NO860465L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkanolaminderivater. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkanolaminderivater.

Info

Publication number
NO860465L
NO860465L NO860465A NO860465A NO860465L NO 860465 L NO860465 L NO 860465L NO 860465 A NO860465 A NO 860465A NO 860465 A NO860465 A NO 860465A NO 860465 L NO860465 L NO 860465L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
carbon atoms
hydroxy
formula
dihydro
dicarboxylate
Prior art date
Application number
NO860465A
Other languages
English (en)
Inventor
Rodney Brian Hargreaves
Bernard Joseph Mcloughlin
Stuart Dennett Mills
Original Assignee
Ici Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Plc filed Critical Ici Plc
Publication of NO860465L publication Critical patent/NO860465L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/44—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye alkanolamin-derivater, spesielt nye dihydropyridin-derivater som har antihypertensive egenskaper.
Det er kjent en rekke 2,6-dialkyl-4-aryl-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylat-derivater som inhiberer bevegelsen av kalsiumioner i det kardiovaskulære system hos varmblodige dyr, og som derved frembringer en antihypertensiv effekt. Den mest benyttede av disse er nifedipin, som er dimetyl-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-o-nitrofenylpyridin-3,5-dikarboksylat.
Det er også kjent mange 1-aryloksy-3-aminopropan-2-ol-derivater som har blokkerende virkninger på beta-adrenerge reseptorer og som også frembringer en antihypertensiv effekt.
To av de mest benyttede av disse er propranolol og atenolol,
som er henholdsvis 1 -(naft-1-yloksy)- og 1-p-karbamoylmetyl-fenoksy-3-isopropylaminopropan-2-ol.
Det eneste beskrevne forsøk på å kombinere disse to kjemiske struktur-typer til ett molekyl, er beskrevet av Merck-forskere i Journal of Medicinal Chemistry, 1981, Vol. 24,
s. 628-631, hvor en 3-amino-2-hydroksypropoksy-substituent ble innført i 4-aryl-substituenten av et 4-aryl-1,4-dihydropyridin-derivat, men uten særlig hell med hensyn til å oppnå en forbindelse med antihypertensive egenskaper av den type forfatterne var ute etter.
Senere, men etter prioritetsdatoen for foreliggende oppfinnelse, er det i US-patent 4500527, beskrevet lignende forbindelser hvor 3-amino-2-hydroksypropoksy-substituenten er bundet til 4-aryl-substituenten ved gruppen -CH=N-, idet slike forbindelser påstås å ha antihypertensive og beta-adrenerge blokkerende egenskaper.
Vi har nå funnet at forbindelser med brukbar antihypertensiv virkning kan oppnås ved hensiktsmessig kombinasjon av en 3-aryloksy-2-hydroksypropylamino-del med en 1,4-dihydropyridin-del.
I henhold til foreliggende oppfinnelse tilveiebringes et dihydropyridin med formelen:
hvor R 1 og R 2, som kan være like eller forskjellige, hver er alkyl, alkenyl eller alkoksyalkyl med opp til 6 karbonatomer; R 3 og R 4, som kan være like eller forskjellige, hver er alkyl med opp til 6 karbonatomer; benzenring A har én eller flere ytterligere substituenter valgt fra halogen, cyano, nitro, trifluormetyl og alkyl med opp til 6 karbonatomer, eller har substituenten knyttet til 5- og 6-stillingene (dvs. under dannelse av en benzo-2,1,3-oksadiazolkjerne): Ar er fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indanyl eller indenyl som er usubstituert eller har én eller flere substituenter valgt fra halogen, trifluormetyl, hydroksy, amino, nitro, karbamoyl og cyano, og alkyl, alkenyl, alkoksy, alkenyloksy, alkoksyalkoksy, alkyltio, alkanoyl, karbamoylalkyl, alkanoylamino-alkylkarbamoylalkoksy og alkanoylamino som hver har opp til 6 karbonatomer, og arylalkoksy med opp til 10 karbonatomer;
Ar er én 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring inneholdende 1,
2 eller 3 heteroatomer valgt fra oksygen, nitrogen og svovel, hvor ringen er mettet eller umettet og eventuelt har én eller flere substituenter valgt fra okso, halogen, trifluormetyl, fenyl og morfolino, og alkyl og alkoksy med opp til 6 karbonatomer, og arylalkyl med opp til 12 karbonatomer, og hvor ringen også kan være kondensert til en benzenring, idet Ar er knyttet til resten av molekylet fra den heterocykliske ring eller fra den kondenserte benzenring;
p er 0 eller 1;
X er -0- eller -S-;
Y er en rett eller forgrenet alkylenkjede med 2-12 karbonatomer som eventuelt kan være avbrutt med én eller to grupper valgt fra oksygen (-0-), svovel (-S-), imino og substituert imino (-NR 5 hvor R 5 er hydrogen, alkyl eller alkanoyl som hver har opp til 10 karbonatomer, fenyl eller aralkyl med opp til 12 karbonatomer), fenylen, substituert fenylen, pyridylen, cykloalkylen med opp til 6 karbonatomer, 1,4-piperazindiyl, 1,4-piperidindiyl og amido (-C0NH- eller -NHC0-) grupper;
eller et syreaddisjonssalt derav.
Dihydropyridin-derivatet fremstillet i henhold til oppfinnelsen kan ha minst to asymmetriske karbonatomer, nemlig karbonatomet på -CHOH-gruppen i alkanolaminkjeden og, når R1
2 3 4
og R , eller R og R , er forskjellige, karbonatomet i dihydro-pyridinkjernens 4-stilling, og kan derfor forekomme i racemiske og optisk aktive former. Det er underforstått at denne oppfinnelse omfatter både den racemiske form av dihydropyridin-derivatet og enhver optisk aktiv form som er i besittelse av antihypertensiv virkning. Hvorledes en racemisk forbindelse spaltes i optisk-aktive former og hvorledes den antihypertensive virkning av disse former bestemmes, antas å være alminnelig kjent. Den beta-adrenerge blokkerende virkning er i alminnelighet størst i den optisk-aktive form som har "S" absolutt konfigurasjon av den nevnte -CHOH-gruppe i alkanolaminkjeden når p er 1, og "R" absolutt konfigurasjon når p er 0.
1 2 3 4 5
En passende betydning for R , R , R , R , R eller en substituent i benzenring A eller Ar når disse grupper er alkyl, er for eksempel metyl, etyl, isopropyl eller isobutyl.
En passende betydning for R eller for en substituent i
Ar når den er alkenyl, er for eksempel allyl.
En passende betydning for R 1 eller R 2 når de står for alkoksyalkyl, er for eksempel metoksyetyl, etoksyetyl eller propoksyetyl.
En passende halogensubstituent i benzenringen A eller i Ar, er for eksempel fluor, klor eller brom.
En passende betydning for alkoksy, alkenyloksy, alkoksyalkoksy, alkyltio, karbamoylalkyl, alkanoylaminoalkyl-karbamoylalkoksy, alkanoylamino eller arylalkoksysubstituenten 1 Ar, er for eksempel metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, allyloksy, metoksyetoksy, metyltio, karbamoylmetyl, N-(2-acetamidoetyl)-karbamoylmetoksy, acetamido eller benzyloksy.
