PL153857B1 - Procedure for the production of new derivatives of alkanolamine - Google Patents

Procedure for the production of new derivatives of alkanolamine

Info

Publication number
PL153857B1
PL153857B1 PL1986265252A PL26525286A PL153857B1 PL 153857 B1 PL153857 B1 PL 153857B1 PL 1986265252 A PL1986265252 A PL 1986265252A PL 26525286 A PL26525286 A PL 26525286A PL 153857 B1 PL153857 B1 PL 153857B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
carbon atoms
group
groups
alkyl
formula
Prior art date
Application number
PL1986265252A
Other languages
English (en)
Other versions
PL265252A1 (en
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL265252A1 publication Critical patent/PL265252A1/xx
Publication of PL153857B1 publication Critical patent/PL153857B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/44—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

RZECZPOSPOLITA OPIS PATENTOWY 153 857
POLSKA
URZĄD
PATENTOWY
RP
Patent dodatkowy do patentu nr--Zgłoszono: 86 02 11 (P. -265252)
Pierwszeństwo: 85 02 11 Wielka Brytania
Int. Cl.5 C07D 211/90
Zgłoszenie ogłoszono: 88 06 09
Opis patentowy opublikowano: 1992- 02 28
Twórca wynalazkk--Uprawniony z patentu: Imperial Chemical Industries PLC, Londyn (Wielka Brytania)
Sposób wytwarzania nowych pochodnych alkanoloaminy
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych alkanoloaminy, a zwłaszcza nowych pochodnych dihydropirydyny o własnościach obniżających ciśnienie.
Jest znanych wiele pochodnych 2,6-dialkilo-4-arylo-l,4-dihydropirydyno-3,5-dikarboksylanów, które hamują ruch jonów wapnia w układzie sercowo-naczyniowym u zwierząt ciepłokrwistych wywołując tym samym działanie obniżające ciśnienie. Najczęściej stosowana jest nifedipine, którą stanowi dimetylo-l ,4-dihydro-2,6-dimetylo-4-o-nitrofenylopirydyno-3,5-dikarboksylan.
Również znanych jest wiele pochodnych l-aryloksy-3-aminopropan-2-olu, które posiadają własności blokujące receptory beta-adrenergiczne i wywołują efekt obniżenia ciśnienia. Dwa z najczęściej stosowanych środków to propranolol i atenolol, które stanowią kolejno l-/naft-lyloksy/- i l-p-karbamoilomelylofenoksy-3-ikopropyloaminopropan-2-ol.
Tylko próba połączenia tych dwóch typów struktur chemicznych w jedną częsteczkę jest przytoczona przez pracowników Mercka w Journal of Medicinal Chemistry, 1981, tom 24, str. 628-631, w której podstawnik 3-amino-2-hydroksypropoksylowy był wprowadzony do podstawnika 4-arylowego 4-arylo-l ,4-dihydropirydyny bez większych sukcesów wytworzenia związku o działaniu obniżającym ciśnienie typu żądanego przez autorów.
Ostatnio po dacie pierwszeństwa niniejszego zgłoszenia w opublikowanym opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 500 527 opisano podobne związki, w których podstawnik
3-amino-2-hydroksypropoksylowy jest przyłączony do podstawnika 4-arylowego przez grupę -CH — N- i związki te wykazują własności obniżające ciśnienie i blokujące beta-adrenergicknie.
Nieoczekiwanie odkryto, że związki o działaniu obniżającym ciśnienie można otrzymać przez odpowiednie połączenie części 3-aryloksy-2-hydroksypropyloaminowej z częścią 1,4-dihydropirydynową.
Sposobem według wynalazku wytwarzane są związki o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i R2 mogą być takie same lub różne i każdy oznacza grupę alkilową, alkenylową lub alkoksyalkilową, z których każ.da zawiera do 6 atomów węgla, R3 i R4 mogą być takie same lub różne i każdy oznacza grupę alkilową zawierającą do 6 atomów węgla, pierścień benzenowy A jest niepodstawiony lub
153 857 niesie jeden lub więcej dodatkowych podstawników wybranych spośród atomów chlorowca, grup cyjanowych, nitrowych, trifluorometylowych i alkilowych zawierających do 6 atomów węgla lub niesie podstawnik o wzorze = N-O-N — przyłączony w pozycji 5- lub 6- tworząc pierścień benzo2,1,3-oksadiazolowy, Ar oznacza grupę fenylową, naftylową, tetrahydronaftylową, indanylową lub indenylową, która jest niepodstawioną lub niesie jeden lub więcej podstawników wybranych spośród atomów chlorowca, grup trifluorometylowych, hydroksylowych, aminowych, nitrowych, karbamoilowych i cyjanowych oraz alkilowych, alkenylowych, alkoksylowych, alkenyloksylowych, alkoksyalkoksylowych, alkilotiolowych, alkanoilowych, karbamoiloalkilowych, alkanoiloaminoalkilokarbamoiloalkoksylowych i alkanoiloaminowych, z których każda zawiera do '6 ' atomów węgla i aryloalkoksylowych zawierających do 10 ' atomów węgla, lub Ar oznacza 5- ' lub 6-członowy pierścień heterocykliczny zawierający 1,2 lub 3 heteroatomy wybrane spośród atomów tlenu, azotu i siarki, który jest nasycony lub nienasycony i jest niepodstawiony lub niesie jeden lub więcej podstawników wybranych z grup okso, atomów chlorowca, grup trifluorometylowych, fenylowych, morfolinowych oraz alkilowych i alkoksylowych, z których każda zawiera do 6 atomów węgla i aralkilowych zawierających do 12 atomów węgla i który to pierścień może być również skondensowany z pierścieniem benzenowym, Ar jest wówczas przyłączone do reszty cząsteczki albo w pierścieniu heterocyklicznym albo w skondensowanym pierścieniu benzenowym, p ma wartość 0 lub 1, X oznacza -O- lub -S- lub -S-, a Y oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilenową , lub alkenylenową, z których każda zawiera 2-12 atomów węgla i może być przerwana przez jedną lub dwie grupy wybrane spośród atomów tlenu /-O-/, siarki /-S-/, grup iminowych i podstawionych grup iminowych (-NR5, w których R5 oznacza atom wodoru, grupę alkilową lub alkanoilową, z których każda zawiera do 10 atomów węgla, grupę fenylową lub aralkilową zawierającą do 12 atomów węgla), grup fenylenowych, podstawionych grup fenylenowych, pirydylenowych, cykloalkilenowych zawierających do 6 atomów węgla, grup 1,4-piperazynodiylowych, 1,4-piperydynydiylowych i amidowych (-CONH- lub -NHCO-); lub ich sole addycyjne z kwasem.
