CS273172B2 - Method of dihydropyridine derivatives production - Google Patents

Method of dihydropyridine derivatives production Download PDF

Info

Publication number
CS273172B2
CS273172B2 CS91186A CS91186A CS273172B2 CS 273172 B2 CS273172 B2 CS 273172B2 CS 91186 A CS91186 A CS 91186A CS 91186 A CS91186 A CS 91186A CS 273172 B2 CS273172 B2 CS 273172B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
methyl
group
phenylene
phenyl
carbon atoms
Prior art date
Application number
CS91186A
Other languages
English (en)
Other versions
CS91186A2 (en
Inventor
Rodney B Hargreaves
Bernard J Mcloughlin
Stuart D Mills
Original Assignee
Ici Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Plc filed Critical Ici Plc
Priority to CS334987A priority Critical patent/CS273180B2/cs
Publication of CS91186A2 publication Critical patent/CS91186A2/cs
Publication of CS273172B2 publication Critical patent/CS273172B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/44—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových alkanolaminových derivátů, zejména nových dihydropyridinových derivátů vykazujících antihypertensivní vlastnosti.
Jsou známy četné 2,6-dialkyl-4-aryl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxyláty inhibující pohyb vápenatých iontů v kardiovaskulárním systému teplokrevných živočichů a tím vykazující antihypertensivní účinek. Nejpoužívanější z těchto látek je preparát dífedipin, tj. dimethyl-1,4-dihydto-2,6-dimethyl-4-o-nitrofenylpyridin-3,5-dikarboxylát.
Známé jsou rovněž četné deriváty l-aryloxy-3-aminopropan-2-olu, které blokují adrenergní B-receptory, a které rovněž mají antihypertensivní účinek. Dvěma z nejčastěji používaných látek tohoto typu jsou propranolol a atenolol, což jsou l-(l-naftyloxy)- a 1-p-karbamoylmethylfenoxy-3-isopropylaminopropan-2-ol.
Zatím jediný popsaný pokus kombinovat tyto dva typy chemické struktury do jediné molekuly je uveden pracovníky firmy Merck v Journal of Medicinal Chemistry, 1981, sv. 24, str. 628 až 631, kde se do 4-arylového zbytku 4-aryl-l,4-dihydropyridinového derivátu zavádí 3-amino-2-hydroxypropoxylová substituent. V tomto případě se však snaha autorů o získání sloučeniny vykazující antihypertensivní účinnost nesetkala s velkým úspěchem.
V poslední době, jíž po prioritním datu projednávané přihlášky, byl zveřejněn americký patentový spis č. 4 500 527, který popisuje obdobné sloučeniny, v nichž 3-amino-2-hydroxypropoxylový substituent je navázán na 4-arylový zbytek prostřednictvím seskupení -CH=N-. Tyto sloučeniny jsou chráněny jako látky mající antihypertensivní účinnost a blokující adrenergní B-receptory.
Nyní bylo zjištěno, že sloučeniny, které opravdu vykazuji užitečnou antihypertensivní aktivitu, je možno získat vhodným kombinováním 3-aryloxy-2-hydroxypropylaminového zbytku se zbytkem 1,4-dihydropyridinovým.
V souhlase s tím popisuje vynález způsob výroby dihydropyridinových derivátů obecného vzorce I
ve kterém
2
R a R , které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vždy alkylovou skupinu obsahující do 4 atomů uhlíku,
Ar znamená fenylovou skupinu, která je buď nesubstituovaná nebo nese jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny zahrnující atomy halogenů, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylové, alkenylové, alkoxylové, alkenyloxylové a alkanoylové skupiny, obsahující vždy do 6 atomů uhlíku, nebo Ar znamená 1,4-benzodioxan-5-ylový, benzorb]fur-7-ylový nebo 4-morfolino-l,2,5-thiadiazol-3-ylový zbytek, _p je číslo o hodnotě 0 nebo 1,
X znamená skupinu -0- nebo -S- a
Y představuje přímý nebo rozvětvený alkylenový řetězec se 2 až 12 atomy uhlíku, poCS 273 172 B2 případě přerušený jednou nebo dvěma skupinami vybranými z kyslíku -0-, iminoskupiny -NH- a fenylenové skupiny, a jejich adičních solí s kyselinami.
Dihydropyridinové deriváty vyráběné způsobem podle vynálezu mohou obsahovat nejméně dva asymetrické atomy uhlíku, a to uhlíkový atom skupiny -CHOH- v alkanolaminovém řetězci 1 2 a, pokud jsou R a R různé, uhlíkový atom v poloze 4 dihydropyridinového jádra, a mohou tedy existovat v racemické formě nebo ve formách opticky aktivních. Je třeba zdůraznit, že
O vynález zahrnuje jak racemickou formu dihydropyridinových derivátů obecného vzorce I, tak i všechny opticky aktivní formy vykazující antihypertensivní účinnost, přičemž je obecně známo, jak lze racemickou sloučeninu rozštěpit na opticky aktivní formy a jak je možno sta novit antihypertensivní účinnost těchto forem. Dále je třeba zdůraznit, že účinnost na bio kování adrenergních Q-receptorů obvykle převládá u opticky aktivní formy s absolutní konfigurací S seskupení -CHOH- v alkanolaminovém řetězci v případě, že £ má hodnotu 1, a s absolutní konfigurací R tohoto seskupení v případě, že £ má hodnotu 0.
2
Vhodnými zbytky ve významu symbolů R a R a vhodnými substituenty fenylovéhů zbytku ve významu symbolu Ar jsou v případě alkylových skupin například skupiny methylová, ethylo vá, isůpropylová nebo isobutylová.
Vhodným alkenylovým s.ubstituentem zbytku Ar je například allylová skupina.
Vhodným halogenovým substituentem zbytku Ar je například atom fluoru, chloru nebo bro mu.
Vhodným alkoxylovým nebo alkenyloxylovým substituentem zbytku Ar je například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina nebo allyloxyskupina.
Vhodným alkanoylovým substituentem zbytku Ar je například formylová nebo acetylová skupina.
Vhodným zbytkem ve významu symbolu Y je například přímý alkylenový řetězec vzorce ^-C^2^n-’ kcle — celé číslo o hodnotě 2 až .12, nebo zbytek vzorce
-<ch2)w c<ch3)2- ,
-(0H2)n-NH-(CH2)o- ,
-(CH2)nNH0H20(CH3)2- nebo
-(0H2)B-O(CH2)nkde jn a £ jsou stejné nebo rozdílné a mají vždy hodnotu 2, 3, 4 nebo 5, nebo zbytek vzorce __________________
kde man jsou stejné nebo rozdílné a mají vždy hodnotu 1, 2, 3 nebo 4.
Vhodnou adiční solí dihydropyridinového derivátu podle vynálezu s kyselinou, vyráběnou způsobem podle vynálezu, je například sůl s anorganickou kyselinou, například hydro3
CS 273 172 B2 chlorid, hydrobromid, fosfát nebo sulfát, nebo sůl odvozená od organické kyseliny, například oxalát, laktát, sukcinát, tartrát, acetát, salicylát, citrát, benzoát, Q-naftoát nebo adipát.