En passende betydning for R 5 når den er alkanoyl, eller for en alkanoylsubstituent i Ar, er for eksempel formyl, acetyl, eller,benzoyl.
En passende betydning for R 5 nar den er aralkyl, eller for en aralkylsubstituent i Ar, er for eksempel benzyl.
En passende betydning for Ar når den er en heterocyklisk enkeltring eller benzokondensert ring, er for eksempel 4-morfolino-1,2,5-tiadiazol-3-yl, 1-metyl-4-indolyl, 2-okso-1,2,3,4-tetrahydro-5-kinolyl, 4-indolyl, 4-karbazolyl, 4-benzo[b]tienyl, 7-benzo[b]furanyl, 5-benzo[1,4]dioksanyl eller 3-cyano-2-pyridyl.
En passende betydning for Y er for eksempel et rettkjedet alkylen med formelen (~CH2)n-'nvor n er et heltall fra 2 til 12;
eller -(CH0) C(CH,).,-; eller -CH0CH=CHCH0-;
2 m 3 2 2 2
eller -(CH2)m-NH-(CH2)n- eller -(CH2)mNHCH2C(CH3)2~eller -(CH2)m~N(CH3)-(CH2)n~eller -(CH2)m~0(CH2)n~
eller
eller -(CH^) -CONH-(CH9) - hvor m og n, som kan være like eller forskjellige, hver er 2, 3, 4 eller 5; 12 12 eller A -CONH-A -CONH-(CH2) , hvor A og A , som kan være like eller forskjellige, hver er (CH2)m, hvor m er 1 eller 2, eller -C(CH3)3~, og hvor n er 2 eller 3; eller
eller -CH2CONH(CH2)n~hvor n er 2, 3, 4 eller 5; eller
eller
og hvor m og n, som kan være like eller forskjellige, hver er 1, 2, 3 eller 4 og hvor dobbeltbindingene i den karbocykliske ring er valgfrie (dvs. cykloheksylen-bis-alkylen eller fenylen-bis-alkylen).
Et passende syreaddisjonssalt av dihydropyridin-derivatet fremstillet i henhold til oppfinnelsen, er for eksempel hydro-klorid, hydrobromid, fosfat eller sulfat, eller et salt av en organisk syre, for eksempel oksalat, laktat, succinat, tartrat, acetat, salicylat, citrat, benzoat, beta-naftoat eller adipat.
Et foretrukket dihydropyridin-derivat i henhold til oppfinnelsen har den ovenfor angitte formel, hvor R 1 og R 2, som kan være like eller forskjellige, hver er alkyl med opp til 3 4 4 karbonatomer eller allyl, R og R er begge metyl, benzenring A er usubstituert eller har en nitrosubstituent, Ar er fenyl som er usubstituert eller har én eller to substituenter valgt fra fluor, klor, brom, hydroksy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkoksy, alkenyloksy og alkanoyl, hver med opp til 4 karbonatomer, eller Ar er 1,4-benzodioksan-5-yl, benzo[b]fur-7-yl eller 4-morfolino-1,2,5-tiadiazol-3-yl, hvor p er 0 eller 1,
X er -0- eller -S- og Y er en rett eller forgrenet alkylenkjede med opp til 8 karbonatomer som eventuelt kan være avbrutt med én eller to grupper valgt fra oksygen, imino, fenylen og amido (-C0NH-) grupper, eller Y er rettkjedet alkylen med opp til
6 karbonatomer, eller et syreaddisjonssalt derav.
Et særlig foretrukket dihydropyridin-derivat fremstillet
i henhold til oppfinnelsen, har den ovenfor angitte formel hvor R 1 og R 2, som kan være like eller forskjellige, hver er metyl eller etyl, R 3 og R 4 er begge metyl, benzenring A har en nitrosubstituent i 5-stillingen og sidekjeden i benzenring A er i 2-stilling, Ar er fenyl som er usubstituert eller har en enkelt fluor-, klor-, brom-, nitro-, cyano-, allyl-, metoksy-,
etoksy-, propoksy-, isopropoksy-, allyloksy- eller acetylsubstituent i 2-stillingen, eller Ar er 1,4-benzodioksan-5-yl, hvor p er 1 , X er -0- og Y er en rett eller forgrenet alkylenkjede med opp til 8 karbonatomer som eventuelt kan være avbrutt med en oksygen- eller iminogruppe, eller en eller to amido-(CHOH)-grupper, eller en fenylengruppe, eller en fenylen-oksy-gruppe, eller et syreaddisjonssalt derav.
Bestemte dihydropyridin-derivater fremstillet i henhold til oppfinnelsen fremgår av de senere følgende eksempler.
Av disse er følgende forbindelser foretrukket: dietyl-4-[2-(N-tN-[2-(3-o-cyanofenoksy-2-hydroksypropyl-amino)etyl]karbamoylmetyl]karbamoylmetoksy-5-nitrofenyl]-1,4-dihydro-2,6-dimetylpyridin-3,5-dikarboksylat;
dietyl-4-[2-[4-(3-o-cyanofenoksy-2-hydroksypropylamino)-butoksy]-5-nitrofenyl]-1,4-dihydro-2,6-dimetylpyridin-3,5-dikarboksylat;
dimetyl-1,4-dihydro-4-[2-[4-(2-hydroksy-3-fenoksypropyl-amino)butoksy]-5-nitrofenyl]-2,6-dimetylpyridin-3,5-dikarboksylat og de korresponderende (2-hydroksy-3-o-metoksy-fenoksypropylamino)-, (3-o-etoksyfenoksy-2-hydroksypropyl-amino)- og (2-hydroksy-3-o-propoksyfenoksypropylamino)-analoger derav;
dimetyl-1,4-dihydro-4-[2-[3-(2-hydroksy-3-fenoksypropyl-amino) -3-metylbutoksy]-5-nitrofenyl]-2,6-dimetylpyridin-3,5-dikarboksylat;
dimetyl-1,4-dihydro-4-(2-[3-[2-(2-hydroksy-3-o-metoksy-fenoksypropylamino)etoksy]benzyloksy]-5-nitrofenyl) -2,6-dimetylpyridin-3,5-dikarboksylat;
etyl-mety1-1,4-dihydro-4-[2-[4-(2-hydroksy-3-o-metoksy-fenoksypropylamino)butoksy]-5 -nitrofenyl]-2,6-dimetylpyridin-3,5-dikarboksylat: og
dimetyl-1,4-dihydro-4-[2-[4-(2-hydroksy-3-o-metoksy-fenoksypropylamino)but-trans-2-enyloksy]-5-nitrofenyl]-2,6-dimetylpyridin-3,5-dikarboksylat; og spesielt deres (S) enan-tiomerer i forhold til det asymmetriske karbonatom i 2-stilling til (2-hydroksy-3-(eventuelt-substituerte)fenoksypropylamino) - gruppen.
Dihydropyridin-derivatene kan i henhold til oppfinnelsen fremstilles ved en hvilken som helst kjemisk prosess som egner
seg for fremstilling av analoge kjemiske forbindelser.