Pochodne dihydropirydyny wytwarzane sposobem według wynalazku mogą posiadać co najmniej dwa asymetryczne atomy węgla, a mianowicie atom węgla grupy -CHOH- w łańcuchu alkanolo-aminy i gdy podstwniki R1 i R2 lub R3 i R* są różne, atom węgla w pozycji 4 pierścienia dihydropirydyny i mogą tym samym występować w formie racemicznej lub optycznie czynnej. Jest zrozumiałe, że w zakres wynalazku wchodzą formy racemiczne pochodnych dihydropirydyny i formy optycznie czynne, które posiadają działanie obniżajcąe ciśnienie, przy czym powszechnie wiadomo jak związek racemiczny można rozdzielać w formy optcznie czynne i jak można oznaczać działanie osbniżające ciśnienie tych form. Dalej zrozumiałe jest, że działanie blokujące betaadrenergicznie zwykle dominuje w tych formach optycznie czynnych, które mają konfigurację bezwzględną S w grupie -CHOH- łańcucha alkanoloaminy, gdy p ma wartość 1 i konfigurację bezwzględną R, gdy p ma wartość 0.
Odpowiednimi wartościami dla R1, R2, R3, R*, R5 lub podstawnika w pierścieniu benzenowym A lub Ar, gdy oznaczają one grupy alkilowe są na przykład grupa metylowa, etylowa, izopropylowa, lub izobutylowa.
Odpowiednią grupą dla R1 lub podstawnika w grupie Ar, gdy oznaczają one grupy alkenylowe, jest na przykład grupa allilowa.
Odpowiednimi grupami dla R1 lub R2, gdy oznaczają one grupy alkoksyalkilowe są na przykład grupa metoksyetylowa, etoksyetylowa lub propoksyetylowa.
Odpowiednim podstawnikiem chlorowcowym w pierścieniu benzenowym A lub Ar jest na przykład atom fluoru, chloru lub bromu. Odpowiednią grupą dla podstawnika alkoksylowego, alkenyloksylowego, alkoksyalkoksylowego, alkilotiolowego, karbamoiloalkilowego, alkanoiloaminoalkilokarbamoiloalkoksylowego, alkanoiloaminowego lub aryloalkoksylowego w grupie Ar jest na przykład grupa metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa, izopropoksylowa, alliloksylowa, metoksyetoksylowa, metylotiolowa, karbamoilometylowa, N-/2-acetamidoetylo/karbamoilometoksylowa, acetamidowa lub benzyloksylowa.
Odpowiednią grupą dla R5, gdy oznacza ona grupę alkanoilową lub dla podstawnika alkanoilowego w Ar jest na przykład grupa fenylowa, acetylowa lub benzoilowa.
153 857
Odpowiednią grupą dla R5, gdy oznacza ona grupę aralkilową lub dla podstawnika aralkilowego w Ar jest na przykład grupa benzylowa.
Odpowiednią grupą dla Ar, gdy oznacza ona grupę heterocykliczną albo pojedynczy pierścień albo pierścień skondensowany z pierścieniem benzenowym jest na przykład grupa 4-morfolino1,2,5-tiadiazol-3-ilowa, l-metylo-4-indolilowa, 2-okso-1,2,3,4-tetrahydro-5-chiaolilowa, 4-indolilowa, 4-karbazolilowa, 4-benzo/b/-tienylowa, 7-benzo/bAfuranylowa, 5-benzo/l,4/dioksanylowa lub 3-cyjano-2-pirydylowa.
Odpowiednią grupą dla Y jest na przykład prostołańcuchowa grupa alkilenowa /-CH2/n-, w której n oznacza liczbę całkowitą 2-12, grupa -/CH2/mC/CH3'/2-, -CH2CH = CHCH2-, -/CH2/mNH-/CH2/n-, -/CHz/m-NHCHzC/CHa/z-, -/CH2/m-N/CH3/-/CH2/n-, -/CH2/m-O/CH2/rr, grupa o wzorze 2 lub grupa -/CH2/m-CONH-/CH2/n-, w których m i n mogą być takie same lub różne i mają wartość 2,3,4 lub 5 lub grupa o wzorze Ai-CONH-A2-CONH-/CH2/n, w którym A1 i A2 mogą być takie same lub różne i każdy oznacza grupę /CH^^m, w której m ma wartość 1 lub 2 lub grupę -C/CH3/3-, a n ma wartość 2 lub 3, lub grupa o wzorze 3, grupa o wzorze CH2CONH/CH2/n-, w którym n ma wartość 2, 3,4 lub 5, grupa o wzorze 4, grupa o wzorze 5, grupa o wzorze 6, w których m i n mogą być takie same lub różne i mają wartość 1,2,3 lub 4 i w których mogą występować wiązania podwójne w pierścieniu karbocyklicznym, (to jest cykloheksyleno- lub fenyleno-bis-alkilenowym).
Do odpowiednich soli addycyjnych z kwasem pochodnych dihydropirydyny wytwarzanych sposobem według wynalazku należą sole pochodzące z kwasów nieorganicznych, na przykład chlorowodorki, bromowodorki, fosforany lub siarczany lub sole pochodzące z kwasów organicznych, na przykład szczawiany, mleczany, bursztyniany, winiany, octany, salicylany, cytryniany, benzoesany, beta-naftoesany lub adypiniany.