Výhodnými dihydropyridinovými deriváty vyrobenými způsobem podle vynálezu jsou sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém
2
R a R , které jsou stejné nebo rozdílné, znamenají vždy alkylovou skupinu obsahující do 4 atomů uhlíku,
Ar znamená fenylový zbytek, který je bud nesubstituovaný nebo nese jeden či dva substituenty vybrané ze skupiny zahrnující atomy fluoru, chloru či bromu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkenyloxylovou skupinu a alkanoylovou skupinu, které obsahují vždy do 4 atomů uhlíku, nebo Ar znamená l,4-benzodioxan-5-ylovou skupinu, benzo[b]-fur-7-ylovou skupinu nebo 4-morfolino-l,2,5-thiadiazol-3-ylovou skupinu, £ má hodnotu 0 nebo 1,
X představuje skupinu -0- nebo -S- a
Y znamená přímý nebo rozvětvený alkylenový řetězec obsahující do 8 atomů uhlíku, popřípadě přerušený jednou nebo dvěma skupinami vybranými z kyslíku, iminoskupiny a fenylenové skupiny, a jejich adiční soli s kyselinami.
Zvláště výhodnými dihydropyridiny vyrobenými způsobem podle vynálezu jsou sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém
2
R a R , které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vždy methylovou nebo ethylovou skupinu, benzenový kruh A nese nitroskupinu v poloze 5 a postranní řetězec je navázán na benzenový kruh A v poloze 2,
Ar znamená fenylový zbytek, který je buď nesubstituovaný nebo je substituovaný v poloze 2 fluorem, chlorem, bromem, nitroskupinou, kyanoskupinou, allylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, propoxyskupinou, isopropoxyskupinou, allylo. xyskupinou nebo acetylovou skupinou, nebo Ar znamená l,4-benzodioxan-5-ylovou skupinu.
£ · má hodnotu 1,
X představuje skupinu -0- a
Y znamená přímý nebo'rozvětvený alkylenový řetězec obsahující do 8 atomů uhlíku, popřípadě přerušený kyslíkem, iminoskupinou, fenylenovou skupinou nebo fenylenoxyskupinou, a jejich adiční soli s kyselinami.
Konkrétní dihydropyridinové deriváty vyráběné způsobem podle vynálezu jsou popsány dále v příkladech provedení. Z těchto látek jsou výhodné následující sloučeniny:
diethyl-4-/2-[4-(3-o-kyanfenoxy-2-hydroxypropylamino)butoxyJ-5-nitrofenyl/-l,4-dihydro-2,á-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylát, dimethyl-l,4-dihydro-4-/2-E4-(2-hydroxy-3-fenoxypropylamino)butoxyJ-5-nitrofenyl/-2,6-dimethylpyridin-?,5-dikarboxylát a odpovídající (2-hydroxy-3-o-methoxyfenoxypropylamino)-, (3-o-ethoxyfenoxy-2-hydroxypropylamino)- a (2-hydroxy-3-o-propoxyfenoxypropylamino)-analogy, dimethyl-l,4-díhydro-4-/2-C.3-(2-hydroxy-3-fenoxypropylamino)-3-methylbutoxyJ-5-nitrofenyl/-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylát,
CS 273 172 B2 dimethy1-1,4-dihydro-4-(2-/3-[2-(2-hydroxy-3-0-methoxyfenoxypropylamino)ethoxyj benzyloxy/-5-nitrofenyl)-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylát a ethylmethyl-l,4-dihydro-4-/2-C4-(2-hydroxy-3-o-methoxyfenoxypropylamino)butoxyj -5-nitrofenyl/-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylát, a zejména pak (S)-enantiomery shora uvedených sloučenin pokud jde o asymetrický uhlíkový atom v poloze 2 (2-hydroxy-3-(popřípadě substituované)fenoxypropylamino)skupiny.
Vlastním předmětem vynálezu je způsob výroby dihydropyridinových derivátů obecného vzorce I a jejich adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se amin obecného vzorce II ---------------
ve kterém
2
R , R , X a Y mají shora uvedený význam, nechá reagovat s epoxidem obecného vzorce III
Φ- 0 CH^- CH - (CH2O)p - Ar (III)
ve kterém
Ar a £ mají shora uvedený význam,
a výsledný produkt se popřípadě převede na adiční sůl s kyselinou.
Shora popsanou reakcí je možno uskutečnit v alkoholickém ředidle nebo rozpouštědle, například v isopropanolu, při teplotě pohybující se do teploty varu zmíněného ředidla nebo rozpouštědla.
3ak již bylo řečeno výše, vykazují dihydropyridinové deriváty vyrobené způsobem podle vynálezu antihypertensivní účinnost, kterou je možno doložit schopností těchto sloučenin snižovat krevní tlak spontánně hypertensivních krys nebo krys, u nichž byla vyvolána hyper tense působením deoxykortikosteron-acetátu, nebo psů, u nichž byla vyvolána hypertense Goldblattovou technikou spočívající v jednostranné nefrektomii a v přiložení svorky na dru hou ledvinu. Toto všechno jsou standardní testy používané k důkazu antihypertensivních vlastností léčiv.
Některé z dihydropyridinú vyrobených způsobem podle vynálezu blokují adrenergní B-receptory, některé blokují vápenaté ionty a některé vykazují oba tyto typy účinku. Výhodné dihydropyridiny vyrobené způsobem podle vynálezu mají oba tyto druhy účinku. Účinnost na blokování adrenergních B-receptorů je možno prokázat in vitro schopností příslušné sloučeniny inhibovat isoprenalinem vyvolanou tachykardii u krysy nebo kočky, nebo in vitro posunem křivky závislosti odpovědi izolované předsíně morčete na isoprenalin doprava. Účinnost na blokování vápenatých iontů je možno doložit in vitro schopností testované sloučeniny snížit spontánní kontrakci preparátu krysí portální žíly. Toto jsou opět vesměs standard1
CS 273 172 B2 ní testy používané k důkazu shora, uvedených účinků.
Vzhledem k tomu, že dihydropyridiny vyrobené způsobem podle vynálezu blokují adrenergní B-rece'ptory nebo/a vápenaté ionty, jsou rovněž užitečné při léčbě srdečních chorob, jako jsou angína pectoris a srdeční arytmie.
V následující části jsou popsány provedení a výsledky farmakologických testů dokládajících účinnost sloučenin podle vynálezu.
(a) Spontánně hypertensivní krysa (SHR)
Samice krys (Okomoto - spontánně hypertensivní kmen) staré zhruba 5 měsíců a vážící 200 až 250 g se rozdělí do skupin po 4, 5 nebo 6 zvířatech. Všechny krysy se anestetizují halothanem (2%), řezem pod hrdlem se izoluje jejich krční tepna, do níž se zavede nebotnavý katetr naplněný solným roztokem s heparinem (50 jednotek/ml), který se upevní na šíji. Zvířata se nechají po zákroku 24 hodiny zotavovat a pak se umístí do otevřených trubic z plastické hmoty. S katetrem je spojen převaděč tlaku a záznamové zařízení umožňující kontinuální záznam srdeční frekvence a krevního tlaku.