En foretrukket fremgangsmåte for fremstilling av et dihydropyridin-derivat fremstillet i henhold til oppfinnelsen, består i omsetning av et amin med formelen:
12 3 4 hvor A, R , R , R , R , X og Y har de ovenfor angitte betydninger, med et epoksyd med formelen:
hvor Ar og p har de ovenfor angitte betydninger, eller, når p er 0, omsetning av epoksydet med et halogenketon med formelen:
hvor Ar har den ovenfor angitte betydning og Hal står for en halogengruppe, for eksempel brom, hvorpå det oppnådde aminoketon reduseres, for eksempel med natriumborhydrid.
Omsetningen kan foretas i et alkoholisk fortynnings-eller oppløsningsmiddel, for eksempel i isopropanol, ved temperaturer opp til kokepunktet for dette.
En annen foretrukket fremgangsmåte for fremstilling av et dihydropyridin-derivat hvor gruppen -Y- er alkylen med de ovenfor angitte avbrudd, består i å forene de to molekyl-delene i avbruddsstedet for Y. Når for eksempel Y er alkylen avbrutt av en amidogruppe -CONH-, omfatter fremgangsmåten reaksjonen av en syre med formelen:
12 3 4 hvor A, R , R , R , R og X har de ovenfor angitte betydninger, eller et aktivert derivat derav, med et amin med formelen:
hvor Ar og p har de ovenfor angitte betydninger, og hvor Y 1 og
2 12
Y er valgt slik at -Y -CONH-Y - har den betydning som ovenfor er angitt for Y.
En tredje fremgangsmåte for fremstilling av et dihydropyridin i henhold til oppfinnelsen, består i omsetning av en forbindelse med formelen:
12 3 4 hvor A, R , R , R , R , X og Y har de ovenfor angitte betydninger og Z står for en substituerbar gruppe, med et amin med formelen:
hvor Ar og p har de ovenfor angitte betydninger.
Z kan for eksempel være halogen, for eksempel en brom-eller eller klorgruppe, eller en sulfonyloksygruppe, for eksempel en metansulfonyloksy- eller p-toluensulfonyloksy-gruppe .
En fjerde fremgangsmåte for fremstilling av et dihydropyridin, består i omsetning av et aldehyd med formelen:
hvor A, X, Y, Ar og p har de ovenfor angitte betydninger, med et amxnokrotonat med formelen: 1 3 hvor R og R har de ovenfor angitte betydninger, og et ketosyre-derivat med formelen:
2 4
hvor R og R har de ovenfor angitte betydninger.
Prosessen kan foretas i et fortynnings- eller oppløsnings-middel ved de høyere temperaturer som vanligvis benyttes for Hantszch-syntesen av dihydropyridiner. Det er underforstått
12 3 4
at når R og R er like og R og R er like, kan aminokrotonatet erstattes med en passende mengde av ketosyre-derivatet sammen med et ammoniumsalt, for eksempel ammoniumacetat.
Som nevnt ovenfor har dihydropyridin-derivatene fremstillet i henhold til oppfinnelsen, antihypertensiv virkning. Dette fremgår av forbindelsens evne til å redusere blodtrykket til en spontant hypertensiv rotte eller en rotte som er hypertensiv som følge av behandling med deoksykortikosteronacetat, eller til en hund som er gjort hypertensiv ved Goldblatfs teknikk ved unilateral nefrektomi og tilstramming av den kontralaterale nyre. Dette er standardtester som benyttes for å påvise anti-
hypertensive virkninger av medikamenter.
Noen av de nye dihydropyridin-derivatene har beta-adrenerge blokkerende egenskaper, noen har blokkerende virkning på den langsomme kalsiumione-kanal og noen, deriblant et foretrukket dihydropyridin-derivat, har begge virkninger. Beta-adrenerg blokkerende virkning kan demonstreres in vivo ved forbindelsens evne til å inhibere isoprenalin-indusert tachykardi hos rotte eller katt, eller in vitro på et marsvin-atrium ved å forskyve dose-resons-kurven overfor isoprenalin mot høyre. Blokkerende virkning av den langsomme kalsiumione-kanal kan demonstreres in vitro ved forbindelsens evne til å redusere spontan kontraksjon i et portvene-preparat fra rotte. Også disse utgjør standardtester som benyttes for å påvise de angitte virkninger.
På grunn av de beta-adrenerge og/eller kalsium-kanal blokkerende egenskaper kan et dihydropyridin fremstillet i henhold til oppfinnelsen også være egnet ved behandling av hjertelidelser så som angina pectoris og hjertearytmier.
Ved dihydropyridin-derivat-doser som gir effektiv antihypertensiv aktivitet hos rotte eller hund, kan det ikke iakttas symptomer på toksisitet.
Dihydropyridin-derivatene kan gis til varmblodige dyr, innbefattet mennesket, i form av et farmasøytisk preparat som inneholder minst ett av de nye dihydropyridin-derivater, eller et syreaddisjonssalt derav, som virkestoff, sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynnings- eller bæremiddel.
Egnede preparater utgjøres for eksempel av tabletter, kapsler, vandige eller oljebaserte oppløsninger eller suspensjoner, dispergerbare pulvere, spray- eller aerosol-formuleringer.
De farmasøytiske preparatene kan foruten dihydropyridin-derivatet, inneholde ett eller flere medikamenter valgt blant sedativer, for eksempel fenobarbiton, meprobamat, klorpromazin, og de sedative benzodiazepinmedikamenter, for eksempel klor-diazepoksyd og diazepam; vasodilaterende midler, for eksempel glyceryl-trinitrat, pentaerytritol-tetranitrat, isosorbid-dinitrat og hydralazin; diuretika, for eksempel klortalidon, bendrofluazid, hydroklortiazid og klortiazid; andre anti hypertensive midler, for eksempel reserpin, betanidin og guanetidin; hjertemembran-stabiliserende midler, for eksempel kinidin; midler anvendt ved behandling av Parkinson's sykdom og andre muskelskjelvinger, for eksempel benzhexol; kardio-toniske midler, for eksempel digitalispreparater og alfa-adrenerge blokkerende midler, for eksempel fentolamin.
Ved behandling av hjertelidelser, for eksempel angina pectoris og hjertearytmier, eller ved behandling av human hypertensjon, gis dihydropyridin-derivatene i en total peroral dagsdose på mellom 20 mg og 600 mg, eller i en intravenøs dose på mellom 1 mg og 20 mg.
Foretrukne orale doseringsformer er tabletter og kapsler som inneholder 10-100 mg, fortrinnsvis 10-50 mg, virkestoff. Foretrukne intravenøse doseringsformer er sterile oppløsninger av dihydropyridin-derivatet eller et ugiftig syreaddisjonssalt derav, med et virkestoff-innhold på 0,05-1 % vekt/volum, fortrinnsvis 0,1 % vekt/volum.