Korzystnymi pochodnymi dihydropirydyny wytwarzanymi sposobem według wynalazku są związki o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i R2 mogą być takie same lub różne i każdy oznacza grupę alkilową zawierającą do 4 atomów węgla lub grupę allilową, R3 i R4 oba oznaczają grupy metylowe, pierścień benzenowy A jest niepodstawiony lub niesie podstawnik nitrowy, Ar oznacza grupę fenylową, która jest niepodstawioną lub niesie jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród atomu fluoru, chloru, bromu, grupy hydroksylowej, nitrowej, cyjanowej, alkilowej, alkenylowej, alkoksylowej, alkenyloksylowej i alkanoilowej, z których każda zawiera do 4 atomów węgla lub Ar oznacza grupę l,4-benzodioksan-5-ylową, benzo/b/fur-7-ylową lub 4-morfolino-l,2,5-tiadiazol-
3-ilową, p ma wartość 0 lub 1, X oznacza -O- lub -S-, a Y ozncza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilenową zawierającą do 8 atomów węgla, która może być ewentualnie przerywana jedną lub dwiema grupami wybranymi spośród atomu tlenu, grupy iminowej, fenylenowej i amidowej /-CONH-/ lub Y oznacza prostołańcuchową grupę alkenylenową zawierającą do 6 atomów węgla; lub ich sole addycyjne z kwasem.
Szczególnie korzystnymi pochodnymi dihydropirydyny są związki o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i R2 mogą być takie same lub różne i oznaczają grupy metylowe lub etylowe, R3 i R4 oznaczają grupy metylowe, pierścień benzenowy A niesie podstawnik nitrowy w pozycji 5 i łańcuch boczny w pierścieniu benzenowym A jest w pozycji 2, Ar oznacza grupę fenylową, która jest niepodstawiona lub niesie pojedynczy atom fluoru, chloru, bromu, grupę nitrową, cyjanową, allilową, metoksylową, etoksylową, propoksylową, izopropoksylową, alliloksylową lub acetylową w pozycji 2 lub Ar oznacza grupę l,4-benzodioksan-5-ylową, p ma wartość 1, X oznacza -O-, a Y oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilenową zwierającą do 8 atomów węgla, która może być ewentualnie przerwana przez jeden atom tlenu lub grupę iminową lub jedną lub dwie grupy amidowe · /-CONH/- lub . grupę fenylenoksylową; lub ich sole addycyjne z kwasem.
Szczególnymi pochodnymi dihydropirydyny wytwarzanymi sposobem według wynalazku są związki opisane w przykładach wykonania. Wśród tych związków korzystnymi związkami są
4-/2-/N-[N-/2-/3-o-cyjanoeenoksy-2-hydroksypropyloamino/etylo/karbamoilometylo}karbamoilometoksy-5-dietylu,
4--2-/4-/3-o-cyjaaofeao0sc-2-hcdroksypropyloamino/buto0sy/-5-aitrofeaclo}-l,4-dihcdro2,6-dimetclopircdyno-/,5-di0arbo0sylaa dietylu.
l,4-dihydro-4-{2-/4-2-hcdroksy-3-feaoksypropySoamiao/butoksc/-5-nitro/eaclo}-2,6-dimetclopirydyao-3,5-di0arboksclaa dimetylu i jego analogi /2-hydro0sc-3-o-meto0syfeao0sy
153 857 propyloaminowe/-, /3-o-etoksyfenoksy-2-hydroksypropyloaminowe/- i /2-hydroksy-3-opropoksyfenoksypropyloaminowe/,
1.4- dihydro-4-{2-/3-/2-hydroksy-3-fenoksypropyloamino/-3-metylo-butoksy/-5-nitrofenylo}2,6-dimetyIopirydyno-3,5-dikarboksylan dimetylu,
1,4^ihydro-l-/2-{::3/2-/2-hydrQksy-3-<o-metol<s)yerioksypropyloaimno/etoksy/berizyloksy}-5-nitr(jfenylo/-2,6-dimetylopirydyno-3,5-dikarboksylan dimetylu,
1.4- dihydro-4-{2-/4-/2-hydroksy-3-o-meroksyffnok<ypropyloamίno/butoksy/-5-nitrofenylo^^^^^^-^^^^^;^^l^]3i^y<^;^^o--3,^^-^^i^^'rboksylan etalometylu, i
1.4- dihydro-4-{2-/4-/2-hydroksy-3-o-merok<sl'fno0<yproQylo-aminoQbut-trans-2-enyloksy/5-nitrofenylo}-2,6-dimetylopirydyno-3,5-dikarboksylan dimetylu, a zwłaszcza enancjomery /S/ powyższych związków w odniesieniu do asymetrycznego atomu węgla w pozycji 2- grupy /2hydroksy-3- ewentualnie podstawionej fenoksypropyloaminowee^.
Sposób według wynalazku wytwarzania pochodnych dihydropirydyny o wzorze 1 polega na reakcji związku o wzorze ogólnym 7, w którym A, R1, R2 R3, R4, X i Y mają wyżej podane znaczenie, a Z oznacza grupę ulegającą wypieraniu z aminą o wzorze ogólnym 8, w którym Ar i p mają wyżej podane znaczenie.
Odpowiednią grupą Z jest na przykład atom chlorowca taki jak atom bromu lub chloru lub grupa sulfonyloksylowa taka jak metanosulfonyloksylowa lub p-toluenosulfonyloksylowa.
Jak podano powyżej pochodne dihydropirydyny wytwarzane sposobem według wynalazku posiadają działanie obniżające ciśnienie. Może być ono przedstawione przez zdolność związku do zmniejszania ciśnienia krwi u szczurów z samoistnym nadciśnieniem lub u szczurów u których wywołano nadciśnienie przez traktowanie octanem deoksykortikosteronu lub u psów u których wywołano nadciśnienie metodą Goldblatta przez jednostronne wycięcie nerki i zaciśnięcie przeciwległej nerki. Te wszystkie standardowe testy stosuje się do przedstawienia działania obniżającego ciśnienie leków.