Testovaná sloučenina se každému zvířeti podává orálně v jednorázové dávce 10 mg/kg tělesné hmotnosti, rozpuštěné v 1 ml směsi polyethylenglykolu, solného roztoku a ethanolu v poměru 5:4:1 (objemově). Krevní tlak se zaznamená před podáním testované látky a za 1, 3 a 5 hodin po podání.
V průběhu pětihodinového pozorování se zjišťuje maximální snížení (v porovnání se stavem před podáním testované látky) středního artěriálního tlaku (MAP). Testovaná látka se pokládá za antihypertensivní činidlo v případě, že tento pokles činí alespoň 20 Torr (2,666 kPa).
(b) Preparát krysy s přerušenou míchou
Samice krys (Wistar - normotensivní kmen) o hmotnosti cca 250 g se rozdělí do skupin po 4 zvířatech. Všechny krysy se anestetizují halothanem (2%) a po zavedení tracheální kanyly se rychle usmrtí přerušením míchy ocelovou jehlou skrze očnici podle metody, kterou popsali Gillespie a Muir (1967). Krysy se pak okamžitě převedou na umělé dýchání za pomoci Palmerovy pumpy (směs dusíku a kyslíku v objemovém poměru 3 : 2, dechový objem 3 ml, cyklů za minutu).
• Do pravé hrdelní žíly se zavede kanyla sloužící k injekční aplikaci testované látky a do levé krkavice se také zavede kanyla spojená přes převaděč tlaku se záznamovým zařízením umožňujícím kontinuální záznam srdeční frekvence a krevního tlaku. Oddělí se rovněž oba vagy.
Za použití isoprenalinu v dávkách 0,003, 0,01, 0,03 a 0,1/jg/kg tělesné hmotnosti se sestrojí křivka závislosti srdeční frekvence na dávce isoprenalinu a pak se během 3 minut intravenosně aplikuje testovaná sloučenina rozpuštěná v 0,25 ml směsi polyethylenglykolu, solného roztoku a.ethanolu v objemovém poměru 5:4:1, Testovaná látka se aplikuje v dávce 1 mg/kg tělesné hmotnosti. Za 30 minut po ukončení aplikace se znovu sestrojí křivka závislosti srdeční frekvence na dávce isoprenalinu. Z křivek se pak odečtou dávky isoprenalinu potřebné ke zvýšení srdeční frekvence o 50 tepů za minutu. Pokud má testovaná látka blokující účinnost na adrenergní Q-receptory, pak dávka isoprenalinu potřebná ke zvýšení srdeční frekvence o 50 tepů/min je u zvířat, jimž byla testovaná látka aplikována, vyšší než u kontrolních zvířat. Vypočítá se poměr průměrných dávek isoprenalinu potřebných ke zvýšení srdeční frekvence o 50 tepů/min u ošetřených a neošetřených kontrolních zvířat. Testovaná.látka se pokládá za účinnou co do blokováni adrenergních 0-receptorů v případě, že tento poměr činí alespoň 15.
V následujících tabulkách jsou uvedeny výsledky dosažené při shora uvedených testech s širokou paletou alkanolaminových derivátů podle vynálezu. Všechny sloučeniny byly testovány na spontánně hypertensivních krysách (SHR). Na preparátu krysy s přerušenou míchou
CS 273 172 B2 byly testovány jen některé z těchto sloučenin. Pokud·tedy v daném sloupci tabulky neni uvedena žádná hodnota, nebyla v tomto případě sloučenina testována.
Tabulka 1
R Y Ar SHR max.pokles MAP (Torr/kPa) krysa s přerušenou míchou (poměr)
Bt (ch2)3 fenyl 25,2/3,36
Et <ch2)4 fenyl 52,3/6,97 35
isobuty1 (ch2)4 fenyl 23,3/3,11
Me . (CH2U 2-fluorfenyl 27,5/3,67
Me Cch2)4 2-chlorfenyl 54,5/7,27 103
Me (ch2>4 2-bromfenyl 24,4/3,25
Me (ch2)4 2,4-diehlorfenyl 20,4/2,72
Me (ch2)4 4-hydroxyfenyl 20,1/2,68
Me (ch2)4 2-nitrpfenyl 32,1/4,28 ' 112
Bt (ch2)4 2-kyanfenyl 42,7/5,69 9€
Me (ch2)4 3-tolyl 20,8/2,77
Me (gh2)4 2-allylfenyl 24,6/3,28
Me CCH2>4 2-methoxyfenyl 81,5/10,87 79
CS 272 172 B2
R Ϊ Ar SHR krysa s přeni ax.pokles rušenou míMAR chou
(Torr/kPa) (poměr)
Me ích2)4 4-methojxyfenyl 37,6/5,01
Me <ch2)4 2-ethoxyfenyl 45,6/6,08 95,2
Me (ch2)4 2-propoxyfenyl 91,4/12,19 62,7
Me (ch2)4 2-isopropoxyfenyl 25,2/3,36 75,1
Me <ch2)4 2-allyloxyfenyl 34,7/4,63 - 53,4
Me Cch2)4 2-acetylfenyl 22,3/2,97
Me (ch2)4 1,4-benzodioxan-
• -5-yl 28,8/3,84 23,2
Me (CH2)4 4-morfolino-
-1,2,5-thiadiazol-
-3-yl 23,5/3,13
Me (ch2)4 benzofuran-7-yl 40,0/5,33 7,9
Et (ch2)5 fenyl 37,1/4,95 12,4
Me (ch2)5 2-chlorfenyl 24,6/3,25
Me (ch2)5 2-kyanfenyl 24,5/3,31
Me (ch2)5 2-aethoxyfenyi 20,5/2,75
CS 273 172 B2
R Y Ar SHR max.pokleá MAP (Torr/kPa) krysa s přerušenou míchou (poměr)
Me (ch2)6 fenyl 23,6/3,15
Me (ch2)6 2-kyanfenyl 45,3/6,04 4,7
Me (ch2)6 2-methoxyfenyl 26,7/3,56
Me (CH2)6 1,4-benzodioxan-
-5-yl 20,7/2,76
Me (ch2)7 fenyl 54,3/7,24 3,3
Me (ch2)7 2-chlorfenyl 45,6/6,00 1,8
St (ch2)7 2-kyanfenyl 31,5/4,20
Me (ch2)7 2-metho’xyfenyl 32,9/4,39 3,9
Me (ch2)4 fenyl (S-isooer) 30,0/4,00 . 160
Me <ch2)4 fenyl (R-isomer) 20,0/2,67 3
Tabulka 2
Ar
SHR ' krysa max.pokles s prerušeMAP nou míchou (Torr/kPa) (poměr)
Me -CH2(l,4-fer,ylen)- OCHgCHg- 2-kyanfenyl 82,1/10,94 3,5
Me -CH2(l,3-fenylen).- ’· li • fenyl 61,3/8,17 3,3
OCH2CH2-
CS 273 172 B2
R Y Ar SHR max.pokles MAP (Torr/kPa) krysa s přerušenou míchou poměr
Me -CH2(l,3-fenylen)CCH2CH2- 2-kyanfenyl 80,1/10,68 10,2
Me -CH2(1,3-f enylen) 0CH2CH2- 2-methoxyfenyl 44,5/5,93 11,9
Me -CHgCl, 3-f enylen) OCH2CH2CH2- 2-kyanfenyl 57,1/7,61 - 2,1