Eksempel 1
En blanding av N-[2-(3,5-dietoksykarbonyl-1,4-dihydro-2,6-dimetylpyrid-4-yl)-4-nitrofenoksyacetyl]glycin (1,01 g) , 1-(2-aminoetylamino)-3-o-cyano-fenoksypropan-2-ol) (0,47 g), 1-hydroksybenzotriazol (0,297 g), dicykloheksylkarbodiimid (0,4 53 g) og metylenklorid (50 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer, avkjølt til 0°C og filtrert, og det faste residuum ble vasket med iskald metylenklorid. Kombinasjonen av filtrat og vaskevæsker ble vasket med vandig 2N natriumbikarbonat-oppløsning, tørket og inndampet til tørrhet, hvorpå residuet ble renset ved hurtig-kromatografi (flash chromatography) på en silikagelkolonne (Merck 9385, 100 g) ved bruk av en blanding av etylacetat, metanol og konsentrert vandig ammonium-hydroksydoppløsning (80:20:3 volumdeler) som eluent. Produktet ble omrørt med etylacetat og blandingen filtrert, hvorved det ble oppnådd dietyl-4-[2-(N-[N-[2-(3-o-cyanofenoksy-2-hydroksy-propylamino)etyljkarbamoylmetyl]karbamoylmetoksy)-5-nitro-fenyl]-1,4-dihydro-2,6-dimetylpyridin-3,5-dikarboksylat,
smp. 194-197°C.
Glycin-derivatet som ble benyttet som utgangsmateriale,
ble fremstillet som følger:
En blanding av 2-(3,5-dietoksykarbonyl-1,4-dihydro-2,6-dimetylpyrid-4-yl)-5-nitrofenoksyeddiksyre (8 g), etylglycinat-hydroklorid (2,5 g) , 1-hydroksybenzotriazol (2,41 g) , dicykloheksylkarbodiimid (3,68 g) , trietylamin (2,48 ml) og metylenklorid (200 ml), ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer, avkjølt til 0°C og filtrert, hvorpå det faste residuum ble vasket med iskald metylenklorid. Kombinasjonen av filtrat og vaskevæsker ble vasket med vandig 2n natriumbikarbonatopp-løsning, tørket og inndampet til tørrhet og residuet ble krystallisert fra metanol. Det ble derved oppnådd dietyl-4-[2-(N-etoksykarbonylmetyl)karbamoylmetoksy-5-nitrofenyl]-1,4-dihydro-2,6-dimetylpyridin-3,5-dikarboksylat, smp. 203-206°C.
En blanding av en oppløsning av ovennevnte ester (4,5 g)
i etanol (150 ml) og vandig 3N natriumhydroksydoppløsning
(2,81 ml), ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer og inndampet til tørrhet under redusert trykk, hvoretter residuet ble fordelt mellom etylacetat (100 ml) og vandig 2N natriumbikarbonat-oppløsning (100 ml). Det faste residuum ble frafiltrert og filtratlagene ble separert. Det organiske lag ble ekstrahert to ganger med vandig 2N natriumbikarbonatoppløsning (50 ml hver gang) og de kombinerte vandige lag, vandige vaskevæsker og en oppløsning av det faste residuum i vann (200 ml) , ble surgjort med 2N saltsyre. Blandingen ble ekstrahert tre ganger med etylacetat (150 ml hver gang) og de kombinerte ekstraktene tørket og inndampet til tørrhet. Residuet besto av N-[2-(3,5-dietoksykarbonyl-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-pyrid-4-yl)-4-nitro-fenoksyacetyl]glycin, smp. 237-239°C.
Eksempel 2
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1 ble gjentatt ved å benytte en passende karboksylsyre og det passende 1-(2-amino-etylamino)-3-aryloksypropan-2-ol som utgangsmaterialer, hvorved forbindelsene beskrevet i den følgende tabell ble oppnådd som oljer. Forbindelsenes struktur ble bekreftet ved elementanalyse og protonmagnetisk resonansspektroskopi.
Utgangsmaterialene for de første tre forbindelsene ble fremstillet etter en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i annen del av Eksempel 1.
Mellomprodukter som blekarakterisertpå basis av smeltepunktet, har formelen:
De siste to forbindelsene i den andre tabell ovenfor, utgjorde mellomprodukter for den fjerde forbindelse i den første tabell og ble fremstillet ved først å omsette 5-nitrosalicylaldehyd (16,7 g) , natriumhydr id (2,64 gav en 50 % dispersjon i olje), etyl-4-brombutyrat (15,74 g) og dimetylformamid (200 ml) ved 100°C i 4 timer, og deretter omsette det oppnådde (1,5 g) 2-(3-etoksykarbonylpropoksy)-5-nitrobenz-aldehyd (smp. 61-62°C), etylacetoacetat (1,0 ml), ammoniumacetat (0,36 g) og pyridin (25 ml) ved 100°C i 5 timer.
Eksempel 3
En blanding av dimetyl-4-[2-(4-aminobutoksy)-5-nitro-fenyl]-1,4-dihydro-2,6-dimetylpyridin-3,5-dikarboksylat
(0,35 g), fenylglycidyl-eter (0,12 g) og isopropanol (10 ml), ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3,5 timer og deretter inndampet til tørrhet, hvorpå residuet ble renset ved hurtig-kromatografi på en silikagelkolonne (Merck 9385) ved bruk av en blanding av etylacetat, metanol og konsentrert vandig ammoniumhydroksyd (80:20:3 volumdeler) som eluent. Produktet ble krystallisert fra en blanding av etylacetat og petroleter (kp. 60-80°C), og det ble derved oppnådd dimetyl-1,4-dihydro-4-[2-[4-(2-hydroksy-3-fenoksypropylamino)butoksy]-5-nitro-fenyl]-2,6-dimetylpyridin-3,5-dikarboksylat, smp. 117-120°C.
Dimetylpyridin-3,5-dikarboksylatet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som føler: En omrørt blanding av 5-nitrosalicylaldehyd (8,36 g) , kaliumkarbonat (11,04 g), kaliumjodid (0,2 g), N-(4-brombutyl)-ftalimid (15,6 g) og dimetylformamid (120 ml) ble holdt ved 100°C i 48 timer og deretter avkjølt til romtemperatur.
Mettet vandig natriumkloridoppløsning (1200 ml) og etylacetat
(300 ml) ble tilsatt og blandingen ristet, hvorpå det faste residuum ble frafiltrert. Filtratlagene ble fraskilt og det vandige lag ekstrahert med etylacetat (200 ml), hvorpå de kombinerte etylacetatoppløsningene ble vasket tre ganger med mettet vandig natriumkloridoppløsning (100 ml hver gang), tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Kombinasjonen av residuum og frafiltrert faststoff ble krystallisert fra metanol og førte til 5-nitro-2-(4-ftalimidobutoksy)benzaldehyd, smp. 145-148°C.
En omrørt blanding av ovennevnte aldehyd (5,68 g), metyl-3-aminokrotonat (1,92 g), metylacetoacetat (1,79 g) og isopropanol (30 ml), ble kokt under tilbakeløpskjøling i 40 timer, avkjølt til romtemperatur og væsken avdekantert fra den bunnfelte gummi. Gummien ble omrørt med dietyleter og blandingen filtrert og væsken deretter holdt ved romtemperatur i 18 timer før filtrering. De kombinerte faste residuene ble krystallisert fra isopropanol, hvorved dimetyl-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-[2-(4-ftalimidobutoksy)-5-nitrofenyl]-pyridin-3,5-dikarboksylat, smp. 119-123°C, ble oppnådd.