Niektóre pochodne dihydropirydyny wytwarzane sposobem według wynalazku posiadają własności blokujące beta-adrenergicznie, niektóre mają własności blokowania kanałów jonami wapnia, a niektóre z nich posiadają obie te własności. Działanie blokujące beta-adrenergicznie można przedstawić in vivo przez zdolność związku do hamowania częstoskurczu wywołanego izoprenaliną u szczurów lub kotów lub in vitro przez przesunięcie w prawo krzywej odpowiedzi dawki przedsionka świnki morskiej do izoprenaliny. Działanie wolno blokujące kanały jonami wapnia można przedstawić in vitro przez zdolność związku do zmniejszania samoistnych skurczów żył wrotnych u szczurów. To są również standardowe testy do demonstrowania takiego działania.
Własności blokowania beta-adrenergicznego i/lub wolnego blokowania kanałów jonami wapnia pochodnych dihydropirydyny według wynalazku mogą być również użyteczne w leczeniu chorób serca takich jak dusznica bolesna i arytmia serca.
Dawki pochodnych dihydropirydyny, które wywołują skuteczne działanie obniżające ciśnienie u szczurów lub psów nie powodują żadnych objawów toksyczności.
Pochodne dihydropirydyny wytwarzane sposobem według wynalazku można podawać zwierzętom ciepłokrwistym włączając ludzi, w postaci kompozycji farmaceutycznych zawierających jako składnik aktywny co najmniej jedną pochodną dihydropirydyny lub jej sól addycyjną z kwasem w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem tego składnika aktywnego.
Do odpowiednich kompozycji należą na przykład tabletki, kapsułki, wodne lub oleiste roztwory lub zawiesiny, proszki do dyspergow^ni^preparaty w sprayu lub w aerozolu.
Kompozycja farmaceutyczna może zawierać poza pochodną dihydropirydyny jeden lub więcej leków wybranych z grupy leków uspokajających, na przykład phenobarbitone, meprobamate, chlorpromazine i benzodiazepinowych, na przykład chlordiazepoKide i diazepam, środków rozszerzających naczynia takich jak triazotan gliceryny, tetraazotan pentaerytrytu, diazotan izosorbidu i hydralazyna, środków moczopędnych takich jak chlorthalidone, bendrofluazide, hydrochlorothiazide i chlorothiazide, innych środków obniżających ciśnienie takich jak reserpine, bethanidine i guanethidine, środków stabilizujących przeponę serca takich jak guinidine, środków stosowanych w leczeniu choroby Parkinsona i innych drgań takich jak benzhexol, środków tonizujących serce takich jak preparaty naparstnicy i środków blokujących alfa-adrenergicznie, na przykład phentolaminy.
153 857
Pochodne dihydropirydyny stosowane do leczenia chorób serca, na przykład dusznicy bolesnej i arytmii serca lub do leczenia nadciśnienia u ludzi powinny być podawane ludziom w całkowitej dawce doustnej' dziennie od 20 mg do 600 mg lub w dawce dożylnej od 1 mg do 20 mg.
Korzystną postacią dawek doustnych są tabletki lub kapsułki zawierające 10 i 100 mg, korzystnie 10 mg lub 50 mg składnika aktywnego Korzystnymi postaciami dawek dożylnych są sterylne roztwory pochodnej dihydropirydyny lub jej nietoksycznej soli addycyjnej z kwasem zawierające od 0,05% do 1% wag/obj. składnika aktywnego, a zwłaszcza 0,1% wag./obj. składnika aktywnego.
Przedmiot wynalazku jest zilustrowany w przykładach wykonania, które nie ograniczają jego zakresu.
Przykład I. Stopioną mieszaninę 6,68g l-amino-3-fenoksy-propan-2-olu i 9,05 g 4-/2-/4chlorobutoksy/-5-nitrofenylo/-l,4-dihydro-2,6-dimetylopirydyno-3,5-dikarboksylanu dimetylu mieszano w temperaturze 125-135°C przez 30 minut, ochłodzono i rozpuszczono w ciepłym chlorku metylenu /100 ml//. Mieszaninę przesączono i przesącz przemywano kolejno dwa razy po 50 ml 10% wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i raz 50 ml wody, wysuszono i odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczano przez szybką chromatografię na kolumnie wypełnionej 800 g żelu krzemionkowego /Merck 9385/ stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu, metanolu i wodnego roztworu amoniaku o gęstości względnej 0,88 w stosunku objętościowym 90:10:3. Produkt krystalizował z mieszaniny octanu etylu i eteru naftowego o temperaturze wrzenia 60-80°C i w ten sposób otrzymano ll44dihydro-4-{2-/4-/2-hydroksy-3-fenoksypropyloamino/buioksy/-5-nitrofenylo}-^-dimetylopirydyno^^-dikarboksylan dimetylu o temperaturze topnienia 122-124°C.
Stosowany jako materiał wyjściowy pirydym^^-dikarobksylan dimetylu o temperaturze topnienia 204-206°C otrzymano z 16,7 g aldehydu 5-nitrosalicylowegOl 13,8g węglanu potasu, 25,4 g 1,4-dichlorobutanu i 300 ml dimetyloformamidu jako początkowych materiałów wyjściowych oraz 3,0 g otrzymanego 2-/^chlorobutoksy/-5-nitrobenzaldehydu o temperaturze topnienia 51-52°C, 2,7 g acetooctanu metylu, 1,0 g octanu amonu i 30 ml etanolu jako reagentów w następnej reakcji /octan amonu i część acetooctanu metylu są odpowiednikiem 3-aminokroionianu metylu.
Opisany powyżej proces powtórzono stosując odpowiednie pirydyno-3,5-dikarboksylany i odpowiednie l-amino-3-aryloksy-propan-2-ole jako materiały wyjściowe i otrzymano związki o wzorze 9 opisane w tabeli I.