Me -GH2(1,4-f enylen)CH2CH2- fenyl 33,3/4,44 12
Me -CH2 (1,4-f enylen )CH2CH2- 2-kyanfenyl 32,1/4,28
íáe -CH2 (1,4-f enylen) CH2CH2- 2-methoxyfenyl 28,6/3,81
Me -CH2 (1,3-fenylen) CH2CH2- 2-kyanfenyl 70,3/9,37 12,9
Me -CH2(1,2-fenylen)CH2CH2 fenyl 22,5/3,00
líe ch2cckhch2cqihch2ch2 2-kyanfenyl 31,3/4,17
Bfc CH2CH2CH2COtHCH2CH2 l,4-'oenzodioxan· -5-yl 20,6/2,75
Me (CH2)+O(CH2)4 fenyl 23,4/3,12
Me (ch2)40(ch2)4 2—methoxyfenyl 22,0/2,93
Tabulka 3
H
CS 273 172 B2
s A Y1 Ar SHR max.pokles MAP (Torr/kPa) krysa s přerušenou míchou (poměr)
Me no2 (ch2)3 2-methoxyfenyl 33/4,40 507
Me KO2 (ch2)3 2-ethoxyfenyl 22/2,93 928
Me no2 (ge2)3 2-allyloxyfenyl 32/4,27 547,5
Me ro2 (CH2)3 2-chlorfenyl 41/5,47 1416,6
Me no2 (ch2)3 2-kyanfenyl 30/4,00 >3000
R A Ϊ1 Ar SHR max,pokles MAP (Torr/kPa) krysa s přerušenou míchou (poměr)
Et NO2 <ch2)3 2-kyanfenyl 23/3,10
Me no2 (ch2)3 2-nitrofenyl 21/2,80 846
Me CM (ch2)3 fenyl 29/3,87
Me CN (ch2)3 2-methoxyfenyl 42/5,60
Me CN (ch2)3 2-kyanfenyl 20/2,67
Me no2 -CH2(l,3-fe- nylen)OCH2- fenyl 44/5,87 21
Me no2 -CH2(l,3-fe- nylen)OCH2- 2-methoxyfenyl 25/3,33
Me no2 -CH2(l,3-fe- nylen)OCH2- 2-kyanfenyl 33/4,40 4
Poznámka: všechny sloučeniny v této tabulce mají na označené skupině -CHOH-konfiguraci (S)
CS 273 172 B2
Tabulka. 4
substituce X Y Ar kruhu A a poloha postranního řetězce
SHR max.pokles MAP (Torr/kPa) krysa s přerušenou míchou (poměr)
3-nitro-4- 0 (ch2}3 2-methoxyfenyl 20,6/2,75
3-nitro-4- 0 • (ch2)4 2-methoxyfenyl 22,6/3,01
5-nitro-2- S 2-chlorfenyl 26,8/3,57
Ve shora uvedených tabulkách mají používaná zkratky následující významy:
Me = methyl St = ethyl
Oihydropyridinové deriváty vyrobené způsobem podle vynálezu v dávkách, v nichž u krysy nebo psa vyvolávají účinnou antihypertensivní odpověď, nevykazují žádné zřetelné známky toxicity.
Dihydropyridinové deriváty vyrobené způsobem podle vynálezu je možno teplokrevným živočichům, včetně člověka, podávat ve formě farmaceutických prostředků obsahujících jako účinnou složku alespoň jeden dihydropyridinový derivát podle vynálezu, nebo jeho adiční sůl s kyselinou, v kombinaci s farmaceuticky upotřebitelným ředidlem nebo nosičem.
Vhodným prostředkem je například tableta, kapsle, vodný nebo olejový roztok či suspenze, dispergovatelný prášek, sprej nebo aerosolový preparát.
Farmaceutické prostředky mohou kromě dihydropyridinového derivátu vyrobeného způsobem podle vynálezu obsahovat jedno nebo několik dalších léčiv vybraných ze skupiny zahrnující sedativa, například fenobarbiton, meprobamat, chlorpromazin a sedativa benzodiazepinového typu, jako chlordiazepoxid a diazepam, vasodilatační činidla, například glyceryl-trinitrát, pentaerythritol-tetranitrát, isosorbid-dinitrát a hydralazin, diuretika, jako například chlorthalidon, bendrofluazid, hydrochlorothiazid a chlorothiazid, jiná antihypertensivní činidla, například reserpin, bethanidin a guanethidin, činidla stabilizující
CS 273 172 B2 srdeční membránu, například chinidin, činidla používaná k léčbě Parkinsonovy nemoci a jiných třesů, například benzhexol, kardiotonika, jako například digitalisové preparáty, a činidla blokující adrenergní <£ -receptory, například fentolamin.
Předpokládá se, že při léčbě srdečních chorob, například angíny pectoris a srdečních arytmií, nebo při léčbě hypertense v humánní medicíně budou dihydropyridinové deriváty vyrobené způsobem podle vynálezu aplikovány při orálním podání v celkové denní dávce pohybující se mezi 20 mg a 600 mg, a při intravenosním podání v celkové denní dávce mezi 1 mg a 20 mg.
Výhodnými lékovými formami pro orální podání jsou tablety nebo kapsle obsahující mezi 10 a 100 mg, s výhodou 10 mg nebo 50 mg účinné látky. Výhodnými lékovými formami pro intravěnosní podání jsou sterilní roztoky dihydropyridinových derivátů vyrobených způsobem podle vynálezu nebo jejich netoxických adičních solí s kyselinami, obsahující mezi 0,05 % a 1'% (hmotnost/objem) účinné složky, zejména pak obsahující 0,1 % (hmotnost/objem) účinné složky.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
Směs 0,35 g dimethyl-4-L2-(4-aminobutoxy)-5-nitrofenyr]-Í,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylátu, 0,12 g fenylglycidyletheru a 10 ml isopropanolu se 3,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se odpaří k suchu a zbytek se vyčistí velmi rychlou chromatografií na sloupci silikagelu, za. použití směsi ethylacetátu, methanolu a koncentrovaného vodného roztoku amoniaku (80 : 20 : 3 objemově) jako elučního činidla. Po krystalizaci produktu ze směsi ethylacetátu a petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) se získá dimethyl-l,4-dihydro-4-/2£4-(2-hydroxy-3-fenoxypropylamino)butoxyJ-5-nitrofenyl/-2,6-dimethyl pyridin-3,5-dikarboxylát o teplotě tání 117 až 120 °C.
Shora uvedený dimethyl-pyridin-3,5-dikarboxylát, používaný jako výchozí materiál, se získá následujícím způsobem.