En blanding av ovennevnte forbindelse (1,8 g), hydrazin-hydrat (1,8 ml) og etanol (35 ml) ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 18 timer, holdt ved romtemperatur i 18 timer og deretter filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet og residuet krystallisert fra etanol. Det ble derved oppnådd dimetyl-4-[2-(4-aminobutoksy)-5-nitrofenyl]-1,4-dihydro-2,6-dimetylpyridin-3,5-dikarboksylat, smp. 200-202°C.
Eksempel 4
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 3 ble gjentatt ved å benytte et passende 4-(2-aminohydrokarbyloksyfenyl)pyridin og det passende epoksyd som utgangsmaterialer, hvorved forbindelsene beskrevet i de følgende tabeller ble oppnådd. Dersom forbindelsene ikke var krystallinske og derfor ikke lot seg karakterisere gjennom sitt smeltepunkt, ble strukturen bekreftet ved elementanalyse, massespektroskopi og protonmagnetisk resonansspektroskopi.
Pyridindikarboksylatene som ble benyttet som utgangsmaterialer, ble fremstillet etter en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i annen del av Eksempel 3. De mellomprodukter og utgangsmaterialer som blekarakterisert vedderes smeltepunkter er vist i de følgende tabeller:
Aldehyd-mellomproduktet for forbindelsen hvor -Y- er -CH2CH2C(CH^)2~ble fremstillet ved å omsette 3-amino-3-metyl-butan-1-ol med ftalsyreanhydrid i dimetoksyetan under tilbake-løpsbetingelser, hvorpå vannet ble fjernet ved oppvarming med toluen i et Dean-Stark apparat og det oppnådde produkt ble omsatt med 2-klor-5-nitrobenzaldehyd i dimetylformamid i nærvær av natriumhydrid. Mellomproduktet for den forbindelse hvor -Y- er -CH2(1,3-fenylen)OCH2CH2CH2- ble fremstillet ved å omsette 5-nitrosalicylaldehyd med 3-acetoksybenzylklorid og deretter danne dihydropyridinet med metylacetoacetat og ammoniumacetat, hvorunder acetoksygruppen ble hydrolysert. Dimetyl-1,4-dihydro-4-[2-(m-hydroksybenzyloksy)-5-nitrofenyl]-2,6-dimetylpyridin-3,5-dikarboksylat har smp. 261-263°C.
Mellomproduktene for omsetning med 5-nitrosalicylaldehyd ved fremstilling av forbindelser hvor -Y- inneholder en etyl-benzyl- eller etoksybenzylgruppe, ble fremstillet ved reduksjon av det passende metylcyanometylbenzoat eller cyanometoksybenzo.at med diboran i tetrahydrofuranoppløsning, hvorpå den oppnådde aminoforbindelse ble omsatt med ftalsyreanhydrid ved 100°C og deretter, også ved 100°C, med fosfortribromid. De forskjellige karakteriserte mellomprodukter har følgende smeltepunkter: 4-(2-aminoetyl)benzylalkohol-hydroklorid, smp. 160-162°C. 3- (2-aminoetyl)benzylalkohol-hydroklorid, smp. 115-118°C. 2- (2-aminoetyl)benzylalkohol-hydroklorid, smp. 103-104°C. 4- (2-aminoetoksy)benzylalkohol, smp. 92-94°C.
3- (2-aminoetoksy)benzylalkoholhydroklorid, smp. 143-145°C. 4- (2-ftalimidoetyl)benzyl-bromid, smp. 158-161°C. 3-(2-ftalimidoetyl)benzyl-bromid, smp. 93-94°C.
2- (2-ftalimidoetyl)benzyl-bromid, smp. 140-141°C. 3- (2-ftalimidoetoksy)benzyl-bromid, smp. 116-117°C. 4- (2-ftalimidoetoksy)benzyl-klorid, smp. 109-112°C
(fremstillet ved omsetning med mesylklorid og trietylamin i stedet for fosfortribromid).
Aldehyd-mellomproduktet for forbindelsen hvor -Y- er
-(CH2)3NHCH2C(CH3)2~ble fremstillet på tilsvarende måte som beskrevet i annen del av Eksempel 6, ved å gå ut fra 5-nitrosalicylaldehyd og 1,3-diklorpropan, hvoretter det oppnådde
aldehyd ble omsatt med metylacetoacetat og ammoniumacetat og det derved oppnådde dimetyl-4-[2-(3-klorpropoksy)-5-nitrofenyl]-1,4-dihydro-2,6-dimetylpyridin-3,5-dikarboksylat (smp. 19 5-197°C etter krystallisasjon fra dietyleter) ble tilslutt omsatt med 2-amino-2-metylpropylamin.
Aldehyd-mellomproduktet for forbindelsen hvor -X- er -S-, ble fremstillet fra 2-klor-5-nitrobenzaldehyd (0,93 g), 3-ftalimidopropyltiol (1,105 g), natriumhydrid (0,24 g av en 50 % dispersjon i olje) og dimetylformamid (25 ml) ved romtemperatur. 5-nitro-2-(3-ftalimidopropyltio)benzaldehyd har smp. 166-168°C etter krystallisasjon fra etylacetat. Tiolet (smp. 47-49°C) ble fremstillet fra 3-brompropylftalimid og tiourea i kokende etanol med påfølgende hydrolyse av det oppnådde 3-ftalimidopropylisotiouroniumbromid (smp. 228-229°C)
i kokende vandig 10 % natriumkarbonatoppløsning.
Eksempel 5
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 3 ble gjentatt ved å benytte enten S-(+)- eller R-(-)-1-fenyloksiran i stedet for fenylglycidyleter. Strukturen av de resulterende oljeaktige forbindelser ble bekreftet ved elementanalyse, massespektroskopi og protonmagnetisk resonansspektroskopi som henholdsvis: (R)-(-)-dimetyl-1,4-dihydro-4-[2-[4-(2-hydroksy-2-fenyletyl-amino)butoksy]-5-nitrofenyl]-2,6-dimetylpyridin-3,5-dikarboksylat [a]§<5>= -9,9° (2 % i metanol);
og den korresponderende (S)-(+)-isomer, [a]^ = +10,35°
(2 % i metanol).
Eksempel 6
En smeltet blanding av 1-amino-3-fenoksypropan-2-ol
(6,68 g) og dimetyl-4-[2-(4-klorbutoksy)-5-nitrofenyl]-1,4-dihydro-2,6-dimetylpyridin-3,5-dikarboksylat (9,05 g), ble omrørt ved 125-135°C i 30 minutter, avkjølt og oppløst i varm metylenklorid (100 ml). Blandingen ble filtrert og filtratet vasket suksessivt to ganger med vandig 10 % natriumbikarbonat-oppløsning og én gang med vann (50 ml hver gang), tørket og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved hurtig-kromatografi på en silikagelkolonne (Merck 9385) ved bruk av en
blanding av etylacetat, metanol og vandig ammoniumhydroksyd-oppløsning (spesifikk vekt 0,88) (90:10:3 volumdeler) som eluent. Produktet ble krystallisert fra en blanding av etylacetat og petroleter (kp. 60-80°C) hvorved dimetyl-1,4-dihydro-4-[2-[4-(2-hydroksy-3-fenoksypropylamino)butoksy]-5-nitro-fenyl]-2,6-dimetylpyridin-3,5-dikarboksylat, smp. 122-124°C, ble oppnådd.