Inne pirydynowe materiały wyjściowe otrzymano w sposób opisany w drugim ustępie powyżej stosując odpowiednie acetooctany zamiast acetooctanu metylu. 4-/2-/4-chlorobuioksy/-5-nitrofenyΓlo/-l,4-dihydro-2,6-dimetylopirydyno-3,5-dikarboksylan diallilu ma temperaturę topnienia 144-146°C a odpowiedni związek diizobutylowy ma temperaturę topnienia 141-151°C.
Przykład II. Postępując w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I, stosując odpowiednie materiały wyjściowe, otrzymuje się związki wymienione w tabelach II i III. Jeżeli związki nie były krystaliczne i charakteryzowane przez temperaturę topnienia, ich budowa została potwierdzona przez analizę elementarną, spektroskopię masową i spektroskopię protonowego magnetycznego rezonansu jądrowego.
Przykład III. Roztwór 0,01 g l,4-dihydro-4-{2-/4-/2-hydroksy-3-fenoksypropytoamino/buioksy/5-nitrofenylo}-2,6-dimeiylo-piryyyno-3,5-dikarboksylanu ^--dimetylu w 1 ml metanolu wtryśnięto do wysokosprawnej kolumny chromatograficznej (25 cm X 2,12 cm) zawierającej krzemionkę „Zorbax“, którą uprzednio zrównoważono mieszaniną izopropanolu i heksanu w stosunku objętościowym 58:42, w której rozpuszczono 0,01 mola kwasu / + /-winowego i 0,05% obj. pirydyny. Kolumnę eluowano równoważącą mieszaniną rozpuszczalników, a produkt wykrywano przez absorpcję w nadfiolecie przy 300 nm. Dwa oddzielne produkty z takich dwóch wymywań były indywidulanie łączone i rozdzielane między 15 ml octanu etylu i 20 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto dwa razy nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono i odparowano do sucha. Otrzymano w postaci olejów:
a) jako mniej polarny izomer, który eluował pierwszy l,4-dihyyro-4-{2-/4-/2-hydroksy-3fenoksypropyloamino /buioksy/-5-niiro-eenylo}-2,6-dimetylopirydyno-3,5-dikarboksylan /-/dimetylu, [cr]D° = -11,1° /c, 0,87% w 0,26 N roztworze kwasu solnego w metanolu/ i
b) jako bardziej polarny izomer, który eluował drugi, odpowiedni izomer /+/, [ć]d2° = +11,6° /c 0,47% w 0,26 N roztworze kwasu solnego w metanolu/.
153 857
Tabela I
R1 R2 A Ar Temp. top. °C Uwaga
1 2 2 4 5 6
metyl metyl /CH2/4 fenyl 158-163 1
metyl metyl /CH2/4 fenyl 162-165 2
metyl metyl /CH2/4 2-mftoksyfenyl 130-132,5
metyl etyl /CHaA fenyl olej 3
metyl etyl /CH2/4 2-chlorofenyl 111-112 3
metyl etyl /CHa/4 2-cyjanofenyl 160-163 3
metyl etyl /CH2/4 2-metoksyfenyl olej 3
izobutyl izobutyl /CH2/4 fenyl 122-125
allil allil /CH2/4 fenyl 142-143
allil allil /CHaA 2-cyjanofenyl 141-145
aflil allil /CHa/4 2-metoksyfenyl 116-118
metyl metyl /CHa/aO/CHa/a fenyl olej 4
metyl metyl /CHtAO/CHeA fenyl olej 5
metyl metyl /CHt/O/CHi/» 2-metoksyfenyl olej 5
metyl metyl /CHaANH/CHa/a fenyl olej 6
metyl metyl CH2CH = CHCH2 /cis/ fenyl 106-110 7
metyl metyl CHaCH = CHCHa 2-metoksyffnyl olej 7
/ti&7
Uwaga 1: izomer /-/, -8,3° /2% chlorowodorek w metanolu
Uwaga 2: izomer /+/, [a]p = + 9,6° 77% chlorowodorek w metanolu
Izomer /-/ otrzymano stosując /+/-l-amino-3-eenolssypropan-2-ol jako materia! wyjściowy, a izomer /+/ otrzymano stosując /-/-l-ammo-i-fenoksypropan^-ol jako materia! wyjściowy.
Uwaga 3: Stosowany jako materia! wyjściowy 4-/2-/4c:hlorobutoksy/5-nitorfenylo/-l,4-dihydrc>-5metoksykarbonylo-2,6-dimetylopirydyno-3-karboksylan etylu o teperaturze topnienia 157-158°C otrzymano z 0,6 g 2-/4-chlorobutoksy/-5-nitΓobfnzaldfhydu, 0,3 g acetooctanu etylu, 0,27 g 3-aminokrotonianu metylu i 40 ml etanolu.
Uwaga 4: Reakcję prowadzono w roztworze dimetyloformamidu w temperaturze 100°C przez 3 godziny a pirydynowym materiałem wyjściowym by! l,4-dihydΓσ-2,6-dimetγlιo--4·{ί5mtro-2-/2--osylolkyefolky/etolk5y/fenylo}pirydyno-3,5-dikarboksylan dimetylu, który otrzymano z 0,83 g aldehydu 5-nitrosalicylowego, 1,1 g węglanu potasu, 2,82g eteru bis-tosyloksyetylowego i 20 ml dimetyloformamidu, a następnie z 0^g tak otrzymanego aldehydu, 3,3 g acetooctanu metylu, 0,12g octanu amonu i 10 ml izopropanolu.
Uwaga 5: Stosowany jako materia! wyjściowy 4-{2-/4-/4<hlorobutoksy/-5-nitrofenylo}-l>4'dlihydro-2,6aimetylopirydyno-3,5-dikarboksylan dimetylu o temperaturze topnienia 143-144°C po krystalizacji z etanolu otrzymano w sposób opisany w drugim ustępie powyższego stosując bis-4-chlorobutyloftfr zamiast 1,4-dichlorobutanu. .
Uwaga 6: Propanol stosowany jako materia! wyjściowy stanowi! l-/2-aminoftyloamino/-3-fenoksypropan-2-ol.