Směs 8,36 g 5-nitrosalicylaldehydu, 11,04 g uhličitanu draselného, 0,2 g jodidu draselného, 15,6 g N-(4-brombutyl)ftalimidu a 120 ml dimethylformamidu se za’mícháni 48 hodin'zahřívá na 100 °C, pak se ochladí na laboratorní teplotu, přidá se k ní 1200 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a 300 ml ethylacetátu, směs se protřepe, zfiltruje se a pevný zbytek se uschová. Vrstvy filtrátu se oddělí, vodná vrstva se extrahuje 200 ml ethylacetátu, spojené ethylacetátové roztoky se promyjí třikrát vždy 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se k suchu'. Zbytek se spojí s výše získaným pevným materiálem a po krystalizaci z methanolu poskytne 5-nitro-2-(4-ftalimidobutoxy)benzaldehyd o teplotě tání 145 až 148 °C.
Směs 5,68 g shora připraveného aldehydu, 1,92 g methyl-3-aminokrotonátu, 1,79 g acetoctanu methylnatého a 30 ml isopropanolu se 40 hodin zahřívá za míchání k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí na laboratorní teplotu a kapalná fáze se oddekantuje od vysráženého pryskyřičnatého materiálu. Pryskyřičnatý materiál se rozmíchá s diethyletherem, směs se zfiltruje, kapalná fáze se nechá 18 hodin stát při laboratorní teplotě a pak se zfiltruje. Pevné zbytky se spojí a překrystalují se z isopropanolu. Získá se dimethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-C2-(4-ftalimidobutoxy)-5-nitrofenylJpyridin-3,5-dikarboxylát o teplotě tání 119 až 123 °C.
Směs 1,8 g shora připravené sloučeniny, 1,8 ml hydrazin-hydrátu a 35 ml ethanolu se 18 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se nechá 18 hodin stát při laboratorní teplotě, načež se zfiltrúje. Filtrát se odpaří k suchu a zbytek se krystaluje z ethanolu. Získá se dimethyl-4-C2-(4-aminobutoxy)-5-nitrofenylj -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylát o teplotě tání 200 až 202 °C.
CS 273 172 B2
Příklad 2
Postup popsaný v příkladu 1 se opakuje za použití vždy příslušného 4-(2-aminohydrokarbyloxyfenyl)pyridinu a epoxidu jako výchozích látek. Získají se sloučeniny uvedené v následujících tabulkách. Pokud byly získány nekrystalické sloučeniny jež nebylo možno charakterizovat teplotou tání, byly jejich struktury potvrzeny elementární analýzou, hmotnostní spektroskopií a protonovou magnetickou resonanční spektroskopii.
Tabulka I
0-Y-NHCH20H0HCH20Ar
a Y Ar teplota t ní (°G)
ethyl (ch2)3 fenyl 117-120
ethyl C®,)4 fenyl 122-126
methyl (CH2>4 2-fluorfenyl 129-132
methyl (oh)4 2-chlorfenyl 144 - 146
ethyl 2-chlorfenyl 128-131
methyl <&2>4 2-bromfenyl 127-130
methyl CČHpí 2,4-diehlorfenyl olej
methyl (ch2)4 4-hydroxyfenyl 162-163
methyl (ch2)4 2-nitrofenyl 74- 77
ethyl <ch2)4 2-nitrofenyl 163-166
methyl 2-kyanfenyl olej
ethyl S’* 2-kyanfenyl 185-188
methyl (ch2)4 3-tolyl 142-144
methyl (oh2), 2-allylfenyl olej
methyl (0H2)4 2-methoxyfenyl 130-132,5
ethyl (CH2)4 2-methoxyfenyl 135-138
methyl (ch2)4 4-methoxyfenyl 153,5-156
CS 273 172 B2 teplota
R Y Ar tání (°C)
methyl (ch2)4 2-ethoxyfenyl 116-119
methyl (ch2)4 2-propoxyfenyl 121-122
methyl (ch2)4 2-isopropoxyfenyl 81-83
methyl (ch2)4 2-allyloxyfenyl 132-134,5
ethyl (ch2)4 2-allyloxyfenyl 109-112
methyl Cch2>4 2-benzyloxyfenyl 149-150,5
methyl (CH2)4 2-acetylfenyl olej
methyl cch2)4 l,4-benzodioxan-5-yl 144-147
ethyl (ch2)4 1,4-benzodioxan-5-yl 148-151
methyl (CH2)4 4-morfolino-l,2,5-thiadiazol- -3-yl olej
methyl Cch2)4 benzofuran-7-yl'. 161-162,5
methyl (ch2)5 fenyl olej
ethyl (ch2)5 fenyl olej
methyl (ch2)5 2-chlorfenyl olej
methyl (ch2)5 2-kyanfenyl olej
ethyl (ch2)5 2-kyanferfyl 175-178,5
methyl (Chrp,; 2-methoxyfenyl 107-110
ethyl (CH )5 2-methoxyíenyl olej
methyl (CH2)6 fenyl 101-104
methyl (ch2)6 2-kyanfenyl 104-107
ethyl (CH2)é 2-kyanfenyl 152-156
methyl (CH2)6 2-methoxyfenyl olej
methyl (ch2)6 l,4-benzodioxan-5-yl olej
methyl (ch2)7 fenyl 113-117
methyl (ch2)7 2-chlorfenyl 121-124
methyl (ch2)7 2-kyanfenyl 118-122
ethyl (ch2)7 2-kyanfenyl 161-164
CS 273 172 82
R Y Ar teplota tání (°C)
methyl CCH2)7 2-methoxyfenyl olej
methyl -ch2ch2c(ch3)2- fenyl olej
methyl -(ch2)3c(ch3)2- 2-methoxyfenyl 124-127
methyl -CH2(l,4-feny- len)CH2CH2- fenyl 114-118
methyl -CH2(l,4-feny- len)CH2CH2- 2-kyanfenyl 156-157
methyl -CH2(l,4-feny- len)CH2CH2- 2-methoxyfenyl 119-121
methyl -CHz(l,3-feny- len)CH2CH2- 2-kyanfenyl olej
methyl -CH2(l,2-feny- len)CH2CH2- fenyl olej
methyl -CH2(l,4-fenylen)- 0CH2CH2- 2-kyanfenyl olej
methyl -CHz(l,3-feny- len)OCH2CH2- fenyl olej
methyl -CH2(1,3-fenylen)DCH2CH2- 2-kyanfenyl olej
methyl -CH2(l,3-feny- len)0CH2CH2- 2-methoxyfenyl olej
methyl -CHz(l,3-feny- len)0CH2CH2CH2- 2-kyanfenyl olej
methyl -ích2)3nhch2- fenyl olej
c(ch3)2CS 273 172 B2
Tabulka 2
X-Y-NHCH2CHOHCH2OAr h3c
H
CHjOgC
substituent kruhu
A a poloha postranního řetězce X Y Ar teplota tání (°C
3-nitro-4- 0 (CH2)3 2-methoxy fenyl olej
3-nitro-4- 0 (ch2)4 2-methoxy- fenyl 77 - 82
5-nitro-2- s (CH2)3 2-chlor- fenyl 149-152
5-nitro-2- s (CH2)3 2-methoxy- fenyl 126-130
CS 273 172 B2
R1 R2 A Ar teplota tání (° C)
methyl methyl (ch2)4 fenyl 158-163 (-)-isomer
methyl methyl (oh2)4 fenyl 162-165 (+)-isomer
methyl methyl (ch2)4 2-methoxy- fenyl 130-132,5
methyl ethyl (ch2)4 fenyl olej
methyl ethyl (oh2)4 2-chlor- fenyl 111-112
methyl ethyl (ch2)4 2-kyanfenyl 160-163
methyl ethyl (ch2)4 2-methoxy- fenyl olej
isobutyl isobutyl CCH^ fenyl 122-125
methyl methyl (CH2)20(CH2)2 fenyl olej
methyl methyl (ch2)+0(ch2)4 fenyl olej
methyl methyl (ch2)40(ch2)4 2-methoxy- fenyl olej
methyl methyl (ch2)4nh(ch2)2 fenyl olej
CS 273 172 B2
Výchozí pyridinkarboxyláty se připraví analogickým postupem jako ve druhé části příkladu 1. Ty meziprodukty a výchozí látky, které byly charakterizovány teplotami tání, jsou uvedeny v následujících tabulkách.