Dimetyl-pyridin-3,5-dikarboksylatet (smp. 204-206°C) som ble benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd ved en fremgangsmåte tilsvarende den som er beskrevet i annen del av Eksempel 3, ved å gå ut fra 5-nitrosalicylaldehyd (16,7 g), kaliumkarbonat (13,8 g), 1,4-diklorbutan (25,4 g) og dimetylformamid (300 ml). Det derved oppnådde 2-(4-klorbutoksy)-5-nitrobenzaldehyd (3,0 g, smp. 51-52°C), ble videre omsatt med metylacetoacetat (2,7 g), ammoniumacetat (1,0 g) og etanol (30 ml) (ammoniumacetat og del av metylacetoacetatet er like-verdig med metyl-3-aminokrotonat).
Den ovenfor beskrevne fremgangsmåte ble gjentatt ved å bruke en passende pyridin-3,5-dikarboksylatester og den passende 1-amino-3-aryloksypropan-2-ol som utgangsmaterialer. Dette førte til forbindelsene beskrevet i den følgende tabell:
(-)-isomeren ble oppnådd ved å benytte (+)-1-amino-3-fenoksypropan-2-ol som utgangsmateriale og (+)-isomeren ble oppnådd ved å benytte (-)-1-amino-3-fenoksypropan-2-ol som utgangsmateriale.
Fotnote 3 Etyl-4-[2-(4-klorbutoksy)-5-nitrofenyl]-1,4-dihydro-5-metoksykarbonyl-2,6-dimetylpyridin-3-karboksylat (smp. 157-158°C) benyttet som utgangsmateriale, ble fremstillet fra 2-(4-klorbutoksy)-5-nitrobenzaldehyd (0,6 g), etylacetoacetat (0,3 g), metyl-3-aminokrotonat (0,27 g) og etanol (40 ml) etter en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i tredje avsnitt i Eksempel 3.
Fotnote 4 Reaksjonen ble utført i dimetylformamidoppløsning ved 100°C i 3 timer, og pyridin-utgangsmaterialet var dimetyl-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-[5-nitro-2-[(2-tosyloksyetoksy)-etoksy]fenyl]pyridin-3,5-dikarboksylat, som ble fremstillet fra 5-nitrosalicylaldehyd (0,83 g) , kaliumkarbonat (1,1 g) bis-2-tosyloksyetyleter (2,28 g) og dimetylformamid (20 ml), hvoretter den oppnådde aldehyd (0,56 g) ble omsatt med metyl-acetoacetat (3,5 g), ammoniumacetat (0,12 g) og isopropanol (10 ml) .
Fotnote 5 Utgangsmaterialet dimetyl-4-[2-[4-(4-klorbutoksy]-5-nitrofenyl]-1,4-dihydro-2,6-dimetylpyridin-3,5-dikarboksylat (smp. 143-144°C etter krystallisasjon fra etanol) ble fremstillet som beskrevet ovenfor i 2. avsnitt ved å benytte bis-4-klorbutyleter i stedet for 1,4-diklorbutan.
Fotnote 6 Propanol-utgangsmaterialet var 1-(2-aminoetylamino)-3-fenoksypropan-2-ol.
Fotnote 7 Utgangsmaterialet, dimetyl-4-[2-(4-klorbut-cis-2-enyloksy)-5-nitrofenyl]-1,4-dihydro-2,6-dimetylpyridin-3,5-dikarboksylat (smp. 181-183°C etter krystallisasjon fra etanol), ble fremstillet som beskrevet i 2. avsnitt ovenfor, ved å benytte 1,4-diklor-cis-but-2-en i stedet for 1,4-diklorbutan., Mellomproduktet 2-(4-klorbut-cis-2-enyloksy)-5-nitro-benzaldehyd har smp. 56-57°C.
De øvrige pyridin-utgangsmaterialene ble fremstillet som beskrevet i 2. avsnitt ovenfor, ved å benytte en passende acetoacetat-ester i stedet for metyl-acetoacetat. Diallyl-4-[2-(4-klorbutoksy)-5-nitrofenyl]-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-pyridin-3,5-dikarboksylat har smp. 144-146°C og den korresponderende diisobutyl-forbindelse har smp. 141-151°C.
Eksempel 7
En oppløsning av (±)-dimetyl-1,4-dihydro-4-[2-[4-(2-hydroksy-3-fenoksypropylamino)butoksy]-5-nitrofenyl]-2,6-dimetylpyridin-3,5-dikarboksylat (Eksempel 3; 0,01 g) i metanol (1 ml) ble injisert i en høytrykks væskekromatografi-kolonne (25 cm x 2,12 cm) inneholdende silika ("Zorbax"-kvalitet) som på forhånd var stabilisert med en blanding av isopropanol og heksan (58:42 volumdeler) som inneholdt oppløst (+)-vinsyre (0,01 molar) og pyridin (0,05 volumprosent). Kolonnen ble eluert med den samme stabiliserende oppløsnings-middelblanding og produktet registrert ved UV-absorbsjon ved 300 nm. De to adskilte produktene fra to slike elueringer ble kombinert hver for seg og fordelt mellom etylacetat (15 ml) og mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning (20 ml). Det organiske lag ble fraskilt, vasket to ganger med mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørket og inndampet til tørrhet. I form av oljer ble det derved oppnådd: (a) som først eluerende mindre polar isomer, (-)-dimetyl-1,4-dihydro-4-[2-[4-(2-hydroksy-3-fenoksypropylamino)butoksy]-5-nitrofenyl]-2,6-dimetylpyridin-3,5-dikarboksylat, [a]o° -11,1°
(c, 0,87 % i en 0,26N oppløsning av saltsyre i metanol); og (b) som den neste eluerende mer polare isomer, den korresponderende (+)-isomer. [cx]d° = + 11,6° (c, 0,47 % i en 0,2 6N oppløsning av saltsyre i metanol).
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor ble gjentatt for å separere isomerene av ( t)-dimetyl-1,4-dihydro-4-[2-[4-(2-hydroksy-3-o-metoksyfenoksypropylamino)butoksy]-5-nitrofenyl]-2,6-dimetylpyridin-3,5-dikarboksylat, hvorav (-)-isomeren har [a]p^= -7,2° (c, 0,6 % i en 0,26N oppløsning av saltsyre i metanol) og (t) -isomeren har [cx]d^= +6,1° (c, 0,35 % i den samme oppløsningen).