Uwaga 7: . Stosowany jako materia! wyjściowy 4-/2-/4chlorobut-cis-2-enyloksy/-5-nitrofenylo/-14kiihydro2,6^^^^10^0033,5ndikarboksyIan dimetylu o temperaturze topnienia 181-l83°C po krystalizacji z etanolu otrzymano w sposób opisany w drugim ustępie powyższego stosując l,4-dichloro-cls-but-2-fn zamiast 1,4dichiorobutanu. Pośredni 2-/4^Κ1ογο5μ-οΪ5-2^ nyloksyZ-S-nitrobenzaudehyd ma tempraturę topnienia 56-57°C.
Tabela II związki o wzorze 10
R Y Ar Temp.top.°C
1 2 3 4
Et /CH2/3 fenyl 117-120
Et /CH2/4 fenyl 122-126
Me /CH2/4 2-fluoroffnyl 129-132
Me /CH2/4 2-chlorofenyl 144-146
153 857 I
1 2 3 4
Et /^4 2-chlorofenyl 128-131
Me /CH2/4 2-bromofenyl 127-130
Me /CH2/4 2,4-dichlorofenyl olej
Me /CH2/4 4-hydroksyfenyl 162-163
Me /CH2/4 2-nitrofenyl 74-77
Et /CH2/4 2-nitrofenyl 163-166
Me /CH2/4 2-cyjanofenyl olej
Et /CH2/4 2-cyjanofenyl 185-188
Me /CH2/4 3-tolil 142-144
Me /CH2/4 2-allilofenyl olej
Me /CH2/4 2-metoksyfenyl 130 -132,5
Et ZCH2/4 2-metoksyfenyl 135 -138
Me /CH2/4 4-metoksyfenyl 153,5-156
Me /CH2/4 2-etoksyfenyl 116 -119
Me /CH2/4 2-propoksyfenyl 121 -122
Me /CH2/4 2-izopropoksyfenyl 81 - 83
Me /CH1/4 2-alliloksyfenyl 132 -134,5
Et /CHaĄ 2-alliloksyfenyl 109 -112
Me /CHa/4 2-benzyloksyfenyl 149 -150,5
Me /CH2/4 2-acctylofenyl olej
Me /CH2/4 2-/N-2-acetamidoetylo karbamoilometoksy/fenyl olej
Me /CH2/4 1,4-benzodioksan-5-yl 144-147
Et /CH2/4 1,4-benzodioksan-5-yl 148-151
Me /CH2/4 4-morfolino-1,2,5-tiadiazol-3-il olej
Me /CH2/4 benzofuran-7-yl 161-162,5
Me /CHa/e fenyl olej
Et /CH2/e fenyl olej
Me /CH2/5 2-chlorofenyl olej
Me /CH2/5 2-cyjanofenyl olej
Et /CH2/5 2-cyjanofenyl 175-178,5
Me /CH2/5 2-metoksyfenyl 107-110
Et /CHa/e 2-metoksyfenyl olei'
Me /CHa/e fenyl 101-104
Me /CH2/e 2-cyjanofenyl 104-107
Et /CH2/e 2-cyjanofenyl 152-156
Me /CHa/e 2-metoksyfenyl olej
Me /CHa/e 1,4-benzodioksan-5-yl olej
Me /CH2/7 fenyl 113-117
Me /CH2/7 2-chlorofenyl 121-124
Me /CH2/7 2-cyjanofenyl 118-122 '
Et /CH2/7 2-cyjanofenyl 1.61-164
Me /CH2/7 2-metoksyfenyl olej
Me -CH2CH2C/CH3/2- fenyl olej
Me -CH^/aC^CHa^sr 2-metoksyfenyl 124-127
Me -CH2/1Afenyleno/CH2CH2- fenyl 114-118
153 857 ί
Me -CHj/lAfeenyleno/CHaCH* l-cyjanofenyl 156-157
Me -CH^lA-fenyleno/CHaCHa- l-metoksyfenyl 119-1l1
Me -CHj/l.S-fenyleno/CHaCHz- l-cyjaeofeeyl olej
Me -CHa/1 .l-fenyleno^C^^aCHa- fenyl olej
Me -CHa/1 .A-fenyleno/OCHaCHa- l-cyjanofenyl olej
Me -CHa/1 .S-fenyleno/OCHaCHa- fenyl olej
Me -CHaΊ,3-ffeyleeo/OCHaCHa- 2-cyjanofenyl olej
Me -CH/IS-fenyleno/CCIfcCHa- l-metoksyfenyl olej
Me -Ctta/1,3-fenylo/-OCH2CH2CH2- l-cyjanofenyl olej
Me -CHi/sNHCHiC/CHi/i- fenyl olej
Me -CH^H=CHCHa- /traiu/ fenyl olej
Me -CHgCH = CHCH2- /trans/ l-chlorofenyl olej
Me -CHaCH = CHCHz- /trans/ l-metoksyfenyl olej
Tabela III związki o wzorze 11
Pierścień A i . pozycja łańcucha X Y Ar Temp. top.°C
3-nitro-4- 0 /CHs/s l-metoksyfenyl olej
3-nitro-4- 0 /CH1/4 l-metoksyfenyl 77-8l
l 0 /CHa/, fenyl olej
5-nitro-l- s /CHs/s l-chlorofenyl 149-15l
5-nitro-l- s /CHi/s l-metoksyfenyl 126-130
Proces opisany powyżej powtórzono do rozdzielenia izomerów l,4-dihydro-4-{^-/4^^2hydioks>-3-o-metoksyfenoksypio^/loami^/bx^ksy/5-niiroceenyk>)-2,6<i^wty^o^[ydyno-3,5-i^ka^ksyłanu /±/-dimety!u. Izomer /-/ ma [ofo80 = -7,2° /c, 0,6% w 0,26 N roztworze kwasu solnego w metanolu/ i izomer /+/ ma [cJd20· +=.6,1° /c, 0,35% w takim samym roztworze/.