O-Y-N
CO/
CHO
Y teplota tání
(CH2)3 193 - 196
(CH2)5 132 - 134
(ch2)6 99 - 102
<ch2)7 B8 - 90
CH2(l,4-fenylen)CH2CH2 190 - 193
CH2(1,2-fenylen)CH2CH2 155 - 15B
CHO
Y teplota tání (°C) (CH2)4 84 - 86
R CS 273 172 B2
Y teplota tání (°C) poznámka
ethyl (ch2)3 235-23B
ethyl Cch2)4 168-173
ethyl Cch2)5 188-192
ethyl (ch2)6 188-191
ethyl Cch2)7 158-161
methyl CH2(l,4-fenylen)CH2CH2 224-228 1
methyl CH2(l,3-fenylen)CH2 CH2 244-248 1
methyl CH2(l,2-fenylen)CH2CH2 145-148 1
methyl CH2(l,4-fenylen)0CH2CH2 232-234 1
methyl CH2(l,3-fenylen)Q(CH2)3 175-180
substituce
kruhu A a teplota
poloha postranního řetězce X Y tání (°C) poznámka
3-nitro-4- 0 (0¾ 195-198 1, 2
3-nitro-4- 0 (ch2)4 178-181 1, 2
5-nitro-2- s‘ (0¾ 213-216 1
CS 273 172 B2 20
Η
R Y teplota tání (°C) poznámka
ethyl W4 18Q-184
ethyl <ch2>5 138-140
ethyl (CH2)6 175-177 .
methyl (ch2)7 174-176
methyl. CH2(1,4-fenylen)CH2CH2 188-190
methyl CH2(1,2-fenylen)CHgCHg 236-239 3
methyl (oí2;4· 188-194 ' 4
methyl 194-1.97 3, 5
Poznámky k shora uvedeným tabulkám:
při syntéze dihydropyridinu se namísto methyl-3-aminokrotonátu použije zvláši molární podíl acetoctanu methylnatého a molární podíl octanu amonného intermediární dimethyl-l,4-dihydra-4-(4-hydroxy-3-nitrofenyl)-2,fi-dimethylpyridin-3,5 -dikarboxylát má teplotu tání 200 až 201 °C ftalimidoskupina se odštěpí záhřevem na 100 °C v roztoku ethanolaminu, trvajícím 1 ho dinu
4-fenylový kruh neobsahuje žádnou nitroskupinu
4-fenylový kruh neobsahuje skupinu -0-Y-NH2, ale skupinu -S-Y-Nl·^·
Intermediární aldehyd pro sloučeninu, ve které -Y- znamená skupinu -CH2CH2C(CH.j)2se připraví reakcí 3-amino-3-methylbutan-l-olu s ftalanhydridem v dimethoxyethanu vroucím pod zpětným chladičem, odstraněním vody záhřevem v toluenu v aparatuře opatřené Dean-Star kovou jímkou a reakcí takto vzniklého produktu s 2-chlor-5-nitrobenzaldehydem v dimethylformamidu v přítomnosti natriumhydridu.
CS 273 172 B2
Meziprodukt pro sloučeninu, ve které -Y- představuje seskupení -CH2(l,3-fenylen)-0CH2CH2CH2-, se připraví reakcí 5-nitrosalicylaldehydu s 3-acetoxybenzylchloridem a pak přípravou dihydropyridinu působením acetoctanu methylnatého a octanu amonného, přičemž acetoxyskupina se v průběhu reakce hydrolyzuje. Dimethyl-l,4-dihydro-4-C2-(m-hydroxybenzyloxy)-5-nitrofenyl]-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylát má teplotu tání 261 až 263 °C.
Meziprodukty pro reakci s 5-nitrosalicylaldehydem k přípravě sloučenin, v nichž -Yobsahuje ethylbenzylovou nebo ethoxybenzylovou skupinu, se připravují redukcí příslušného methylkyanmethylbenzoátu nebo -kyanmethoxybenzoátu s diboranem v tetrahydrofuranovém roztoku a následující reakcí takto získané aminosloučeniny s ftalanhydridem při teplotě 100 °C a pak s bromidem fosforitým, rovněž při teplotě 100 °C. Různé takto vyrobené meziprodukty byly charakterizovány a mají následující teploty tání:
4-(2-aminoethyl)benzylalkohol-hydrochlorid - teplota tání 160 až 162 °C,
3- (2-aminoethyl)benzylalkohol-hydrochlorid - teplota tání 115 až 118 °C,
2- (2-aminoethyl)benzylalkohol-hydrochlorid - teplota tání 103 až 104 °C,
4- (2-aminoethoxy)benzylalkohol - teplota tání 92 až 94 °C,
3- (2-aminoethoxy)benzylalkohol-hydrochlorid - teplota tůní 143 až 145 °C,
4- (2-ftalimidoethyl)benzylbromid - teplota tání 158 až 161 °C,
3-(2-ftalimidoethyl)benzylbromid - teplota tání 93 až 94 °C,
2- (2-ftalimidoethyl)benzylbromid - teplota tání 140 až 141 °C,
3- (2-ftalimidoethoxy)benzylbromid - teplota tání 116 až 117 °C,
4- (2-ftalimidoethoxy)benzylchlorid - teplota tání 109 až 112 °C (připraven reakcí s mesylchloridem a triethylaminem namísto bromidu fosforitého).
Intermediární aldehyd pro sloučeninu, v níž -Y- představuje skupinu -(CH2).jNHCH2C(CHj)2-, se připraví z 5-nitrosalicylaldehydu a 1,3-dichlorpropanu, na vzniklý aldehyd se působí acetoctanem methylnatým a octanem amonným a nakonec se získaný dimethyl-4-C2-(3-chlorpropoxy)-5-nitrofenyl]-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylát (tající po krystalizaci z diethyletheru při 195 až 197 °C) podrobí reakci s 2-amino-2-methylpropylaminem.