Claims (6)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive dihydropyridiner med formelen:
hvor R 1 og R 2, som kan være like eller forskjellige, hver er alkyl, alkenyl eller alkoksyalkyl hver med opp til 6 karbonatomer ; R 3 og R 4, som kan være like eller forskjellige, hver er alkyl med opp til 6 karbonatomer; benzenring A er usubstituert eller har én eller flere ytterligere substituenter valgt fra halogen, cyano, nitro, trifluormetyl og alkyl med opp til 6 karbonatomer, eller har substituenten
knyttet til 5- og 6-stillingene (dvs. under dannelse av en benzo-2,1,3-oksadiazol-kjerne) ; Ar er fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indanyl eller indenyl som er usubstituert eller har én eller flere substituenter valgt fra halogen, trifluormetyl, hydroksy, amino, nitro, karbamoyl og cyano, og alkyl, alkenyl, alkoksy, alkenyloksy, alkoksyalkoksy, alkyltio, alkanoyl, karbamoylalkyl, alkanoyl-aminoalkylkarbamoylalkoksy, og alkanoylamino hver med opp til 6 karbonatomer, og arylalkoksy med opp til 10 karbonatomer; eller Ar er en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring inneholdende 1, 2 eller 3 heteroatomer valgt fra oksygen, nitrogen og svovel, hvor ringen er mettet eller umettet eller har én flere substituenter valgt fra okso, halogen, trifluormetyl, fenyl og morfolino, og alkyl og alkoksy hver med opp til 6 karbonatomer, og arylalkyl med opp til 12 karbonatomer, og hvor ringen også kan være kondensert til en benzenring, Ar er knyttet til resten av molekylet enten fra den heterocykliske ring eller fra den kondenserte benzenring; p er 0 eller 1; X er -0- eller -S-; Y er en rettkjedet eller forgrenet alkylen- eller alkenylenkjede hver med 2-12 karbonatomer som eventuelt kan være avbrutt med én eller to grupper valgt fra oksygen (-0-), svovel (-S-), imino og substituert imino (-NR 5 hvor R 5 er hydrogen, alkyl eller alkanoyl hver med opp til 10 karbonatomer, fenyl eller aralkyl med opp til 12 karbonatomer), fenylen, substituert fenylen, pyridylen, cykloalkylen med opp til 6 karbonatomer, 1,4-piperazindiyl, 1,4-piperidindiyl og amido (-CONH- eller -NHCO-) grupper; eller et syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved(a) omsetning av et amin med formelen:
12 3 4 hvor A, R , R , R , R , X og Y har de ovenfor angitte betydninger, med et epoksyd med formelen:
hvor Ar og p har de ovenfor angitte betydninger, eller, når p er 0, med et halogenketon med formelen:
hvor Ar har den ovenfor angitte betydning og Hal står for en halogengruppe, etterfulgt av reduksjon av det således oppnådde aminoketon; eller(b) for fremstilling av et dihydropyridin hvor gruppen -Y-er alkylen avbrutt av en amidogruppe -CONH-, omsetning av en syre med formelen:
12 3 4 hvor A, R , R , R , R og X har de ovenfor angitte betydninger, eller et aktivert derivat derav, med et amin med formelen:
hvor Ar og p har de ovenfor angitte betydninger, og hvor Y <1> 2 1 2 og Y er valgt slik at -Y -CONH-Y - har den samme betydning som ovenfor er angitt for Y; eller(c) omsetning av en forbindelse med formelen:
12 3 4 hvor A, R , R , R , R , X og Y har de ovenfor angitte betydninger og Z står for en substituerbar gruppe, med et amin med formelen:
hvor Ar og p har de ovenfor angitte betydninger; eller (d) omsetning av et aldehyd med formelen:
hvor A, X, Y, Ar og p har de ovenfor angitte betydninger, med et aminokrotonat med formelen:
hvor R 1 og R 3har de ovenfor angitte betydninger og et ketosyre-derivat med formelen:
2 4 hvor R og R har de ovenfor angitte betydninger.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved fremstilling av en forbindelse hvor R 1 og R 2, som kan være like eller forskjellige, hver er alkyl med opp til 4 karbonatomer eller allyl, R^ og R 4er begge metyl, benzenring A er usubstituert eller har en nitrosubstituent, Ar er fenyl som er usubstituert eller har én eller to substituenter valgt fra fluor, klor, brom, hydroksy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkoksy, alkenyloksy og alkanoyl hver med opp til 4 karbonatomer, eller Ar er 1,4-benzodioksan-5-yl, benzo[b]fur-7-yl eller 4-morfolino-1,2,5-tiadiazol-3-yl, p er 0 eller 1, X er -0- eller -S- og Y er en rett eller forgrenet alkylenkjede med opp til 8 karbonatomer som eventuelt kan være avbrutt med én eller to grupper valgt fra oksygen, imino, fenylen og amido (-C0NH-) grupper, eller Y er rettkjedet alkenylen med opp til 6 karbonatomer; eller et syreaddisjonssalt derav.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved fremstilling av en forbindelse hvor R 1 og R 2, som kan være like eller forskjellige, hver er metyl eller etyl, R 3 og R 4 er begge metyl, benzenring A har en nitrosubstituent i 5-stillingen og sidekjeden i benzenring A er i 2-stillingen, Ar er fenyl som er usubstituert eller har en enkelt fluor-, klor-, brom-, nitro-, cyano-, allyl-, metoksy-, etoksy-, propoksy-,isopropoksy-, allyloksy-eller acetylsubstituent i 2-stillingen, eller Ar er 1,4-benzodioksan-5-yl, p er 1, X er -0- og Y er en rett eller forgrenet alkylenkjede med opp til 8 karbonatomer som eventuelt kan være avbrutt med en oksygen- eller iminogruppe, en eller to amido (-C0NH-) grupper, eller en fenylengruppe eller en fenylenoksygruppe; eller et syreaddisjonssalt derav.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved fremstilling av forbindelsen diety1-4-[2-(N-[N-[2-(3-o-cyanofenoksy-2-hydroksy-propylamino)etyl]karbamoylmetylkarbamoylmetoksy-5-nitrofenyl]-1,4-dihydro-2,6-dimetylpyridin-3,5-dikarboksylat eller diety1-4-[2-[4-(3-o-cyanofenoksy-2-hydroksypropylamino)-butoksy]-5-nitrofenyl]-1,4-dihydro-2,6-dimetylpyridin-3,5-dikarboksylat.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved fremstilling av forbindelsen dimetyl-1,4-dihydro-4-[2-[4-(2-hydroksy-3-fenoksy-propylamino) butoksy]-5-nitrofenyl]-2,6-dimetylpyridin-3,5-dikarboksylat eller de korresponderende (2-hydroksy-3-o-metoksyfenoksypropylamino)-, (3-o-etoksyfenoksy)-2-hydroksy-propylamino)- eller (2-hydroksy-3-o-propoksyfenoksypropyl-amino) - analoger derav; dimetyl-1,4-dihydro-4-[2-[3-(2-hydroksy-3-fenoksypropylamino)-3-metylbutoksy]-5-nitrofenyl]-2,6-dimetylpyridin-3,5-dikarboksylat; dimetyl-1,4-dihydro-4-(2-[3-[2-(2-hydroksy-3-o-metoksy-fenoksypropylamino)etoksy]benzyloksy]-5-nitrofenyl)-2,6-dimetylpyridin-3,5-dikarboksylat; etylmetyl-1,4-dihydro-4-[2-[4-(2-hydroksy-3-o-metoksyfenoksy-propylamino) butoksy]-5-nitrofenyl]-2,6-dimetylpyridin-3,5-dikarboksylat; eller dimetyl-1,4-dihydro-4-[2-[4-(2-hydroksy-3-o-metoksyfenoksy-propylamino) but-trans-2-enyloksy]-5-nitrofenyl]-2,6-dimetyl-pyridin-3,5-dikarboksylat.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 4 eller 5, karakterisert ved fremstilling av en (S)-enantiomer av forbindelsen i forhold til det asymmetriske karbonatom i 2-stilling til (2-hydroksy-3-(eventuelt substituert)fenoksypropylamino)-gruppen.