Claims (4)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych dihydropirydyny o wzorze ogólnym 1, w którym R, i R2 mogą byó takie same lub różne i każdy oznaczagrupę alkilową, alkenylową lub alkoksyalkilową, z których każda zawiera do 6 atomów węgla, R i R4 mogą być takie same lub różne i każdy oznacza grupę alkilową zawierającą do 6 atomów węgla, pierścień benzenowy A jest niepodstawiony lub niesie jeden lub więcej dodatkowych podstawników wybranych spośród atomów chlorowca, grup cyjanowych, nitrowych, trifluorometylowych i alkilowych zawierających do 6 atomów węgla lub niesie podstawnik o wzorze = N-O-N = przyłączony w pozycji 5- lub 6- tworząc pierścień benzo-2,l,3-oksadiazolowy, Ar oznacza grupę fenylową, naftylową, tetrahydronaftylową, indanylową lub indenylową, która jest niepodstawiona lub niesie jeden lub więcej podstawników wybranych spośród atomów chlorowca, grup trifluorometylowych, hydroksylowych, aminowych, nitrowych, karbamoilowych i cyjanowych oraz alkilowych, alkenylowych, alkoksylowych alkenyloksylowych, alkoksyalkoksylowych, alkilotiolowych, alkanoilowych, karbamoiloalkilowych, alkanoiloaminoalkilokarbamoiloalkoksylowych i alkanoiloaminowych, z których każda zawiera do 6 atomów węgla i aryloalkoksylowych zawierających do 10 atomów węgla, lub Ar oznacza 5- lub
    6-członowy pierścień heterocykliczny zawierający 1,2 lub 3 heteroatomy wybrane spośród atomów tlenu, azotu i siarki, który jest nasycony lub nienasycony i jest niepodstawiony lub niesie jeden lub więcej podstawników wybranych z grup okso, atomów chlorowca, grup trifluorometylowych,
    153 857 fenylowych, ' morfolinowych oraz alkilowych i alkoksylowych, z których każda zawiera do 6 atomów węgla i aralkilowych zawierających do 12 atomów węgla i który to pierścień może być również skondensowany z pierścieniem benzenowym, przy czym Ar jest wówczas przyłączone do reszty cząsteczki albo w pierścieniu heterocyklicznym albo w skondensowanym pierścieniu benzenowym, p ma wartość 0 lub 1, X oznacza -O- lub -S-, a Y oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilenową lub alkenylenową, z których każda zawiera 2-12 atomów węgla i może być przerwana przez jedną lub dwie grupy wybrane spośród atomów tlenu /-O--/, siarki /-S-/, grup iminowych i podstawionych grup iminowych (NR5, w których R5 oznacza atom wodoru, grupę alkilową lub alkanoilową, z których każda zawiera do · 10 atomów węgla, grupę fenylową lub aralkilową zawierającą do 12 atomów węgla), grup fenylenowych, podstawionych grup fenylenowych, pirydylenowych, cykloalkilenowych zawierających do 6 atomów węgla, grup 1,4-piperazynodiylowych, 1,4-piperydynodiylowych i amidowych /-CONH- lub -NHCO-/; lub jej soli addycyjnych z kwasem, znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym 7, w którym A, R1, R2, R3, R4, X i Y mają wyżej podane znaczenie, a Z oznacza grupę ulegającą wypieraniu, poddaje się reakcji z aminą o wzorze ogólnym 8, w którym Ar i p mają wyżej podane znaczenie.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, źe stosuje się związki wyjściowe, w których R1 i R2 są takie same lub różne i oznaczają grupę alkilową zawierającą do 4 atomów węgla lub grupę allilową, R3 i r4 oznaczają grupy metylowe, pierścień benzenowy A jest niepodstawiony lub podstawiony grupą nitrową, Ar oznacza grupę fenylową niepodstawioną lub podstawioną jednym lub dwoma podstawnikami takimijak fluor, chlor, brom, grupa hydroksylowa, nitrowa, cyjanowa, alkilowa, alkenylowa, alkoksylowa, alkenyloksylowa i alkanoilowa, każda zawierająca do 4 atomów węgla albo Ar oznacza grupę l,4-benzodioksan-5-ylową, benzo[b]fur-7-ylową lub 4morfolino-l,2,5-tiadiazol-3-ylową, p jest równe 0 lub 1, X oznacza -O- lub -S-, Y oznacza grupę alkilenową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą do 8 atomów węgla, która ewentualnie może być przerwana jedną lub dwiema grupami, takimi jak tlen, grupa iminowa, fenylenowa lub amidowa /-CONH-/ lub Y oznacza grupę alkilenową o łańcuchu prostym, zawierającą do 6 atomów węgla.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związki wyjściowe, w których R1 i R2 są takie same lub różne i oznaczają grupę metylową lub etylową, R3 i r4 oznaczają grupy metylowe, pierścień benzenowy A jest podstawiony w pozycji 5 grupą nitrową, a łańcuch boczny pierścienia benzenowego A znajduje się w pozycji 2, Ar oznacza grupę fenylową niepodstwioną lub podstawioną jednym podstawnikiem takim, jak fluor, chlor, brom, grupa nitrowa, cyjanowa, allilowa, metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa, izopropoksylowa, alliloksylowa lub acetylowa w pozycji 2 albo Ar oznacza grupę l,4-benzodioksan-5-ylową, p jest równe 1, X oznacza -Ο-, Y oznacza grupę · alkilenową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającym do 8 atomów węgla, która ewentualnie może być przerwana jednym atomem tlenu lub grupą iminową albo jedną lub dwiema grupami amidowymi /-CONH-/ albo grupą fenylową albo grupą fenylenoksylową.
  4. 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że stosuje się związki wyjściowe, w których Y oznacza grupę -/CH2//C/CH3/2, gdzie m jest równe 2,3,4 lub 5.