Intermediární aldehyd pro sloučeninu, ve které -X-znamená skupinu -S-, se připraví z 0,93 g 2-chlor-5-nitrobenzaldehydu, 1,105 g 3-ftalimidopropylthiolu, 0,24 g 50% disperze natriumhydridu v oleji a 25 ml dimethylformamidu při laboratorní teplotě. 5-nitro-2-(3-ftalimidopropylthio)benzaldehyd taje po krystalizací z ethylacetátu při 166 až 168 °C. Samotný thiol o teplotě tání 47 až 49 °C se připraví z 3-brompropylftalimidu a thíomočoviny v ethanolu vroucím pod zpětným chladičem a hydrolýzou takto získaného 3-ftalimidopropylisothiouroniumbromídu (teplota tání 228 až 229 °C) varem pod zpětným chladičem s 10% vodným roztokem uhličitanu sodného.
Přiklad 3
Postup popsaný v příkladu 1 se opakuje s tím rozdílem, že se namísto fenylglycidyletheru použije buď S-(+)- nebo R-(-)-l-fenyloxiran. Získají se následující olejovité produkty, jejichž struktury byly potvrzeny elementární analýzou, hmotnostní spektroskopií a protonovou magnetickou resonanční spektroskopií:
(R)-(-)-dimethyl-l,4-dihydro-4/2-C4-(2-hydroxy-2-fenyÍethylamino)butoxyJ -5-nitrofenyl/-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylát o optické rotaci Gfl θ5 = -9,9 0 (c = 2 % v methanolu) a odpovídající (S)-(+)-isomer o optické rotaci (XI _ +19,35 °(c = 2 % v methanolu).
CS 273 172 B2
Příklad 4 □o kolony pro kapalinovou chromatografii s vysokou rozlišovací schopností (25 cm x 2,12 cm), obsahující silikagel (Zorbax), která byla předem ekvilibrována směsí isopropanolu a hexanu (58 : 42 objemově), v níž byla rozpuštěna kyselina vinná (0,01 mol) a pyridin 0,05 % objemových), se nastříkne 0,01 g (í)-dimethyl-l,4-dihydro-4-/2-C4-(2-hydroxy-3-fenoxypropylamino)butoxyj-5-nitrofenyl/-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylátu (viz příklad 1) rozpuštěných v 1 ml methanolu. Kolona se vymývá směsí rozpouštědel používanou k ekvilibraci, přičemž detekce produktu se provádí absorpcí v UV oblasti při 300 nm. Dva oddělené produkty ze dvou takovýchto elucí se individuálně spojí a roztřepou se mezi 15 ml ethylacetátu a 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, promyje sé dvakrát nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a po vysušení se odpaří k suchu. Získají se následující olejovité produkty:
(a) prvně vymytý méně polární isomer, jímž je (-)-dimethyl-l,4-dihyd o-4-/2-(4-(2-hydroxy-3-fenoxypropylamino)butoxyJ-5-nitrofenyl/-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylát o optické rotaci LtfiU g = -11,1 0 (c = 0,87 % v 0,26N roztoku kyseliny chlorovodíkové v methanolu) , ‘a (b) polárnější isomer, vymytý jako druhý, jímž je odpovídající (+)-isomer o optické λλ n rotaci Μ θ = +11,6 0 (c = 0,47 % v 0,26N roztoku kyseliny chlorovodíkové v methanolu).
♦
Shora popsaný postup se opakuje k oddělení individuálních isomerů (í)-dimethyl-l,4-dihydro-4-/2-r4-(2-hydroxy-3-o-methoxyfenoxypropylamino)butoxyj-5-nitrofenyl/-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylátu. Získaný (-)-isomer má optickou rotaci C/J = -7,2 0 (c = 0,6 % v 0,26N roztoku kyseliny chlorovodíkové v methanolu a (+)-isomer má optickou rotaci M 2g = +6,1 °(c = 0,35 v tomtéž roztoku).

Claims (4)

1 2
R a R , které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vždy methylovou nebo ethylovou skupinu, benzenový kruh A nese nitroskupinu v poloze 5 a postranní řetězec je navázán na benzenový kruh A v poloze 2,
Ar znamená fenylový zbytek, který je buá nesubstituovaný nebo je substituovaný . v poloze 2 fluorem, chlorem, bromem, nitroskupinou, kyanoskupinou, allylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, propoxyskupinou, isopropoxyskupinou, allyloxyskupinou nebo acetylovou skupinou, nebo Ar znamená 1,4-benzodioxan-5-ylovou skupinu, £ má hodnotu 1,
X představuje skupinu -0- a
Y znamená přímý nebo rozvětvený alkylenový řetězec obsahující do 8 atomů uhlíku, popřípadě'přerušený kyslíkem, iminoskupinou, fenylenovou skupinou nebo fenylenoxyskupinou, a jejich adičních solí s kyselinami.
1 2
R a R , které jsou stejné nebo rozdílné, znamenají vždy alkylovou skupinu obsahující do 4 atomů uhlíku,
Ar znamená fenylový zbytek, který je bu3 nesubstituovaný nebo nese jeden či dva substituenty vybrané ze skupiny zahrnující atomy fluoru, chloru či bromu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkenyloxylovou skupinu a alkanoylovou skupinu, které obsahují vždy do 4 atomů uhlíku, nebo Ar znamená l,4-benzodioxan-5-ylovou skupinu, benzofb]-fur-7-ylovou skupinu nebo 4-morfolino-l,2,5-thiadizol-3-ylovou skupinu, £ má hodnotu 0 nebo 1,
X představuje skupinu -0- nebo -S- a
Y znamená přímý nebo rozvětvený alkylenový řetězec obsahující do 8 atomů uhlíku,
CS 273 172 B2 popřípadě přerušený jednou nebo dvěma skupinami vybranými z kyslíku, iminoskupiny a fenylenové skupiny, a jejich adičních solí s kyselinami.
1. Způsob výroby dihydropyridinových derivátů obecného vzorce I ve kterém
R a R , které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vždy alkylovou skupinu obsahující do 4 atomů uhlíku,
Ar znamená fenylovóu skupinu, která je buď nesubstituovaná nebo nese jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny zahrnující atomy halogenů, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylové, alkenylové, alkoxylové, alkenyloxylové a alkanoylové skupiny obsahující vždy do 6 atomů uhlíku, nebo Ar znamená l,4-benzodioxan-5-ylový, benzo [ b]fur-7-ylový nebo 4-morfolino-l,2,5-thiadiazol-3-ylový zbytek,
23 CS 273 172 B2 £ je číslo o hodnotě 0 nebo 1,
X znamená skupinu -0- nebo -S- a
Y představuje přímý nebo rozvětvený alkylenový řetězec se 2 až 12 atomy uhlíku, popřípadě přerušený jednou nebo dvěma skupinami vybranými z kyslíku -0-, iminoskupiny -NH- a fenylenové skupiny, a jejich adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se amin obecného vzorce II
KO2 ( |Í A —|— - II X - Ϊ - KHg x COCK2 (II) II· CH3 1 v ^3 H ve kterém R1, R2, X a Y mají shora uvedený význam, nechá reagovat s epoxidem obecného vzorce III /°\ CH2 - CH - (CH2O)p - Ar (III)
ve kterém
Ar a £ mají shora uvedený význam, a výsledný produkt se popřípadě převede na svoji adiční sůl s kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém
4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém
Y znamená zbytek vzorce -(CHjímCCCH·^“> kde ra je číslo o hodnotě 2, 3, 4 nebo 5 a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodu 1, a jejich adičních solí s kyselinami.
