキシフェノキシプロピルアミ
ノ）−、（３−ｏ−エトキシフェノキシ−２−ヒドロキ
シプロピルアミノ）−または （２−ヒドロキシ−３−ｏ−プロポキシフェノキシプロ
ピルアミノ）−類縁化合物；ジメチル、１，４−ジヒド
ロ−４−２−〔３−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシ
プロピルアミノ）−３−メチルブトキシ−５−ニトロフ
ェニル−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボ
キシレート；ジメチル１，４−ジヒドロ−４−（２−３
−〔２−（２−ヒドロキシ−３−ｏ−メトキシフェノキ
シプロピルアミノ）エトキシ〕ベンジルオキシ−５−ニ
トロフェニル）−２，６−ジメチルピリジン−３，５−
ジカルボキシレート；エチルメチル１，４−ジヒドロ−
４−２−〔４−（２−ヒドロキシ−３−ｏ−メトキシフ
ェノキシプロピルアミノ）ブトキシ〕−５−ニトロフェ
ニル−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボキ
シレート；またはジメチル１，４−ジヒドロ−４−２−
〔４−（２−ヒドロキシ−３−ｏ−メトキシフェノキシ
プロピルアミノ）ブト−トランス−２−エニルオキシ〕
−５−ニトロフェニル−２，６−ジメチルピリジン−３
，５−ジカルボキシレートである、特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 ６、不斉炭素原子に対して（２−ヒドロキシ−３−（置
換されていてもよい）フェノキシプロピルアミノ）基が
２位にある光学対掌体である、特許請求の範囲第４項ま
たは第５項に記載の化合物。 ７、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１およびＲ＾２は、同じかまたは異なってい
てもよく、それぞれ炭素原子数６までのアルキル、アル
ケニルまたはアルコキシアルキルであり； Ｒ＾３およびＲ＾４は、同じかまたは異なっていてもよ
く、それぞれ炭素原子数６までのアルキルであり；ベン
ゼン環Ａは、非置換かまたはハロゲン、シアノ、ニトロ
、トリフルオロメチルおよび炭素原子数６までのアルキ
ルから選ばれた１個または数個の置換基を有するかまた
は５位または６位に結合した置換基 ＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝ を有し（つまりベンゾ−２，１，３−オキサジアゾール
核を形成する）； Ａｒは非置換であるかまたはハロゲン、トリフルオロメ
チル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルバモイルおよ
びシアノ、およびそれぞれ炭素原子数６までのアルキル
、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルコ
キシアルコキシ、アルキルチオ、アルカノイル、カルバ
モイルアルキル、アルカノイルアミノアルキルカルバモ
イルアルコキシ及びアルカノイルアミノ、および炭素原
子数１０までのアリールアルコキシから選ばれた１個ま
たは数個の置換基を有するフェニル、ナフチル、テトラ
ヒドロナフチル、インダニルまたはインデニルであるか
； またはＡｒは酸素、窒素および硫黄から選ばれた１個、
２個または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の
ヘテロ環であり、該環は飽和または不飽和であり、非置
換かまたはオクソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、フ
ェニル、およびモルホリノ、およびそれぞれ炭素原子数
６までのアルキルおよびアルコキシ、および炭素原子数
１２までのアラルキル基から選ばれた１個または数個の
置換基を有し、かつ該環はベンゼン環に融合していても
よく、Ａｒは複素環または融合ベンゼン環からの分子の
残分に結合しており；ｐは０または１であり；Ｘは−Ｏ
−または−Ｓ−であり；Ｙはそれぞれ炭素原子数２〜１
２の直鎖または分枝鎖アルキレンまたはアルケニレンで
あり、該鎖は場合により酸素（−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−
）、イミノおよび置換イミノ（−ＮＲ＾５、Ｒ＾５は水
素、それぞれ炭素原子数１０までのアルキルまたはアル
カノイル、フェニルまたは炭素原子数１２までのアラル
キルである）、フェニレン、置換フェニレン、ピリジレ
ン、炭素原子数６までのシクロアルキレン、１，４−ピ
ペラジンジイル、１，４−ピペリジンジイルおよびアミ
ド（−ＣＯＮＨ−または−ＮＨＣＯ−）基から選ばれた
１個または２個の基によって中断されていてもよい〕で
示されるジヒドロピリジンの製造法において、 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ａ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｘおよび
Ｙは上記のものを表わす〕で示されるアミンを式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ａｒおよびｐは上記のものを表わす〕で示される
エポキシドと反応させるかまたはｐが０である場合には
、式： ＨａｌＣＨ＿２ＣＯ−Ａｒ 〔式中Ａｒは上記のものを表わし、Ｈａｌはハロゲンを
表わす〕で示されるハロケトンと反応させ、こうして得
られたアミノケトンを還元することを特徴とするジヒド
ロピリジンの製造法。 ８、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１およびＲ＾２は、同じかまたは異なってい
てもよく、それぞれ炭素原子数６までのアルキル、アル
ケニルまたはアルコキシアルキルであり； Ｒ＾３およびＲ＾４は、同じかまたは異なっていてもよ
く、それぞれ炭素原子数６までのアルキルであり；ベン
ゼン環Ａは、非置換かまたはハロゲン、シアノ、ニトロ
、トリフルオロメチルおよび炭素原子数６までのアルキ
ルから選ばれた１個または数個の置換基を有するかまた
は５位または６位に結合した置換基 ＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝ を有し（つまりベンゾ−２，１，３−オキサジアゾール
核を形成する）； Ａｒは非置換であるかまたはハロゲン、トリフルオロメ
チル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルバモイルおよ
びシアノ、およびそれぞれ炭素原子数６までのアルキル
、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルコ
キシアルコキシ、アルキルチオ、アルカノイル、カルバ
モイルアルキル、アルカノイルアミノアルキルカルバモ
イルアルコキシ及びアルカノイルアミノ、および炭素原
子数１０までのアリールアルコキシから選ばれた１個ま
たは数個の置換基を有するフェニル、ナフチル、テトラ
ヒドロナフチル、インダニルまたはインデニルであるか
； またはＡｒは酸素、窒素および硫黄から選ばれた１個、
２個または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の
ヘテロ環であり、該環は飽和または不飽和であり、非置
換かまたはオクソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、フ
ェニル、およびモルホリノおよびそれぞれ炭素原子数６
までのアルキルおよびアルコキシ、および炭素原子数１
２までのアラルキル基から選ばれた１個または数個の置
換基を有し、かつ該環はベンゼン環に融合していてもよ
く、Ａｒは複素環または融合ベンゼン環からの分子の残
分に結合しており；ｐは０または１であり；Ｘは−Ｏ−
または−Ｓ−であり、Ｙはそれぞれ炭素原子数２〜１２
の直鎖または分枝鎖アルキレンまたはアルケニレンであ
り、該鎖は場合により酸素（−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−）
、イミノおよび置換イミノ（−ＮＲ＾５、Ｒ＾５は水素
、それぞれ炭素原子数１０までのアルキルまたはアルカ
ノイル、フェニルまたは炭素原子数１２までのアラルキ
ルである）、フェニレン、置換フェニレン、ピリジレン
、炭素原子数６までのシクロアルキレン、１，４−ピペ
ラジンジイル、１，４−ピペリジンジイルおよびアミド
（−ＣＯＮＨ−または−ＮＨＣＯ−）基から選ばれた１
個または２個の基によって中断されていてもよい〕で示
されるジヒドロピリジンの製造法において、基−Ｙ−が
アミド基−ＣＯＮＨ−によって中断されたアルキレンで
あるようなジヒドロピリジンを得るために、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ａ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＸは
上記のものを表わす〕で示される酸またはその活性化誘
導体を、式： Ｈ＿２Ｎ−Ｙ＾２−ＮＨＣＨ＿２ＣＨＯＨ（ＣＨ＿２Ｏ
）＿ｐＡｒ〔式中Ａｒおよびｐは上記のものを表わし、
Ｙ＾１のよびＹ＾２は、−Ｙ＾１−ＣＯＮＨ−Ｙ＾２−
がＹにつき上述したと同じものを表わす〕で示されるア
ミンと反応させることを特徴とするジヒドロピリジンの
製造法。 ９、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１およびＲ＾２は、同じかまたは異なってい
てもよく、それぞれ炭素原子数６までのアルキル、アル
ケニルまたはアルコキシアルキルであり； Ｒ＾３およびＲ＾４は、同じかまたは異なっていてもよ
く、それぞれ炭素原子数６までのアルキルであり；ベン
ゼン環Ａは、非置換かまたはハロゲン、シアノ、ニトロ
、トリフルオロメチルおよび炭素原子数６までのアルキ
ルから選ばれた１個または数個の置換基を有するかまた
は５位または６位に結合した置換基 ＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝ を有し（つまりベンゾ−２，１，３−オキサジアゾール