    Wzór 1
    Wzór 2 — CH
    CONH(CH2^— (CH2)n-CCH2’rn 1^/
    Wzór 5
    153 857
    - (CH2)m
    O(CH2)n—
    H2NCH2CHOH(CH2O)p—Ar
    Wzór 8
    Wzór 9
    Wzór 10
    Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 100 egz. Cena 3000 zł
PL1986265252A 1985-02-11 1986-02-11 Procedure for the production of new derivatives of alkanolamine PL153857B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858503425A GB8503425D0 (en) 1985-02-11 1985-02-11 Alkanolamine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL265252A1 PL265252A1 (en) 1988-06-09
PL153857B1 true PL153857B1 (en) 1991-06-28

Family

ID=10574270

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1986257902A PL149828B1 (en) 1985-02-11 1986-02-11 Method of obtaining novel alkanol amine derivatives
PL1986265252A PL153857B1 (en) 1985-02-11 1986-02-11 Procedure for the production of new derivatives of alkanolamine

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1986257902A PL149828B1 (en) 1985-02-11 1986-02-11 Method of obtaining novel alkanol amine derivatives

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4873254A (pl)
EP (1) EP0194751B1 (pl)
JP (1) JPH0819100B2 (pl)
KR (1) KR860006443A (pl)
AU (1) AU5339486A (pl)
CS (1) CS273172B2 (pl)
DD (1) DD250533A5 (pl)
DE (1) DE3684803D1 (pl)
DK (1) DK66186A (pl)
ES (2) ES8802139A1 (pl)
FI (1) FI860621A (pl)
GB (2) GB8503425D0 (pl)
GR (1) GR860369B (pl)
HU (1) HU196179B (pl)
NO (1) NO860465L (pl)
NZ (1) NZ215083A (pl)
PH (1) PH22683A (pl)
PL (2) PL149828B1 (pl)
PT (1) PT82008B (pl)
SU (1) SU1590041A3 (pl)
ZA (1) ZA86967B (pl)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6112662A (ja) * 1984-06-28 1986-01-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体及びその製法
EP0276552A1 (en) * 1986-12-08 1988-08-03 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. 1,4-dihydropyridine derivatives and their production
GB9102031D0 (en) * 1991-01-30 1991-03-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Dihydropyridine compounds,and process for their preparation
WO2000005209A1 (en) * 1998-07-23 2000-02-03 Lin, Tong-Ho GUAIACOXYPROPANOLAMINES WITH α/β-ADRENERGIC BLOCKING ACTIVITY
CA2704199C (en) 2007-11-01 2016-01-19 Acucela Inc. Amine derivative compounds for treating ophthalmic diseases and disorders

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2228363A1 (de) * 1972-06-10 1974-01-03 Bayer Ag 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
GB1409865A (en) * 1973-02-13 1975-10-15 Science Union & Cie Dihydropyridines derivatives their preparation and pharmaceu tical compositions containing them
US4500527A (en) * 1983-06-22 1985-02-19 Usv Pharmaceutical Corporation Antihypertensive 4[(3-alkylamino-2-hydroxypropyl)-oxyiminomethyl phenyl]-1,4-dihydropyridines
JPS6112662A (ja) * 1984-06-28 1986-01-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体及びその製法

Also Published As

Publication number Publication date
ES8802139A1 (es) 1988-04-01
AU5339486A (en) 1986-08-14
JPS61233669A (ja) 1986-10-17
FI860621A0 (fi) 1986-02-11
PT82008B (pt) 1988-07-01
GB8503425D0 (en) 1985-03-13
ES557630A0 (es) 1988-07-01
DK66186D0 (da) 1986-02-11
DE3684803D1 (de) 1992-05-21
FI860621A (fi) 1986-08-12
ZA86967B (en) 1986-11-26
CS91186A2 (en) 1990-07-12
GR860369B (en) 1986-06-02
NO860465L (no) 1986-08-12
PL257902A1 (en) 1988-03-03
JPH0819100B2 (ja) 1996-02-28
SU1590041A3 (ru) 1990-08-30
PT82008A (en) 1986-03-01
EP0194751B1 (en) 1992-04-15
HUT40415A (en) 1986-12-28
DD250533A5 (de) 1987-10-14
HU196179B (en) 1988-10-28
NZ215083A (en) 1989-10-27
PL149828B1 (en) 1990-03-31
US4873254A (en) 1989-10-10
ES551844A0 (es) 1988-04-01
DK66186A (da) 1986-08-12
PL265252A1 (en) 1988-06-09
ES8802496A1 (es) 1988-07-01
KR860006443A (ko) 1986-09-11
EP0194751A1 (en) 1986-09-17
PH22683A (en) 1988-11-14
CS273172B2 (en) 1991-03-12
GB8602704D0 (en) 1986-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0266922B1 (en) Dihydropyridine derivatives, their preparation and their use
KR920005742B1 (ko) 약제학상 유용한 디하이드로피리디닐디카르복실레이트 아마이드 및 에스테르의 제조방법
KR880000180B1 (ko) 디하이드로 피리딘의 제조방법
US4937242A (en) 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof
WO1986004581A1 (en) Dihydropyridine alkanolamines
PL153857B1 (en) Procedure for the production of new derivatives of alkanolamine
US4814455A (en) Dihydro-3,5-dicarboxylates
EP0207674B1 (en) 1,4-dihydropyridine derivatives, their preparation and their pharmaceutical use
US4994476A (en) Dihydropyridin-3,5-dicarboxylates incorporating aryloxypropanolamine moieties
JPH05271208A (ja) １，４‐ベンゾチアゼピン誘導体
EP0194752A1 (en) Dihydropyridine alkanol amines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FI85491C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fosfonsyraderivat.
EP0194046A1 (en) Dihydropyridine alkanol amines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4147871A (en) Cyclohexanetetrol derivatives
EP0194047A1 (en) Dihydropyridine alkanol amines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CS273180B2 (en) Method of dihydropyridine derivatives production
NO860463L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av dihydropyridinderivater med antihypertensive egenskaper.
JPH07165715A (ja) ジヒドロピリジン化合物およびその製造方法