CS91186A 1985-02-11 1986-02-10 Method of dihydropyridine derivatives production CS273172B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS334987A CS273180B2 (en) 1985-02-11 1987-05-11 Method of dihydropyridine derivatives production

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858503425A GB8503425D0 (en) 1985-02-11 1985-02-11 Alkanolamine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS91186A2 CS91186A2 (en) 1990-07-12
CS273172B2 true CS273172B2 (en) 1991-03-12

Family

ID=10574270

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS91186A CS273172B2 (en) 1985-02-11 1986-02-10 Method of dihydropyridine derivatives production

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4873254A (cs)
EP (1) EP0194751B1 (cs)
JP (1) JPH0819100B2 (cs)
KR (1) KR860006443A (cs)
AU (1) AU5339486A (cs)
CS (1) CS273172B2 (cs)
DD (1) DD250533A5 (cs)
DE (1) DE3684803D1 (cs)
DK (1) DK66186A (cs)
ES (2) ES8802139A1 (cs)
FI (1) FI860621A (cs)
GB (2) GB8503425D0 (cs)
GR (1) GR860369B (cs)
HU (1) HU196179B (cs)
NO (1) NO860465L (cs)
NZ (1) NZ215083A (cs)
PH (1) PH22683A (cs)
PL (2) PL149828B1 (cs)
PT (1) PT82008B (cs)
SU (1) SU1590041A3 (cs)
ZA (1) ZA86967B (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6112662A (ja) * 1984-06-28 1986-01-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体及びその製法
EP0276552A1 (en) * 1986-12-08 1988-08-03 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. 1,4-dihydropyridine derivatives and their production
GB9102031D0 (en) * 1991-01-30 1991-03-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Dihydropyridine compounds,and process for their preparation
WO2000005209A1 (en) * 1998-07-23 2000-02-03 Lin, Tong-Ho GUAIACOXYPROPANOLAMINES WITH α/β-ADRENERGIC BLOCKING ACTIVITY
CA2704199C (en) 2007-11-01 2016-01-19 Acucela Inc. Amine derivative compounds for treating ophthalmic diseases and disorders

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2228363A1 (de) * 1972-06-10 1974-01-03 Bayer Ag 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
GB1409865A (en) * 1973-02-13 1975-10-15 Science Union & Cie Dihydropyridines derivatives their preparation and pharmaceu tical compositions containing them
US4500527A (en) * 1983-06-22 1985-02-19 Usv Pharmaceutical Corporation Antihypertensive 4[(3-alkylamino-2-hydroxypropyl)-oxyiminomethyl phenyl]-1,4-dihydropyridines
JPS6112662A (ja) * 1984-06-28 1986-01-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体及びその製法

Also Published As

Publication number Publication date
ES8802139A1 (es) 1988-04-01
AU5339486A (en) 1986-08-14
JPS61233669A (ja) 1986-10-17
FI860621A0 (fi) 1986-02-11
PT82008B (pt) 1988-07-01
GB8503425D0 (en) 1985-03-13
ES557630A0 (es) 1988-07-01
DK66186D0 (da) 1986-02-11
DE3684803D1 (de) 1992-05-21
FI860621A (fi) 1986-08-12
ZA86967B (en) 1986-11-26
CS91186A2 (en) 1990-07-12
GR860369B (en) 1986-06-02
NO860465L (no) 1986-08-12
PL257902A1 (en) 1988-03-03
JPH0819100B2 (ja) 1996-02-28
SU1590041A3 (ru) 1990-08-30
PT82008A (en) 1986-03-01
EP0194751B1 (en) 1992-04-15
HUT40415A (en) 1986-12-28
DD250533A5 (de) 1987-10-14
HU196179B (en) 1988-10-28
NZ215083A (en) 1989-10-27
PL149828B1 (en) 1990-03-31
US4873254A (en) 1989-10-10
ES551844A0 (es) 1988-04-01
DK66186A (da) 1986-08-12
PL265252A1 (en) 1988-06-09
ES8802496A1 (es) 1988-07-01
KR860006443A (ko) 1986-09-11
EP0194751A1 (en) 1986-09-17
PH22683A (en) 1988-11-14
PL153857B1 (en) 1991-06-28
GB8602704D0 (en) 1986-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0094159B1 (en) Dihydropyridine derivatives, their production and use
US4656181A (en) Esters of 1,4-dihydropyridines, processes for the preparation of the new esters, and medicaments containing the same
EP0126449B1 (en) Cardioselective aryloxy- and arylthio-hydroxypropyl piperazinyl acetanilides wich affect calcium entry
KR880000180B1 (ko) 디하이드로 피리딘의 제조방법
RU2091379C1 (ru) Дифенилметилпиперазиновые производные или их фармацевтически приемлемая соль
FR2562892A1 (fr) Nouveaux dihydropyridinyldicarboxylates amides et esters, utilisation de ces composes comme medicament, compositions pharmaceutiques comprenant de tels composes et procede pour la preparation de tels composes
WO1986004581A1 (en) Dihydropyridine alkanolamines
US8063093B2 (en) Potassium channel blockers and uses thereof
KR960009427B1 (ko) 1,4-디히드로피리딘 유도체, 그의 약학적 조성물 및 그 제조방법
CS273172B2 (en) Method of dihydropyridine derivatives production
JPS6256474A (ja) ジヒドロピリジン−２−ヒドロキシアミン類
EP0207674A2 (en) 1,4-Dihydropyridine derivatives, their preparation and their pharmaceutical use
CS273180B2 (en) Method of dihydropyridine derivatives production
JPS62226960A (ja) 単環式エステル、その製法及びこのエステルを含有する、高血圧、冠状心臓病、末梢及び脳循環障害及び／又は高められた水−又はナトリウム貯留に帰因する疾患を治療及び予防するための医薬
EP0194752A1 (en) Dihydropyridine alkanol amines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS5916876A (ja) カルシウムに拮抗する塩基性エステル、その製造法およびそれを有効成分とする医薬
NO860464L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive dihydropyridinderivater.
FR2502619A1 (fr) Derives de la 1(2h)-isoquinolone et leurs utilisations therapeutiques notamment dans le traitement des ulceres
JP3514784B2 (ja) アリールアミド誘導体
JPH07215965A (ja) インドールスルホンアミド−置換ジヒドロピリジン類
EP0194047A1 (en) Dihydropyridine alkanol amines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS61137861A (ja) １，４−ジヒドロピリジン−ヒドロキシアミン類
JPH02138257A (ja) １，４―ジヒドロピリジン化合物
KR820001544B1 (ko) 치환된 n-이미노 메틸피페리딘의 제조방법
KR820001447B1 (ko) 3-인돌릴-3급 부틸아미노프로판올의 제조방법