NO860465A 1985-02-11 1986-02-10 Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkanolaminderivater. NO860465L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858503425A GB8503425D0 (en) 1985-02-11 1985-02-11 Alkanolamine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO860465L true NO860465L (no) 1986-08-12

Family

ID=10574270

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO860465A NO860465L (no) 1985-02-11 1986-02-10 Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkanolaminderivater.

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4873254A (no)
EP (1) EP0194751B1 (no)
JP (1) JPH0819100B2 (no)
KR (1) KR860006443A (no)
AU (1) AU5339486A (no)
CS (1) CS273172B2 (no)
DD (1) DD250533A5 (no)
DE (1) DE3684803D1 (no)
DK (1) DK66186A (no)
ES (2) ES8802139A1 (no)
FI (1) FI860621A (no)
GB (2) GB8503425D0 (no)
GR (1) GR860369B (no)
HU (1) HU196179B (no)
NO (1) NO860465L (no)
NZ (1) NZ215083A (no)
PH (1) PH22683A (no)
PL (2) PL149828B1 (no)
PT (1) PT82008B (no)
SU (1) SU1590041A3 (no)
ZA (1) ZA86967B (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6112662A (ja) * 1984-06-28 1986-01-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体及びその製法
EP0276552A1 (en) * 1986-12-08 1988-08-03 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. 1,4-dihydropyridine derivatives and their production
GB9102031D0 (en) * 1991-01-30 1991-03-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Dihydropyridine compounds,and process for their preparation
WO2000005209A1 (en) * 1998-07-23 2000-02-03 Lin, Tong-Ho GUAIACOXYPROPANOLAMINES WITH α/β-ADRENERGIC BLOCKING ACTIVITY
CA2704199C (en) 2007-11-01 2016-01-19 Acucela Inc. Amine derivative compounds for treating ophthalmic diseases and disorders

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2228363A1 (de) * 1972-06-10 1974-01-03 Bayer Ag 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
GB1409865A (en) * 1973-02-13 1975-10-15 Science Union & Cie Dihydropyridines derivatives their preparation and pharmaceu tical compositions containing them
US4500527A (en) * 1983-06-22 1985-02-19 Usv Pharmaceutical Corporation Antihypertensive 4[(3-alkylamino-2-hydroxypropyl)-oxyiminomethyl phenyl]-1,4-dihydropyridines
JPS6112662A (ja) * 1984-06-28 1986-01-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体及びその製法

Also Published As

Publication number Publication date
ES8802139A1 (es) 1988-04-01
AU5339486A (en) 1986-08-14
JPS61233669A (ja) 1986-10-17
FI860621A0 (fi) 1986-02-11
PT82008B (pt) 1988-07-01
GB8503425D0 (en) 1985-03-13
ES557630A0 (es) 1988-07-01
DK66186D0 (da) 1986-02-11
DE3684803D1 (de) 1992-05-21
FI860621A (fi) 1986-08-12
ZA86967B (en) 1986-11-26
CS91186A2 (en) 1990-07-12
GR860369B (en) 1986-06-02
PL257902A1 (en) 1988-03-03
JPH0819100B2 (ja) 1996-02-28
SU1590041A3 (ru) 1990-08-30
PT82008A (en) 1986-03-01
EP0194751B1 (en) 1992-04-15
HUT40415A (en) 1986-12-28
DD250533A5 (de) 1987-10-14
HU196179B (en) 1988-10-28
NZ215083A (en) 1989-10-27
PL149828B1 (en) 1990-03-31
US4873254A (en) 1989-10-10
ES551844A0 (es) 1988-04-01
DK66186A (da) 1986-08-12
PL265252A1 (en) 1988-06-09
ES8802496A1 (es) 1988-07-01
KR860006443A (ko) 1986-09-11
EP0194751A1 (en) 1986-09-17
PH22683A (en) 1988-11-14
PL153857B1 (en) 1991-06-28
CS273172B2 (en) 1991-03-12
GB8602704D0 (en) 1986-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4572909A (en) 2-(Secondary aminoalkoxymethyl) dihydropyridine derivatives as anti-ischaemic and antihypertensive agents
EP0060674B1 (en) Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents, processes for their production, and pharmaceutical compositions containing them
US4707486A (en) Diaryl piperidine containing esters of 1,4-dihydropyridines and coronary therapeutic use
KR920005742B1 (ko) 약제학상 유용한 디하이드로피리디닐디카르복실레이트 아마이드 및 에스테르의 제조방법
FR2567885A1 (fr) Derives 3-aminopropoxyaryliques, leur preparation, leur application comme medicaments et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2618437A1 (fr) Nouveaux derives du benzopyranne, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
DE3522579C2 (de) Neue 1,4-Dihydropyridin-Derivate und Salze derselben, Verfahren zur Herstellung derselben und pharmazeutische Mittel mit einem Gehalt derselben
NO860471L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av nye heterocykliske derivater.
US4935414A (en) New indolylpropanols, processes for their preparation and their use, and preparations containing the compounds
US4937242A (en) 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof
US4556674A (en) 2-Imino-pyrrolidines, process for their preparation, and therapeutic compositions containing same
NO860465L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkanolaminderivater.
US5017586A (en) 5-dialkylaminomethyl-2-furanomethanol derivatives having anti-hypertensive properties
SK158692A3 (en) 2-amino-5-cyano-1,4-dihydropyridines, method of their preparation and their use in medicines
NO860464L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive dihydropyridinderivater.
NO860462L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av et dihydropyridin.
NO167029B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridinkarboksylsyrederivater
US4491582A (en) N-(substituted piperazino)-1,4-dihydropyridine-3,5-carboxylic acid
NO860461L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av dihydropyridin-derivater
CA1211441A (fr) Procede de preparation de nouvelles piperidinoguanidines substituees, et des compositions pharmaceutiques en renfermant
NO860463L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av dihydropyridinderivater med antihypertensive egenskaper.
JPH0534352B2 (no)
KR820001835B1 (ko) 4-아미노-2-피페리디노퀴나졸린 유도체의 제조방법
JPH09510964A (ja) 抗高血圧剤としての４−（２−（３−アリールオキシ−２−ヒドロキシプロピルアミノアルキルオキシ）−５−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン
EP0479665A2 (en) 1,4-Dihydropyridine derivatives, method for preparing the same and use thereof