核を形成する）； Ａｒは非置換であるかまたはハロゲン、トリフルオロメ
チル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルバモイルおよ
びシアノ、およびそれぞれ炭素原子数６までのアルキル
、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルコ
キシアルコキシ、アルキルチオ、アルカノイル、カルバ
モイルアルキル、アルカノイルアミノアルキルカルバモ
イルアルコキシ及びアルカノイルアミノ、および炭素原
子数１０までのアリールアルコキシから選ばれた１個ま
たは数個の置換基を有するフェニル、ナフチル、テトラ
ヒドロナフチル、インダニルまたはインデニルであるか
； またはＡｒは酸素、窒素および硫黄から選ばれた１個、
２個または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の
ヘテロ環であり、該環は飽和または不飽和であり、非置
換かまたはオクソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、フ
ェニル、およびモルホリノ、およびそれぞれ炭素原子数
６までのアルキルおよびアルコキシ、および炭素原子数
１２までのアラルキル基 から選ばれた１個または数個の置換基を有し、かつ該環
はベンゼン環に融合していてもよく、Ａｒは複素環また
は融合ベンゼン環からの分子の残分に結合しており；ｐ
は０または１であり；Ｘは−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｙはそれぞれ炭素原子数２〜１２の直鎖または分枝鎖ア
ルキレンまたはアルケニレンであり、該鎖は場合により
酸素（−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−）、イミノおよび置換イ
ミノ（−ＮＲ＾５、Ｒ＾５は水素、それぞれ炭素原子数
１０までのアルキルまたはアルカノイル、フェニル、ま
たは炭素原子数１２までのアラルキルである）、フェニ
レン、置換フェニレン、ピリジレン、炭素原子数６まで
のシクロアルキレン、１，４−ピペラジンジイル、１，
４−ピペリジンジイルおよびアミド（−ＣＯＮＨ−また
は−ＮＨＣＯ−）基から選ばれた１個または２個の基に
よって中断されていてもよい〕で示されるジヒドロピリ
ジンの製造法において、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ａ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｘおよび
Ｙは上記のものを表わし、Ｚは置換可能な基を表わす〕
で示される化合物を、式： Ｈ＿２ＮＣＨ＿２ＣＨＯＨ（ＣＨ＿２Ｏ）＿ｐ−Ａｒ〔
式中Ａｒおよびｐは上記のものを表わす〕で示されるア
ミンと反応させることを特徴とするジヒドロピリジンの
製造法。 １０、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１およびＲ＾２は、同じかまたは異なってい
てもよく、それぞれ炭素原子数６までのアルキル、アル
ケニルまたはアルコキシアルキルであり； Ｒ＾３およびＲ＾４は、同じかまたは異なっていてもよ
く、それぞれ炭素原子数６までのアルキルであり；ベン
ゼン環Ａは、非置換かまたはハロゲン、シアノ、ニトロ
、トリフルオロメチルおよび炭素原子数６までのアルキ
ルから選ばれた１個または数個の置換基を有するかまた
は５位または６位に結合した置換基 ＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝ を有し（つまりベンゾ−２，１，３−オキサジアゾール
核を形成する）； Ａｒは非置換であるかまたはハロゲン、トリフルオロメ
チル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルバモイルおよ
びシアノ、およびそれぞれ炭素原子数６までのアルキル
、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルコ
キシアルコキシ、アルキルチオ、アルカノイル、カルバ
モイルアルキル、アルカノイルアミノアルキルカルバモ
イルアルコキシ及びアルカノイルアミノ、および炭素原
子数１０までのアリールアルコキシから選ばれた１個ま
たは数個の置換基を有するフェニル、ナフチル、テトラ
ヒドロナフチル、インダニルまたはインデニルであるか
； またはＡｒは酸素、窒素および硫黄から選ばれた１個、
２個または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の
ヘテロ環であり、該環は飽和または不飽和であり、非置
換かまたはオクソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、フ
ェニル、およびモルホリノ、およびそれぞれ 炭素原子数６までのアルキルおよびアルコキシ、および
炭素原子数１２までのアラルキル基から選ばれた１個ま
たは数個の置換基を有し、かつ該環はベンゼン環に融合
していてもよく、Ａｒは複素環または融合ベンゼン環か
らの分子の残分に結合しており；ｐは０または１であり
；Ｘは−Ｏ−または−Ｓ−であり；Ｙはそれぞれ炭素原
子数２〜１２の直鎖または分枝鎖アルキレンまたはアル
ケニレンであり、該鎖は場合により酸素（−Ｏ−）、硫
黄（−Ｓ−）、イミノおよび置換イミノ（−ＮＲ＾５、
Ｒ＾５は水素、それぞれ炭素原子数１０までのアルキル
またはアルカノイル、フェニルまたは炭素原子数１２ま
でのアラルキルである）、フェニレン、置換フェニレン
、ピリジレン、炭素原子数６までのシクロアルキレン、
１，４−ピペラジンジイル、１，４−ピペリジンジイル
およびアミド（−ＣＯＮＨ−または−ＮＨＣＯ−）基か
ら選ばれた１個または２個の基によって中断されていて
もよい〕で示されるジヒドロピリジンの製造法において
、 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ａ、Ｘ、Ｙ、Ａｒおよびｐは上記のものを表わす
〕で示されるアルデヒドと、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１およびＲ＾３は上記のものを表わす〕で示
されるアミノクロトネートと、式： Ｒ＾４ＣＯＣＨ＿２ＣＯＯＲ＾２ 〔式中Ｒ＾２およびＲ＾４は上記のものを表わす〕で示
されるケト酸誘導体とを反応させることを特徴とするジ
ヒドロピリジンの製造法。 １１、有効成分として、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１およびＲ＾２は、同じかまたは異なってい
てもよく、それぞれ炭素原子数６までのアルキル、アル
ケニルまたはアルコキシアルキルであり； Ｒ＾３およびＲ＾４は、同じかまたは異なっていてもよ
く、それぞれ炭素原子数６までのアルキルであり；ベン
ゼン環Ａは、非置換かまたはハロゲン、シアノ、ニトロ
、トリフルオロメチルおよび炭素原子数６までのアルキ
ルから選ばれた１個または数個の置換基を有するかまた
は５位または６位に結合した置換基 ＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝ を有し（つまりベンゾ−２，１，３−オキサジアゾール
核を形成する）； Ａｒは非置換であるかまたはハロゲン、トリフルオロメ
チル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルバモイルおよ
びシアノ、およびそれぞれ炭素原子数６までのアルキル
、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルコ
キシアルコキシ、アルキルチオ、アルカノイル、カルバ
モイルアルキル、アルカノイルアミノアルキルカルバモ
イルアルコキシ及びアルカノイルアミノ、および炭素原
子数１０までのアリールアルコキシから選ばれた１個ま
たは数個の置換基を有するフェニル、ナフチル、テトラ
ヒドロナフチル、インダニルまたはインデニルであるか
； またはＡｒは酸素、窒素および硫黄から選ばれた１個、
２個または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の
ヘテロ環であり、該環は飽和または不飽和であり、非置
換かまたはオクソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、フ
ェニル、およびモルホリノ、およびそれぞれ 炭素原子数６までのアルキルおよびアルコキシ、および
炭素原子数１２までのアラルキル基から選ばれた１個ま
たは数個の置換基を有し、かつ該環はベンゼン環に融合
していてもよく、Ａｒは複素環または融合ベンゼン環か
らの分子の残分に結合しており；ｐは０または１であり
；Ｘは−Ｏ−または−Ｓ−であり；Ｙはそれぞれ炭素原
子数２〜１２の直鎖または分枝鎖アルキレンまたはアル
ケニレンであり、該環は場合により酸素（−Ｏ−）、硫
黄（−Ｓ−）、イミノおよび置換イミノ（−ＮＲ＾５、
Ｒ＾５は水素、それぞれ炭素原子数１０までのアルキル
またはアルカノイル、フェニルまたは炭素原子数１２ま
でのアラルキルである）、フェニレン、置換フェニレン
、ピリジレン、炭素原子数６までのシクロアルキレン、
１，４−ピペラジンジイル、１，４−ピペリジンジイル
およびアミド（−ＣＯＮＨ−または−ＮＨＣＯ−）基か
ら選ばれた１個または２個の基によって中断されていて
もよい〕で示される少なくとも１つのジヒドロピリジン
またはその酸付加塩を薬学的に認容性の希稀剤または賦
形剤と一緒に含有することを特徴とする高血圧治療剤。 １２、該ジヒドロピリジンに加えて、鎮静剤、血管拡張
剤、利尿剤、他の抗高血圧薬、心臓弁膜安定化剤、パー
キンソン疾病および他の振戦の治療に使用される薬剤、
強心剤およびα−アドレナリン作動神経遮断剤から選ん
だ１種または数種の薬剤を含有する、特許請求の範囲第
１１項記載の治療剤。
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